DD283372A5 - Verfahren zur herstellung von aminoketonen und -alkoholen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen und -alkoholen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Aminoketone und -alkohole der allgemeinen Formel, worin n 0 oder 1 ist, Z CO oder CH(OH) ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und, wenn sie gleich sind, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, und, wenn sie verschieden sind, R1 Wasserstoff bedeutet und R2 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, X und Y Wasserstoff, Halogen, CF3, CN oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der ortho-, meta- oder para-Stellung bedeuten, wobei, wenn X sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, Y etwas anderes als Wasserstoff ist, und wenn Y sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, X etwas anderes als Wasserstoff ist, R eine geradkettige oder verzweigtkettige gesaettigte oder ungesaettigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der unsubstituiert sein kann oder einen Ringsubstituenten X1 tragen kann, wobei X1 vorzugsweise ein Halogen ist, bedeutet oder R ein Wasserstoffatom ist, in racemischer oder optisch aktiver Form und, wenn Z CH(OH) ist, auch in der Form von Diastereomerengemischen oder eines reinen Diastereomeren, wobei das Racemat der Verbindung, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, X p-Cl ist, Y Wasserstoff ist, Z CO ist, n 0 ist und R Methyl bedeutet, ausgeschlossen ist, oder pharmazeutisch vertraegliche Salze hiervon hergestellt. Formel{Verfahren; Herstellung; Aminoketone; Aminoalkohole; Humanmedizin; Veterinaermedizin; Potenzierung; therapeutische Zwecke; Praeparate}
Description
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH3
CH3 O
worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind, mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem geeigneten Aminderivat in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels stufenweise oder in direkter Weise umsetzt oder
B) das entsprechende Derivat der Formel
CH2 - C
CH3
worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind und R1 und R2 Wasserstoff sind, mit einem geeigneten reduktiven Verfahren reduziert oder
C) ein ungesättigtes Keton der allgemeinen Formel IV
CH3 O
' H C-C I CH3
- CH = CH-(CH2)n - R
worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin Z CO ist und X, Y, R, R1, R2 und η wie oben definiert sind, durch Zugabe von HNR1R2 umwandelt oder
D) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel V
Y-^ /—\ CH3 H
X-^ \ ~ / CH3 Y1
worin X, Y, Z, η und R wie oben definiert sind und Y1 eine Gruppe bedeutet, die in eine NR1R2-Gruppe umwandelbar ist, durch ein geeignetes hydrolytisches, reduktives, elektrochemisches, alkylierendes oder anderes bekanntes Verfahren umwandelt oder
c.) dieentsprechendeVerbindungderalliiemeinenFormelVl Y-^ /r7T\ OH3
CH2 - C - Z - CH2 - CH - NR1R2
X— N / CH3 (CH2Jn
Vl
worin X, Y, Z, n, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 eine Gruppe bedeutet, die in eine Alkylgruppe R gemäß der obigen Definition umwandelbar ist, mit einem geeigneten reduktiven, hydrolytischen oder anderen bekannten Verfahren umwandelt oder
F) die entsprechende Verbindung derallgemeinen Formel VII
VII
NR1R
worin X, Y, Z, R, R1, R2 und η wie oben definiert sind, nach bekannten Verfahren reduziert oder G) ein Keton derallgemeinen Formel VIII
CH3
CH2 - C - C - CH3
' I' CH3 O
VIII
worin X und Y wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Aldehyd CHO(CH2)nR und NHR1R2, worin R, R1, R2 und η wie oben definiert sind, umsetzt oder
H) ein Racemat der Formel I auftrennt oder
J) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel IX
CH3 H H
-C- C--CH -
CH-
CKiCHa)„R NR1R2
-3- 283^72
worin X, Y, η, R, R1 und R2 wie oben definiert sind und CHY2 eine Gruppe bedeutet, die in Z gemäß derobigen Definition umgewandelt werden kann, durch ein geeignetes hydrolytisches, oxidatives, reduktives oder anderes bekanntes Verfahren umwandelt oder
K) eine Verbindung der allgemeinen Formel X
CH3 H H
CH3 Y2
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kombination der Methoden D und J umwandelt, wobei X, Y, R, n, Y1 und Y2 wie oben definiert sind und Y1 und Y2 auch in einen Ring einbezogen sein können,
und gegebenenfalls eine nach einer der Methoden A bis K erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditior.ssalz oder ein nach einer der Methoden A bis K erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R1 und/oder R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R1 und R2 Wasserstoffatome sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R, wenn es eine Alkylgruppe ist, eine gesättigte getadkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen vorwendet, in denen R, wenn es Cycloalkyl ist, 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring hat.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X, Y und X1 in der meta- und/oder para-Stellung stehen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen die Halogenatome X, Y und X1 Brom, Chlor oder Fluor in der meta- und/oder para-Stellung sind.
8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin Halogenatome X, Y und X1 para-Fluor bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X und/oder Y CF3 in der meta-Stellung stehen, wenn sie der Mon'osubstituent sind.
10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen X und/oder Y CN in der para-Stellung sind, wenn sie der Monosubstituent sind.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X und/oder Y Methyl in der para-Stellung sind, wenn sie der Monosubstituent sind.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9,10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen η 0 ist, Z wie oben definiert ist, R1 und R2 beides Wasserstoffatome sind, X para-CI oder para-F ist und R eine Ethyl- oder Isopropylgruppe ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CO, X F und R Ethyl oder Isopropyl sind.
15. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CH(OH), X F und R Ethyl sind.
16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I a
I J
^-CH2-C-Z-CH2-CH-NH2 la
CH3 R
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon führen, worin Z CO oder CH(OH) bedeutet, X Halogen ist und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form und, wenn Z CH(OH) ist, auch in der Form von Diastereomerengemischen oder des reinen Diastereomeren, wobei das Racemat der Verbindung, worin X Cl, Z CO und R Methyl sind, ausgeschlossen ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z wie oben definiert ist, X Cl oder F bedeutet und R eine Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CO, X F und R Ethyl oder Isopropyl bedeuten.
19. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CH(OH), X F und R Ethyl bedeuten.
20. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß man die Produktverbindungen als die (+)- oder (-)-Enantiomeren herstellt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Aminoketone und -alkohole und deren therapeutisch verträgliche Salze können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten verarbeitet werden, die cholinergische Reaktionen potenzieren.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die US-PS 4237311 beschreibt einige Aralkylester von Aminosäuren, wie Alaproclat, mit einer potentiellen antidepressiven Aktivität verbunden mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen. Alaproclat hat die folgende Strukturformel:
CH3 O
Cl -/OVcH2 -C-O-C-CH-NH^ CH3 CH3
Die in der obigen US-Patentschrift beschriebenen Verbindungen üben ihre Wirkung in der Weise aus, daß sie die neuronale Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) im Zentralnervensystem blockieren. Einige Ketoanaloge von Alaproclat sind von U. H. Lindberg et al. in ,European Journal of Medicinal Chemistry", 16, Seiten 495 bis 501 (1981) beschrieben. Alle in dieser Literaturstelle beschriebenen Verbindungen, die eine endständige primäre Aminogruppe enthalten, zeigten etwas Fähigkeit zur Hemmung der neuronalen Aufnahme von 5-HT in vitro.
Außerdem ist es aus der US-PS 4469707 bekannt, daß bestimmte Verbindungen, einschließ!' h Alaproclat, die in der US-PS 4 237311 beschrieben sind, nicht nur Inhibitoren für die 5-HT-Aufnahme sind, sondern ^. cn eine potenzierende Wirkung auf cholinergisches Ansprechen haben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer, besserer Verbindungen mit potenzierender Wirkung auf cholinergische Reaktionen.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter potenzierender Wirkung auf cholinergische Reaktionen. Diese Verbindungen sind Aminoketone und -alkohole der allgemeinen Formel I
CH3 ι
CH2 - C - Z - CH2 - CH - NR1R2 I
CH3 (CH2)n
worin η 0 oder 1 ist, Z CO oder CH(OH) ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und, wenn sie gleich sind, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, und, wenn sie verschieden sind, R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, X und Y Wasserstoff, Halogen, CF3, CN oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der ortho-, meta- oder para-Stollung bedeuten, wobei, wenn X in der ortho-Stellung ist und etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, Y etwas anderes als Wasserstoff ist, und, wenn Y in der ortho-Stellung sich befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, X etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der unsubstituiert sein kann oder einen Ringsubstituenten X1 tragen kann, wobei X' vorzugsweise ein Halogen ist, oder Wasserstoff bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form, wobei, wenn Z CH(OH) ist, auch Diastereomerengemische oder ein reines Diastereomeres vorliegen können und wobei das Racemat der Verbindung, worin R1 und R1 Wasserstoff bedeuten, X p-CI ist, Y Wasserstoff ist, Z CO bedeutet, η O ist und R Methyl bedeutet, ausgeschlossen ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vorzugsweise ist R' und/oder R2 Wasserstoff oder Methyl, und am meisten bevorzugt sind R' und R2 Wasserstoff.
Wenn R Alkyl bedeutet, ist es vorzugsweise eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette.
Wenn R Cycloalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring. X, Y und X1 befinden sich vorzugsweise in der meta- und/o df para-Stellung.
Halogen X, Y und X' ist vorzugsweise Brom, Chlor oder Fluor in der meta- und/oder para-Stellung und besonders in der paraStellung, wenn es der einzige Substituent ist. Am meisten bevorzugt ist es para-Fluor.
Wenn X und/oder Y CF3 ist, befindet es sich vorzugsweise in der meta-Stellung, wenn es der einzige Substituent ist, und insbesondere, wenn R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist.
Wenn X und/oder Y CN ist, befindet es sich vorzugsweise in der para-Stellung, wenn es der einzige Substituent ist, und besonders, wenn R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist. WennV und/oder Y Alkyl ist, ist es vorzugsweise Methyl in der para-Stellung, wenn es der einzige Substituent ist, und besonders, wenn R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist. Nach einem engeren Aspekt betrifft die Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel la
CH3 CH2 - C - Z - CH2 - CH - NH-
la
CH3
worin Z CO oder CH(OH) ist, X Halogen bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis5 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form und auch in der Form von
(Beispiel 1)
als das Racemat und als die reine (+)- und (-)-Form.
(Beispiel 7)
(Beispiel 12)(Beispiel 25)
NH-
(Beispiel 22)
(Beispiel 21)
N(CH3J2
(Beispiel 27!
X,
ίί ο
NHCH3
NH-
(Beispiel 29)
(Beispiel 24)
Die Verbindungen nach der Erfindung potenzieren Transmittorreaktionen, wahrscheinlich durch die Modulation von lonenkanälen, verbunden mit verschiedenen Neurotransmittor-Rezeptoren. Diese Wirkungen machen es möglich, die Verbindungen bei der Behandlung von mentalen Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Bedingungen, Angstzuständen, unipolarer und bipolarer Depression sowie bei der Behandlung von Schäden mit minimalem Gedächtnis (MMI) und von seniler Demenz vom Alzheimer Typ (SDAT) zu verwenden. Insbesondere haben bestimmte Verbindungen eine potenzierende Wirkung auf zentrale cholinergische Reaktionen. Diese Potenzierung wird wahrscheinlich durch Wirkungen auf die lonenkanäle, am wahrscheinlichsten auf die vom Kaliumtyp vermittelt. Die letzteren beiden Störungen, MMI und SDAT, dürften mit cholinergischer Funktionsstörung verbunden sein
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH3 CH2 - C - Z - CH2 - CH - NR1R2 .
ι CH3
(CHa)„ R
worin Z, X, Y, R, R1, R2 und η wie oben definiert sind, werden hergestellt, indem man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH3
CH3 O
worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind, mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem geeigneten Aminderivat in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels stufenweise oder in direkter Weise umsetzt oder
CfH,
CH2 - C
CH3
worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind und R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, mit einem geeigneten Reduktionsverfahren reduziert oder
CH3 O I Ρ
C-C
- CH = CH-(CH2Jn - R
Ah-
worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z CO ist und X, Y, R, R', R2 und η wie oben definiert sind, durch Zugabe von HNR1R2 umwandelt oder
CH3
CH3 Ϋχ
worin X, Y, Z, η und R wie oben definiert sind und Y1 eine Gruppe bedeutet, die in eine NR'R2-Gruppe umgewandelt werden kann, durch ein geeignetes hydrolytisches, reduktives, elektrochemisches, alkylierendes oder anderes bekanntes Verfahren umwandelt oder
CH3 CH2 - C - Z - CH2 - CH - NR1R1
I CH3
(CH2Jn
worin X, Y, Z, n, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 eine Gruppe bedeutet, die in eine Alkylgruppe R entsprechend der obigen Definition umgewandelt werden kann, mit einem geeigneten reduktiven, hydrolytischen oder anderen bekannten Verfahren umwandelt oder
F) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII Y-
(CH2JnR
worin X, Y, Z, R, R1, R2 und η wie oben definiert sind, nach bekannten Verfahren reduziert oder , G) ein Keton der allgemeinen Formel VIII
CH2 - C - C - CH
worin X und Y wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Aldehyd CHO(CH2)„R und NHR1R2, worin R, R1, R2 und η wie oben definiert sind, umsetzt oder
H) ein Racemat der allgemeinen Formel I auftrennt oder J) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel IX
CH3 H H
- C - C ^-- CH - CH(CH2JnR
Y " CH3 Y2 NR1R2
worin X, Y, n, R, R1 und R2 wie oben definiert sind und CHY2 eine Gruppe bedeutet, die in Z entsprechend der obigen Definition umgewandelt werden kann, durch ein geeignetes hydrolytisches, oxidatives, reduktives oder anderes bekanntes Verfahren, wie beispislsweise durch Oxidation von Alkohol zu Keton, durch Reduktion von Keton zu Alkohol oder durch Abspaltung geeigneter Alkohol- oder Ketonschutzgruppen, umwandelt oder
K) eine Verbindung der allgemeinen Formel X X
CH3 H H
CH3 Y2 Y1
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch die Kombination der Methoden D und J umwandelt, wobei X, Y, R, n, Y1 und Y2 wie oben definiert sind und Y' und Y2 auch in einen Ring einbezogen sein können.
wird: Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in einer Aminlösung in Gegenwart eines Alkohols oder Wasserstoff in
meisten bevorzugt ist Natrium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von tert-Butanol für die Herstellung von Verbindung I,wenn Z CO ist, und Lithiumaluminiumhydrid für die Herstellung einer Verbindung I, wenn Z CH(OH) ist.
(+)-oder (-)-2-Hydroxypinanyl-3-indenamine sein. Außerdem kann Y' eine Gruppe, wie Nitro, Azido, Oxim, Hydrazon odes Imin,sein, die nach bekannten reduktiven Verfahren in NH2 umgewandelt werden kann. Alternativ kann Y' NR1R2 sein, wenn R1und/oder R2 Wasserstoff ist, der nach bekannten Verfahren stufenweise oder in direkter Weise alkyliert werden kann.
werden, oder die Verbindungen der Formel Il können in situ erzeugt und ohne Isolierung in eine Verbindung der Formel I
umgewandelt werden.
eine optisch aktive Verbindung I oder ein geeignetes Zwischenprodukt ergibt, oder durch Auftrennung von racemischem I odereines geeigneten Zwischenproduktes nach bekannten Methoden, wia durch chromatographische Methoden mit oder ohne
chromatographische oder kristallographische Trennung der Verbindungen oder geeigneter Derivate oder Zwischenprodukte
geschehen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Citrat, Tartrat, Oxalat oder dergleichen, in Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform enthalten. Die Dosierungsform kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Präparat sein. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99Gew.-% des Präparates, spezieller 0,5 bis 20Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 0,2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung
Um pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer Verbindung der Formel I in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen Trägermaterial, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethyfenglycol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Statt dessen kann die Tablette mit einem derr Fachmann bekannten Polymer überzogen werden, das in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel oder i /Vasser gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher Wirkstoffe oder unterschiedlicher Mengen der Wirkstoffe zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln kann der Wirkstoff beispielsweise mit einem Pflanzenöl oder mit Polyethylenglycol vermischt werden. Harte Gelatinckapseln können Granulate des Wirkstoffes enthalten, wobei man irgendeinen der oben erwähnten Trägerstoffe für Tabletten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Auch Flüssigkeiten oder halbflüssige Stoffe des Arzneimittels können in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen sein oder in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können als Gelatinerektalkapseln gewonnen werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffes erhalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andore Hilfsstoffe, die dem Fachmann bekannt sind, enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffes, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen könnon auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können bequemerweise in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheit untergebracht werden.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei 100 bis 500mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100mg bei parenteraler Verabreichung.
5-Amlno-2,2-dlmethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanonoxalat
Zu einer Lösung von 2,2-DimethyM-(4-fluorphenyl)-3,5-heptandion (3,02g, 12mMol), von trockenem Ammoniumacetat (7,4g, 96mMol) und Natriumcyanoborhydrid (1,13g, 18mMol) sowie Molekularsieben in trockenem Methanol (150ml) wurden einige Milliliter Essigsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 aufzustellen. Nach 30stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von Säure bis pH 2 unterbrochen. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit Ether gewaschen und alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Ether, Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein rohes Öl (0,33g) erhalten, das als ein Oxalat ausgefällt und aus 2-Propanol umkristallisiert wurde und 0,15g des in der Überschrift angegebenen Produktes ergab. F. = 1250C bis 127°C.
5-Amino-2,2-dimethy!-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon
Zu einer Lösunu von 3-Ethyl-5-|1-(4-fluorphenyl)-2-methyl-2-propyll-isoxazol (0,4g, 1,6mMol) und 2-Methyl-2-propanol (0,5g, 6,7mMol) in 5ml THF und 30ml Ammoniak wurde bei -40"C Natrium (0,2g, 9mMol) in kleinen Stücken während 15min zugesetzt. Ammoniumchlorid (0,5g) wurde zugegeben, und Ammoniak wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (10ml) aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um 0,15g des in der Überschrift angegebenen Produktes als ein Öl zu ergeben.
5-Amlno-2,2-dlmethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanonoxalat
2,2-Dimethyl-1 -(4-f luorphenyl)-hepM-en-3-on (0,22g, 1 mMol) wurde zu einem Überschuß von NH3 (g) in 10ml Ethanol zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 24h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampit und der Rückstand in H2O und Diethylether aufgenommen. Der pH-Wert wurde mit 2N HCI auf 1,5 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde alkalisch (pH9) gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SOi) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 3ml Diisopropylether gelöst, und die in der Überschrift angerebene Verbindung wurde mit Oxalsäure (0,08g, 0,6mMol) ausgefällt. Ausbeute 0,05g F. = 1250C bis 1270C (nach Umkristalli'.ation).
5-Amlno-2,2-dlmethyl-1-(4-fluorph6nyl)-3-heptanon
eingedampft und ergab 28mg des in der Überschrift angegebenen Produktes.
(—)-Tartrate aus Ethanol in seine Enantiomeren getrennt. Die Enantiomerenreinheit wurde durch Gaschromatographie (GC) aufdem (S)-O-Methylmandelsäureamid bestimmt.
c = 2,7, CHCI3).
c = 3,1,CHCI3).
5-Amino-2,2-dimethyI-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanoloxalat
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der
und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 250ml
der Übe/schrift angegebenen Produktes auszufällen. F. = 152°C bis 1540C.
5-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2,2,6-trimethyl-3-heptanoloxalat F. = 158°C bis 1600C.
5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-decanoloxalat F. = 130°C bis 132°C.
5-Amino-2,2-d!methyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptano!oxalat
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,28g, 7,5mMol) in 50ml THF vnirde eine Lösung von 6,6-Dimethyl-7-(4-fluorphenyl) f-hydroxy-3-heptanonoxim (0,79g, 2,9mMol) in 50 ml THF während einer Zeitdauer von Pmin bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 2h erhitzt und dann auf 00C gekühlt. Diethylether (20ml) und gesättigte Natriumsutfatlösung (10ml) wurden langsam zugesetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Dar Rückstand wurde in Diisopropylether (3 ml) gelöst, und eine Lösung von Oxalsäuredihydrat (0,30g, 2,4mMol) in Ethanol (1 ml) wurde zugesetzt, was 0,34g der in der Überschrift angegebenen Verbindung ergab. F. = 152°Cbis154°C.
5-Amino-2,2-dimethyl- l-(4-fluo.phenyl)-3-heptanonoxalat ι
fluorphenyl)-3-heptanoloxalat (10,3g, 3OmMoI) in 100ml Pyridin bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 15minzugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5h gerührt und dann in 600ml H2O und 500ml Diethylether gegossen. Der pH-Wert wurde auf9,5 eingestellt, und nach Abtrennung wurde die Etherpha.se mit Kohle behandelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstandwurde in 50ml Diisopropylether gelöst, und eine Lösung von Oxalsäuredihydrat (2,2g, 17 mMol) in 5ml Ethanol wurde zugesetzt.
5-Amino-1-(4-fluor| henyO^.e-trimethyl-S-heptanonoxalat F. = 148°C bis 149°C.
durch 1H NMR und '3C NMR. Die Werte sind in den folgenden Tabellen I und Il aufgeführt. Alle Werte, ausgenommen für
7.1 (m, 2 H), 6.9 (t, 2 H), 3.1 (m, 1 H), 2.8 (AB, 2 H), 2.4 (AB, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.11 (s, 6 H),
0.9 (t, 3 H)
7.1 (m, 2 H), 6.9 (t, 2 H), 3.05 (rn, 1 H), 2.8 (AB, 2 H), 2.5 (AB, 2 H), 1.6 (m, 1 H),
1.5 (broad s, 2 H), 1.3 (s, 6 H), 0.90 (d, 3 H), 0.88 (d, 3 H).
| Verbindung nach Beispiel Nr. 1,2,3,4,5,6,11 | 1HNMR Lösungs mittel CDCI3 |
| 12 | CDCI3 |
| CNMR | |
| Tabelle Il | |
| Verbindung nach Beispiel Nr. 7,10 | "CNMR Lösungs mittel CDCI3 |
| 8 | CDCI3 |
| 9 | CD3OD |
161.5(d), 135.1 (d), 132.5(d), 114.3(d), 78.6,74.3,54.9,51.4,43.7,43.65, .38.4,35.9,34.7,
34.0,28.8,23.3,23.25,22.3,22.2F, 11.0,10.1
161.5(d), 135.1 (d), 132 3(d), 114.3(d), 114.3(d), 78.8,74.5,58.6,55.4,43.8,43.7,38.6,38.4,
35.5,33.5,33.3,32.5,23.3,23.2,22.3,22.1, (9.5,19.0,18.9,17.0.
163.1 (d), 136.1(d), 133.5(d), 110.5(d), 78.5,75.1,53.5,51.5,44.2,40.0,34.5,34.1,32.9,
26.4,26.0,23.64, ?3.59,23.5,23.0,22.8,14.5.
(+)· und (-)-5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon
on (10g, 43mMol) bei O0C zugesetzt. Das Gemisch ließ man unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Verdampfendes Lösungsmittels hinterließ ein Gemisch von Reaktionsprodukten (15g), die auf SiO2/CHCI3:Methanol!konzentriertes NH3(750:3:0,5) getrennt wurden. Zwei Fraktionen wurden aufgefangen und ergaben die beiden (S)-I-Phtnylethylaminaddukte(A: 3,2g und B: 3,9ρ).
(s, 6H), 0,8 (t, 3H).
1,15 (s, 6H), 0,8 (t, 3H).
konzentriert und der Rückstand zwischen Diethylether und wäßriger NaHCOj-Lösung aufgeteilt. Die Etherphase wurdegetrocknet (Na2SOJ und zur Tiockene eingedampft und ergab ein Öl (159mg) von 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenylj-3-heptanon. Die Enantiomerenreinheit des Produktes war mehr als 95%, bestimmt durch GC auf seinem (S)-O-
der Verbindung in Beispiel 5. In analoger Weise wurde die Fraktion A in das (-)-lsomere umgewandelt.
heptanonoxalat hergestellt. F. = 98°C-101 0C.
hergestellt. F. = 1730C bis 176X.
hergestellt. F. = 1480C bis 15O0C.
hexanonoxalat hergestellt. F. = 1040C bis 1080C.
octanonoxalat hergestellt. F. = 98"C bis 101 "C.
hergestellt. F. = 14?°C-144°C.
hergestellt. F. = 1470C bis 1490C.
hexanonoxalat hergestellt. F. = 1820C bis 1840C.
hexanonoxalat hergestellt. F. = 1650C bis 168°C.
pentanonoxalat hergestellt. F. = 1570C bis 1610C.
pentanonoxalat hergestellt. F. = 150°C bis 1520C.
heptanonoxalat hergestellt. F. = 152°C bis 1550C.
pentanonoxalat hergestellt. F. = 1220C bis 1250C.
2,2-Dimethyl-5-dimethyiamino-1-(4-fluorphenyl)-3-pentanonoxa!at
5-Amino-1-(3,5-dlchlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-hexanoloxalatZu einer Lösung von 5-Amino-1-(3,5-dichlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-hexanon (1,01 g, 3,5 mMol) in 20 ml Ethanol wurde Natriumborhydrid (132mg, 3,5mMol) bei 5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 30min bei 50C gerührt, in ein Gemisch von verdünnter kalter Salzsäure und Ether gegossen. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 15ml Diisopropylether gelöst) und Oxalsäuredihydrat (353mg, 2,8mMol), gelöst in 1 ml Ethanol, wurde zugegeben, um 720ml der in der Überschrift angegebenen Verbindung auszufällen. F. = 17O0C bis 1730C.
heptanonoxalat hergestellt. F. = 1180C bis 12O0C.
3-heptanonoxalat hergestellt. F. = 1470C bis 149°C.
5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-hept-6-ln-3-on
wurde ein Überschuß von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch ließ man bei
1HNMR (CDCI3) 6,90-7,10 (m, 4 H), 4,08 (dt, J = 8 Hz und 2 Hz, 1 H), 2,81-2,70 (m, 4 H), 2,28 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1,75 (breit s, 2 H), 1,12
behandelt.
2,2-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-5-N-(methylamlno)-3-heptanon
bei 4O0C 2h gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, was eine Ausbeute von 95 mg des in der Überschrift genannten Produktes als ein Öl ergab, welches die erwarteten spektroskopischen Eigenschaften zeigte.
| Beispiel 33 | 50 g |
| Verbindung nach Beispiel 7 | 85 g |
| Lactose | 40 g |
| Kartoffelstärke | 5g |
| Polyvinylpyrrolidon | 18g |
| Mikrokristalline Cellulose | 2g |
| Magnesiumstearat | |
| Beispiel 34 | 100g |
| Verbindung nach Beispiel 1 | 90g |
| Lactose | 50 g |
| Kartoffelstärke | 5g |
| Polyvinylpvi ülidon | 23g |
| Mikrokrioolline Cellulose | 2g |
| Magrjsiumstearat | |
Aus dervobigen Zusammensetzungen können 1000 Tabletten hergestellt werden, die 50 mg bzw. 100mg Wirkstoff enthalten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel oder unter Verwendung von Wasser filmbeschichtet werden.
Verbindung nach Beispiel 1 Wasser für Injektion
60 g
auf 1000 ml
Der Wirkstoff soll in Wasser bis zu einem Endvclumcn von 1000 ml gelöst und die Lösung durch ein steriles Filter von 0,22 pm filtriert und aseptisch in sterile Ampullen von 1 ml abgefüllt werden, die dann dicht verschlossen werden.
bis 40 Tage alt, wurden verwendet. Die Tiere erhielten freien Zugang zum Futter (R3, Ewos AB, Södertälje, Schweden) und zum
(drei je Käfig), beurteilt. Die Schwellendosis von OTMN für das Hervorrufen von Tremor bei der Ratte liegt bei etwa 200pg/kg.
gesamten Körpers). Die Tiere wurden 5,10,15,30 und 60min nach der Injektion von OTMN beurteilt. Der Tremor wurde währendeiner Dauer von 30s bewertet.
verwendet, um Unterschiede zwischen der Kontroll-OTMN-Gruppe und Testgruppen, die die Verbindungen OTMN erhielten, zubestimmen. Die Werte wurden mit jeder getesteten Verbindung konkurrierend aufgezeichnet.
bekannte Verbindung Alaproclat mit der Formel
CH3 O
- CH2 - C - O - C - CH - NH2
CH3
CH3
und f". Verbindungen der Formel
CH3 I
-C-Z- CH2 - CH - NH-
CH3
gezeigt.
| Tabelle III | X | F | Z | R | Potenzierung von |
| Verbindung | (-)F | OTMN-induziertem | |||
| gemäß Bei | <+)F | CO | C2H6 | Tremor bei der | |
| spiel Nr. | F | CO | C2H6 | Ratte | |
| oderVergl.- | F | CO | C2H6 | mg/kg | |
| verbindung | F | CO | CH(CH3I2 | 5,0 | |
| Alaproclat | F | CH(OH) | C2HE | 0,63 | |
| 1,2,3,4,11 | CH(OH) | CH(CH3I2 | 0,63 | ||
| 5 | CH(OH) | (CH3I4CH3 | 0,63 | ||
| 6 | 2,5 | ||||
| 12 | 2,5 | ||||
| 7,10 | 10,0 | ||||
| 8 | 5,0 | ||||
| 9 | |||||
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I potenzieren die tremorinduzierende Wirkung von Oxotremorin stark, was eine Erleichterung zentraler cholinergischer Reaktionen anzeigt.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen und -alkoholen der allgemeinen FormelCH,C CH3Z - CH--CH- NR1R2 (CH2Jnworin η 0 oder 1 ist, Z CO oder CH(OH) ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und, wenn sie gleich sind, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, und, wenn sie verschieden sind, R1 Wasserstoff bedeutet und R2 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, X und Y Wasserstoff, Halogen, CF3, CN oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der ortho-, meta- oder para-Stellung bedeuten, wobei, wenn X sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, Y etwas anderes als Wasserstoff ist, und wenn Y sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, X etwas anderes als Wasserstoff ist, R eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgi uppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phrn /Irest, der unsubstituiert sein kann oder einen Ringsubstituenten X1 tragen kann, wobei .X1 vorzugsweise ein Halogen ist, bedeutet oder R ein Wasserstoffatom ist, in racemischer oder optisch aktiver Form und, wenn Z CH(OH) ist, auch in der Form von Diastereomerengemischen oder eines reinen Diastereomeren, wobei das Racemat der Verbindung, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, X p-CI ist, Y Wasserstoff ist, Z CO ist, η O ist und R Methyl bedeutet, ausgeschlossen ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705089A SE8705089D0 (sv) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD283372A5 true DD283372A5 (de) | 1990-10-10 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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