DD281599A5

DD281599A5 - Verfahren zur herstellung neuer sulfonamide

Info

Publication number: DD281599A5
Application number: DD31636288A
Authority: DD
Inventors: Peter E Cross; John E Arrowsmith; Geoffrey N Thomas; Roger P Dickinson
Original assignee: Pfizer Limited,Gb
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1990-08-15

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel und deren Salze, worin R NHSO2(C1-C4-Alkyl), NH2 oder NO2 ist; R1 ist C1-C4-Alkyl; und "Het ist eine Gruppe der Formel, worin R2 H, CH3 oder C2H5 ist; R3 ist NHSO2(C1-C4-Alkyl), NH2 oder NO2; und X ist O, S oder NR4, worin R4 oder CH3 ist, mit der Bedingung, dasz - wenn einer der Substituenten R und R3 NO2 ist - dann der andere nicht NH2 ist. Die Verbindungen der Formel * worin R und R3 beide NHSO2 (C1-C4-Alkyl) sind, sind antiarrhythmische Mittel. Die uebrigen Verbindungen der Formel (A) sind synthetische Zwischenstufen. Formeln{Verfahren; Herstellung; Sulfonamide; synthetische Zwischenstufen; antiarrhythmisch; positiv inotrop}

Description

ist, worin

R² H oder CH₃ ist, X O oder S ist und R³, das an die a- oder b-Stellung von „Het" gebunden ist, NHSO₂CH₃ ist

5. Verfahren nach Anspruch 1 (A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

GH-SO₂NH-

OH,

(CH₂)₂-N-CH₂~

NHSO₂CH₃

gekennzeichnet durch die Umsetzung von N-Methyl-N-(5-amino-benzofur-2-ylmethyl)-4-aminophenethylamin mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors. 6. Verfahren nach Anspruch 1 (A) oder (B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

GH.

! J

(CH₂)₂-N-CH

gekennzeichnet entweder durch

(A) die Umsetzung von N-Methyl-N-(6-aminochinol-2-ylmethyl)-4-aminophenethylamin mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder

(B) die Umsetzung von 4-[2-(Methylamino)ethyl]methansulfonanilid mit 2-Chlormethyl-6-methansulfonamidochinolin.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Säureakzeptor Pyridin ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Sulfonamide, die arrhythmische Mittel sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern die Dauer des Aktionspotentials im Herzmuskel und leitenden Gewebe und erhöhen dadurch die Refraktorität gegen vorzeitige Stimuli.

Daher sind sie gemäß der Klassifzierung von Vaugham Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaugham Williams Academic Press, 1980) antiarrhythmische Mittel der Klasse IM. Sie sind in den Vorhöfen, Kammern und im leitenden Gewebe sowohl in vitro als auch in vivo wirksam und eignen sich daher zur Verhütung und Behandlung vieler verschiedener ventrikulärer und

supraventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Vorhof- und Kammerflimmern. Da sie die Geschwindigkeit, mit welcher die Impulse weitergeleitet werden, nicht verändern, neigen sie weniger als derzeitige Arnzeimittel (meist Klasse I) dazu, Arrhythmien hervorzurufen oder zu verschlimmern, und sie ergeben auch weniger neurologische Nebenwirkungen. Einige der Verbindungen haben auch eine gewisse positiv inotrope Aktivität und sind daher besonders günstig bei Patienten mit beeinträchtigter kardialer Pumpfunktion.

Ziel der Erfindung

Somit stellt die Erfindung Verbindungen der Formel

_π1

- N - CH₂ - Het

und deren Salze zur Verfugung, worin R-NO₂₁-NH₂ oder-NHSO₂ (C₁-C₄-AIkVl) ist; R¹ ist C₁-C₄-AIkVl; und ,Het* ist eine Gruppe der Formel

oder

worin R² H, CH₃ oder C₂H₆ ist; R³ ist-NO₂,-NH₂ oder-NHSO₂-

(Ci-C₄-AIkVl); und X ist O, S oder NR⁴, worin R⁴ H oder CH₃ ist; mit der Bedingung, daß - wenn einer der Substituenten R und R³ -NO₂ ist - der andere nicht -NH₂ ist.

Die Verbindungen der Formel (A), in welchen R und R³-NHSO₂-(Ci-C₄-AIkVl) sind, besitzen Aktivität als antiarrhythmische Mittel. Die übrigen Verbindungen sind synthetische Zwischenstufen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide bereitzustellen. Somit stellt die Erfindung auch antiarrhythmische Mittel cV Formel

R¹ (CH,) _-N - CH₉ - Het "I

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verfügung, worin R-NHSO₂(C₁-C₄-AIkVl) ist; R¹ C₁-C₄-AIM ist; und »Het" eine Gruppe der Formel

oder

ist, worin R² H, CH₃ oder C₂H₆ ist; R³ ist -NHSO₂(C,-C₄-Alkyl); und X ist 0,6 oder NR⁴, worin R⁴ H oder CH₃ ist.

In den Verbindungen (I) ist R vorzugsweise -NHSO₂CH₃, R¹ ist vorzugsweise CH₃ oder C₂H₆, R² ist vorzugsweise H oder CH₃, R³ ist vorzugsweise -NHSO₂CH₃, und X ist vorzugsweise O oder S.

Der Substituent R³ befindet sich vorzugsweise in der 6- oder 7-Stellung, wenn „Het" eine Chinolylgruppe enthält, und anderenfalls in der 5- oder 6-Stellung (d. h. wenn der Benzolring an einen 5gliedrigen Heterocyclus ankondensiert ist).

Die bevorzugten Einzelverbindungen haben die Formeln:

CH₃SO₂NH-^ >-(CHj)₂-N-CH₂-^. JK^ ^ (IA)

NHSO₂CH₃

Und CH₃SO₂NB

(IB).

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säureadditionssalze von Säuren, du nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltende Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Methansulfonat, Besylat und p-Toluolsulfonat

Die Salze sind nach üblichen Techniken herstellbar.

Um die Wirkungen der Verbindungen auf die Vorhofrefraktorität zu bestimmen, wurden rechte Hemiatrien des Meerschweinchens in eine physiologische Salzlösung enthaltendes Bad eingebracht, und ein Ende wurde an einen Kraftwandler angeschlossen. Die Gewebe wurden bei 1 Hz unter Verwendung von Feldelektroden stimuliert. Die effektive Refraktärperiode (ERP) wird durch Einführung vorzeitiger Stimuli (S₂) nach jedem 8. Grundstimulus (S₁) gemessen. Das S₁S₂-Koppelungsintervall wird allmählich erhöht, bis S₂ in reproduzierbarer Weise ein propagiertes Ansprechen hervorruft. Dieses wird als ERP definiert. Dann wird die Konzentration an Verbindung bestimmt, die zur Erhöhung von ERP um 25% (ED₂₆) nötig ist. ERP wird auch an rechten Papillarmuskeln des Meerschweinchens, die in physiologischer Salzlösung inkubiert sind, gemessen. Die Muskeln werden an einem Ende unter Verwendung bipolarer Elektroden stimuliert, und das propagierte Elektrogramm wird am entgegengesetzten Ende über eine unipolare Oberflächenelektrode aufgezeichnet. ERP wird wie oben unter Anwendung der Extrastimulus-Technik bestimmt. Die Überleitungszeit erhält man aus einem Digital-Speicheroskilloskop durch Messen des Intervalls zwischen dem Stimulusartefakt und der Spitze des Elektrogramms (d. h. die Zeit, die der Impuls braucht, um über die Länge des Muskels zu laufen).

Atrielle und ventrikuläre ERP-Daten wurden auch an anästhesierten oder nicht-anästhesierten Hunden nach der Extrastimulus-Technik gemessen, wobei Atrium oder rechter Ventrikel bei konstanter Impulsfrequenz gehalten werden. Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsweise und pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Sie können sowohl an Patienten verabreicht werden, die an Arrhytmien leiden, als auch prophylaktisch an solche, die Arrhythmien möglicherweise entwickeln. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, ζ. Β. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.

Bei der Verabreichung an den Menschen zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung kardialer Erkrankungen, wie ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhof- und Kammerflimmern, liegen orale Dosen der Verbindung der Formel (I) erwartungsgemäß im Bereich von 2 bis 150 mg täglich, eingenommen in bis zu 4 Einzeldosen pro Tag, für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70kg). Dosen zur intravenösen Verabreichung liegen erwartungsgemäß im Bereich von 1,0 bis 20mg pro Einzeldosis, je nach Bedarf. Eine «^hwere kardiale Arrvthmie wird vorzugsweise intravenös behandelt, um einen schnellen Rückgang auf den normalen Rhythmus zu erreichen. So können für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln 2 bis 50 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Änderungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand der zu behandelnden Person auftreten, wie dem Arzt bekannt.

Daher steift die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Weiterhin stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verhütung oder Verringerung kardialer Arrhythmien beim Menschen zur Verfügung, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formol (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß obiger Definition an diesen Menschen umfaßt.

Außerdem stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben für die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere für die Verwendung als antiarrhythmisches Mittel, zur Verfügung. Weiterhin bietet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Verringerung kardialer Arrhythmien. Die Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden allgemeinen Wegen hergestellt werden:

(1) Der erste Weg beinhaltet die Acylierung einer Verbindung der Formel (A), worin R und/oder R³-NH₂ ist, unter Verwendung eines C|-C₄-Alkansulfonylchlorids oder -bromids oder eines Ci-Ci-Alkansulfonsäureanhydrids. Wenn R und R³ beide-NH₂ sind, sind selbstverständlich mindestens 2 Äquivalente des Acylierungsmittels erforderlich, und selbstverständlich sind R und R³ im Endprodukt gleich.

Die Reaktion erfolgt typischerweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Die Gegenwart eines Säureakzeptors ist besonders zweckmäßig, wenn ein Alkansulfonylchlorid oder -bromid verwendet wird. Tatsächlich ist es besonders bequem, die Reaktion mit einem AlkansulfonylciMorid in Pyridin durchzuführen. Das Produkt der Formel (I) kann dann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien für diese Acylierung sind in üblicher Weise verfügbar, z. B. wie folgt:

Q-CH₂-Het

K-CO,, Rückfluß, organisches Lösungs-

2 3

mittel

-Het

katalytische Hydrierung, (z.B. H₂/Raney Ni/344 kPa)

R ₂-N-CH₂-Het

Rund .Het" sind wie für Formel (I) definiert, und Q ist eine sich abtrennende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod oder Methansulfonyloxy.

(CH₂J₂-O. + RNH-CH₂-Het

K₀CO,, Rückfluß, organisches Lösungs-

2 3

mittel

₂-N-CH₂Het

katalytische Hydrieruna (z.B. H₂/Raney Ni/344 kPa)

(CH₂)₂-N-CH₂-Het

R, Het und Q sind wie in (a) oben definiert.

(c) Die Wege (a) und (b) können auch unter Verwendung von Ausgangsmaterialien durchgeführt werden, in welchen der Substituent R³ an .Hot* Nitro anstelle von C,-C₄-Alkansulfonamido ist, wodurch eine Dinitrozwischenstufe gebildet wird, die durch katalytische Hydrierung in ein Diaminoausgangsmaterial, d. h. ein Ausgangsmaterial der Formel (A), worin R und R³ beide Amino sind, reduziert werden kann; und

-C₄ "Alkyl) SO₃NH-^ \-(CH₂)₂NHR + Q-CH₂-Het (R³ in Hat

Rückfluß, organische Lösungsmittel

-C₄-Alkyl) SO₀

₂-N-CH₂-Het (R

katalytische Hydrierunq (z.B. H₂/Raney Ni/344 kPa)

^(Cl~^C4~^Alkyl)SO2^NH

-M-CH₂-Hat (R

R ist C₁-C₄-AIkYl, „Het" in der ersten Stufe ist ein nitrosubstituierter Heterocyclus, wie für Formel (A) definiert, und Q ist eine sich

abtrennende Gruppe, wie in (a) oben definiert.

Die in den Methoden (a) bis (d) verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach

üblichen Techniken hergestellt werden, z. B. durch die in den folgenden Herstellungen veranschaulichten Techniken.

(2) Der zweite Weg zu den Verbindungen (I) kann wie folgt veranschaulicht werden:

₁-C ¹⁴

(CH₀)NHR + Q-CH,-Het—> Verbin-22 2 ^düngen

oder

(C, -C -Alkyl) SO₀NH —ff \-(CH₀) ,-O. + R¹NH-CH -Het-> Verbin-¹⁴ 2 \ / 2 2 2 düngen (I)

R¹ ist C,-C₄-Alkyl, .Het" ist wie für Formel (I) definiert, und Q ist eine sich abtrennende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, C₁-C₄-Alkylsulfonyloxy (vorzugsweise Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy oderToluolsulfonyloxy. Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem organischen Lösungsmittel biszur Rückflußtemperatur. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt. Die Gegenwart eines Säureakzeptors ist fakultativ, jedoch äußerst zweckmäßig, wenn Q Cl, Br oder J ist. Typische Säureakzeptoren sind Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat. Die Ausgangsmaterialien sind wiederum bekannte Verbindungen oder können in üblicher Weise erhalten werden.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele, in weichen alle Temperaturen in °C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Beispiel 1 N-Methyl-N-(3-methyl-5methansulfonamla^benzofur-2-ylmethylM-methansulfonamldophenethylamln

CH₃SO₂

Methansuifonylchlorid (0,21 g, 1,85mMol) wurde zu einer Lösung aus N-Methyl-N-(3-methyl-5-aminobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansulfonamidophenethylamin (vgl. Herstellung 1OB; 0,78g, 1,68mMol) in Pyridin (7ml) zugetropft, und dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur 60h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand mit Toluol zerrieben. Das Toluol wurde dekantiert, der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristalüsiert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,38g; F. 142-143,5⁰C. Analyse, %

gefunden C 54,4 H 5,3 N 9,1

berechnet für C₂₁H₂₇N₃O₅S₂ C 54,2 H 5,85 N 9,0

Beispiel 2 N-Methyl-N-(5-methansulfonamldobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansiilfonamldophenethylamIn

NH,

Methansuifonylchlorid (0,76g, 6,6mMol) wurde zu einer Lösung aus N-Methyl-N-(5-aminobenzofur-2-ylmethyl)-4-aminophenethylamin (vgl. Herstellung 3; 0,9g, 3,OmMoI) in Pyridin (25ml) zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, und der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,35g; F. 177-179⁰C. Analyse, %

gefunden C 53,2 H 5,7 N 9,0

berechnet für Cj₀H₂SN₃O₆Sj C 53,2 H 5,6 N 9,3

Beispiel 3 N-Methyl-N-lB-methaniulfonamldobenzoxazol^-ylmethyD^-methaniulfonamldophenn/thylamln

H₃SO₂Cl, \tfyridin

CH-SO₂H ^J ι

Methansulfonylchlorid (0,38g, 3,3mMol) und N-Methyl-N-(5-aminobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-aminophenethylamin (vgl. Herstellung 1C; 0,45g, ',SmMoI) in Pyridin (20 ml) ergaben nach gemeinsamer Umsetzung unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 2 die Titelverbindung; Ausbeute aus Ethanol 0,25g; F. 174-176⁰C.

Analyse, %

gefunden C 50,4 H 5,1 N 12,4

berechnet für C₁₉H₂₄N₄O₆S₂ C 50,4 H 5,35 N 12,4

Beispiel 4 N-Methyl-N-(6-methansulfonamldobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansulfonamidophenethylamln

Methansulfonylchlorid (0,21 g, 1,8mMol) und N-Methyl-N-(e-aminobenzofur-2-ylmethyl)-4-aminophenethylamin (vgl. Herstellung 2; 0,24g, 0,82 mMol) in Pyridin (3ml) ergaben nach gemeinsamer Umsetzung unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 2 die Titelverbindung als Öl; Ausbeute 0,18g.

Analyse, %

gefunden C 53,0 H 5,7 N 9,1

berechnet für C₂₀H₂₅N₃Oj₁S₂ C 53,2 H 5,6 N 9,3

Beispiel 5 N-r/ethyl-N-fe-methansulfonamidochir.ol^-ylmethylJ-^methansulfonamldophenethylamin

Methansulfonylchlorid (0,15g, 1,3 mMol) und N-Methyl-N-(e-aminochinol-2-ylmethyl)-4-aminophenethylamin (vgl. Herstellung

4; 0,17g, 0,37 mMol) in Pyridin (20ml) ergaben nach gemeinsamer Umsetzung unter ähnlichen Bedingungen win in Beispiel 2 die

Titelverbindung; Ausbeute 0,70g aus Ethylacetat; F. 163-165X.

Analyse, %

gefunden C 54,3 H 5,45 N12,1

berechnetfür C₂)H₂₆N₄O₄S C 54,5 H 5,7 N 12,1

Beispiel β N-Methyl-N-[5-methansulfonamldo-2-benzo[b]thlenylme1hylM-methan»ulfonamldophenethylamln

CH

NHSO₂CH₃

CH₃SO₂NH

Die Behandlung von N Methyl-N-(5-amino-2-benzo|b]thienylmethyl)-4-aminophenethylamin (0,26g; vgl. Herstellung 13) mit Methansulfonylchlorid (0,23g) in Pyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 ergab die Titelverbindung, (0,167g); F. 175-

Analyse, %

gefunden C 50,99 H 5,39 N 8,93

berechnet für C₂₀H₂₅N₃O₄S₃ C 51,37 H 5,39 N8,99

Beispiel 7 N-Ethyl-N-ie-methansulfonamidochlnol^-ylmethyD^-methansulfonamldophenethylamin-hydrochlorid

CH₃SO₂N H

Methansulfonylchlorid (0,1g, 1,29mMol) wurde mit N-Ethyl-N-(6-aminochinol-2-ylmethyl)-4-

methansulfonamidophenethylamin (vgl. Herstellung 11B; 0,51 g, 1,23mMol) in Pyridin ähnlich dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt und ergab die freie Base der Titelverbiridung als Gummi. Der Gummi wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit etherischem Chlorwasserstoff verdünnt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Einer zerrieben und ergab die Titelverbindung als Schaum; Ausbeute 0,06g; F. 96°C.

Analyse, %

gefunden C 50,2 H 5,5 N 10,0

berechnötfürCjjHjsN^Sj-HCI-HjO C 49,75 H 5,9 N 10,5

Beispiel 8 N-fB-Methansulfonamldo^-chlnolylmethyD-N-methyM-methaniulfonamidophenethylamin

ClCH

CH₃SO₂

NHSO₂CH

4-[2-{Methylamino)ethyl)methansulfonanllid (0,228g, 1 mMol; vgl. Herstellung 14(B]) und 2-Chlormethyl-6-methansulfonamidochinolin (0,'i35g, 0,5mMol; vgl. Herstellung 12[D]) wurden in Ethanollösung (5ml) 4h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), Filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Gummi wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eiuieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum zu einem Schaum eingeengt, der aus Ethanol kristallisierte; Ausbeute an Titelverbindung 0,45g; F. 165-166°, spektroskopisch bestätigt als identisch mit dem Produkt von Beispiel 5. Die folgenden Herstellungen, in welchen alle Temperaturen in ⁰C angegeoen sind, veranschaulichen die Herstellung neuer Ausgangsmaterialien:

Herstellung 1

(A) 2-Chlormethyl-5-nltrobenzoxazol

NH.HCl

'OH OEt

2-Amino-4-nitrophenol (10g, 65mMol) und Ethylchloracetimidat-hydrochlorid (15,4g, 97,5mMol) wurden in Ethanol (100ml) 18h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 9,0g; F. 216-217⁰C. Analyse, %

gefunden C 45,12 H 2,3 N 13,25

berechnet für C₈H₆CIN₂O₃ C 45,2 H 2,4 N 13,2

.3) N-Methyl-N-(5-nitrobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-nitrophenethylam!n

2-Chlormethyl-5-nitrobenzoxazol (2,85g, 13,4mMol), N'-Methyl-4-nitrophenethylamin (J.O.C, [1956], 21,45) (2,2g, l2,2mMoi), Kaliumcarbonat (1,85g, 13,4mMol) und Natriumiodid (2,0g, 13,4mMol) wurden in Acetonitril (50ml) 3d unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und 3mal mit MethylenCiiorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert uno iur Trockne eingeengt. Das anfallende Öl wurda mit Ether verdünnt und das überstehende Material dekantiert und zur Trockne eingeengt, was einen orangefarbenen Feststoff ergab, c<?r aus Isopropanol umkristsllisiert wurde, und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 0,80g.

'H-NMR (CDCI₃): δ 8,6 (d, 1 H), 8,3 (dd, 1 H), 8,1 (d, 2 H), 7,C (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 2,95 (q, 2 H), 2,85 (q, 2 H), 2,5 (s, 3 H) ppm. (C) N-Methyl-N-(5-amlr,obenzoxazol-2-ylmethyl)-4-amInophenethylamin

N-Methyl-N-(5-nitrobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-nitrcphenothylamin (0,73g, ü.imMol) in Ethanol (50ml), das Raney-Nickel (0,1 g) enthielt, wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre (344,7 \t?a) 18 h gerührt; danach zeigte die Analyse durch Dünnschichtchromatographie, daß alles Ausgangomaterial verbraucht war (Siliciumdioxid-Chromatographieplatten unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (19:1) als Lösungsmittel). Dann wurda die Reaktionsmischung filtriert und eingeengt und ergab ein Öl, das mit Toluol einer Azeotropbildung unterworfen und mit Ether zerrieben wurde. Der dekantierte Ether wurde eingeengt und ergab die Titelverbindung als Öl, das ohne weitere Reinigung direkt verwendet wuraa; Ausbeute 0,45g

'H-NMR (CDCI₃): δ 7,25 (d, Ϊ H), 6,95 (dd, 3H), 6,65 (dd, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 3,8t; (s, 2 H), 2,7 (s, 4H), 2,4 (s, 3H).

Herstellungen 2 bit 4

Die Verbindungen der Herste Jungen 2 und 3 wurden ähnlich der Herstellung 1 (C) durch Reduktion der entsprechenden Dinitroverbindungen (vgl. Herstellungen β und 5) unwr Verwendung von! ij/Raney/Ni/Ethanol/344,7 kPa/Raumtemperatur unter Anwendung von Reaktionszeiten von 4 bzw. 17 h hergestellt. Die Verbindung von Herstellung 4 wurde ähnlich der Herstellung 1 (C), jedoch unter Verwendung von H₂/Pd/C in Ethanol bei 206,8kPa für 3h hergestellt, wobei das relevante Dinitroausgangsmaterial Gegenstand von Herstellung 8 ist.

CH,

NO₂-

,-N-CH₂-Bet'-NO₂

NH.

CH.

₂-N-CH₂-Het'

Herstellung Nr.

-Het'-NO,

-Het'-NH,

¹H-NMR

8 (CDCl₃) - 7,25 <d. IH); 6,95 (d, 2H); 6,75 (β, IE.,; 6,65 (s, IH); 6,6 (d, 2H): 6,4(e. IH); 3,65 (β. 2Η); 2,6 (m. AH); 2,3 (s. 3H).

S (DMSO/TFA) - 7,75 (d. 2H); 7,3 (m. 5H); 4,7 (d. 2H); 3,4 (q, 4H); 2,85 (β, 3Η).

Herstellung 5

(A) 4-(lsopropylldenamlnoxy)nitrobenzol

iB

Λ,

CH.

Eine Lösung aus Propanonoxim (30g, 0,4MoI) in trockenem Tetrahydrofuran (300ml) wurde langsam zu einer Suspension aus Natriumhydrid (10,8g, 0,45MoI) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) zugefügt. Nach beendeter Gasfreisetzung wurden Dimethylsulfoxid (100ml) und 4-Fluornitrobenzol (57,85g, 0,41 Mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und 3mal mit Ether extrahiert. Die

vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt und ergaben die Titelverbindung,die in Hexan granuliert und filtriert wurde; Ausbeute 67g. Eine Probe (7g) wurde aus Ethanol umkristallisiert; Ausbeute 5g;

F. 104-106°C.

Analyse, %

gefunden C55,6 H 5,05 Ί 14,35

berechnet für C₉H₁₀N₂O₃ C 55,7 H 5,2 N 14,4

(B) a-Methyi-S-nltrobenzofuran

HCOOH/HCl

I I

4-(lsopropylidenaminoxy)nitrobenzol (60g, 0,309MoI) wurde zu Eisessig (530 ml), der gasförmigen Chlorwasserstoff (25g)enthielt, zugefügt, und die Mischung wurde 18h auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit

Cyclohexan einer Azeotropbildung unterworfen; dies ergab ein Öl, das mit Wasser verdünnt und 3mal mit Methylenchlorid

extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wassergewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt und ergaben die Titelverbindung; Ausbeute 46g. Eine Probe (5 g) wurde aus

Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 2,5g; F. 93-95⁰C.

Analyse, %

gefunden C 61,2 H 4,1 N 7,9

berechnetfürC₉H,NO₃ C61.0 H4.0 N7.9

(C) 2-Brommethyl-5-nitrobenzofuran

N-Bromsuccinimid, °2^N

Benzoyl-peroxid

N-Bromsuccinimid (1,1g, 6,2 mMol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 2-Methyl-O-nitrobenzofuran (1,0g, 5,6mMol) und Benzoyiperoxid (50mg) in Tetrachlorkohlenstoff (50ml) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde in Gegenwart von hellem Licht 6h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgeküh·.: filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Petroiethe,- umkristallisiert und ergab die Titelverbipdung; Ausbeute 0,75g; F. 95-98⁰C. Analyse, %

gefunden C41.7 H2,4 N5,3

berechnet für C₉H₆BrNO₃ C 42,2 H 2,4 N 5,5

(D) N-Methyl-N-(5-nitrobenz<ifur-2-ylmethyl)-4-nitrophenetltylamln

N-Methyl-4-nitrophenethylamin 60,41 g, 2,3mMol), 2-3rommethyl-5-nitrobenzofui an (0,66g, 2,BmMoI), Natriumiodid (0,39g, 2,6mMol) und Kaliumcarbonat (0,36g, 2,6mMol) wurden in Acetonitril (50ml) 8d au* Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, Wasser wurde zugesetzt und die Mischung 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeongt und ergaben einen halbfesten Stoff, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 380mg.

'H-NMR (DMSCTrA): δ 8,75 (s, 1 H), 8,3 (, 1 H), 8,2 (d, 2H), 7,9 (d, 1 H), 7,6 (d, 2H), 7,45 (s, 1 H), 4,75 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 2,9 (s, 2H), 2,5 (s, 3H).

Herstellung β

(A) 2-Brommethyl-6-nrirobenzofuran

N-Bromsuccinimid (.NBS*) (1,11 g, 6,2 mMol) wurde zu einer Lösung aus 2-Methyl-6-nitrobenzofuran (1,00g, 5,65 mMol) und Azobisisobutyronitril (20mg) in Tetrachlorkohlenstoff zugefügt, und die Mischung wurde in Gegenwart von hellem Licht 1 Vi h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), zur Trockne eingeengt und durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter E'uieren mit Methylenchlorid/Hexan (7:3) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben die Titelverbindung; Ausbeute 1,43g. Die "ri-NMR-Daten zeigten deutlich, daß das Produkt 20% 2-Dibrommethyl-6-nitrobenzofuran enthielt; es wurde jedoch nicht als notwendig erachtet, dieses zu entfernen, und das Produkt wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet

(B) N-Methyl-N-(6-n!trobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-n!trophenethylamln

N-Methyl-4-nitrophenethylamin (0,84g,4,7mMol), 2-Brommethyl-6-nitrobenzofuran (1,2g,4,7mMol), Natriumiodid (0,7g,

4,7 mMol) und Kaliumcarbonat (0,71 g, 5,2 mMol) wurden in Acetonitril 18h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die abgekühlte

Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt und durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid/Hexan (1:1), gefolgt von Methylenchlorid/Methanol (19:1), gereinigt. Die

produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde mit entfärbender Tierkohle in Ethanolbehandelt und ergab ein Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Umkristallisction des Feststoffes aus Ethanol/Methylenchloridergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,27g; F. 69-69,5^cC.

Analyse, %

gefunden C 60,8 H 4,8 N 11,8

berechnet für C₁₈H₁₇N₃O₅ C60.8 H4,8 N11,8

Ή-NMR (CDCI₃): δ 8,3 (s, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,1 (d, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,35 (d, 2H), 6,65 (s, 1 H), 3,8 (s, 2 H), 2,95 (t, 3H), 2,75 (t, 3H),

Herstellung 7

(A) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-nltrobenzofuran

CH.

1 m Diboran in Tetrahydrofuran (18,0ml, 18,OmMoI) wurde zu einer Suspension aus 3-Methyl-5-nltrobenzofuran-2-carbonsäure (1,1 g, 5mMol) in Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft. Ls wurde bei O⁰C weitere 30min und dann bei Raumtemperatur 18h gerührt, dann wurde ein zweiter Anteil Diboran (5,0 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung 2,5 h einer Ultraschallbehandlung unterworfen. Dann wurde Methanol vorsichtig zur Reaktionsmischung zugefügt und des Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄), das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben die Titelverbindung; Ausbeute 0,96g. Eine Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; F. 149-150°C. Analyse, %

gefunden C 57,9 H 4,2 N 6,7

berechnet für C₁₀H₉NO₄ C 58,0 H 4,4 N 6,8

(B) 2-Chlormethyl-3-methyl-5-nitrobenzofuran

CH 0,N. ^f^ ^" ³ _socl

Thionylchlorid (1,48g, 1,24mMol) wurde zu einer Lösung aus 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-nitrobenzofuran (0,86g, 4,15mMol) in Methylonchlorid (10ml) und Pyridin (2 Tropfen) zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit MeVhylerxhlorid erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was die Titelverbindung zurückließ; 0,93g. Ein Teil wurde aus Ethanol umkristallisiert; F. 141-142⁰C

Analyse, %

gefunden C 52,95 H 3,7 N 6,0

berechnet für Ci₀H₈CINO₃ C 53,2 H3 6 N 6,2

HERSTELLUNG 8 N-Methyl-N-(6-nlt.ochinol-2-ylmethylM-nitrophenethylamln

CH₂CH₂NHCH₃ + ClCH₂

N-Methyl-4-nitrophenethylamin (0,39g, 2,15mMol) und 2-Chlormethyl-6-nitrochinolin (0,40g, 2,1 mMol) wurden in Ethanol (30ml) 6h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 2m Salzsäure verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat (auf pH ~ 12) basisch gemacht und 3mal mit Methylenchorid extrahiert. Diese letzgenannten organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierei. .nit methanolhaltigem (0% bis 1 %Ö) Methylenchlorid gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 0,21 g; F. 104-105⁰C.

Analyse, %

gefunden C62.4 H4,7 N 15,2

berechnet für C₁₁Hi(N₄O₄ C62.3 H4,95 N 15,3

'H-NMR (CDCI₃): δ 8,9 (d, 1 H), 8,5 (dd, 1 H), 8,3-8,1 (m, 3 H), 7,6 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 3,0 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 2,4 (S. 3 H).

HERSTELLUNG 9 (A)(4-Methansulfonamidophenethy!mesylat

OH

CH₃SO₂Cl

Pyridin

CH₃SO₂

Methansulfonylchlorid (146,6g,1,28Mol) wurde zu einer Lösung aus 4-Amlnophonethylalkohol (82,3g, 0,6MoI) in Pyridin (700 ml) zugetropft, und die Mischung wurde bui Raumtemperatur 18 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (700ml) gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethyiacetat umkristalliert, was die Titelverbindung ergab; Ausbeute 31 g; F. 134-136⁰C. Weitere 14,5g Produkt erhielt man durch Konzentrieren der Mutterlaugen unter Vakuum.

(B)N-Benzyl-N-ethyl-4-methansulfonamldophenethylamln

OSO₂CH₃

CH₃SO₂

PhCH NHEt

CH₃SO₂

4-Methansulfonamidophenthylmesylat (10g, 34mMol) und N-Ethylbenzylamin (10ml, 67mMol) wurden in Ethanol (80ml) 3h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in 2m Salzsäure aufgenommen und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat (auf pH ~ 12) basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der letztgenannte organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt, das sich bei Zerreiben mit Diisopropylether verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert und verworfen und das Filtrat unter Vakuum zur Titelverbindung als Öl eingeengt; Ausbeute 4,4g

'H-NMR (CDCI₃): 57,2 (s, 5H), 7,05 (s, 4H), 3,6 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,70(s,4H), 2,40 (q, 2H), 1,1 (t, 3H).

(C) N-Ethylen-4-methansulfonamidophenethylamin

CH .,CH

CH,SO„N

CH₂CH₃

CH₃SO₃N H

N-Benzyl-N-ethyl-4-methansulfonamidophenethylamin (4,3g, 12,9mMol) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (344,7kPa) in Ethanol (50ml), das 10% Pd/C (0,5g) enthielt, 5 h gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, eingeengt und der Rückstand mit Ether zurrieben und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 2,6g; F. 125-128°C

NMR (CDCI3/DMSO): 57,06 (s, 4H), 4,9 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).

HERSTELLUNG 10 (AIN-Methyl-N-IS-methyl-S-nltrobenzofur^-ylmethylM-methansulfonamldophenethylamln

CH₃SO₂N

N-Methyl-4-methansulfonamidophenethylamin (1,66g, 7,3mMol) und 2-Chlormethyl-3-methyl-5-nitrobenzofuran (vgl.

Herstellung 7 B; 0,82 g, 3,6mMol) wurden in Ethanol (2OmI) 3 h auf Rückflußterriperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid/Hexan (4:1), gefolgt von Methylenchlorid, das Methanol (0% bis 5%) enthielt, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 1,52g;

F. 124-124,5⁰C.

Analyse, %

gefunden C57.7 H5.65 N 10,0

berechnet für C₂₀H₂₃N₃O₆S C 57,5 H 5,55 N 10,1

¹H-NMR (CDCI₃); 68,45 (d, 1 H), 8,25 (dd,1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,2 (q, 4H), 3,8 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,35

(B)N-Methy!-N-(3-methyl-5-amlnobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansulfonamldophenethylamln

(CH₂J₂-N(CH₃)

H₂/Raney Ni

CH SO NH

CH₃ )-CH

NH-

Die katalytische Hydrierung des Produktes von Teil IA) (0,7g) ähnlich zu Herstellung 1 (C) mit einer Reaktionszeit von 4 h ergab die Titelverbindung (0,65g).

¹H-NMR(CD₃OD): 67,25 (m, 6H), 6,9 (d,1 H), 6,8 (cM. 1 H),3,8(s,2H),2,95(s,3H),2,9lm, 2H); 2,7 (m, 2H) 2,4 (s,3H),2,35(s,3H).

HERSTELLUNG 11 (A)N-Ethyl-N-(6-nltrochlnol-2-ylmethyl)-4-methansulfonam)dophenethylamln

CH₃SO₂

N-Ethyl-4-methansulfonamidophenethylamin (vgl. Herstellung 9 (C); 1,7g, 7,OmMoI) und 2-Chlormethyl-6-6-nitrochinolin (0,78g, 4,1 mMol) wurden in ethanol (50ml) 4h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit wäßrigen Natriumcarbonat verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben dieTiteiverbindung als Öl; Ausbeute 0,56g.

'H-NMR (CDCI3): 58,6 (d, 1 H), 8,3-8,0 (m, 2 H), 7,6 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,0 (s, 4 H), 3,9 (s, 2 H), 2,9 (s, 2 H), 2,7 (s, 2 H), 2.65 (q, 2 H), 1,05 (t,3H).

(BIN-Ethyl-N-ie-amlnochlnol^-ylmethylM-methansulfonamldophenethylamln

CH₃SO₂NH

H₂/Pd/C

CH₃SO₂NH-/ \-(CH₂).,-

"^ca

Das Produkt aus Teil (A) (0,55g) wurde ähnlich zu Herstellung 1 (C), jedoch unter Verwendung von H₂ über 5% Pd auf C in

Ethylacetat bei 103,4kPa für 3 h katalytisch hydriert und ergab die Titelverbindung (0,51 g).

'H-NMR (CDCIj): δ 7,7 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,9 (breites s, 5H), 6,65 (d, 1 H), 3,75 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,6 (s, 4H), 2,5 (q, 2 H), 0,95 (t, 3 H).

HERSTELLUNG 12

(A) 6-Amlno-2-methylchinolin

2-Methyl-6-nitrochinolin (18,8g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 206,8kPa 2 h in einer 5% Pd/C enthaltenden

Ethanollösung gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol und Ether gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet;

Ausbeute 13,2g; F. 188-189'.

Analyse, %

gefunden C75.7 H6,4 N 17,6

berechnetfürC_loH,oN₂ C75.9 H6,4 N17.7

(Bie-Methansulfonamldo^-methylchinolin

2 CH₃SO₂Cl

Pyridin

Methansulfonylchlorid (6,2ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 6-Amino-2-methyichinolin (12,5g) in Pyridin (100ml), gekühlt auf 5°, zugetropft. Es wurde weitere 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Pyridin unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumblcarbonat verdünnt und 3mal mit Methylenchorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum zur Titelverbindung eingeengt; Ausbeute 13,0g; F.151-153°C

Analyse, %

gefunden C 55,4 H 5,2 N11.6

berechnetfürC„H_nN₂O₂S C55,9 H5,1 N11.9

(C)e-Methansu!fonamldo-2-methylchinolln-1-oxld

m-Chlorperbenzoesäure (,MCPBS") (5,2g) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 6-Methansulfonamido-2-methylchinolin (6g) in Methylenchlorid zugefügt, und es wurde 17h weitergerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumcarbonat verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum zu einem Feststoff eingoengt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 1,6; F. 241-243⁰C

Analyse, %

gefunden C52.5 H4.95 N 11,0

berechnetfürCiHuNjOaS C52.4 H4,8 N11.1.

(D)2-Chlormethyl-6-methansulfonamidochinolin

H ASO₂CH₃

ISO₂CH₃

p-Toluolsulfonyl-

chlorid ClCH

6-Methansulfonamido-2-methylchinolin-1-uxid (1,65g) und p-Toluolsulfonylchlorid (!,72g) wurden in 1,2-Dichlorethanlösung 1 h unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 17h stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unte. Eluieren mit methanolhaltigem (0% bis 1 %) Methylenchlorid gereinigt. Die produkthaltigon Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben einen Gummi, der sich bei Zerreiben mit Ether verfestigte. Umkristallisation aus Toluol ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,75g; F. 160-162°. Analyse, %

gefunden C49,3 H3,9 N 10,1

berechnetfürC_nH,,N₂CIS C48,8 H4,1 N 10,35

HERSTELLUNG 13 (A)2-Chlormethyl-5-nitrobenzo/b/thiophen

HOCH

SCCl

Pyridin

Thionylchlorid (1,0ml) wurde unter Rühron zu einer Mischung aus 5-Niirobenzo/b/thiophen-2-methanol (1,0g) und Pyridin (2 Tropfen) in Dichlormethan (10ml) zugetropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt und dann mit Wasser, gefolgt von wäßriger Natriumcarbonatlösung, gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxidgpf chromatogrephiert. Elution mit Dichlormethan ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde und die Titelve:bindung (0,73g); F. 110-112⁰C; ergab, die direkt in der nächsten Slufe verwendet wurde.

(BlN-Methyl-N-IS-nitro^-benzo/b/thienylme^iylM-nitrophenethylamln

.NO,

ClCH

K₂CO₃

Eine Mischung aus dem Produkt aus Teil (A) oben (3,20g), N-Methyl-4-nitrophenethylamin (2,52g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (4,0g) und Acetonitril (40ml) wurde unter Hühren 20h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert.

Der Rückstand wurde mit Acetronitril gewaschen, und das Filtrat und die Waschmaterialien wurden vereinigt und eingeengt und ergaben ein Öl, das an Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde. Elution mit Dichlormethan ergab zuerst eine Verunreinigung, dann das reine Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und ergaben die Titelverbindung (4,17g); F.76-78°C (auslsopropanol).

Analyse, %

gefunden C57.8 H4,4 N 11,1

berechnet für CsH₁₇N₃O₄S C58,2 H4,6 N 11,3

(C) N-Methyl-N-/5-amino-2-benzo/b/thlenylriiathyl/-4-amlnophenethylamin

SnCl,

Eine Mischung aus dem Produkt von (B) oben (1,0g) und Zinn-ll-chlorid-dihydrat (6,07g) in Ethanol (100ml) wurde 8h unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Ein Überschuß an 20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde zugefügt und die Mischung einige Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mi'i Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt und ergaben ein Öl, das an Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde. Elution mit Dichlormethan/Methanol (99:1) ergi ύ eine Verunreinigung, die weitere Elution mit Dichlormethan/Methanol (98:2) ergab nach Sammeln und Einengen der entsprechenden Fraktionen das Produkt als Öl (0,30g), das unmittelbar im Verfahren von Beispiel 6 verwendet wurde.

HERSTELLUNG 14 (A)4-/2-(Methansulfonyloxy)ethyl/-methansulfonanilld

CH-.SO,C1

si/

Methansulfonylchlorid (50ml) wurde über 0,5h unter Rühren zu einer Lösung aus 4-Aminophenethylalkohol (41,15g) in Pyridin (350ml) bei 0" zugetropft. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen ^lassen und über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung auf Wasser (700ml) gegossen, aus dem ein orangefarbener Feststoff kristallisierte. Nach Filtration wurde c er Feststoff in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat erneut eingeengt. Kristallisation C9S erhaltenen Feststoffes aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung; 45,4g; F. 13&-13/°C. Analyse, %

gefunden C40,6 H 5,2 N 4,9

berechnet fü: C₁₀Hi₆NO₆S₂ C40,9 H5,1o N4,8

(B)4-/2-'.Methylamino)ethyl/methansulfonanllid

CH₃SO₂NH-

H₂CH₂OSO₂CH₃

CH₃NH₃

.-TV-

Zu einer Lösung aus 4-/2-(Methansulfonyloxy)ethyl/methansulfonanilid (10,3g) in Ethanol (20ml) wurde eine Lösung aus Methylamin in methyliertem Industriespiritus (30ml einer 33%igen Lösung) zugefügt. Die 1.lischung wurde unter Rühren in einem Druckgefäß 17 h auf 85" erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid (1,4 g) in Wasser (12 ml) basisch gemacht. Einengen ergab einen weißlichen Feststoff, der an Siliciumdioxid (,Kieselgel 60" - Warenzeichen) unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol (3:1) chromatographiert wurde. Sammeln und Einengen der geeignete.1 Fraktionen ergab einen weißlichen Feststoff (4,8g), der aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert wurde und die Titelverbindu.ig ergab; 1,8g; F. 133-135⁰C

Analyse, % gefunden C52,5 H7,1 η 12,2

C52.6

H7,1

N 12.3

Claims

Patentansprüche:

1. Vorfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R¹t

(C₁-C₄ -AHCyI)SO₂NH-T ^x\—(CH₂) ₂ " ^N " ^GH2 "' ^Hefe

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, oder gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin R¹ Ci-C₄-Alkyl ist; und „Het" eine Gruppe der Formel

,2

MSO

oder

MSO₂

ist, worin

R² H, CH₃ oder C₂H₅ ist, und X O, S oder NR⁴ ist, worin R⁴ H oder CH₃ ist, gekennzeichnet durch

entweder

(A) die Acylierung einer Verbindung der Formel .

*^a -i _ V-(CH_O)_O - H -

₂)₂

CH₂ - Het

worin

R" C₁-C₄-AIkYl ist, und „Het" eine Gruppe der Formel

R^u oder

worin R² und X wie oben definiert sind und R^b-NH₂ oder-NHSO2-(C,-C₄-Alkyl) ist, mit der

Bedingung, daß R^a und R^b nicht beide -NHSO₂(C₁-C₄-AIkYl) sind;

mit einem CrA-Alkansulfonylchlorid oder -bromid oder einerr. C^d-Alkansulfonsäureanhydrid;

oder

(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

-AlKyI)SO₂M

mit einer Verbindung der Formel R^--CH₂-H^i ,

worin einer dor Substituenten R^c und R^d -NHR¹ und der andere eine sich abtrennende Gruppe ist und R¹ und „Het" wie oben definiert sind;

wobei Verfahren (A) oder (B) gegebenenfalls durch die Umwandlung des Produktes der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz gefolgt wird und gegebenenfalls durch das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
2. Verfahren nach Anspruch 1 (B), gekennzeichnet dadurch, daß die sich abtrennende Gruppe Chlor, Brom, Jod, Ci-C^AIkansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy ist.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
4. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Forme! (I) hergestellt wird, worin

R-NHSO₂CH₃ ist und
R CH₂ oder C₂H₅ ist und
„Het" eine Gruppe der Formel