DD283804A5 - Verfahren zur herstellung von neuen nichtionischen, iodierten triiodbenzen-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen nichtionischen, iodierten Triiodbenzen-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten R1 bis R4 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, durch Acylierungs- und/oder Alkylierungsreaktionen. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind in Kontrastmitteln in der Radiographie verwendbar. Formel I{Triiodbenzen-Verbindungen, nichtionisch, iodiert; Herstellungsverfahren; Acylierung; Alkylierung; Kontrastmittel; Radiographie}

Description

-3- 283 Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen nichtionischen, iodierten Triiodbenzen-Verbindungen, die in Kontrastmitteln in der Radiographie verwendet werden könne.-..

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Als Kontrastmittel verwendet man seit langem lodbenzen-Verbindungen, die an ihrem Benzenkern mehrere lodatome aufweisen, im allgemeinen drei lodatome pro Benzenkern und verschiedene andere Substituenten. Diese anderen Substituenten sind pharmakologisch akzeptable Gruppen, die die Verabreichung der Verbindungen an Mensch und TiOr ermöglichen. Sie werden einerseits unter dem Aspekt ausgewählt, daß sie den Verbindungen eine ausreichende Wasserlöslichkeit hinsichtlich der Verabreichung dieser Verbindungen in wäßriger Lösung verleihen und andererseits, um bei den Verbindungen eine gute Toleranz im menschlichen Organismus zu erreichen.

Zu diesem Zweck wurden bereits nichtionische Strukturen vorgeschlagen, das heißt, lodbenzen-Derivate mit nichtionischen Substituenten.

So wurden durch das Patent FR-A-2053037 lodbenzen-Carbamoyl-Verbindungen vorgeschlagen, die insgesamt mindestens eine N-Hydroxy-alkylgruppe und mindestens zwei Hydroxygruppen enthalten. Eine Verbindung, die diese Klasse veranschaulicht, ist das Metrizamid, das jedoch nur eine begrenzte Stabilität besitzt.

Ziel der Erfindung

Die neuen erfindungsgemäß hergestellten nichtionischen, iodierten Triiodbenzen-Verbindungen werden durch den menschlichen Organismus gut toliert, sind in wäßriger Lösung sehr stabil und weisen eine hohe Wasserlöslichkeit sowie eine geringe Viskosität in wäßriger Lösung auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften, die in der Radiographie in Kontrastmitteln verwendet werden können, zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) hergestellt, in der Ri eine Gruppe der Formel

. N - OO - Hj

darstellt,

Re eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

- GO - N - R₇ ι I

R₇ eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-alkylgruppo mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bei der vorliegenden Erfindung bezeichnet man mit Polyhydroxy-alkylgruppe eine lineare oder verzweigte Polyhydroxyalkylgruppe.

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist die Verbindung der Formel I, worin R, = -CO-NH-CH₂-CH₂OH, R₂ = -CH₂-CH₂OH, R₃ = H und R₄ = -CH₂-CHOH-CH₂OH sind.

Außerdem ist eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I diejenige, durch die Verbindungen vom symmetrischen Diaminotyp gebildet werden, das heißt. Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Die Verbindungen der Formel I können in klassischer Art und Weise insbesondere durch Acylierungs- und/oder Alkylierungs-Reaktionen ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden.

So können die Verbindungen des symmetrischen Diamino-typs (Verbindunpon der Formel II) hergestellt werden durch

a) Acylierung einer Diamino-Verbindung der Formel III, worin R₂' eine Gruppe R₂ darstellt, deren Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel IVa darstallt, deren Hydroxygruppen geschützt sind,

b) gegebenenfalls Alkylierung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel V, worin R₄' die gleiche Bedeutung "/ie zuvor besitzt, mit Ausnahme von Wasserstoff, und Z eine labile Gruppe, wie ein Chlor·, Brom- oder lodatom darstellt, in Anwesenheit einer Base wie Natrium-met.iylat, Natriumethylat, Natriumhydrid oder Natriumhydroxid,

c) Abspaltung der Schutzgruppen.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in der französischen Anmeldung FR-A-2614299 beschrieben.

Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel III können in analoger Weise insbesondere ausgehend von einem 3,5-Dinitrobenzoesäure-alkylester der allgemeinen Formel Vl hergestellt werden, worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylgruppe, bedeutet.

Die unsymmetrischen Diamino-Verbindungen können ebenfalls ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl hergestellt werden durch:

a) Reaktion mit einem Amin der Formel VII, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält,

b) Reduktion mit Ammoniumsulfid, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält,

c) Acylierung derVerbindung der Formel IX mit einem Säurechlorid der Formel RCOCI (Formel IV), so daß .man eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhält,

d) Reduktion und lodierung der Verbindung der Formel X, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl erhält,

e) gegebenenfalls Alkylierung einer Verbindung der Formel Xl mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII erhält,

f) Abspaltung der Schutzgruppen aus derVerbindung der Formel XII..

g) Acylierung der erhaltenen, von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XIII, worin Re' eine Gruppe Rg bezeichnet, deren Hydroxygruppen geschützt sind, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält, wobei die Stufen f) und g) umgekehrt sein können, und

h) gegebenenfalls Alkylierung, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R₈ von Wasserstoff verschieden

Die Verbindungen vom symmetrischen Isophthalsäure-Typ (Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der R_x = -CL)-N-R^ ist),

R rs

können hergestellt werden durch:

a) Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel XV mit einem Säurechlorid der Formel RCOCI (Formel IV), so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI erhält,

b) Umsetzung der Verbindung der Formel XVI mit einem Amin der allgemeinen Formel VII, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII erhält, und anschließend gegebenenfalls entweder

c) Alkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, wie vorstehend definiert, und schließlich

d) Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂ oder

e) Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂ und gegebenenfalls

f) Alkylierung der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Alkylierungsmittel der Formel V. Die Verbindungen vom unsymmetrischen Isophthalsäure-Typ (Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der Rx = -CU-IfR₇ ist,

mit R₇ Φ R₂ und/oder R₈ Φ Rj) können hergestellt werden durch

a) Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel XVIII mit einem Säurechlorid der Formel IV,

b) gegebenenfalls Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, und

c) Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können wie in EP-O 015867 beschrieben erhalten werden.

In einer Variante können die Verbindungen vom unsymmetrischen Isophthalsäure-Typ hergestellt werden durch:

a) Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel XIX, in der R₇' eine Gruppe R/ darstellt, in der die Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Säurechlorid der Formel IV, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XX erhält,

b) Umsetzung der Verbindung der Formel XX mit einem Amin der Formel VII, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI erhält, und anschließend gegebenenfalls entweder

c) Alkylierung derVerbindung der allgemeinen Formel XXI mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, wie vorstehend definiert, und schließlich

d) Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe-CH(CH₂OH)₂ oder

e) Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂ und gegebenenfalls

f) Alkylierung der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit eiern Alkylierungsmittel der Formel V.

Es können Kontrastmittel hergestellt werden, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Diese Kontrastmittel werden bei iv.'ensch und Tier für radiologische Zwecke eingesetzt.

Die bevorzugten pharmazeutischen Formen der Kontrastmittel bestehen aus wäßrigen Lösungen dieser Verbindungen. Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen insgesamt 5 bis 100g der Verbindungen der allgemeinen Formel I pro 100ml

und die Injektionsmenge derartiger Lösungen kann im allgemeinen zwischen 1 und 1000ml schwanken.

Die wäßrigen Lösungen der Verb.ndungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls einige Zusätze enthalten, wie

- Natriumchlorid in Konzentrationen zwischen 0,1 und10mM/l

- EDTA-Dinatriumsalz in Konzentrationen zwischen 0,1 und 2mM/l

- Natriumsitrat in Konzentrationen zwischen 0,1 und10mM/l

- Heparin in Dosen zwischen 10 und 100 Einheiten pro 100ml Lsg.

Diese Zusammensetzungen können auf allen klassischen Wegen verat reicht werden, die bei nichtionischen iodierten Kontrastmitteln üblich sind. So können sie auf enteralem oder parentalam Weg (intravenös oder intraateriell, Undurchsichtigmachen der Hohlräume) verabfolgt und insbesondere in den Unter-Arachnoidal-Räumen angewendet werden. Nachfolgend wird ein Beispiel für eine Zusammensetzung angegeben.

Zusammensetzung Verbindung von BeispieM 65g Wasser für Injektionspräparate zu 100ml Ausführungsbeispiele Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Beispiel 1 Herstellung von 5-/3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido/-N',N"-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4-6- Uiiodoisophthalamid

a) Herstellung von 5-/2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido/-2,4,6-triiodo-isophthaloyl-dichlorid

137g 5-Amino-2,4,e-triiodo-isophthaloylchlorid (0,23Mol) werden in 460ml DMAC gelöst, wozu man 110g (0,57 Mol) 2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-chlcrid gibt. Die Reaktionsmischu ng wird dann 4 Tage lang unter Argon bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das DMAC unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird mit 31 Ethylacetat extrahiert und zweimal mit 11 Eiswassor gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und dann bis zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird in 200ml Methylenchlorid kristallisiert. Nach Filtration werden 110g Feststoff erhalten:

Ausbeute: 64%

Dünnschichtchromatographie (CCM): SiO₂ Methyienchlorid

Rf: 0,13

(6OF 254) SiO₂ Ether/Petrolether 50/50: Rf: 0,52

b) Herstellung von 5-/2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido/-N'-N"-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-isopthalamid

130g des nach a) erhaltenen Produktes (0,173 Mol) werden in einer Lösung von 750 ml DMAC und 75ml (0,534 Mol) Triethylamin gelöst. Anschließend werden 33,7g (0,552MoI) Ethanolamin tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 3 Stunden lang unter Rühren bei Umgebungstemperatur belassen. Das Triethylaminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und das DMAC unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in 11 Wasser kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 9b%

CCM: SiO₂ Rf: 0,25 Methylenchlorid/Methanol 9/1 (6OF 254) SiO₂ Rf: 0,67 Methylenchlorid/Methanol 8/2 % 145,6 (gefunden) - 47,6 (Theorie), Hypersil C ß 5 μ 15 cm Reinheit HPLC: 97% NaH₂PO₄ 0,01 M = 50, Methanol = 50

c) Herstellung von 5-/3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido/-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)-2,4,6-isophthaiamid

Zu einer Suspension von 100g des nach b) erhaltenen Produktes (0,0125MoI) in 350ml Ethylenglycol werden tropfenweise 125ml 4N-Methylat (0,5MoI) bei einer Temperatur von 6O⁰C und dann 65g 1-Chlor-2,3-propandiol (0,625 Mol) gegeben. Nach einer Stunde bei 6O⁰C verfestigt sich das Reaktionsmedium, und es werden 100 ml 4N-Methylat (0,4MoI) und 55,2 g 1-Chlor-2,3-propandiol (0,5MoI) zugesetzt. Das Ganze wird über Nacht bei einer Temperatur von 60⁰C gehalten.

Dann werden von neuem 31 ml 4N-Methylat (0,125Mol) und 20,7g 1 -Chior-2,3-propandiol hinzugefügt, und man rührt weitere 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 60⁰C. Die Mineralsalze werden durch Filtration abgetrennt und das Ethylenglycol unter Vakuum entfernt.

Der Destillationsrückstand wird in 800ml 10N-Salzsäure aufgenommen und über Nacht unter Rühren bei Umgebungstemperatur belassen. Dann wird das Reaktionsmedium bis zur Trockne konzentriert und wieder in 3%ml Ethanol gelöst. Die Mineralf alze werden mittels Filtration entfernt. Dann wird das Ethanol unter Vakuum verdampft und der Rückstand in 11 Isopropanol kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und durch HPLC (RP 18, Elution Wasser) gereinigt. Gesamtausbeute (Alkylierung-Abspaltung der Schutzgruppen-Reinigung): 52%

1) CCM (Kieselerde ΟυΓ254): Methylenchlorid/Methanol 7/3, Rf: 0,4

2) HPLCHypersiICe.iM 15cm

Methanol 3 97% Reinheit

3) % 1:45,8 (gefunden) - 40,4 (Theorie)

4) NMR(DMSO)

massiv, schlechte Auflösung, Zentrum bei 3,5ppm (18H), massiv, Zentrum bei 4,5ppm (OH) austauschbar mit D₂O (6H); breiter Pie bei 8,4 ppm (Nl-I), austauschbar mit D₂O (2 H).

Beispiel 2 Herstellung von 5 Glycolamido-3-/3-hydroxy 2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido/-2,4,6-triiodo-N-

hydroxyethyl-benzamid

a) Herstellung von 3,5-Dinitro-N-(2-hydroxyethyl)-benzamid

750g (3,32 Mol) 3«5-Dinitro-benzoesäure-methylester werden in 21 Methanol in Anwesenheit von 222,7g (3,65MoI) Ethanolaminin Suspension gebracht. Dann wird die Reaktionsmischung 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, bis der Ester verschwundenist. Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit 500ml Methylenchlorid gewaschenund dann im Vakuum-Trockenschrank bei einer Temperatur von 60°C 4 Stunden lang getrocknet. Dieses Verfahren ermöglichtes, 718g des Produktes mit einer Ausbeute von 85% zu gewinnen.

Schmelzpunkt 140°C. CCM (Toluen/Methylethylketon/Ameisensäure, 60/25/25} Rf: 0,5

b) Herstellung von 3-Nitro-5-amino-N (2-hydroxyethy')-benzamid

Zu einer Suspension von 25,5g (0,1 Mo¹) 3,5-Dinitro-N (2-hydroxyethyl)-benzamid in 135 ml Wasser werden bei einer Temperatur von 70°C 12,25g (0,18MoI) Ammoniumsulfid gegebe i. Gegen Ende dor Zugabe zeigt sich in dem zuerst homogenen Medium nach 30 Minuten bei 70 "C wieder ein Niederschlag. Man läßt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und rührt weitere zwei Stunden lang. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen (70 ml) und anschließend im Trockenschrank bei einer Temperatur von 60°C getrocknet

Erhaltene Menge 15,1 g- Ausbeute 67%.

CCM (Toluen/Methylethylketon/Ameisensäure, 60/25/25) Rf: 0,3 NMR 1 H(DMSO): 3,4ppm (massiv; 4H, CH₂ aliphatisch); 4,65 ppm (massiv, H austauschbar an D₂O, NH₂); 5,9 ppm (Singulett, H austauschbaren D₂O, OH); 7,4-7,7 ppm (2 Multipletts; 3 H, aromatisches Protonen); 8,6ppm (massiv, 1H, NH).

c) Herstellung von 3-Nitro-5-/2-isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido/-N-hydroxyöthyl-benzamid

40g (0,177 Mol) 3-Nitro-5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-benzamid werden in 400ml DMACgelöst. Die Zugabe von 74,9g ( ,389MoI) 2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäurechlorid in Anwesenheit von Triethylamin (54,6ml) erzeugt einen deutlichen thermischen Effekt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang unter Argon bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Mischung wird filtriert und das mit Wasser verdünnte Piltrat mit Ethylacetat extrahiert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Kaliumcarbonat (12g) in 300ml Methanol behandelt. Nach 48 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung konzentriert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Das nach der Behandlung erhaltene rohe Produkt wird in einer Mischung von Ether/Ethylacetat (80/20) rekristallisiert

Es wurden 37,8g Produkt isoliert, mit einer Ausbeute von 56%

CCM (Ethylacetat) Rf: 0,48 HPLC Hypersil C8 5μ 15cm Puffer NaH₂PO₄ 0,01 M 50%

Methanol 50% Reinheit 94%.

d) Herstellung von 5-Amino-3/2-isopropyl-1 ,S-dioxan-S-carboxamido/^Ae-triiodo-N-hydroKyethyl-benzamid

Eine methanolische Lösung (1,41) von 40g 3-Nitro-5-/2-isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido/-N-hydroxyethyl-benzamid wird

unter Wasserstoff-Atmosphäre (5 10⁵Pa) in Anwesenheit von 4 g Palladiumkohle 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 5O⁰Cgerührt.

Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat unter, vermindertem Druck eingedampft. Die

erhaltene Verbindung wird in 950ml Wasser in Suspension gebracht. Die Mischung homogenisiert sich nach Zugabe von 20ml2N-Salzsäure. Dann werden 63ml lodchlorid (lodgehalt 70%) tropfenweise unter kräftigem Rühren eingetragen. Nach24 Stunden bei Umgebungstemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser geklärt und in Ether aufgenommen.

Nach Trocknung erhält man 32 g, was einer Ausbeute von 42% entspricht. CCM (Dichlormethan/Methanol, 90/10) Rf: 0,8

e) Herstellung von 5-Amino-3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-2-isopropyl-1 ,S-dioxan-S-carboxamido/^Ae-triiodo-N-hydroxyethylbenzamid

Zu einer Lösung der nach d) erhaltenen Verbindung (20g, 0,027 Mol) in einer Mischung von Ethylenglycol und Dimethylformamid (v/v, 160ml) werden tropfenweise 84ml 4N-Natrium-methylat gegeben (0,337 Mol). Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 60°C gebracht und bei dieser Temperatur dann 36,1 ml i-Chlor^-propandiol (0,432 Mol) zugegeben. Dann wird die Mischung 60 Stunden lang unter Stickstoff bei einer Temperatur von 6O⁰C gehalten. Die Mineralsalze weruen mittels Filtration abgetrennt und das Ethylenglycol sowie das DMF unter Vakuum verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wird über silanisierter Kieselerde (Elution Wasser, dann Wasser/Methanol, 50/50) gereinigt. Es werden 16,5g Produkt isoliert

CCM (Dichlormethars/Methanol, 80/20) Rf: 0,8

f) Herstellung von 5-Amino-3-/3-hvdroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido/-2,4,e-triiodo-N-hydroxyethyl-benzamid

16g (0,02 Mol) des nach e) erhaltenen Produktes werden in Anwesenheit von 80ml 10N-Salzsäure 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatureiner Behandlungzur Abspaltung der Schutzgruppen unterzogen. Nach Neutralisation und Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einer Mischung von Methanol/Ether (9/1) gefällt, gewaschen und anschließend durch HPLC gereinigt (RP 18, Elution Wasser, dann Wasser/Methanol, 90/10).

Es wurden 4g Produkt isoliert, was einer Gesamtausbeute (Abspaltung der Schutzgruppen, Reinigung) von 30% entspricht. CCM (Dichlormethan/Methanol, 80/20) Rf: 0,25 HPLC Hypersil ΰ8 5μ 15cm

Puffer NaH₂PO₄O₁OI M 90%

Methanol 10% Reinheit 97%

g) Herstellung von 5-N-Glycolaniido-3-/3-hydroxy-(2-hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido/-2,4,6-triiodo-N-hydroxyethyl-benzamid

5,5g (0,04 Mol) O-Acetyl-glycolsäure-chlorid werden tropfenweise bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 3 g der in

Stufe 0 erhaltenen Verbindung (0,004MoI) in 30 ml wasserfreiem DMAC gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden lang

auf eine Temperatur von 40°C erwärmt und dann in 250ml Eiswasser gegossen.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Behandlung und anschließendem Eindampfen wird das erhaltene, in 50 ml Methanol gelöste Produkt in Anwesenheit von 10ml 1 N-Natriumhydroxid-Lösung einer Behandlung zur Abspaltung der Schutzgruppen unterzogen. Die Lösung wird 24 Stunden lang unter Rühren bei Umgebungstemperatur gehalten und anschließend durch schrittweise Passage über die Harze H⁺ (IRN77) und OH^- (IRN78)

demineralisiert. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in Ethylether aufgenommen, filtriert und anschließendgetrocknet.

Erhaltene Menge 1,5g, Gesamtausbeute47%. Reinheit an Iod: 99% CCM (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak, 60/40/1) Rf: 0,25 HPLC Hypersil C8 5μ 15cm Puffer NaH₂PO₄ 0,01 M 90%

Methanol 10% Reinheit 98%

Beispiel 3 Herstellung von 3,5-bis-(3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-propionamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid

a) Herstellung vcr> 3,5-Diamino-2,4,6-triiodo-N-(2,3-diacetoxypropyl)-benzamid

301,5g (0,5MoI) 3,5-Diamino-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid werden in 11 wasserfreiem Pyridin, das auf etwa 15⁰C gekühlt isi, in Suspension gebracht. Nach der Zugabe von 2450 ml Essigsäure-anhydrid wird die Lösung 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend in angesäuertes Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase und Eindampfen erhält man 270g des Produktes mit einer Ausbeute von 78,5%. Reinheit an Iod: 98,3% CCM (Toluen/Methylethylketon/Ameisensäure, 60/25/35) Rf: 0,70

b) Herstellung von 3,5-bis-(2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-diacetoxypropyl)-benzamid

114,5g (0,166MoI) der nach a) erhaltenen Verbindung werden in 350ml wasserfreiem DMAC gelöst. Die Zugabe von 128g (0,66MoI) 2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure-chlorid erfolgt bei einer Temperatur von 0⁰C. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktionsmasse in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser geklärt und anschließend unter Vakuum bei einer Temperatur von 5O⁰C getrocknet.

c) Herstellung von 3,5-bis-(2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid

175g der nach b) erhaltenen Verbindung in Suspension von 2,51 Methanol werden bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit von 45g Kaliumcarbonat über Nacht gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmasse kristallisiert das Produkt in Wasser. Nach Filtration und Trocknung werden die mit 85%iger Ausbeute erhaltenen Kristalle direkt in der folgenden Stufe eingesetzt.

d) Herstellung von 3,5-bis-(3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-propionamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid

Die nach c) erhaltene Verbindung wird in 215N-Salzsäure bei einer Temperatur von 5O⁰C gelöst. Nach 18 Stunden Rühren wird

die erhaltene Suspension filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Isopropanol aufgenommen.

Es werden 108g kristallisiertes Produkt in zwei Fraktionen mit einer Ausbeute von 94% erhalten. CCM Kieselerde (Butanol/Wasser/Essigsäure, 60/25/11) Rf: 0,2 Das Produkt wird durch präparative HPLC auf Kieselerde gereinigt (RP 18,15,25μ, Eluent reines Wasser, Ausbeute 47%). Reinheit an Iod: 99,6% Reinheit HPLC 99,1 % (Hypersil C8,5μ 15cm) Puffer NaH₂PO₄ 0,01 M 95

Methanol 5

NMR 1H 200MHz (DMSO) 8,5ppm (m, 1H, austauschbar mit D₂O, O-CONH) 9,9ppm (t, 2H, austauschbar mit D₂O, O-NH-CO) 4,6ppm (μ, 6H, austauschbar, OH) 3-4 ppm (m, 13H,CH) 2,7ppm(m,2H, NH-CH₂).

Beispiel 4 Herstellung von 5-/3-Hydroxy-(2-hydroxymethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-propionamido/-N-(2-hydroxyethyl)-N'-{2,3-

dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamid

a) Herstellung von B-(2-l8opropyl-1,3-dloxan-5-carbox8mido)-2,4,e-trllodo-3-N'-(2-acetoxyethyl)-carbamoyl-benzoyl-chlorid 5,36g 2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure (0,0308 Mol) werden In 18ml OMAC gelöst. Dann wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 5°C gekühlt, und es werden 2,55ml Thionylchlorid (0,0350MoI) tropfenweise so hinzugegeben, daß die Temperatur unterhalb von 15°C bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen.

Anschließend werden 6,0g (0,00906MoI) 5-Amino-2,4,6-triiodo-3-(N-2-acetoxyethyl)-carbamoyl-benzoyl-chlorid hinzugegeben. Dann wird die Reaktionsmischung 4 Tage lang bei Umgebungstamperatur unter Argon gehalten. Das DMAC wird unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase mit Wasser

gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne konzentriert. Das Produkt wird in 100ml Ether kristallisiert.

Nach Filtration und Trocknung werden 1,8g Produkt erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 24%. CCM Kieselerde 60F254 (Ethylacetat/Petrolether, 80/20): Rf: 0,83

b) Herstellung von 5-(2-lsopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido)-2,4,e-triiodo-N-(2-acetoxyethyl)-N'-{2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid

1 g des nach a) erhaltenen Produktes (0,00122MoI) wird in 100ml DMAC gelöst, und anschließend werden 0,26ml (0,00189MoI)

Triethylamin hinzugegeben. Dann werden zu dem Reaktionsmedium tropfenweise 0,18g (0,00196MoI) 3-Amino-1,2-propandiol

gegeben.

Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Argon bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Triethylamln-Hydrochlorid wird abfiltriert und das DMAC verdampft. Das auf diese Weise erhaltene Öl wird in 20ml Ether

kristallisiert.

Nach Filtration und Trocknung werden 0,8g Produkt erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 75,5%. CCM Kieselerde 60F254 (Chloroform/Methanol/NH₄OH, 53/30/10): Rf: 0,77

c) Herstellung von 5-/3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)-propionamido/-N-(2-hydroxyethyl)-N'-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamid

0,4g des nach b) erhaltenen Produktes (0,000458MoI) werden in 0,7ml Ethylenglycol und 0,69ml einer 4N-Natrium-methylat-

Lösung (0,00275 Mol) gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,18 ml (0,00275 Mol) Chlorethanol gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung fünf Stunden lang auf eine Temperatur von 4O⁰C erwärmt. Danach werden 0,34 ml 4N-Natrium-methylat- Lösung und 0,1 ml Chlorethanol hinzugesetzt und das Ganze über Nacht bei 40⁰C gehalten. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 7,00 eingestellt. Dann wird das Ethylenglycol unter Vakuum verdampft. Dor Destillationsrückstand wird in 6ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen und anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird eingedampft und dann durch präparative HPLC gereinigt (RP 18, Elution mit Wasser). Nach erneutem Eindampfen und Trocknung erhält man 0,1 g des Produktes, das entspricht einer Gesamtausbeute (Alkylierung - Reinigung) von CCM Kieselerde 60F254 (Methylenchlorid/Methanol, 7/3): Rf: 0,33 HPLC: Kolonne Hypersil C8 5μ 25cm Puffer NaH₂PO₄ 0,01 M 95

Methanol 5 Reinheit 95%

NMR 1H (Bruker-200MHz) in DMSO: Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur.

L-A-TT"

•	%	I co	Co	f	•	R1	I CO	H	-
		I CH	ό		co I	-M-	I CH
					ti
			T I
I CO			Q
I			OH
CM	J 1
	*3
Cl-	I
t,o	-M-	/CMrOH
Λ
C

It

— CH

CM₁-OH

}»

83 8 04-^-

VIII

HO,

CO-N-C^-CO- R¹5.

MO.

CO-HN I

NO.

CO-M-R.

HN

I CO

Xt

I K]Y

Coca

Ι ι CO

XVl

COC^

XV(I

CO-N-R I

COCi,

fc,

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen nichtionischen, iodierten Triiodbenzen-Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), in der
R₁ eine Gruppe der Formel

- N - CO - Rc
l 3

^R6

darstellt,

Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxyalky'gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₆ ein Wasäerstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

- GO - N - Rr,

I '

R₇ eine HydiOxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, H₃ ein Wasserstoffatorr: oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polyhydroxy-alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen · bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindungen durch Acylierungs- und/oder Alkylierungs-Reaktionen herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man durchführt

a) eine Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R₂' eine Gruppe R₂ darstellt, worin die Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel IVa darstellt, deren Hydroxygruppen geschützt sind,

b) gegebenenfalls eine Alkylierung der erhaltenen Vorbindung mit einem Alkylierurigsmittel der Formel V, worin R₄' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und Z eine labile Gruppe darstellt, wie ein Chlor-, Brom- oder lod-Atom, in Anwesenheit einer Base wie Natrium-methylat, Natriumethylat, Natriumhydrid oder Natriumhydroxid,

c) eine Abspaltung der Schutzgruppen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Forme! I, in denen R₁ eine Gruppe der Formel

-- N - CO - Rt,

darstellt, worin R₅ von -CH(CH₂OH)₂ verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man durchführt

a) eine Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Forme! Vl mit einem Amin der allgemeinen Formel VII, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält,

b) eine Reduktion mit Amrnoniumsulfid, so daß man eine Vorbindung der allgemeinen Formel IX erhält,

c) eine Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Säurechlorid der Formel IV, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhält,

d) :jine Reduktion und lodierung der Verbindung der allgemeinen Formel X, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl erhält,

θ) gegebenenfalls eine Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII erhält,

f) eine Abspaltung der Schutzgruppen aus der Verbindung der allgemeinen Formel XII,

g) eine Acylierung der erhaltenen, von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Säurechlorid der Formel XIII, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält, wobei die Stufen f) und g) umgekehrt sein können, und gegebenenfalls

h) eine Alkylierung, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R₆ von Wasserstoff verschieden ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

ist, dadurch gekennzeichnet, daß man durchführt

a) eine Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel XV mit einem Säurechlorid der Formel IV, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI erhält,

b) eine Reaktion einer Verbindung der Formel XVI mit einem Amin der Formel VII, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII erhält, und anschließend gegebenenfalls entweder

c) eine Alkylierung der Verbindung der Formel XVII mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, wie vorstehend definiert, und schließlich

d) eine Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CK₂OH)₂ oder

e) eine Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂ und gegebenenfalls

f) eine Alkylierung der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Alkylierungsmittel der Formel V.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

R₁ = -CD-N-R₇ mit R-, ^ R₃. und/oder H₀ φ- R₃ ist, I

Re.

dadurch gekennzeichnet, daß man durchführt

a) eine Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel XVIII mit einem Säurechlorid der Formel IV,

b) gegebenenfalls eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, und

c) eine Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in denen

Ri = -CIJ-N-Rv mit R_y 4- R₂ und/oder R₀ .-j= R.-5 ist,

Ra

dadurch gekennzeichnet, daß man durchführt

a) eine Acylierung eines Amins rier allgemeinen Formel XIX, in der R₇' eine Gruppe R₇ darstellt, in der die Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Säurechlorid der Formel IV, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XX erhält,

b) eine Reaktion einer Verbindung der Formel XX mit einem Amin der Formel VII, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXi zu erhalten, und anschließend gegebenenfalls entweder

c) eine Alkylierung der Verbindung der Formel XXI mit einem Alkylierungsmittel der Formel V wie vorstehend definiert, und schließlich

d) eine Abspaltung der Schutzgruppen von der Gruppe -CH(CH₂OH)₂ oder

e) eine Abspaltung der Schutzgruppen von der Grupp3 -CH(CH₂OH)₂ und gegebenenfalls

f) eine Alkylierung der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Alkylierungsmittel der Formel V.

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