DD282230A5 - Verfahren zur herstellung von (3s)-3,24,25-trihydroxycholesta-5,7-dienen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und deren 26,27-Dialkylderivaten fuer die Synthese von 24,25-Dihydroxycholecalciferolen mit langanhaltender Calcium-Transportwirkung ohne wesentliche calciummobilisierende Eigenschaften sowie immunregulierender und antiproliferativer Wirkung durch Reaktion von * oder * mit * oder * oder * zu * und Dearylsulfonierung dieser zu den Zielprodukten.{* * 24,25-Dihydroxy-cholecalciferol; Calcium-Transportwirkung; * * Oxiran; 2-(Alkyl-hydroxy-alkyl)-oxiran; * * * Dearylsulfonierung}
Description
in der R1 und R2 und R4 die genannten Bedeutungen haben, umgesetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl zu (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel I dearylsulfoniert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen den 22-Arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dienen der allgemeinen Formel Il und den Oxiranen der allgemeinen Formel III oder den Sulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkylestern der allgemeinen Formel IV oder den 1-Halogen-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkylestern der allgemeinen Formel V durch Einwirkung von starken Basen in inerten Lösungsmitteln vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Basen Alkalimetallamide wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumcyclohexylisopropylamid oder Metallalkyle wie n- oder tert.-Butyllithium verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß inerte Lösungsmitte! aprotische wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzen oder Toluen, oder Ether, insbesondere Diethylether, 1,2-Dimethoxy-ethan und Tetrahydrofuran, oderderen Gemische verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im Temperaturbereich zwischen -80 und +300C erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung der 22-Arylsulfonylgruppe aus den (3S)-22-Arylsulfonyl-3,24,25-trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel Vl mit Amalgamen geeigneter Metalle wie mit Alkalimetallamalgamen, Erdalkalimetallallamalgamen und Aluminiumamalgamen erfolgt.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumamalgam mit einem Gehalt von 3 bis 5% Natrium eingesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Dearylsulfonierung in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, oder gegebenenfalls im Gemisch mit geeigneten Lösungsmitteln wie Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran, oder Estern, insbesondere Essigsäureethylester, durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Dearylsulfonierung im Temperaturbereich zwischen -20 Uiid +500C, vorzugsweise zwischen 0 und 250C, erfolgt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel I
die die Verbindungen mit (24R)- oder (24S)-Konfiguration oder auch Gemische beider symbolisiert und in der R1 und R2 Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen dienen als Zwischenprodukte für die Synthese von 24, 25-Dihydroxy-vitamin D3-derivaten mit lang anhaltender Calcium-Transportwirkung ohne wesentliche calciummobilisierende Eigenschaften sowie immunregulierender, antiproliferativer und zelldifferenzierencler Wirkung, insbesondere gegenüber von Leukämiezellen.
Es ist bereits bekannt, Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, darzustellen, indem durch Reaktion von (3S)-3-Alkoxy-22-arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dienenoder(3S)-22-Arylsulfonyl-3-silyloxy-23,24-bisnorchola-5,7-dienen mit z.B. Sulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-methyl-butylestern oder2-(1-Hydroxy-1-methyl-en'iyl)-oxiran in Gegenwart basischer Reagenzien, insbesondere von Alkalimetallamiden oder Metallalkylen, (3S)-3-Alkoxy-22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxy- oder (3S)-22-Arylsulfonyl-24,25-dihydroxy-3-silyloxy-cholesta-5,7-diene entstehen, deren Dearylsulfonierung mit Natriumamalgam zu (3S)-3-Alkoxy-24,25-dihydroxy- oder (3S)-24,25-Dihydroxy-3-silyloxy-cholesta-5,7-clienen führt, aus denen dann durch Abspaltung der 3-Hydroxy-Schutzgruppe in einem sauren Medium die Zielverbindungen erhalten werden (EP-PS 0045524).
Dieses Verfahren hat mehrere wesentliche Nachteile.
Die Überführung der (3S)-3-Alkoxy-22-arylsulfonyl- und (3S)-22-Arylsulfonyl-3-silyloxy-23,24-bisnorchola-5,7-diene in (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-diene erfordert drei Reaktionsstufen, von denen vor allem die Dearylsulfonierung und die Abspaltung der 3-Hydroxy-Schutzgruppe Schwierigkeiten bereiten.
Für die Dearylsulfonierung der (3S)-3-Alkoxy-22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxy-oder (3S)-22-Arylsulfonyl-24,25-dihydro:;y-3-silyloxy-cholesta-5,7-diene nach dem genannten Verfahren mit Natriumamalgam ist ein Zusatz von Dinatriumhydrogenphosphat unerläßlich, der in der erforderlichen großen Menge zu Problemen bei der Isolierung der angestrebten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch führt.
Die Freisetzung der 3-Hydroxygruppe im sauren Medium erfordert schonende Bedingungen während sehr langer Reaktionszeiten und ist dennoch nur in mäßigen Ausbeuten ausführbar.
Zudem sind die als Ausgangsverbindungen für das genannte Verfahren dienenden (3S)-3-Alkoxy-22-arylsulfonyl- oder (3S)-22-Arylsulfonyl-3-silyloxy-23,24-bisnorchola-5,7-diene nur in langwieriger Synthese von geringer Gesamtausbeute, bezogen auf das Basissteroid Ergosterol, herzustellen.
Es ist Ziel der Erfindung, zur Vermeidung der obengenannten Nachteile ein Verfahren zu erarbeiten, nach dem die Herstellung von (3 S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel I nach verkürztem Verfahren in verbesserter Ausbeute möglich wird und mit dem der Aufwand für die Synthese wesentlich gesenkt werden kann.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Herstellung von (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel I bei verkürztem zweistufigen Verfahren unter Vermeidung der Verwendung von Dinatriumhydrogenphosphat bei der Dephenylsulfonier'jng und Umgehung einer Freisetzung der 3-Hydroxygruppe unter sauren Bedingungen günstiger zu gestalten.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß in 3-Stellung substituierte 22-Arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-diene der allgemeinen Formel II,
in der
R3 Wasserstoff oder Acyl, insbesondere Kohlensäurederivate, ζ. B. Methoxycarbonyl und N-Phenyl-carbamoyl, aliphatisches
Acyl mit 1 bis 5-C-Atomen, z. B. Acetyl, Trifluoracetyl und Pivaloyl, oder aromatisches Acyl, ζ. B. Benzoyl und Naphthoyl, und R4 Aryl, in besondere Phenyl, substituiertes, vorzugsweise niederalkylsubstituiertes Phenyl wie 4-Methyl-phenyl Biphenylyl
und Naphthyl, bedeuten, mit Oxiranen der allgemeinen Formel III,
• A
in der R' und R2 die.· genannten Bedeutungen haben,
oder mit Sulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alk>'estern der allgemeinen Formel IV,
Off
fcso/
in der R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben und R5 Alkyl, ζ. B. Methyl bis Butyl und Trifluormethyl, oder Aryl, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl, insbesondere 4-Methyl-phenyl, Biphenylyl und Naphthyl bedeutet, oder mit 1 -Halogen-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkanen der allgemeinen Formel V,
Ott
in der X Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben, zu (322-S)-Arylsulfonyl-3,24,2G-trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel Vl,
Vl
in der R', R2 und R4 die genannten Bedeutungen haben,
umgesetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl zu (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel I dearylsulfoniert werden.
Die für die Reaktion mit 22-Arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dienen der allgemeinen Formel Il als Seitenkettenbausteine verwendeten Oxirane der allgemeinen Formel ill oder Sulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkylester der allgemeinen Formel IV oder 1-Halogen-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkane der allgemeinen Formel V besitzen (R)- oder (S)-Konfiguration. Es können auch Gemische beider Stereoisomerer eingesetzt werden.
Die ReakJon zwischen den 22-Arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dienen der allgemeinen Formel Il und den Oxiranen der allgemeinen Formel III oder den Sulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkylestern der allgemeinen Formel IV oder den 1-Halogen-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkanen der allgemeinen Formel V wird durch Einwirkung von starken Basen in inerten Lösungsmitteln vorgenommen. Als starke Basen sind Alkalimetallamide, z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumcyclohexylisopropylamid, oder Metallalkyle, z. B n- oder tert.-Butyllithium, geeignet.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind solche aprotischen wie aüphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzen oderToluen, oder Ether, z.B. Diethylether, 1,2-Dimethoxy-ethan und Tetrahydrofuran, oder deren Gemische.
Die Reaktion wird im Temperaturbereich zwischen -80 und +30'C ausgeführt.
Die Entfernung der 22-Arylsulfonylgruppe aus den (3S)-22-Arylsulfonyl-3,24,25-trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel Vl erfolgt mit Amalgamen geeigneter Metalle, z. B. mit Alkalimet.illamalgamen, Erdalkalimetal'amalgamen und Aluminiumamalgamen. Vorzugsweise gelangt Natriumamalgam mit einom Gehalt von 3 bis 5% Natrium zur Anwendung. Die Dearylsulfonierung wird in niederen Alkoholen, vorzugsweise in Methanol, gegebenenfalls im Gemisch mit geeigneten Lösungsmitteln wie Ethern, z. B. Tetrahydrofuran, oder Estern, z. B. Essigsäureethylester, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt dabei im Bereich zwischen -20 und +5O0C, vorzugsweise zwischen 0 und +25"C.
Die überraschende Feststellung, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Vl allein unter Verwendung von Amalgamen ohne Zusatz von Nätriumdihydrogenphosphat desulfoniert werden können, bedeutet erhebliche Verbesserungen dieses Verfahrensschrittes, die in der Einsparung von Nätriumdihydrogenphosphat und vor allem in der entscheidend besseren Isolierung des Reaktionsproduktes, verbunden mit höheren Ausbeuten, liegen.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt in üblicher Weise. Die Reinigung der (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-diene der allgemeinen Formel I wird in bekannter Weise durch Umkristallisieren oder Chromatographie vorgenommen. Die gegenüber dem bekannten Verfahren um eine Synthesestufe verkürzte Darstellung der Zielprodukte gemäß allgemeiner Formel I wird durch die Verwendung von 22-Arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dienen mit freier (3S)-Hydroxygruppe oder dadurch erreicht, daß im Falle der acylierten (3S)-Hydroxygruppe die in Gegenwart der genannten starken Basen vorgenommene Umsetzung mit den genannten Seitenkettenbausteinen zu (3S)-22-Arylsulfonyl-3,24,25-trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel Vl in simultaner Reaktion zugleich zur 3-Acyl-Spaltung mit Freisetzung der (3S)-Hydroxygruppe unter nichtaciden und damit schonenden Bedingungen führt.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat außerdem den entscheidenden Vorteil, daß die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il im Gegensatz zu denen des bekannten Verfahrens in einfacher Weise bei günstigen Ausbeuten erhalten werden (DD-PS 247008).
Ausführungsbeispiel
Zur Lösung von 993mg (2mmol) 3ß-Acetoxy-22-phenylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dien und 1 097 mg (4 mmol) (R)-p-Toluensulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-methyl-butylester in 32 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon und Rühren bei -30°C 16ml (16mmol) einer Imolaren n-Butyllithiumlösung in Hexan getropft. Es wird 1,5h gerührt, mit 14ml Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird über Kieselgel 60 mit Hexan-Essigsäureethylester-Gemischen der Zusammensetzung 10:1 bis 1:2 chromatographiert.
Es werden 871 mg (78,2%) (24R)-3ß,24,25-Trihydroxy-22-phenylsulfonyl-cholesta-5,7-dien erhalten. Weißer Feststoff.
F.172bis200°C(Zers.).
1H-NMR (δ, CDCL3): 0,57ppm (s, 3H, 18-CH3), 0,90ppm (d, J = 5Hz, 3H, 21-CH3), 1,04ppm (s, 3H, 19-CH3), 1,11 ppm (d, J = 6Hz, 6H,26-CH3,27-CH3),3,55pprn(m,1H,3a-H),5,28ppm(d,J = 6Hz, 1 H,Olefinproton),5,49ppm (d, J = 6Hz, 1 H,Olefinproton)7,3 bis8,0ppm (m, 5H, aromatische Protonen).
MS (m/e): 556 (M, 80%), 523 (70%), 497 (50%), 356 (90%), 323 (50%), 293 (50%), 143 (80%), 59 (100%), C33H48O5S (556,8)
ber. C71,19 H8,69 S5,76
gef. C71.32 H8,61 S5.65
Zu einer Lösung von 455mg (1 mmol) 3ß-Hydroxy-22-phenylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dien und 506mg (5mmol) Diisopropylamin in 30ml Tetrahydrofuran werden unter Argon und Rühren bei -3O0C 5ml (5mmol) einer Imolaren n-Butyllithimlösung in Hexangegeben. Es wird 30 min bei gleicher Temperatur gerührt. Anschließend werden 204 mg (2 mmol) (S)-2-(1-Hydroxy-1-methyl-ethy')-oxiran in 2ml Tetrahydrofuran eingetragen. Es wird 2h gerührt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Es werden 421 mg (75,6%) (24S)-3ß,24,25-Trihydroxy-22-phenylsulfonyl-cholesta-5,7-dien erhalten.
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird aus 3ß-Benzoyloxy-22-phenylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dien und (R)-Trifluormethansulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-methyl-butylester(24R)-3ß,24,25,-Trihydroxy-22-phenylsulfonyl-cholesta-5,7-dien in einer Ausbeute von 80,5% d. Th. erhalten.
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird aus 3ß-Acetoxy-22-phenylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dien und (R,S)-1 -Brom-3-methyl-butan-2,3-diol unter Verwendung von sec-Butyllithium in Cyclohexan (24 R,S)-3ß,24,25-Trihydroxy-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien in einer Ausbeute von 65,7% d.Th. erhalten.
Unter Argon werden zu 1,05g Natrium 1,45ml Quecksilber gegeben. Nach dem Erkalten werden 24ml Tetrahydrofuran, 15ml Methanol und 557 mg (1 mmol) (24 R)-3 ß,24,25-Trihydroxy-22-phenylsulfonyl-cholesta-5,7-dien zugegeben. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, vom restlichen Amalgam abgetrennt, mit 10ml Ammoniumchloridlösung versetzt und zur Trorkne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 380 mg (91,2%) (24R)-3ß,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dien erhalten. Weißer Feststoff.
F.214bis217°C(Zers.).
1H-NMR (δ, CDCI3): 0,64ppm (s, 3H, 18-CH3, 0,93ppm (s, 3H, 19-CH3), 0,97ppm (d, J = 7Hz, 3H, 21-CH3), 1,14ppm (s, 6H, 26-CH3), 27-CH3), 3,63ppm (m, 1 H, 3a-H), 5,36ppm (d, J = 6Hz, 1 H, Olefinproton), 5,53ppm (d, J = 6Hz, 1 H, Olefinproton).
MS (m/e): 416 (M, 60%), 383 (100%), 357 (70%), 143 (60%), 59 (60%).
C27H44O3 (416,6) ber. C 77,84 H 10,65 bef. C 77,76 H 10,78
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird aus 3 ß-Acetoxy-22-phenylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-dien und (R)-p-Toluensulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-propyl-hoxylester(24R)-26,27-Diethyl-3ß,24,25-trihydroxy-22-phenyl-sulfonyl-cholesta- 5,7-dien in einer Ausbeute von 50,9% d. Th. erhalten.
In der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird aus (24 R)-3ß,24,25-Trihydroxy-22-phenylsulfonyl-26,27-dipropyl-cholesta-5,7-dien (24 R)-3 ß,24,25-Trihydroxy-26,27-dipropyl-cholesta-5,7-dien in einer Ausbeute von 68,6% d. Th. erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von (3S)-3,24,25-Trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel I,die die Verbindungen mit (24R)- oder (24S)-Konfiguration oder auch Gemische beider symbolisiert und in derR1 und R2Wasserstoff odergleicheoderverschiedeneAlkylgruppen mit 1 bis4C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß in 3-Stellung substituierte 22-Arylsulfonyl-23,24-bisnorchola-5,7-diene der allgemeinen Formel II,in derR3 Wasserstoff der Acyl, insbesondere Kohlensäurederivate, z. B. Methoxycarbonyl und N-Phenylcarbamoyl, aliphatisches Acyl mit 1 bis 5 C-Atomen, ζ. B. Acetyl, Trifluoracetyl und Pivaloyl, oderaromatisches Acyl, z.B. Benzoyl und Naphthoyl, und
R4 Aryl, insbesondere Phenyl, substituiertes, vorzugsweise niederalkylsubstituiertes Phenyl wie 4-Methyl-phenyl, Biphenylyl und Naphthyl, bedeuten, mit Oxiranen der allgemeinen Formel III,O,in der R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben, oder mit Sulfonsäure-2,3-dihydroxy-3-alkylalkylestern der allgemeinen Formel IV,(MIVin der R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben und R5 Alkyl, z.B. Methyl bis Butyl und Trifluormethyl, oder Aryl, ζ. B. Phenyl, substituiertes Phenyl, insbesondere 4-Methylphenyl, Biphenylyl und Naphthyl, bedeutet, oder mit 1-Halogen-2,3-dihydroxy-3-alkyl-alkanen der allgemeinen Formel VOHin derX Chlor, Brom oäer Iod bedeutet und R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V in der (R)- oder (S)-Konfiguration oder als Gemische beider vorliegen können, zu (3S)-22-Arylsulfonyl-3,24,25-trihydroxy-cholesta-5,7-dienen der allgemeinen Formel Vl,Vl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32759889A DD282230A5 (de) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Verfahren zur herstellung von (3s)-3,24,25-trihydroxycholesta-5,7-dienen |
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|---|---|---|---|
| DD32759889A DD282230A5 (de) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Verfahren zur herstellung von (3s)-3,24,25-trihydroxycholesta-5,7-dienen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD282230A5 true DD282230A5 (de) | 1990-09-05 |
Family
ID=5608435
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|---|---|---|---|
| DD32759889A DD282230A5 (de) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Verfahren zur herstellung von (3s)-3,24,25-trihydroxycholesta-5,7-dienen |
Country Status (1)
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|---|---|
| DD (1) | DD282230A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051618A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Akzo Nobel N.V. | (ANDROST-5-EN-17β-YL)ALKYL SULFOXIDES AND SULFONES AND THEIR USE FOR CONTROL OF FERTILITY |
-
1989
- 1989-04-13 DD DD32759889A patent/DD282230A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051618A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Akzo Nobel N.V. | (ANDROST-5-EN-17β-YL)ALKYL SULFOXIDES AND SULFONES AND THEIR USE FOR CONTROL OF FERTILITY |
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