DD282017A5

DD282017A5 - Herstellungsverfahren fuer substituierte 3-phosphonyl-2-aminocarbonsaeurederivate

Info

Publication number: DD282017A5
Application number: DD32514689A
Authority: DD
Inventors: Kurt Kellner; Carola Preussler; Kathrin Ziemann; Peter Kemter
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1989-01-20
Publication date: 1990-08-29

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren fuer substituierte 3-Phosphonyl-2-aminocarbonsaeurederivate der allgemeinen Formel (R1O)2OCR2R3CR4O{3-Phosphonyl-2-aminocarbonsaeurederivate; Phosphorigsaeuredialkylester; Phosphorigsaeurediarylester; Phosphorigsaeuredisilylester; Phosphorigsaeuredialkylsilylester; * *}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten S-Phosphonyl^-aminocarbonsäuren und ihren Derivaten, die als Zwischenprodukte in Synthesen eingesetzt oder als Substanzen direkt angewendet werden können.

Charakteristik «.'es bekannten Standes der Technik

Für die Synthese von Aminophosphonsäuren wurde eine Reihe grundlegender Vorfahren entwickelt, über die zusammenfassende Berichte vorliegen (D.Redmore, Topics in Phosphorus Chemistry 3,1976,515; L. Maier, Phosphorus and Sulfur 14 [1983] 295; V.P.Kukhar, V.Solodenko, Usp. Chim. 1987,1504).

Der synthetische Zugang zu Phosphonyl-Aminocarbonsäuren ist vergleichsweise schwierig und umfaßt in mehreren Schritten PC- bzw. CN-Bindungsknüpfungen und häufig die Verwendung von Schutzgruppen für die Aminofunktion (DE 3312165; E. E. Aboujaoude u. a. Phosphorus and Sulfur 34 [1987) 93; N. Minowa u. a. Tetrahedr. Lett. 24,1983,2391). S-Phosphonyl-S-aminocarbonsäuren sind u.a. durch Ringöffnungsreaktionen P-substituierter ß-Lactame (M.M.Campbell u.a. Tetrahedron 38 [1982] 2513) oder über Umsetzungen von Acetaminomethylenmalonsäureester mit Dialkylphosphiten (J.OIeksyszyn u. a. Monatsh. Chem. 113 (1982) 59) in vielstufigen Reaktionen zugänglich. Speziell für 3-Phosphonyl-2-aminocarbonsäurederivate wird die Umsetzung von 2-Acetaminoacrylsäure mit Trialkylphosphiten bei höheren Temperaturen beschrieben (J. R. Chambers u. a. J. Org. Chem. 29,1964,832). Zum gleichen Verbindungstyp gelangen in aufwendiger Synthese Mitkilyuk u.a. (Zh. Obscch. Khim. 57 [119] 1987,305). In allen diesen fällen ist eine Substitution an der Kohlenstoffkette nicht möglich.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, einen einfachen, abproduktarmen Zugang zu verschiedenartig substituierten phosphorhaltigen Aminocarbonsäuren und deren Derivaten z.i ermöglichen, die als Zwischenprodukte in weiteren Synthesen oder als Verbindungen selbst eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dei Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, auf der Basis einfach zugänglicher Ausgangsverbindungon einen günstigen Syntheseweg zu substituierten 3-Phosphonyl-2-Aminocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I zu erarbeiten,

·) . _t\ Il

Il ·) . _t\

in der für R¹ n- oder iso-Alkyl- oder Cycloalkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl-, substituierte Alkyl oder

Arylreste, Wasserstoff oder Triorganosilylreste, für R², R³, R⁴ gleiche Reste wie für R'

für R⁵ Wasserstoff, verschiedenartig substituierte Benzoyl-oder Acylgruppen,

für R⁸ Hydroxy-, Alkoxy- bzw. Aroxygruppen, die auch substituiert sein können, Amino- oder substituierte

Aminogruppen, N-gebundene Aminosäuren oder Peptide stehen können.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 4-Arylidenoxazolin(A-2)-5-one oder 4-Alkylidenoxazolin(A-2)-5-one, wobei für R~ und R³ Reste der allgemeinen Formel I und für R⁷ Phenyl- oder Alkylgruppen, die auch substituiert sein können, stehen, mit Metallderivaten von Dialkyl-, Diaryl- oder Disilylphesphiten mit Resten R¹ in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt und die resultierenden Produkte durch Wechselwirkung mit Organohalogensilanen im gleichen Reaktionsgefäß in 4-Phosphonylalkyl-5-siioxyoxazolderivate überführt werden, welche auch durch Einwirkung von Alkylsilylphosphiten auf o.a. Oxazolin(A-2)-5-one in geeigneten Lösungsmitteln bei höheren Temperaturen zugänglich sind (Schema 1). Die 4-Phosphonylalkyl-5-siloxyoxazolderivate werden weiter mit Agentien R⁸H direkt oder in Gegenwart von ρ · otischen Lösungsmitteln ozw. mit R*-Halogen unC anschließend R⁸H zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt (Schema 2 und 3).

Als Lösungsmittel zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich aliphatische oder cycloaliphatische Ether, tster, überschüssiges Phosphit sowie Gemische aus aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen mit Ethern odor Estern. Die Reaktion wird zweckmäßig bei -3O⁰C bis 100⁰C, vorzugsweise bei 20⁰C bis 6O⁰C durchgeführt, wobei die Reaktionszeit0,5 bis 8 Stunden beträgt. Die Umsetzung von4-Phosphonylalkyl-5-siloxyoxazoiderivaten mit R⁸H oder R⁴-Halogen kann im gleichen Lösungsmittel oder nach dessen Entfernung, in Wasser, Alkoholen, aminen, Carbonsäuren, aliphatischen oder aromatischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, die zweckmäßigerweise so zu wählen sind, daß eine einfache Isolierung der Titelverbindungen möglicn ist

Die Erfindung wird nachfolgend an 5 Beispielen erläutert.

Beispiel 1

14,0g (0,05 Mol) 2-Phenyl-4-(4-methoxybenzyliden)oxazolin(A-2)-5-on werden in THF mit 11,0g (0,06 Mol) Dimethyltrimethylsilylphosphit versetzt und die Mischung bis zur Entfärbung unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsansatzes werden 20 ml Methanol .zugesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend werden die Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Ether extrahiert. Nach Einengen der organischen Phase und Zugabe von Benzen fällt 3-Dimethylphofphonyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-benzoylaminopropionsäuremethylester nahezu analysenrein an. Er kann aus Ether/Benzen umkristallisiert werden. Ausbeute 12,4g (59% d. Th.); Fp. 149-151 "C, ³¹P: 26,2 ppm (Benzen/MeOH); Analyse C 56,55% (ber. 56,89), H 5,721 (5,92), N 3,20 (3,32)

Beispiel 2

16,6g (0,12 Mol) Diethylphosphit werden in THF mit überschüssigem Natrium in das Natriumsalz überführt. Diese THF?.³ sung wird zu einer Aufschlämmung von 25,0g (0,1 Mol) 2-Phenyl-4-benzylideno-oxazolin(A-2)-5-on in THF getropft. Nach 1 bis 2 Stunden ist die Umsetzung beendet, erkennbar an den zu beobachtenden Farbveränderungen. Zum Reaktionsansatz werden 0,12 Mol Trimethylchlorsilan zugesetzt, anschließend 30 ml Ethanol zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur v/erden die Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Ether aufgenommen und vom NaCI abgetrennt. Nach Einengen der Lösung kristallisiert in der Kälte S-Diethylphosphonyl-S-phenyl^-benzoylaminopropionsäureethylester aus. Ausbeute 32,4g (75% d. Th.); Fp. 79-85⁰C³¹P: 23,6ppm; Analyse C 60,53% (60,86), H 0,53 (6,5'), N 3,52 (3,28)

Beispiel 3

3,3g (0,02 Mol) Diisopropylphosphit werden analog Beispiel 2 in das Natriumsalz überführt und mit 4,8g (0,02 Mol) 2-Phenyl-4-cyclohexyliden-oxazolin(A-2)-5-on zur Reaktion gebracht. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 0,02 Mol Trimethylchlorsilan und nach einer weiteren Stunde 100 ml Wasser zugesetzt. Dabei scheidet sich ein zähes Öl ab. Dieses wird mit Methanol/Natriummethanolat aufgenommen, mit Wasser versetzt und vom geringen Rückstand abfiltriert. Nach Ansäuen der wäßrigen Lösung scheidet sich S-Diisopropyl-phosphonyl-S-pentamethylen^-benzoylaminopropionsäure als Öl ab, das mit Ether zur Kristallisation gebracht wird. Au?beute 6,6g (78% d. Th.), Γρ. 158-161 °C, ³¹P: 29,15ppm (Benzen); Analyse C 58,07% (59,28);, H 7,55 (7,58), N 3,11 (3,29)

Beispiel 4

4,2g (0,025 Mol) Diisopropylphosphit und 5,6g (0,02 Mol) 2-Phenyl-4-(4-methoxyben.*yliden)oxazolin(A-2)-5-on wardon in THF zur Reaktion gebracht und nachfolgend mit 0,025 Mol Trimethylchlorsilan gemäß Beispiel 2 zum 4-(Phosphonyl-4-methoxyphenylmethyl)-5-siloxyoxazol umgesetzt. Nach 30 Minuten wird dieses mit überschüssigem in Ethanol gelöstem Ammoniak versetzt. Nach 2 Stunden werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Ether aufgenommen. Nach Stehen über Nacht scheidet sich 3-Diisopropylphosphonyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-benzoylaminopropionsäureamidab. Ausbeute5,4g (58%d.Th.); Fp. 140-142⁰C³¹P: 24,1 ppm; AnalyseC58,87%(59,73),H 6,68 (6,76), N 5,87 (6,06)

Beispiel 5

6,9g (0,05 MoIj Diethylphosphit, 13,9g (0,05 Mol) 2-Phenyl-4-(4-methoxybonzyliden)oxazolin(A-2)-5-on und 0,06 Mol Trimethylchlorsilan werden gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Ethe^r aufgenommen und vom gebildeten NaCI abgetrennt. Durch Zugabe von Pentan zur eingeengten Lösung wird 2-Phenvl-4-(diethylphosphonyl-4-methoxypheny!methyl)-5-siloxyoxazol als zähes Öl ausgeschieden und im Vakuum von flüchtig in Substanzen befreit. Ausbeute 21,1 g (92% d. Th.); ³¹P: 22.9ppm, ¹H: 0,2ppm (Me₃Si), 1,0 (t), 3,9 (m) (POEO, 3,4 (s) (CH₃O), ΛΑ (d, 25,7Hz) (PCH); Analyse C 62,18% (62,73), H 6,83 (7,02), N 2,93 (3,05)

-V-

(R¹O)₂P-CR²R³-CR^A-C-R⁶

NHR Formel I

RS

²Vf

-IA*

(RiO)₂PCrM

R⁷ \ (RiO)₂POSiR^

0 (R¹O)₉P-

Ν<Ν/0

OM

NyO R⁷

Schema 1

0 (R¹0)oP-CR²r3. /OSiRl

M ' NyO

η R⁶H 0 K

(R¹O)₂P-CR²r3-CH-C-R⁶

NHR⁵

Schema 2

iR^

(R¹O)₂P- CR²R³. /OSiR

2.RÖH

T₇ R⁷

_(R1₀) p_CR²R³-CR^Z'-C-R⁶ ^ I

NHR⁵

Schema 3

Claims

1. Herstellungsverfahren für substituierte 3-Phosphonyl-2-aminocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I₁

"ΰ;:^Λί -ei '-ζ-'Λ

•'„.η 5

worn für R¹ η- oder iso-Alkyl- oder Cycloalkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl-..

substituierte Alkyl-oder Arylreste, Wasserstoff oder Triorganosilylreste, für R², R³, R⁴ gleiche Reste wie für R¹

für R⁵ Wasserstoff, verschiedenartig substituierte Benzoyl- oder Acylgruppen

für R⁶ Hydroxy-, Alkoxy- bzw. Aroxygruppen, die auch substituiert sein können, Amino-

oder substituierte Aminogruppen, N-gebundene Aminosäuren oder Peptide stehen können, gekennzeichnet dadurch, daß 4-Aryliden- oder 4-Alkylidenoxazolin(A-2)-5-one mit Resten R² und R³ der allgemeinen Formel I und R⁷ für Phenyl- oder Alkylgruppen, die auch substituiert sein können, mit Metallderivaten von Dialkyl-, Diaryl- oder Disilylphosphiten in geeigneten Lösungsmitteln bei Temperaturen von -30⁰C bis +100⁰C umgesetzt und durch nachfolgendp ."Reaktion mit Organohalogensilanen im gleichen Reaktionsgefäß in 4-Phosphonylalkyl-5-siloxyoxazolderivate überführt werden, die auch durch direkten Umsatz der Oxazolin-5-one mit Alkylsilyl-, Arylsilyl- oder Silylphosphiten zugänglich sind, welche nachfolgend mit R⁶H oder mit R⁴-Halogen und R⁶H direkt oder in Gegenwart von protischen Lösungsmitteln zu Verbinungen der Formel I reagieren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die 4-Phosphonylalkyl-5-siloxyoxazoldeiivate isoliert und in Fotoreaktionen eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß nach Bildung der4-Phosphonylalkyl-5-siloxyoxazolderivate das genutzte Lösungsmittel entfernt und die nachfolgende Umsetzung mit R⁶H bzw. R⁴-Halogen und R⁶H in Substanz oder in protischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel aliphatische oder cycloaliphatische Ether, Ester, überschüssiges Phosphit oder Gemische aus aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen mit Ethern oder Estern verwendet werden.