DD284005A5 - Verfahren zur herstellung von benzazepin- und benzothiazepin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzazepin- und Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch vertraeglichen Salzen davon, wobei X eine der Gruppen CH2 oder S bedeutet; das dadurch gekennzeichnet ist, dasz man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Loesungsmittel mit einer Base und nachfolgend die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel oder einer geschuetzten Form davon umsetzt, wobei L eine Austrittsgruppe, wie eine Halogen- oder Tosyloxygruppe ist, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch vertraegliches Salz ueberfuehrt. Vorstehende Verbindungen werden in Arzneimitteln mit gefaeszerweiternder Wirkung eingesetzt. Formeln I, II{Verfahren; Herstellung; Benzazepin-Derivate; Benzothiazepin-Derivate; pharmazeutisch; Salze; Base; geschuetzte Form; Austrittsgruppe; Tosyloxygruppe; Arzneimittel; gefaeszerweiternd}

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzazepin- und Benzothiazepin-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit gefäßerweiternder Wirkung.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Einige Ausgangsstoffe zur Herstellung der Benzazepin- und Benzothiazepin-Derivate der Erfindung sind in den US-PSen 4,752,645, 4,748,239, 3,562,257 und 4,694,002 beschrieben.

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen, die sich im Vergleich zu herkömmlichen Verbindungen durch ihre besondere pharmazeutische Wirksamkeit auszeichnen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzazepin- und Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I

und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei X eine der Gruppen -CH₂- oder -5- bedeutet; R₁ einen der Reste -CH oder -0-Y₃ bedeutet; falls X die Gruppe -CH₂-ReSt ist, der Rest R₂

Sa)_n,

CH-Y_C I N

H-CH,

CH-Y, CH₂J_n, CH

.CH₂-CH₂ Y₅-CH

<^CH2>n CH„

Y,

NY₆Y₇

(CH₂J_n,

CH-(CH,) ₇Y_l4 , I ^i^CH N-CH₂

^Υ6

15 (CH₂J_n,

N"" N-Y₆

(CH₂)

cder (CH₂J_n,

N-Y

wenn X die Gruppe -S- ist, R₂ der Rest

bedeutet;

(CH₂J_n, CH-CH

CH-CH I

^Y6 ^Y7

I fa :

CH-I

CH₂—CH₂

CH₂-(CH₂J_n

^Y6 ^Y7 (CH₂J_n, CH

Y₅-CH

CtL

64 0 05

CH-Y, CH-(C

N-CH₂ ^Y6

CH

₁₄ ,

(CH₂

N'

N-Y₆ (CH₂)

oder

bedeutet; R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Arylalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkanoyloxy-,

It

-0-C-NY₈Y₉-, fluorsubstituierten Alkoxy-, fluorsubstituierten Alkyl-, (Cycloalkyl)alkoxy-, -NO₂-,

0 -NY₁₀Y₁₁-, -S(O)_malkyl-, -S (O)_n, aryl-, -S-Y₁₂- oder

-O-C-Y₁₃-Rest bedeuten; η und η' unabhängig voneinander den Wert 0, 1, 2 oder 3

haben;

m den Wert 0, 1 oder 2 hat;

Yi und Y₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest, oder Y₁ ein Wassers offatom und Y₂ einen Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest, oder Y₁ und Y₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten;

Y₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyi-, Alkenyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder

2fi

O -C-NY₈ Y₉-Rest bedeutet;

Y₄ und Y₅ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten, wobei im Falle des Vorhandenseins beider dieser Reste sie nicht beide ein Wasserstoffatom sind oder wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keiner davon ein Wasserstoffatom ist;

Y₆ und Y₇ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylrest oder Y₆ und Y₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgiappe bedeuten;

Y₈ und Y₉ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder Y₈ und Y₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morphilinylgruppe bedeuten;

Y_{1 0} und Y₁ ·| jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder

0 -C-NY₈ Y₉-Rest bedeuten;

Y₁₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet;

Y₁₃ einen Alkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeute·. ; und

284

Y₁₄ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxyrest bedeutet;

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II) I /-N T \

R₃

in einem Lösungsmittel mit einer Base und nachfolgend die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel

R₃-L

oder einer geschützten Form davon umsetzt, wobei L eine Austrittsgruppe, wie eine Halogen- oder Tosyloxygruppe ist, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Nachstehend sind die Definitionen von verschiedenen Ausdrücken, die zur Beschreibung der erfindungsgemäß erhältlichen Benzazepine verwendet werden, näher definiert. Diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung (sofern nicht in speziellen Fällen eine anderweitige Eingrenzung vorgenommen ist) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.

284OO5

Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" beziehen sich auf lineare und verzweigte Reste. Diese Reste weisen vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstofffitome auf. Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf lineare und verzweigte Reste. Diest Reste weisen vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome auf.

Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituiertes Phenyl. Beispiele »für substituierte Phenylreste sind Reste, die 1-, 2- oder 3-fach durch Amino-(-NH₂), Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-/ Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Alkyl- (1-4 Kohlenstoffatome), Alkoxy-(1-4 Kohlenstoffatome), Alkanoyloxy-, Carbonyl- oder Carboxylreste substituiert sind.

Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Heteroatom im Ring. Bevorzugt sind Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Iir.idazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylreste.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Die Ausdrücke "fluorsubstituiertes Alkyl" und "fluorsubstituiertes Alkoxy" beziehen sich auf die vorstehend beschriebenen Alkyl- und Alkoxyreste, in denen eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele dafür sind die Trifluormethyl-, 2,2,2-Triflucrethyl-, Pentafluorethyl-, Flnormethoy.y- oder Difluormethoxygruppe.

Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, Diese Salze

28 4 O O

sind oft wertvoll zur Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemxsch, wobei man das Salz in einem Medium, in dem es unlöslich ist, bildet. Die freie Base läßt sich dann durch l.eutralisation, z.B. mit einer Base wie Natriumhydroxid, erhalten. Beliebige andere Salze lassen sich sodann aus der freien Base und entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren herstellen. Beispiele hierfür sind Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobrom4.de, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borane, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate,- Salicylate, Methansuifonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate.

Die Kohlenstoffatome in der 3- und 4-fjtellung des Benzazepinkernc und die Kohlenstofff.tome :„n der 2- und 3-Stellung des Benzothiazepxnkernn der Verbindung der Formel I sind asymmetrisch. Die Verbindungen der Formel I können daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und als razemische Gemische davon vorliegen. Alle diese Formen fallen unter den Schutzbereich der Erfindung. Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel I, die die cis-Konfiguration aufweisen, am wirksamsten sind. Diese Verbindungen werden daher bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen wertvolle Herz- und Kreislaufmittel dar. Sie wirken als den Calcium-Zuaciiq blockierende, gefäßerweiternde Mittel und eignen sich insbesondere zur Blutdrucksenkung. Durch Verabreichung eines Präparats, das eine (oder mehrere in Kombination) der Verbindungen der Erfindung enthält, wir ^ der Blutdruck eines hypertonischen Säugetiers (z.B. eines Menschen) verringert. Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etva 50 mg/kg pro Tag eignen sich zur Senkung des Blutdrucks und können in Einzeldosen oder in 2 bis 4 unterteilten

— 9 —

Tagssdosen verabreicht werden» Die Präparate werden vorzugsweise oral verabreicht, wobei aber auch parenterale Verabreichungswege, wie die subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, in Frage kommen.

Als Folge der den Caicium-Zugang blockierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, sind diese Verbindungen neben ihrer Eignung als blutdrucksenkende Mittel auch wertvolle Wirkstoffe gegen Rhythmusstörungen, Herzkrämpfe, Muskeif liinmern, Asthma, Blutleere,· zur Erhöhung des Verhältnisses von HDL-Cholesterin zum gesamten Serum-Cholesterin im Blut und zur Eindämmung von Myocard-Infarkten.

Auch sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll in der Behandlung bei Herzversagen durch Blutstau und bei peripheren Gefäßerkrankungen (z.B. Raynaud-Krankheit), als Wirkstoff gegen Thrombose und gegen Atherosklerose, in der Behandlung bei Herzhypertrophie (z.B. hypertrophische Cardiomyopathie) und bei pulmonalem Hochdruck, als Zusatzstoff in Lösungen zur Ruhestellung des Herzens bei Herz-Lungen-Bypass-Operationen und als Hilfsmittel in der thrombolytischen Therapie.

Es ist auch anzunehmen, daß die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in der Behandlung von Gefäßerkrankungen des zentralen Nervensystems, z.B. als Wirkstoff gegen Schlaganfall und Migräne und in der Behandlung bei Blutleere im Gehirn und bei subarachnoidalen Blutungen, als auch in der Behandlung bei Verhaltensstörungen des zentralen. Nervensystems, z.B. in der Behandlung von psychischen Störungen wie Depressionen, Manien, Angstzuständen und Schizophrenie oder bei Epilepsie oder zur

- ίο - 2 8 4 0 0

Unterstützung der Wahrnehmungsfähigkeit, verwendet werden können.

Weiterhin ist anzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel gegen Durchfall, in der Behandlung von schmerzhaften Menstruationen, bei Ohrenklingeln und anderen Gehör- und vestibulären Erkrankungen, zur Linderung verschiedener Ödem-Arten, zur Umkehrung der Adriamycin-Resistenz, zur Kontrolle des Zellwachstums und zur Behandlung von grünem Star, Nierenstörungen, Leberschädigungen (z.B. Leberzirrhose), verschiedenen endokrinen hypersekretorischen Zuständen (z.B. Diabetes, Rückenmarks-Paragangliom), drogenverursachten verlangöamten motorischen Funktionen, Allergien, Ernährungsstörungen im Muskel und bei Krebs, verwandet werden können.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in Kombination mit einem ß-adrenergischen Mittel, einem Wirkstoff i/egen Rhythmusstörungen, einem harntreibenden Mittel wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, als auch wie Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze solcher Verbindungen, einem Inhibitor des Angiotensin-Umwandlungs-Enzyms, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salze solcher Verbindungen oder thrombolytischen Wirkstoffen wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (GPA), rekombinanter GPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und anisolyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) formuliert werden. Falls solche Kombinations-

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28400$

produkte in festgelegten Dosen formuliert werden, werden in ihnen die erfindungsgemäßen Verbindungen im vorstehend beschriebenen Dosisbereich und die anderen Arzneimittel in ihrem bewährten Dosisbereich verwendet.

Die Verbindungen der Formel I können für den Gebrauch als blutdrucksenkendes Mittel in Form von Zusammensetzungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixiere für orale Verabreichung oder aLs sterile Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichungen formuliert werden. Die Verbindungen der Formel I können auch über ein Hautpflaster oder mittels einer Naseninhalationslösung verabreicht werden. Etwa 10 bis 500 mg der Verbindung der Formel I werden mit einem physiologisch verträglichen Vermittler, Träger, Exzipientei Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff, usw. zu einer in der pharmazeutischen Praxis üblichen Einheitsdosisform vermischt. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosismenge im vorstehend angeführten Bereich erhalten wird.

Die Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II

II

dargestellt werden. Die Herstellung der razemischen und nicht-razemischen Formen der Verbindungen der Formel II

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mit X = CH₂ ist für Verbindungen mit R₁ = -CH

ist in der US-PS 4, o2,645, für Verbindungen mit R =OY₃ und Y₃ = H ist in der US-PS 4,748,239 beschrieben. Verbindungen der Formel II mit X=S und R₁ = OY₃ werden gemäß der US-PS 3,562,257 hergestellt. Verbindungen der

Ϊ-

Formel II mit X=S und R₁ f -CH werden gemäß der

Y₂ US-PS 4,694,002 hergestellt. Verbindungen der Formel II mit R₁ = OY₃ und Y₃ ^ H können durch Alkylierung oder Acylierung mittels gc föhnlicher Techniken aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II mit R₁ = OH erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel II mit R₁ = OH können in ihrer nichtrazemischen Form durch Umsetzen der razemischen Verbindung der Formel II mit R₁ = OH mit einer nichtrazemischen Säure oder Aminosäure

Z₁ ^ CO₂H, in der Z und Z₁ verschieden sind, unter Einsatz herkömmlicher Azylxerungsmethoden wie z.B. Carbodiimid mit einem Katalysator wie Dimethylaminopyridin, ein Gemisch der diastereomeren Verbindungen II

O mit R₁ = _o

erhalten werden. Dieses Gemisch der Diastereomeren kann vom Durchschnittsfachmann durch chromatographische Methoden oder Kristallisation getrennt werden. Die nichtrazemischen Verbindungen der Formel II mit R₁ = OH werden aus den gereinigten Diastereomeren durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriummethoxid erhalten.

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Behandlung der Verbindung der Formel II mit einer Base (z.B. Natriumhydrid oder Cesiumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid), gefolgt von der Reaktion mit der Verbindung der Formel

III R₂-L,

wobei L eine Austrittsgruppe wie ein Halogen oder eine Tosyloxygruppe darstellt, ergibt das entsprechende Produkt der Formel I. '

Nach Wahl kann eine Verbindung der Formel I auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer der Formel III unter Phasentransferbedingungen in einem Gemisch von Wasser und Dichlormethan oder Toluol in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid) und eines Katalysators (z.B. Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat) hergestellt werden.

Wahlweise können die Produkte der Formel I mit R₁ = OH mittels bekannter Methoden alkyliert oder acyliert werden, um Produkte der Formel I mit R₁ = OY₃ und Y₃ =|=H zu erhalten.

Ein weiteres Herstellungsverfahren für Verbindangen der Formel I mit R₂ =

	ι2	Υ7
	\
/
Y6

umfaßt die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydr.id (z.B. Natriumhydrid) in einem

r 14 -

28 4 o o

inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid), gefolgt von der Reaktion mit einer Verbindung der Formel

IV

)_n,-CH-C=N

und ergibt die entsprechende Verbindung der Formel V

CH-Y₄

C=N

Reduktion der Verbindung der Formel V durch z.B. katalytische Hydrierung (z.B. Rhodium auf Aluminiumoxid) ergibt das entsprechende Produkt der Formel I mit der Formel VI

VI

^(CH^n'

CH-Y₄

CH₂

NH₂

Reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel VI mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton und einem chemischen

- 15 -

8 4 0

Reduktionsmittel (z.B. Natriumcyanoborhydrid) ergibt das entsprechende Produkt der Formel I mit der Formel VII

VIl

CH-Y

CH,

i.

^Y6 ^Y7

in der zumindest einer der Y₆- und Y₇-Reste kein Wasserstoff atom ist.

Wahlweise können Verbindungen der Formel I mit R₂ =

CH-Y₄ CH-Y₅

^Y6 ^Y7

(CH_?)_n, CH₂-CH,

CH—CH₂

(CH₂J_n, CH-Y₄ CH-CH

^€^2

CH

oder

(CH₂)_n,

Y_C-CH ⁵ \

N' Y,

durch eine Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid

- 16 -

oder Dimethylsulfoxid), gefolgt von der Umsetzung mit einer geeigneten Verbindung der Formel

mit R_n

(CH₂)_n, Y₄-CH-C-Y₅ , CH₂

(CHg)_n,

Y₄-CH-C—CH Il

CH-CH,

CH₂-C CH₂

CH-CH,

^(CH2>n

dargestellt werden.

Die resultierende Verbindung der Formel IX

kann mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel (z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff), gefolgt von einer Reduktion (z.B. unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels wie Dimethylsulfid) umgesetzt werden und ergibt die entsprechende Verbindung der Formel X

R,

- 17 -

mit R_b

CH—CH

^H2

, η·' <^CH ₂>_n. Y₄-CH-C-Y₅, Y₄-CH-C-Cl

O -<-.-< - - - O (CHa)_n,

n¹

ii O

or Υ_ς-C-CH-CH,-(CH,)_Λ-CH ⁵ Ii 2 2'n

^(CH2>n

Eine Verbindung der Formel X kann mit einem geeigneten Amin der Formel

XI

HNY₆ Y₇

in Gegenwart eines Reduktionsmittels (z.B. Wasserstoff unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle oder ein chemisches Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid) behandelt werden und man erhält das entsprechende Produkt der Formel I.

Es ist auch möglich, eine Zwischenstufe der Forr.el X mit

λ-CH-C-Υ_ oder

CH-CH

(CH ) durch Umsetzen der Verbindung

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el· Formel II mit einer Verbindung der Formel

XIIa

(CH₂)_n, -C-

^Y4-^CIJ-S-^Y5

XIIb

zu erhalten.

Verbindungen der Formel I mit R₂ =

(CH₂)

N-Y₆ .(CH₂)

kann durch Umsetzen einer Verbindung dar Formel II mit einem alkylierenden Mittel wie Chloracetonitril unter Erhalt einer Verbindung der Formel I mit R₂ = -CH₂ CN dargestellt werden. Die resultierende Verbindung der Formel I mit R₂ = -CH₂CN kann mit einem Alkohol, wie Ethanol in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure oder Natrxumethoxid zu einer Verbindung der Formel I mit R₂ = -CH₂C=NH umgesetzt werden. Behandlung dieser Ver-OEt

bindung mit einem Diamin der Formel H₂N-CH₂(CH₂)_nNHY₆ ergibt Verbindungen der Formel I mit

(CH₂)

R, =

N-Y₆ (CH₂)

Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene, in denen R₃ an die 6- oder 7-Stellung des Benzazepinkerns

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2840 0$

oder an Ue 8- oder 9-Stellung des Benzothiazepinkerns gebunden ist und ein. Halogen, eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellt, und fy an den Phenylring in 4-Stellung gebunden und ein Alkoxyrest ist. Speziell bevorzugt sind Verbindungen mit R₃ als e* λθ 6-Trifluormethyl- oder 7-Methoxygruppe am Benzazepinkern oder als eine 8-Methoxygruppe am Benzothiazepinkern und mit R₄ als Methoxygruppe.

AusführungsbGispiele

Beispiel 1

[1(trans),3,4]-l-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid.

Zu einer Suspension von 0,3 g Natriumhydrid (6,3 mmol einer 50%igen Öldispersion) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird 2,0 g (eis)-l,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -3-jnethyl-ß-trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (5,73 mmol) als Feststoff in einem zugegeben. Die Löp'mg wird 45 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 1,59 g (6,3 mmol) (trans)-l-Iodo-?-(dimethylami. o)-cyclohsxan in 12 ml trockenem Dimethylformamid in einem Zeitraum von 15 Minuten zugetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 70 Minuten auf 75⁰C erhitzt. Weitere 0,15 g Natriumhydrid und 0,8 g (trans)-l-Iodo-2-(dimethylarino)-cyclohexan werden zugegeben und die Temperatur noch 30 Minuten lang gehalten. Die Lösung wird abgekühlt und das Dimethylformamid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die wäßrige Lösung zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Phasen

- 20 -

mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und ergeben 3,15 g eines halbfesten Stoffes.

Chromatographie über Kieselgel mit 1 % Triethylamin/2 % Methanol/Dichlormethan ergibt 0,74 g der freien Bas3 der· Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether gelöst und mir. Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugesetzt, was einen weißen Niederschlag ergibt. Die Lösung wird einge >ngt und zweimal zum Entfernen des·überschüssigen Chlorwasserstoffs mit Ether gewaschen. Der verbleibende weiße Feststoff wird aus Isopropanol/Isopropylether umkristallisiert und ergibt 0,68 g der Titelverbindung; Fp. >250°C.

Analyse ber. für C₂₇H₃₄ClF₃N₂O₂-LSH₂O:

C 62,51; H 6,77; N 5,40; Cl 6,83; F .10,99 Gef.: C 62,59; H 6,84; N 5,30; Cl 6,70; F 10,99.

Beispiel 2

(eis)-l-[2-(Dimethylamino)-propylj-1,3,4,5-tetrahydro-4· (4-methoxyphenyl)-3~methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A

Eine gerührte Lösung von 3,0 g (8,69 mmol) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydxc-4-(4-me-hoxyphenyl}-3-methyl-6-(trifluormethyi)"2H-l-benzazepin-2-on in 9 ml 2-Butanon vd.rd rnit 1,7 g (10,75 mmol} N,N-D.'.methyl-2-chlor-l-(iaöt^ylj-ethylamin, gefolgt von 3,0 g (2_f17 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat behandelt und unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 2 Tagen Erhitzen ist immer noch

- ²¹ -

2 8 4 0 0

eine bedeutende Menge (eis)-¹,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-S-methyl-ö-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on vorhanden. Weitere 1,2 g N,N-Dimethyl-2-chlor-1-(methyl)-ethylamin und 2,2 g Kaliumcarbonat werden zugesetzt und das Erhitzen einen Tag lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen werden die Feststoffe abfiltriert, mit .2-Butanon gewaschen, und die vereinten Filtrate eingeengt. Der Rückstanri wird mit 90 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser geschüttelt, die Phasen getrennt, und die Ethylacetat-Phase mit jeweils 30 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, das Einengen wiederholt, der Rückstand durc.i Abpumpan getrocknet, was 3,86 g eines Feststoffs ergibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus I3opropylether erhält man 1,05 g eines Feststoffs; Fp. 154-157°C (Sublimationspunkt 152⁰C). DC: Hauptprodukt, R_f=0,51, Nebenprodukt: R_f=0,42 (90:10 Dichlormethan/Methanol); Hauptprodukt: R_f=0,27, Nebenprodukt: R_f=0,17 (30:70 Äceton/Hexan).

Das vorstehend beschriebene Material wird über 40 g Kieselgel mit 30:70 Aceton/Hexan chromatographiert und ergibt 0,6 g des einzelnen Isomers in Form eines farblosen Feststoffs: Fp. 159-161⁰C.

Analyse ber. für C₂₄H₂₉F₃N₂O₂:

C 66,34; H 6,73; N 6,45 gef.: C 66,5Ü; H 7,02; N 6,32

Der Rückstand der zweiten Umkristallisation aus Isopropylether und Fraktionen der vorstehend beschriebenen Chromatographie, die reich am Isomer A sind, werden vereint, chromatographiert und ergeben weitere 0,36 g des identischen Materials.

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Die zwei Chargen werden vereint (zusammen 0,92 g), in 25 ml trockenem Methanol suspendiert, mit 0,45 ml 5 N ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das Lösungsmittel abgezogen. Der sirupöse Rückstand wird unter Ether verrieben, eingeengt und durch Abpumpen getrocknet. Dieser Vorgang wird wiederholt und ergibt 0,92 g des farblosen, nicht-hygroskopischen Titel-Hydrochloridsalzes; Fp. 101-104⁰C (Schaumbildung), d:.ntern bei 88°C. DC: R_f=0,40 (40:60 Aceton/Hexan); R_f=0,25 (8:1:1 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

Analyse ber. für C₂₄ H₂₉F₃N₂O₂ · HCl-0,5 H₂O:

C 60,05; H 6,51; N 5,84; Cl 7,39 gef.: C 59,93; H 6,87; N 6,04; Cl 7,14.

Beispiel 3

(eis)-l-[2-(Dimethylamine)-propyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -3-methyl-6- (trj.f luormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

Die I sopropy lether-Mutter lauge der Kristalliscition der freien Base von Isomer A in Beispiel 2 wird eingeengt, der Rückstand im Ölpumpenvakuum getrocknet und ergibt 2,4 g eines wachsartigen Rückstands. DC (40:60 Aceton/Hexan) dieses Materials zeigt eine 40:60-Mischung von Isomer A und Isomer B.

Das Gemisch wird über Kieselgel mit 40:60 Aceton/Hexan chromatographiert und ergibt 0,49 g der Base des Isomers B als einen wachsartigen Feststoff. DC: R_f=0,19 (40:60 Aceton/Hexan). Di^ Lösung der Base (0,48 g) in Methanol wird mit 0,24 ml 5 N ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird unter Ether verrieben, eingeengt und durch Abpumpen

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28 4 O O $

getrocknet. Dieser Vorgang wird wiederholt und ergibt 0,50 g eines farblosen, leicht hygroskopischen Hydrochloridsalzes; Fp. 83-86°C (Schaumbildung), Sintern bei 76⁰C. DC: R,=0,22 (40:60 Aceton/Hexan). Analyse ber. für C₂₄H₂₉F₃N₂O₂-HCl-O^ H₂O:

C 60,05; H 6,51; N 5,84; Cl 7,39 gef.: C 60,30; H 7,00; N 5,62; Cl 7,17.

Beispiel 4

(cis)-l-(2-Amino-l-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

A) (eis)-1,3,4,S-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-α,3-dimethyl-2-oxo-6-(trifluormethyl)-lH-1-benzazepin-1-acetonitril, schneller laufendes Isomer

Zu einer Suspension von 0,22 g Natriumhydrid (5,37 mmol einer 60%igen Öldispersion) in 15 ml trockenem Dimethylformamid wird 1,50 g (4,29 mmol) (eis)-3-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf O⁰C abgekühlt und 0,42 ml (5,37 mmol) 2-Chlorpropionitril unverdünnt zugesetzt. Die Lösung wird bei 0⁰C 10 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur 15 Minuten lang und auf 45⁰C 90 Minuten lang erwärmt. Weitere 50 mg Natriumhydrid und 0,15 ml 2-Chlorpropionnitril werden zugesetzt und die lösung bei 45°C 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wird mit 1 M Ammoniumchlorid abgeschreckt, und das Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ether und 1 M Ammonium-

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chlorid verteilt, und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt einen braunen schaumigen Feststoff, der mit dem Rohprodukt eines ähnlichen 1,68 mmol-Ansatzes vereint wird. Das Rohprodukt besteht aus zwei Diastereome- · ren des Produkts, die als das schneller laufende Isomer (FMI; R_f=0,74; 50 % Ethylacetat/Hexan) und als das langsamer laufende Isomer (SMI; R_f=0,66; 50 % Ethylacetat/Hexan) bezeichnet werden. Der Feststoff wird über Kieselgel chromatographiert (60 % Ether/Hexan) und ergibt 0,90 g des reinen FMI in Form eines weißen Feststoffs. Die Chromatographie liefert auch 0,34 g des annähernd reinen SMI, das in heißem Hexan mit 5 % Isopropylether aufgelöst wird und beim Abkühlen 0,29 g reines SMI in Form von hexagonalen Prismen ergibt; Fp. 166-168⁰C. Chromatographie der gemischten Fraktionen ergibt vreitere 0,44 g reines FMI (zusammen 1,34 g) und 0,31 g reines SMI (zusammen 0,60 g).

B) (eis)-1-(2-Amino-l-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

Eine Lösung von 0,87 g (eis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-α,3-dimethyl-2-oxo-6-(trifluormethyl)-IH-I-benzazepin-1-acetonitril, schneller laufendes Isomer (2,16 mmol) und 0,87 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid in 125 ml Methanol/Ammoniak (1:1) wird unter einem Wasserstoffdruck von 352 kPa (50 psi) 25 Stunden lang hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite zweimal mit Methanol gewaschen, und die vereinten Filtrate eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, durch

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4 Q O $

Celite filtriert, eingeengt und ergibt 0,89 g eines weißen schaumigen Feststoffs. Zu einer Lösung von 0,34 g dieses Stoffes in Ether wird Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Die milchigtrübe werdende Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und erneut eingeengt. Dieser Rückstand wird wiederum in 1 ml Methanol aufgenommen, 20 ml Ether werden, gefolgt von 20 ml Hexan, zugesetzt, und ,die Lösung abgekühlt. Der weiße Feststoff wird filtriert, getrocknet und ergibt 0,30 g der Titelverbi.ndung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 157-162°C (Schaumbildung). Analyse ber. für C₂₂ H₂₆ ClF₃ N₂ O₂ · 0,21 H₂O:

C 59,15; H 5,96; N 6,27; Cl 7,93; F 12,76; gef.: C 59,15; H 6,10; N 6,04; Cl 7,84; F 12,78.

Beispiel 5

(eis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer B

Eine Lösung von 0,62 g (cis)-l-(2-Amino-l-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer B (1,52 mmol; siehe Beispiel 4) und 1,3 ml 37%igem wäßrigem Formaldehyd in 10 ml Acetonitril wird auf einmal unter Rühren auf 0,31 g festes Natriumcyanoborhydrid gegossen, sodann 0,16 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, weitere 0,16 ml Essigsäure zugesetzt und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Ether und 5%iges Kaliumcarbonat in Wasser werden zugesetzt, die Mischung verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat),

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284 O OS

eingeengt und ergibt 0,84 g eines dicken Öls. Chromatographie über Kieselgel mit 2 % Methanol/1 % Triethylamin/Dichlormethan ergibt 0,30 g der reinen freien Base der Titelverbindung. Dieser Stoff wird in Ether aufgelöst, Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt, die weiße Suspension eingeengt, und der Rückstand wird zweimal in Methanol aufgelöst und eingeengt. Dem glasartigen Feststoff wird heißer Isopropylether zugesetzt, sodann heißes Methanol bis zum Auflösen des Feststoffs zugetropft. Die Lösung wird filtriert, heißer Isopropylether bis zu einer beständigen-Trübung zugesetzt, und die Lösung abgekühlt. Der wachsartige Niederschlag wird filtriert, im Vakuum getrocknet und ergibt 220 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. >220°C.

Analyse ber. für C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂-O^O H₂O:

C 59,84; H 6,53; N 5,81; Cl 7,36; F 11,83; gef.: C 59,84; H 6,52; N 5,76; Cl 7,27; F 11,93.

Beispiel 6

(eis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A

A) (eis)-1-(2-Amino-1-methylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-ö-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung von 0,60 g (eis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-α,3=dimethyl-2-oxo-6-(trifluormethyl )-lH-l-benzazepin-l-acetonitril, langsamer laufendes Isomer (1,49 mmol) und 0,49 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid in 125 ml Methanol/

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Ammoniak (1:1) wird unter einem Wasserstoffdruck von 352 kPa (50 psi) 20 Stunden lang hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite zweimal mit Methanol gewaschen, und die vereinten Filtrate eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, durch Celite gefiltert, eingeengt und ergibt 0,56 g der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs.

B) (eis)-1-[2-(Dimethylamino)-1-methylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxypheny-l)-3-methyl-6-(trif luormethyl) -^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Eine Lösung von 0,56 g rohem (cis)-l-(2-Amino-lmethylethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-ö-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,38 mmol) in 10 ml Acetonitril, die 1,2 ml 37%iges wäßriges Formaldehyd enthält, wird unter Rühren auf 0,28 g festes Natriumcyanoborhydrid (4,44 mmol) gegossen, sodann 0,145 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt, weitere 0,145 ml Essigsäure zugesetzt und erneut Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ether und 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt, die organischen Phasen mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,70 g Öl. Dieser Stoff wird über Kieselgel (1 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlormethan) flash-chromatographiert und ergibt 0,32 g der reinen freien Base der Titelverbindung in Form eines schaumigen Feststoffs. Dieses Material wird in Ether aufgelöst, Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugesetzt und ergibt einen weißen Niederschlag. Der Ether wird abgezogen, der Feststoff in Methanol aufgelöst, und die Lösung eingeengt. Der Feststoff wird wieder in

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Methanol aufgelöst und die Lösung durch Celite filtriert und eingeengt. Der Feststoff wird in 2 ml warmem Methanol aufgelöst, heißer Isopropylether bis zum Bestehenbleiben einer Trübung zugesetzt, die Lösung abgekühlt, und der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Es ergeben sich 0,27 g der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs; Fp. >220°C.

Analyse ber. für C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂-HCl:

C 61,20; H 6,42; N -5,95-; Cl 7,53; F 12,10; gef.: C 61,15; H 6,52; N 5,88; Cl 7,71; F 11,78.

Beispiel 7

[2(R)-[1(R[*]),3a,4a)]-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ] -6- (trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A) (R)-(-)-N-(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol

Zu einer Lösung von (R)-(-)-2-Pyrrolidinmethanol (5,0 g; 50 nunol) in trockenem Di.chlormethan (125 ml) wird bei 0⁰C eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (13 g; 59,5 mmol) in 50 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft. Es entsteht sofort eine Kohlendioxid-Gasentwicklung. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für weitere 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter reduziertem Druck auf konzentriert, und die Titelverbi:ndung wird in Form eines leicht gelben viskosen Öls (13 g) erhalten. Das Rohprodukt wird in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.

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28400$

B) (R) - (-) -N-Methyl-2-pyr.rolidinmethanol

Lithiumaluminiumhydrxd (7,6 g; 200 mmol) wird in kleinen Portionen zu trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0 bis 5⁰C gegeben. Sodann wird eine Lösung von R-(-)-N-(t-))utoxycarbonyl)-2-pyrrolidxnmethanol (13 g roh, 50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) ,unter heftigem Rühren über einen Zeitraum von 45 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf O⁰C abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch langsames Zusetzen von gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung zerstört. Die Zugabe wird so lange fortgeführt, bis alle anorganischen Salze in Form eines weißen Granulats ausfallen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (5,7 g). Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.

C) (R)-2-(Chlormethyl)-l-methylpyrrolidin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von (R)-(-)-N-Methyl-2-pyrroiidinmethanol (2,0 g; 17,4 mmol) in Chloroform (18 ml) wird bei O⁰C Thionylchlorid (0,74 g; 52,1 mmol) getropft. Das "eaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton/Eth r umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Feststoffs (1,14 g).

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D) [3(R)-[I(R*),3a,Aa]]-l-[(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-niethyl ] -3- (hydroxy) -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl) -^H-l-benzazepin-2-on

Natriumhydrid (0,19 g; 8,1 mmol) wird einer Lösung · von (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,05 g, 3,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, sodann CR)-2-(Chlormethyl)-l-methyl-pyrrolidin-hydrochlorid (0,78 g; 4,5 mmol) zugesetzt, und die Mischung eine Stunde lang auf 80⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit gesättigtem wäßrigem Kaliumbicarbonat abgeschreckt u'.id mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Die rohe gelbe Flüssigkeit wird über Kieselgel mit 1 bis 3 % Methanol in Dichlormethan extrahiert und ergibt die Titelverbindung in Form einer zähen Flüssigkeit (0,24 g).

E) [3(R)-[l(R[*]),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine Lösung von [3(R)-[1(R*),3α,4α]]-l-[(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-(hydroxy)- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,24 g; 0,54 mmol), Essigsäureanhydrid (0,27 g; 2,68 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g; 1,07 mmol) in

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trockenem Dichlorinethan (6 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert, auf eine Kieselgelsäule gegossen, mit 1 bis 3 % Methanol in Dichlormethan eluiert und ergibt die freie Base der Titelverbindung. Das zähe Öl wird in Ether· aufgelöst und mit einer gesättigten, etherischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Der weiße Niederschlag wird aus Toluol/Hexan umkristallis:Lert und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,23 g); Fp.^l-58*162°C. [a]_D =+126,8° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₆ H₃₀ F₃ ClN₂O₄ · l,0H_? 0:

C 57,31; H 5,92; N 5,14; F 10,46; Cl 6..51; gef.: C 57,63; H 5,68; N 5,23; F 10,21. Cl 6,34;

Beispiel 8

[3(R)-[I(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) 6- (trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A) (S)-2-(Dimethylamino)-3-phenyl-1-propanol

In eine Lösung von (S)-2-Amino-3-phenyl-l-propanol (6,0 g; 4,0 mmol) und 37%igem wäßrigem Formaldehyd (20 ml) in Acetonitril (200 ml) wird unter Rühren Natriumcyanoborhydrid (4,0 g; 64 mmol) in kleinen Portionen eingetragen. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann zu der Lösung Eisessig bis zum neutralen Reagieren eines pH-Papiers zuoetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wobei gelegentlich zum Einsteilen eines

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neutralen pH-Wertes Eisessig zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird dann aufkonzentriert, und das zurückbleibende Öl mit 2 N Kaliumhydroxid (250 ml) verdünnt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten Extrakte mit 1 N Kaliumhydroxid gewaschen und mit 1 N wäßriger Salzsäure dreimal extrahiert. Die Säureextrakte werden vereint, mit festem Kaliumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat,extrahiert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergeben di& -Titelverbindung in Form eines zähen Öls (6,48 g).

B) (S) -l-Chlor-2- (dimethylamino) -3-phenylprope.nhydrochlorid

Zu (S)-2-(Dimethylamine)-3-phenyl-l-propanol (3_f0 g; 16,7 mmol) in Chloroform (20 ml) wird bei O⁰C Thionylchlorid (5,97 g; 50,2 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Ether umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs (2,38 g; Fp. 167,5-168,5⁰C).

C) [3(R)-[l(S[*]),3a,4a]]--l-[2-( Dimethyland.no) -3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Natriupihydrid (0,22 g; 9,0 mmol) wird einer Lösung von (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,05 g; 3,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine

Stunde gerührt, sodann (S)-l-Chlor-2-(dimethylamino)-3-phenylpropan-hydrochlorid (0,89 g; 4,5 nunol) zugesetzt, und das Gemisch 2 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach, Aufkonzentrieren wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 30 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (1,16 g).

D) [3(R)-[l(S[*]],3a,4a])-3-(Acetyloxy)-l-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine Lösung von [3(R)-[1(S*),3α,4α]]-l-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,16 g; 2,,26 mmol), Essigsäureanhydrid (1,16 g; 11,32 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,55 g; 4,53 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert, auf eine Kieselgelsäule gegossen, mit 5 bis 25 % Ethylacetat in Hexan eluiert und ergibt die freie Base der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums. Die freie Base wird in Ether aufgelöst, ein Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung zugegeben und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,96 g); Fp. 144-147⁰C. [Ot]₀ =+52,40° (c=l,0, Methanol).

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Analyse ber. für C₃₁H₃₄CIF₃N₂O₄-O^oH₂O:

C 61,56; H 5,92; N 4,63; Cl 5,86; F 9,42; gef.: C 61,60; H 6,00; N 4,59; Cl 5,93; F 9,23.

Beispiel 9

[3(R)-[I(R*) ,3a,4a] ]-3-(Acetiyloxy)-1-[2-(dimethylamine.) 3-phenylpropyl]-l,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl) 6- (trif luormethyl) ^H-l-benzaraepin^-on-monohydrochlorid

A) (R)-(+)-2-(Dimethylamine)-3-phenyl-l-propanol

Zu einer Lösung von (R)-( + )-^- propanol (6g; 40 mmol) und 37%igem wäßrigem Formaldehyd (20 ml) in Acetonitril (200 ml) wird un:er Rühren Natriumcyanoborhydrxd (4,0 g; 64 mmol) in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, sodann Eisessig zugetropft, bis die Lösung auf pH-Papier neutral regiert. Das Gemisch wird bei Raur.temperatur 2 Stunden gerührt, wobei gelegentlich zum Erhalt des neutralen pH-Werts Essigsäure zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird dann aufkonzentriert, und das zurückbleibende Öl mit 2 N Kaliumhydroxidlösung (250 ml) verdünnt, Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten Extrakte mit einer 1 N Kaliumhydroxidlösung gewaschen und mit einer 1 N Salzsäurelösung dreimal extrahiert. Die Säureextrakte werden vereint, mit festem Kaliumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergeben die Titelverbindung in Form eines zähen Öls (6,23 g).

B) (R)-l-Chlor^-(dimethylamine)-3-phenylpropan-hydrochlorid

Zu (R) - (+) -2- (Dimethylamine)) -3-phenyl- 1-propanol (3,0 g; 16,7 mmol) in Chloroform (20 ml) wird bei O⁰C Thionylchlorid (6,0 g; 50,2 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Ether umkristallisiert und ergibt die -Titelverbindung in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs (2,27 g; Fp. 170-171,5⁰C).

C) [3(R)-[l(R[*]),3a,4or] ]-l-[2-(Dimethylamine)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Natriumhydrid (0,13 g; 5,4 mmol) wird einer Lösung von (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,70 g; 2,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, sodann (R)-l-Chlor-2-(dimethylamino)-3-phenylpropan-hydrcchlorid (0,60 g; 3,0 mmol) zugesetzt, und die Mf.achung 2,5 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, filtriert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit 20 bis 50 % Ethylacetat in Hexan

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extrahiert und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,60 g).

D) [3(R)-tl(R*)_f3a,4a]T|»3-(Acetyloxy)-l-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-1,3,4,S-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine Lösung von [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-[2-(dimethylamino)-3-phenylpropyl]-3-(hydroxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,0 g; 1,95 mmol), Acetanhydrid (1,0 g; 9,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,48 g; 3,90 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wird bei Raumtemperatur A Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert, auf eine Kieselgelsäule gegossen, mit 5 bis 25 % Ethylacetat in Hexan eluiert und ergibt die freie Base in Form eines weißen Schaums. Die freie Base wird in Ether aufgelöst, ein Überschuß etherischer Chlorwasserstofflösung zugesetzt und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,61 g); Fp. 146-15O⁰C. [a]₀=+137,3° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₃ , H_{3 4} ClF₃ N₂ O₄ · 0,56· H₂ O:

C 61,93; H 5,89; N 4,66; Cl 5,90; F 9,48; gef.: C 62,02; H 6,21; N 4,67; Cl 5,83; F 9,33.

Beispiel 10

(3(R)-cis)-l-[2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl]-1,3,4,5 tetrahydro-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl ) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

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Die folgende Darstellung wird unter Argon als Schutzgas durchgeführt. Eine gerührte Lösung von (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-ine thoxy phenyl) -6- (tr if luormethyl) -2 H-I-benzazepin-2-on (2,5 g; 7,12 mmol) in 75 ml Dimethylformamid wird mit 0,3 g (7,5 mmol) 60%igem Natriumhydrid behandelt und für eine weitere Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wird eine getrocknete Toluollösung von l-Chlor-2-(dimethylamine)-2-methylpropan (entstanden aus 3,75 g (21,8 mmol) des Hydrochloridsalzes durch Umsetzen mit Kaliumcarbonat in Toluol) gegeben, und das Gemisch wird in einem Ölbad auf 71 bis 78°-&-1>25 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Großteil des Dimethylformamids unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei 0,2 mm Hg entfernt, und der Rückstand wird mit 125 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser geschüttelt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser (zweimal 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Ether suspendiert, wiederum eingeengt, und der Feststoff durch Abpumpen getrocknet; Gewicht 3,33 g. Dies wird mit 0,64 g eines Produktes eines früheren Ansatzes vereint, in Ether aufgelöst, gefiltert und eingeengt. Der feste Rückstand (3,94 g) wird mit 60 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser, das 17 ml einer 1 N Salzsäure enthält, geschüttelt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase mit 40 ml Wasser extrahiert. Die vereinten wäßrigen Phasen werden mit Ether gewaschen (die Waschflüssigkeit wird verworfen), auf 40 ml Ethylacetat gegeben, 19 ml 1 N Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch geschüttelt und getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacotat (zweimal 30 ml) extrahiert, die vereinten Ethylacetatphasen mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), bei einem Druck

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bis zu 0,2 mm Hg eingeengt und ergibt 3,66 g Feststoff. Nachfolgende Kristallisation aus 25 ml heißem Isopropanol ergibt einen farblosen Stoff (freie Base der Titelverbindung) mit einem Gewicht von 2,36 g; Fp. 157-159⁰C (Sintern bei 155⁰C).

Analyse ber. für C₂₄H₂₉F₃N₂O₃

C 63,98; H 6,49; N 6,22; F 12,65; gef.: C 64,17; H 6,53; N 6,08; F 12,93.

Die Base (2,34 g) in 50 ml Etfcy-lacetat wird mit 1,2 ml 5 N ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das Lösungsmittel bis zu einem Druck von 0,2 mm Hg abgezogen. Der fast feste Rückstand wird unter Ethylether verrieben, und das Einengen wiederholt, was nach Trocknen durch Abpumpen zu 2,67 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs führt; Fp. 90-93⁰C (Schaumbildung), Sintern bei 82⁰C

[a]₀=+114° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H₂₉F₃N₂ O₃ · 0,5H₂ 0

C 58,12; H 6,30; N 5,64; Cl 7,15; gef.: C 58,06; H 6,53; N 5,37; Cl 7,00;

Beispiel 11

(3(R)-eis)-1-[2-(Dimethylamine)-!-phenylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A

Eine toluolische Lösung von N,N-Dimethyl-2-chlor-2-phenylethylamin wird durch Verteilen von 3,59 g des Hydro Moridsalzes (16,3 mmol) zwischen 15 ml Toluol und 100 ml wäßrigem Natriumbicarbonat hergestellt. Die wäßrigen Phasen werden mit weiteren 10 ml Toluol gewaschen,

" ³⁹ " 284 0 0

und die vereinten organischen Phasen getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Zu einer gerührten Suspension von 0,75 g Natriumhydrid (15,6 mmol einer 50%igen Öldispersion) in 30 ml trockenem Dimethylformamid werden 5,0 g (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (14,2 mmol) im ganzen als Feststoff zugesetzt. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 7O⁰C erhitzt und die toluolische Lösung von N,N-Dimethyl-2-chlor-2-phenylethylamin wird über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft. Eine Lösung von l^g- des vorstehend beschriebenen Hydrochloridsalzes (4,5 mmol) und 0,51 g Kalium-t-butoxid (4,5 mmol) wird in 5 ml Dimethylformamid 2 Minuten gerührt und zu der Alkylierungsreaktion gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 7O⁰C für weitere 2,25 Stunden gerührt und mit wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die Lösungsmittel werden im Hochvakuum und unter leichtem Erwärmen entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt, die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem leicht gelben, schaumigen, gummiartigen Stoff eingeengt. Das Rohprodukt wird in 25 ml Ether aufgelöst, mit (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on geimpft, abgekühlt und ergibt nach Filtration 0,25 g (3(R)-cis)-2-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on. Das Einengen der Mutterlauge ergibt 7,23 g eines schaumigen Feststoffs, der über Kieselgel (2 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlormethan) extrahiert wird und 1,90 g reines FMI (schneller laufendes Isomer) in Form eines leicht gelben schaumigen Feststoffs ergibt. Eine Lösung von 0,41 g reinem FMI wird in Ether aufgelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether behandelt. Der weiße Feststoff wird filtriert, zweimal mit Ether gewaschen,

- ⁴⁰ - 2 3 4 U κ s

an der Luft getrocknet und ergibt 0,41 g weißen Feststoff. Dieser Stoff wird in 2 ml Isopropanol/6 ml Isopropylether unter Erwärmen aufgelöst, und die Lösung wird von einer kleinen Menge unlöslichen Materials abfiltriert. Das Filtrat wird mit Hexan behandelt, und der entstehende weiße Feststoff durch Filtrieren abgetrennt,· getrocknet und ergibt 0/39 g der Titelverbindung; Fp. 136-142⁰C

[a]_D =+146,2° (c=l, Methanol),.

Analyse ber. für C₂₈ H_{3 0} (MiF₃ N₂-G₃ · 0,52 Mol H₂O;

C 61,77; H 5,75; N 5,14; Cl 6,51; F 10,47; gef.: C 61,77; H 6,02; N 5,26; Cl 6,46; F 10,63.

Beispiel 12

(3(R)-eis)-1-[2-(Dimethylamine)-1-phenylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer B

Aus der Chromatographie von (3(R)-eis)-l-[2-(Dimethylamino)-1-phenylethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onmonohydrochlorid, Isomer A, werden keine Fraktionen mit reinem SMI (langsamer laufendes Isomer) erhalten. Fraktionen, die SMI, verunreinigt mit FMI und (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on) enthalten werden gesammelt, eingeengt und ergeben 3,40 g rohes SMI. Dieser Stoff wird nochmals über Kieselgel (2 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlormethan) chromatographxert und ergibt 0,81 g SMI, das Spuren von FMI und bedeutende Mengen (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on enthält. Dieser Stoff wird auf 6 Platten

" ⁴¹ " 23 4 0 05

zur präparativen Dünnschichtchromatographie (5 % Methanol /Dichlormethan) chromatographiert, die Hauptbande herausgeschnitten, zweimal mit 5 % Methanol/l % Triethylamin/Dichlormethan extrahiert, die vereinten Extrakte eingeengt und ergibt 0,41 g der reinen freien Base der Titelverbindung. Dieser Stoff wird in Ether gelöst, zum Beseitigen der Trübung durch Celite filtriert und Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugesetzt. Der entstehende weiße Feststoff wird filtriert, zweimal mit Ether gewaschen, an der Luft getrocknet und ergibt 0,42 g der Titelverbindung inform eines weißen Feststoffs; Fp. 165-171⁰C. [a]_D=+221,8° (c-1, Methanol).

Analyse ber. für C₂₈H₃₀N₂O₃ClF₃-O^g H₂O;

C 61,84; H 5,74; N 5,15; Cl 6,51; F 10,48; gef.: C 61,84; H 5,81; N 5,07; Cl 6,12; F 10,18.

Beispiel 13

[3(R)-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -1- (2-pyrrolidinylmethy.l) -6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-mcnohydrcchlorid

A) N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol Pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat (41 g; 297 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung von (S)-2--Pyrrolidinmethanol (6 g; 59,32 mmol) in Aceton. (120 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf O⁰C abgekühlt und Benzylchlorformiat (16,94 ml; 118_f6 mmol) zugetropft. Nach 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, getroc/\..iet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Das rohe Öl

- 42 - λ _Λ

ZS 4 ο O 5

wird über Kiesolgel mit 25 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (12,22 g) in Form eines schwach gelben Öls.

B) (S)-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)-pyrrolidin

Triphenylphosphin (4,46 g; 17 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (5,64 g; 17 nunol) werden zu einer Lösung von N-(Benzyloxyparbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (2 g; 8,5 nunol) in Ether (100 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt, abgekühlt, und die ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert. Die verbleibenden Feststoffe werden mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Es entsteht die Titelverbindung (2,11 g) in Form eines farblosen Öls.

C) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-[(Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

(3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g; 2,3 nunol) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,066 g; 2,7 nunol) in Dimethylformamid (23 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird (S)-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)-pyrrolidin (0,97 g; 3,4 nunol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden auf 65⁰C erhitzt, und sodann werden weitere Mengen an Natriumhydrid (0,028 g; 1,14 nunol) und (S )-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)-pyrrol (0,33 g; 1,14 mmol) zugefügt.

- 43 -

Nach einer weiteren Stunde bei 65⁰C wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint, mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der rc he Rückstai.d wird übereine Kieselgelsäule mit 20 bis 40 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (0,8 g).

D) [3(R)-[1(S*),3a,4a]]-3-Aeetoxy-l-[(1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

N,N-Dimethylaminopyridin (0,45 g; 3,7 mmol) wird einer Lösung von [3(R)-[1(S*),3a,4a]]-l-[(benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,14 g; 1,85 mmol) und Acetanhydrid (0,87 ml; 9,24 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt, auf Kieselgel (60 mesh) adsorbiert und über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 40 % Ethylacetat in Hexan flash-chromatographiert. Es entsteht die Titelverbindung (0,68 g) in Form eines zähen Öls.

E) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-3-(Acetoxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onmonohydrochlorid

44 -

Ammoniumformiat (0,23 g; 3,64 mmol) wird im ganzen einer Suspension von 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (0,05 g) und [3(R)-[1(S*),3α,4α]j-3-acetoxy-1-[(benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,48 g; 0,73 nunol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, nachfolgend abgekühlt und durch Celite gefiltert. Die verbleibenden Feststoffe werden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat w±rd konzentriert, und man erhält einen weißen Schaum, der in Ether aufgelöst wird und mit einem Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung behandelt wird. Die Lösung wird aufkonzentriert und aus Toluol/Hexan kristallisiert und ergibt die Titelverbindung (0,325 g) in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs; Fp. 217-219⁰C. [a]_D=+78,8° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C_{2 5} H_{2 7} F₃ N₂ O₄ · HCl-0, 29 H₂O;

C 58,06; H 5,37; N 5,42; Cl 6,86; F 11,02; gef.: C 58,37; H 5,57; N 5,54; Cl 7,05; F 10,58.

Beispiel 14

[3(R)-[I(S*),3a,4a]]-3-(Acetoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A) (S)-(+)-N-(t-Butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidin-methanol

Zu einer Lösung von (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (10 g; 100 mmol) in trockenem Dichlormethan (250 ml) wird bei 0 bis 5⁰C über einen Zeitraum von

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30 Minuten eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (26 g; 119 nunol) in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch aufkonzentriert, und man erhält die Titelverhindung (23,5 g) in Form eines zähen Öls.

B) (S)-(+)-N-Methyl-2-pyrrolidinmethanol

Eine Lösung von (S)-(+,)-N-(t-Butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (17,5 g Rohprodukt; 87 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wird bei 0 bis 5⁰C einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (11,4 g; 300 mmol) zugetropft. Das Gemisch wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Sodann wird es in einem Eiswasserbad abgekühlt, und überschüssiges Hydrid wird durch Zutropfen einer gesättigten Natriumsulfatlösung zerstört. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Der verbleibende Feststoff wird gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate werden unter reduziertem Druck aufkonzentriert und ergeben ein gelbes Öl, das destilliert wird und die Titelverbindung ergibt; Kp. 97°C/50 mm Hg.

C) (S)-2-(Chlormethyl)-1-methylpyrrolidin Thionylchlorid (3,28 ml; 45 mmol) wird zu einer Lösung von (S)-(+)-N-Methyl-2-pyrrolidinmethanol (1,73 g; 15 mmol) in Chloroform (15 ml) bei 0 bis 5⁰C getropft. Das Gemisch wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt und sodann aufkonzentriert» Der rohe Rückstand wird aus Aceton/Ether kristallisiert, und man erhält die Titelverbindung (1,48 g) als Hydrochloridsalz.

- 46 - 28 4 0

D) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-l-[(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

(3(R)-eis)-3-Hydroxy-4~(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,7 g; 2 mmol) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,13 g; 5,4 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, auf O⁰C abgekühlt., und das Hydrochloridsalz von (S)-2-(Chloromethyl^l—methylpyrrolidin (0,52 g; 3 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird weiteren Natriumhydrid (0,012 g; 0,5 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird dann für weitere 3 Stunden gerührt und nachfolgend mit Wasser verdünnt. Es wird dann mit Ethylacetat extrahiert, und das Ethylacetat-Extrakt wird mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird über Kieselgel mit 2 bis 5 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, und man erhält die Titelverbindung (0,65 g) in Form eines weißen Schaums.

E) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-3-(Acetoxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

N,N-Dimethylaminopyridin (0,41 g; 3,34 mmol) wird zu einer Lösung von [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-[(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-

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tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,75 g; 1,67 mmol) und Acetanhydrid (0,79 ml; 8,4 mmol) in Dichlormethan (18 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Es wird auf grobem Kieselgel absorbiert und über eine Kieselgelsäule mit 2 bis 3 % Methanol in Dichlormethan flash-chromatographiert., und man erhält die Titelverbindung ils freie Base. Die freie Base wird in Ether aufgelöst und dann mit einem Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Weitere 20 ml Ether werden zugesetzt, die ausgefallenen Salze dekantiert und im Vakuum bei 7O⁰C getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (0,536 g) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 151-154⁰C. [oc]_D =+80,0° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₆H₂₉F₃N₂CvHCl-O^ H₂O;

C 58,00; H 5,85; N 5,20; Cl 6,59; F 10,59; gef.: C 57,74; H 5,56; N 4,93; Cl 7,01; F 10,16.

Beispiel 15

r3(R)-[l(R*),3a,4cr]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl ) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A) (R)-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidin-methanol

Benzylchlorformiat (6 ml; 39,5 mmol) wird bei O⁰C einer Suspension gepulverten wasserfreien Kaliumcarbonats (13,7 g; 99 mmol) und (R)-2-Pyrrolidinmethanol (2 g; 19,8 mmol) in Aceton (100 ml) zugetropft. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die

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organische Phase wird abgetrennt; die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Öl wird über eine Kieselgelsäule mit 20 bis 60 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (4,57 g).

B) (R)-1-(Benzy]oxycarbonyi)-2-(brommethyl)-pyrrolidin

Eine Lösung von (R)-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (4,55 g; 19,3 mmol), Triphenylphosphin (10,2 g; 30,7 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (12,8 g; 38,7 mmol) in Ether (200 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Hexan verdünnt und gefiltert. Die Filtrate werden konzentriert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit 5 bis 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung (3,59 g) in Form eines farblosen Feststoffs.

C) [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

(3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,46 g; 7 mmol) wird einer Suspension von Natriumhydrid (0,25 g; 10,5 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und (R)-l-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl ) -pyrrolidin (3 g; 10,5 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 8O⁰C

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2θ 4 O O 5

erhitzt und weiteres Methanol (0,08 g; 3,5 nunol) zugegeben. Nach weiteren ? Stunden bei 8O⁰C wird das Gemisch abgekühlt ur>'- mit Wasser abgeschreckt. Sodann wird es dreimal n>it Lthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit einer 10%igen wäßrigen Lxthiumchloridlösung newaschen, getrocknet· (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Der :one Rückstand wird über eine Kieaelgelsäule nut 1 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung (4,32 g), verunreinigt mit unumgesetztem (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluotmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on.

D) [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Ammoniumformiat (1/8 g; 28,3 nunol) wird im ganzen einnr Suspension von 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (1 g) und [3(R)-[1(R*),3α,4α]]-l-[(1-Benzyloxycarbonyl-2-(pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,5 g; 5,66 mmol) in Methanol (60 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt, abgekühlt und durch Celite gefiltert. Der verbleibende Feststoff wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate werden aufkonzentriert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit 3 bis 10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert und ergibt die freie Base der Titelverbindung. Die freien Basen werden in Ether aufgelöst und mit einem Überschuß an etherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck und schließlich im

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284 ο 05

Vakuum ergibt die Titelverbindung (0,21 g) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 147-151⁰C. [Ot]₀ =+108,5° (c«l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₃ H₂₅ F₃N₂O₃ · HCl-H₂O;

C 56,50; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25; F 11,66; gef.: C 56,76; H 5,74; N 5,50; Cl 7,12; F 11,36

Beispiel 16

[3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl) -^H-l-benzazepin-^-on-monohydrochlorid

A) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl)]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(' .rifluormethyl)-2H-I-benzazepin-2-on

(3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,41 g; 4 mmol) wird einer Suspension von Natriumhydrid (0,19 g; 4,8 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) zugesetzt. Nach einer Stunde wird (S)-I-(Benzyloxycarbonyl)-2-(brommethyl)-pyrrolidin (1,7 g; 6 mmol) hinzugefügt, und die Mischung für 1,5 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Weiteres Natriumhydrid (0,05 g; 2 mmol) und (3(R)-CXs)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,75 g; 2 mmol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Sodann wird es dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem

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Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit 30 bis 50 % Ethylacetat in Hexan chromotographiert und ergibt die Titelverbindung (1,12 g) in Form eines weißen Schaums.

B) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinyl-methyl)-6-(tri-f luormethyl) ^H-l-benzazepin-^-on-monohydrochlorid ^- -

Ammoniumformiat (0,57 g; 9,1 mmol) wird einer Suspension von 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (0,34 g) und [3(R)-[1(S*),3α,4α]]-l-(1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,12 g; 1,82 mmol) in Methanol (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Der verbleibende Feststoff wird mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate werden aufkonzentriert und dann über eine Kieselgelsäule mit 2 bis 5 % Methanol in Ethylacetat, gefolgt von 10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert und ergeben die freie Base der Titelverbindung (0,72 g). Die freie Base wird in Ethylacetat aufgelöst und mit einem Überschuß einer etherischen Chlorwasserstofflösung versetzt, aufkonzentriert, im Vakuum bei 7O⁰C getrocknet und ergibt die Titelverbindung (0,64 g); Fp. 159-163⁰C

[a]₀=+71,3° (c=l,0, Methanol).

- 52 -

284OO

Analyse ber. für C₂₃ H_{2 5} F₃ N₂O₃ · HCl-0,5 H₂O;

C 57,56; H 5,67; N 5,84; Cl 7,39; F 11,88; gef.: C 57,34; H 5,84; N 5,62; Cl 7,31; F 12,17.

Beispiel 17

(3(R)-CXS)-3-(Acetoxy)-1-[2-(dimethylamine)-2-methylpropyl ] -1, 3, 4 ,5-tetrahydro-'4- (4-methoxyphenyl) -6- (trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine gerührte Lösung von 1,9 g (3,9 mmol) von (3R-cis)-1- [ 2- (Dimethylanu.no) -2-methylpropyl ] -1, 3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid (siehe Beispiel 10) in 50 ml Acetanhydrid wird in einem Ölbad auf eine Temperatur von 110 bis 124⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Die Acetylierung ist verhältnismäßig langsam, und etwa 4,25 Stunden langes Erhitzen ist nötig, bis das Ausgangsmaterial nicht mehr durch DC nachgewiesen werden kann. In einer Nebenreaktion bildet sich während des Heizens allmählich ein Nebenprodukt mit einem hohen R_f-Wert. Nach Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetanhydrids unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei 0,2 mm Hg entfernt, und das verbleibende Öl (3, g) wird in 10 ml Ethylacetat aufgenommen. Da keine Kristallisation auftritt, wird das Ethylacetat abgezogen, und das Öl in Ether unter Bildung eines Feststoffs verrieben. Der Hauptanteil des Ethers wird dekantiert, und der Stoff wird in frischem Ether verrieben und über Nacht gekühlt.

Der farblose Feststoff, der gelatineartig wird, wird unter Argon filtriert, mit Ether gewaschen (hygroskopisch) und im Vakuum getrocknet. Frei von Lösungsmittel ist der Feststoff nicht mehr langer hygroskopisch und

- 53 -

kann der Atmosphäre ausgesetzt werden; Gewicht 1,23 g; Fp. 88-91⁰C (Blasen); Sintern bei 81⁰C

[ot]_D =+104° (c=l, 0, Methanol).

Analyse ber. fü : C₂₆H₃₁N₂O₄-HCl-H₂O;

C 57,09; H 6,26; N 5,12; Cl 6,48; gef.: C 57,46; H 6,46; N 4,84; Cl 6,33.

Beispiel 18

(3(R)-eis)-l-[l-[(Dimethylamine)-methyl]-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

A) (3(R)-eis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einer gerührten Lösung von 10 g (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -6- (trif luorrnethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (28,5 mmol) und 4,85 g Imidazol (71,2 mmol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden bei 35⁰C 5,10 g t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die Lösung wird bei 35⁰C über Nacht gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 14,2 g der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs; Fp. 114-116⁰C.

B) (3(R)-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyano)-propyl]-4-(4-methoxyphenyl). -6-(trif luormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einer gerührten Lösung von 0,54 g Natriumhydrid (11,2 nuno.l einer 50%igen Öldispersion) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 4 g (3(R)-eis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (8,6 mmol) im ganzen als ein Feststoff gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, 1,33 g 2-Chlorbutyronitril (12_r9 mmol) werden unverdünnt zugegeben, und die Lösung auf 75⁰C eine Stunde lang erhitzt. Weitere 0,15 g Natriumhydrid und 0,3 g 2-Chlorbutyronitril werden hinzugefügt, und'die Lösung 45 Minuten bei 75⁰C erhitzt. Die Lösung wird mit 1 M Ammoniumchlorid abgeschreckt, und Dimethylformamid wird im Vakuum und unter leichtem Erwärmen entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ether und 1 M Ammoniumchlorid verteilt, die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 4,68 g eines braunen gummiartigen Stoffs. Dünnschichtchromatographie (50 % Ether/Hexan) zeigt ein 3:2-Gemisch der Diastereomere des Produkts: das schneller laufende Isomer (R_f=0,63) und das langsamer laufende Isomer (R_f=0,56). Flash-Chromato graphie über Kieselgel (30 % Ether/Hexan) ergibt 1,10 g der Titelverbindung, das schneller laufende Isomer, in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 54-57⁰C.

C) (3(R)-eis)-1-[1-[(Amino)-methyl)-propyl]-3-(tbutyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxypbenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-I-benzazepin-2-on

Eine Lösung von 1,10 g (3(R)-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyanc)-propyl]-4-(4-methcxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,06 mmol) und 0,27 g Rhodium auf Aluminiumoxid in

-55- 2 R A n r\

100 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wird bei 352 kPa (50 psi) 6 Stunden lang hydriert. Weitere 0,10 g Rhodium auf Aluminiumoxid werden zugesetzt, die Lösung erneut mit Ammoniak gesättigt und weitere 2 Stunden bei 352 kPa (50 psi) hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, das Celite · zweimal mit Methanol gespült, die vereinten Filtrate eingeengt, und man erhält 1,17 g eines schaumigen Feststoffs. 'Flash-Chromatographie über Kieselgel (2 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlormethan) ergibt 0,70 g der-Titelverbindung in Form eines gummiartigen Stoffs.

D) (3(R)-eis)-1-[1-[(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu 0,26 g festem Natriumcyanoborhydrid (4,2 mmol) wird bei O⁰C in Portionen unter Rühren eine Lösung von 0,70 g (3(R)-cis)-l-[l-[(Amino)-methyl]-propyl ] -3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin~2-on (1,30 mmol) und 1,2 ml 37%iges wäßriges Formaldehyd in 10 ml Acetonitril, gefolgt von 0,14 ml reiner Essigsäure, gegeben. Das Eisbad wird entfernt, die Lösung 2 Stunden gerührt, weitere 0,05 ml Essigsäure zugesetzt, und die Lösung für weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird zwischen Ether und 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt, die Etherphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,91 g eines dicken Öls. Flash-Chromatographie über Kieselgel (1 % Methanol/0,2 % Triethylamin/Dichlormethan) ergibt 0,49 g der Titelverbindung in Form eines klaren gummiartigen Stoffs.

- 56 -

2 8^005

E) (3(R)-cis)-l-[l~[(Dimethylamine)-methyl]-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

Eine Lösung von 0,49 g (3(R)-cis)-l-[l-[(Dimethyl- · mino)-methyl]-propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,87 nunol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid worden 0,55 g Tetrabutylaitunoniumfluoridtrihydrat (1,74 mmol) imr^ganzen als Feststoff gegeben. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,49 g eines halbfesten Stoffes. Präparative Dünnschichtchromatographie (3 Platten, 5 % Methanol /Dichlormethan) ergibt 0,35 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether suspendiert, Ethylacetat bis zum Erhalt einer klaren Lösung zugesetzt, gefolgt von Chlorwasserstoffgesättigtem Ether. Der resultierende weiße Feststoff wird schnell durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergibt 0,24 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 144-148⁰C. [Ct]₀ =+89,60° (c=l, Methanol) .

Analyse ber. für C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₃-IfOeH₂O;

C 56f96; H 6,38; N 5,45; F 11,11; Cl 7,24; gef.: C 56,96; H 6,40; N 5,54; F 11,26; Cl 7,00.

- 57 -

²840O₅

Beispiel 19

(3(R)-cis)-l-[l-[(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A

A) (3(R)-eis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyano)-propyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Durch Chromatographie des Nitrilgemisches, beschrieben für (3(R)-cis)-l-(1-(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid (siehe Beispiel 18) kann kein reines langsamer laufendes Isomer (SMI) erhalten werden. SMI enthaltende Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und ergeben 1,91 g eines Feststoffs. Dieser Stoff wird über Kieselgel (25 % Ether/Hexan) flash-chromatographiert und ergibt 1,21 g des fast reinen SMI der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.

B) (3(R)-cis)-l-[l-[(Amino)-methyl]-propyl]-3-(tbutyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung von 1,21 g (3(R)-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-[1-(cyano)-propyl]-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mmol) und 0,30 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid in 75 ml Ammoniak gesättigtem Methanol wird bei 352 kPa (50 psi) 5 Stunden hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, und die vereinten Filtrate eingeengt. Es ergeben sich 1,36 g

< ν

der rohen Titelverbindung in Form eines klaren gummiartigen Stoffs.

C) (3(R)-eis)-1-[1-(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu 0,46 g festem Natriumcyanoborhydrid (7,26 nunoi) wird bei O⁰C in Portionen und unter Rühren eine Lösung von 1,36 g (3(R)-cis)-l-[l-[(Amino)-methyl]-propyl]-3-(t-butyldimethylsiioxy)-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,27 mmol) und 2,1 ml 37%iges wäßriges Formaldehyd in 20 ml Acetonitril, gefolgt von 0,3 ml reiner Essigsäure, gegeben. Das Eisbad wird entfernt, die Lösung 2 Stunden gerührt, weitere 0,15 ml Essigsäure zugesetzt, und die Lösung 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Ether und 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt, die Etherphase mit 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 1,31 g eines klaren gummiartigen Stoffs. Flash-Chromatographie über Kieselgel (1 % Methanol/0,5 % Triethylamin/Dichlormethan) ergibt 1,02 g eines weißen schaumigen Feststoffs, der die rohe Titelverbindung enthält. Dieser Stoff wird über sechs präparative Dünnschichtplatten chromatographiert (25 % Ethylacetat/Hexan), die Bande mit R_f=0,52 ausgeschnitten und mit 5 % Methanol/Di-chlormethan extrahiert. Das Extrakt wird filtriert, das Filtrat eingeengt und ergibt 0,44 g der Titelverbindung in Form eines leicht braunen gummiartigen Stoffs.

- ⁵⁹ - On,

2S 4 ο Ο 5

D) (3(R)-cis)-l-[l-[(Dimethylamino)-methyl]-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer A

Zu einer Lösung von 0,44 g (3(R)-cis)-l-[l-[(Dimethylamino )-methyl]-propy1]-3-(t-butyldimethy1-siloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,78 mmol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,49 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (1,56 "mmol-) im ganzen als Feststoff gegeben. Die Lösung wird 25 Minuten gerührt, zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,45 g eines braunen gummiartigen Stoffs. Präparative Dünnschichtchromatographie (3 Platten, 2 % Methanol/Dichlormethan) ergibt 0,36 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs. Die freie Base wird i.n Ether aufgelöst, die Lösung durch Celite filtriert, und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether dem Filtrat zugesetzt. Der entstehende weiße Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, zweimal mit Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergibt 0,35 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 126-131⁰C

[a]₀=+106,8 (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H₃₀ClF₃N₂O₃ · 0,78 H₂O;

C 57,54; H 6,35; N 5,59; Cl 7,08; F 11,38; gef.: C 57,54; H 6,39; N 5,64; Cl 6,96; F 11,09.

- 60 -

0 O₅

Beispiel 20

(3(R)-cis)-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-1-[l-methyl-2-(methylamino)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

A) (3(R)-eis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-1-(1-cyanoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on '

Zu einer gerührten Lösurfg von (3 (R)-cis-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4 g; 8,60 mmol; siehe Beispiel 18) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (380 mg; 9,50 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und unverdünntes 2-Chlorpropionitril (0,68 ml; 8,66 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wird eine Stunde auf 5O⁰C erhitzt, weitere 0,02 g Natriumhydrid und 0,07 ml 2-Chlorpropionitril zugesetzt, und die Reaktion 3 Stunden auf 5O⁰C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakui ti unter Entfernung des Dimethylformamids aufkonzentriert, und der braune Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit 5 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Es ergeben sich 1,76 g des schneller laufenden Isomers der Titelverbindung und 1,0 g des langsamer laufenden Isomers.

- 61 -

284

B) (3(R)-cis)-l-[l-[(Amino)-methyl]-ethyl]-3-(tbutyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung von (3(R)-cis)-3-(t-Butyldimethylsiloxy)-l-(1-cyanoethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,8 g; 1,5 mmol) in Methanol (100 ml) wird mit gasförmigem Ammoniak bei O⁰C 5 Minuten lang, gesättigt und 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid (0,2 g) zugesetzt. Die Lösung wird bei 316 kPa (45 psi*)--1>5-Stunden hydriert, zusätzlicher Katalysator (100 mg) zugesetzt und die Lösung bei 387 kPa (55 psi) eine weitere Stunde hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, das nachfolgend mit Methanol gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt und ergeben 0,75 g der Titelverbindung.

C) (3(R)-cis)-l-[l-[(Trifluoracetylamino)-methyl]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einer Lösung von (3(R)-cis)-l-[l-[(Amino)-methyl ]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,76 g, 1,46 mmol) und Pyridin (0,37 ml; 4,66 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (0,41 ml; 2,91 mmol) in 5 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 2 Minuten gegeben, und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weiteres Pyridin (0,37 ml; 4,66 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,41 ml) in 5 ml Dichlormethan werden zugesetzt, und die Lösung wird für 20 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat),

28400$

eingeengt und ergibt 0,77 g der Titelverbindung in Form eines roten Öls.

D) (3(R)-cis)-l-[l-[((Trifluoracetyl)-methylamino)-methyl]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einer Lösung von (3(R)-cis)-l-[l-[(trifluoracetylamino)-methyl]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (570 mg; 0,94 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (44,9 mg; 1,12 mmol) gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Methyliodid (0,07 ml; 1,12 mmol) zugesetzt, und die Lösung bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 450 mg der Titelverbindung in Form eines roten Öls.

E) (3(R)-CiS)-I-[I-I(Methylamino)-methyl]-ethyl]-3-

(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Mischung von (3(R)-cis)-l-[l-[((Trifluoracetat)-methylamino)-methyl]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on (450 mg; 0,72 mmol) und Natriumcarbonat (0,5 g; 4,72 mmol) in Methanol (20 ml) wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und

- 63 -

2% IO O $

eingeengt, und der Rückstand wird zv/ischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die; organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über drei präparative Kieselgelplatten mit 5 % Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Die Banden des Produkts werden herausgeschnitten und mit 5 % Methanol/Dichlormethan/0,5 % Triethylamin extrahiert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, dao nachfolgend mit Dichlormethan gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt, und der Rückstand ergibt 230 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.

F) (3(R)-CiS)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[l-methyl-2-(methylamino)-ethyl]-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer B

Zu einer Lösung von (3(R)-cis)-l-[l-[(Methylamino)-methyl]-ethyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,2 g; 2,24 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (1,06 g; 3,36 mmol) gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt, eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 0,8f. g eines gelben Öls. Der Rückstand wird über vier präparative Kieselgelplatten mit 10 % Methanol/ Dichlormethan chromatographiert. Die Banden des Produkts werden herausgeschnitten und mit 15 %

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Methanol/Dichlor-methan/O,5 % Triethylamin extrahiert. Die Verbindung wird in Ether aufgelöst und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Es entsteht ein weißer Feststoff, der filtriert., mit Ether gespült wird, und zu 320 mg der reinen Titelverbindung führt; Fp. 178-18O⁰C. [a]_D=+63,90 (c=l, Ethanol).

Analyse ber. für C_{2 2} H_{2 5} F₃ N₂ O₃ HCl-0, 98 H₂O;

C 55,45; H 5,90; N 5,73; Cl 7,94; F 11,61; gef.: C 55,45; H 5,91; N "9,-8-8;-Cl 7,44; F 11,96.

Beispiel 21

(eis)-l-(2-Aminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A) (eis)-1-(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Zu einer Lösung von 125 mg Natriumhydrid (3,15 mmol einer 60%igen Öldispersion) in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird 1,0 g (2,86 mmol) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)~3-methyl-(6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, und 0,32 ml (3,0 mmol) 2-Fluornitrobenzo.l unverdünnt zugetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 105 Minuten gerührt und 40 Minuten auf 45⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum und unter leichtem Erwärmen entfernt, und der Rückstand zwischen Ether und 1 M Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser

- 65 -

und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt einen gelben schaumigen Feststoff, der in 25 ml Ether aufgelöst wird. Zugabe von 175 ml Hexan und Kühlen über Nacht ergeben 0,78 g der Titelverbindung A (58 %) in Form aines gelber kri- · stallinen Feststoffs.

B) (cis)-l-(2-Aminopheny1)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydröchlorid

Eine Lösung von 0,73 g (1,55 mmol) der Titelverbindung A und 146 mg an 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 50 ml absolutem Ethanol wird 4,25 Stunden lang hydriert und durch Celite gefiltert. Das Celite wird zweimal mit Ethanol gewaschen, und die vereinten Filtrate werden eingeengt. Der Rückstand wird zweimal in CCl₄ aufgelöst, eingeengt und ergibt 0,73 g eine3 weißen schaumigen Feststoffs, dessen ¹H und ¹³C-NMR-Spektren die fast reine freie Base des Produkts zeigen. Der Rückstand wird in 50 nl Ether aufgelöst und zur Beseitigung der Trübung durch Celite filtriert. Nach Zugabe von Chlorwasserstoff-gesättigtem Ether und Stehenlassen für 30 Minuten, wird der weiße Niederschlag durch Filtration abgetrennt, zweimal mit Ether gewaschen, im Vakuum bei 75⁰C für mehrere Tage getrocknet und ergibt 0,58 g (79 %) der Titelverbindung in Form eines weißen pulverigen Feststoffs; Fp. 165-17O⁰C.

Analyse ber. für C₂₅ H₂₃ F₃N₂ O₂ · 0,9HCl-0,19 H₂O;

C 63,00; H 5,13; N 5,88; F 11,96; Cl 6,96; gef.: C 63,00; H 4,87; N 6,03; F 11,79; Cl 6,55.

- 66 - ο _Λ

28 4 0 0$

Beispiel 22

(3(R)-cis/-l-[2-(Dimethylamino)-phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethy1)-2H-l-beni:azepin-2-on-inonohydrochlorid

A) (3(R)-cis)-1-(2-Nitrophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-6- (trif luormethy 1) --2H-l-bijnzazepin-2-on '

Zu einer Lösung von (3(R)--cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -6-(trif laormethyl) ^H-l-benzazepin-2-on (2 g; 5,69 tnmol) in trocksnem Dimethylformamid (IG ml) wird Natriumhydr\.d in >"Orm einer 60%igen Öldispersion (230 mg; 5,59 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und zu einer Lösung von l-Fluor-2-nitrobenzol (1,2 ml; 11,38 mmol) in 5 ml Diemethylformamid über einen Zeitraum von 2 Stunden getropft. Die rtoaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum unter Entfernen des Dimethylformamide konzentriert, und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und 1 N wäßriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigteν Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt ein gelbes O].. Das Öl wird in warmem Ethylacetat aufgelöst, und der gelbe Feststoff, der aus der Lösung auskristallisiert, abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und ergibt 1,68 g (63 %) der Titelverbi lung A.

B) (3(R)-eis)-1-(2-Nitropheny1)-1,3,4,5-tetrahydro-4-methoxyphenyl)-S-acetyloxy-ö-(trifluormethy1)-2H-1-benzazepin-2-on

" " " 2S4 0 05

Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung A (1,68 g; 3,56 imnol) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird Pyridin (0,32 ml; 3,92 mmol), gefolgt von Acetanhydrid (0,44 ml; 4,63 mmol), gegeben, und die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert.,Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser, 1 N Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Daa Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und man erhält 0,85 g (46 %) der Titelverbindung B in Form eines gelben Feststoffs.

C) (3(R)-cis)-1-(2-Aminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einer Lösung der Titelverbindung B (0,85 g; 1,65 mmol) in 100 ml Acetonitril werden 10 %iges Palladium auf Aktivkohle (0,2 g) gegeben. Die Lösung wird bei 352 kPa (50 psi) 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, das anschließend mit Acetonitril gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt und ergeben 0,60 g (75 %) der Titelverbindung C.

D) (3(R)-c is)-1-(2-Dimethylaminophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-S-acetyloxy-ö-(trifluormethyl ) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Eine Lösung der Titelverbindung C (120 mg; 0,25 mmol) und 37%iges Formaldehyd (0,6 ml) in

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Acetonitril (5 ml) wird festem Natriumcyanoborhydrid (62 mg; 0,98 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur ΰ Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von 0,1 ml Essigsäure. Weitere 0,1 ml Essigsäure werden nach 2 Stunden hinzugefügt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether aufgelöst und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Es entsteht ein weißer Feststoff. Durch ¹H-NMR wird festgestellt, daß die Acetylgruppe teilweise hydrolysiert ist.

(3(R)-cis)-l-[2-(Dimethylamino)-phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Ein Gemisch der Titelverbindung D (420 mg; 0,79 mmol) und Kaliumcarbonat (2 g) in Methanol (30 ml) wird unter Argon 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über vier präparative Kieselgelplatten mit Ethylacetat/Hexan (1:1) chromatographiert. Die Banden des Produkts werden herausgeschnitten und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird durch Celite filtriert, was nachfolgend mit Dichlormethan gespült wird. Die vereinten Filtrate werden eingeengt. Der gelbe Feststoff wird in Ether aufgelöst und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Der leicht gelbe

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Ϊ8400

Feststoff wird filtriert, mit Ether gespült und ergibt 302 mg (74 %) der reinen Titelverbindung; Fp. 217-22O⁰C [Ci]₀ =+243,4° (c=l,3, Ethanol).

Analyse ber. für C₂₆ H_{2 5} F₃ N₂ 0, · HCl-0, 72 H₂O;

C 60,07; H 5,31; N 5,38; Cl 6,81; F 10,96; gef.: C 60,07; H 5,27; N 5,18; Cl 6,89; F 10,62.

Beispiel 23 -- - - -

(3(R)-cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyridinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine gerührte Lösung von 5,0 g (14,2 mmol) (3(R)-eis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-I-benzazepin-2-on in 150 ml Butanon wird mit 2,8 g (17,1 mmol) 2-Chlor-methylpyridin-hydrochlorid und 5,0 g (36,2 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. DC (95:5 Dichlormethan/Methanol) zeigt die Beendigung der Reaktion. Nach Vereinigen mit einem früheren Ansatz (0,5 g) werden die Feststoffe abfiltriert, mit Butanon gewaschen, und der Großteil des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rück-stand wird mit 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser geschüttelt, die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser (50 ml), gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), das Lösungsmittel bis 0,2 mm Hg abgezogen und führt zu 7,3 g eines leicht gelben schaumigen Rückstands. Nach Stehenlassen über das Wochenende wird der vorstehend beschriebene Rückstand in Ether aufgenommen, zur Entfernung etwas unlöslichen

orangen Materials filtriert, eingeengt und durch Abpumpen getrocknet. Es entstehen 6,9 g eines leicht gelbnn brüchigen Schaums. DC: R_f=0,65 (95:5 Dichlormethan/Methanol).

Die vorstehend beschriebene Base in 50 ml Methanol wird · mit 3,5 ml 5 N ethanolischer Salzsäure behandelt, und das Lösungsmittel bis zu einem Druck von 0,2 mm Hg abgezogen. Der halbfeste Rückstand wird in Ether verrieben und das Einengen wiederholt, was nach Trocknen durch Abpumpen zu 8,3 g eines leicht? gelben Feststoffs führt. Nachfolgende Kristallisation aus 90 ml heißem Isopropanol ergibt 6,95 g (93 %) des farblosen Produkts: Fp. 184-186⁰C (Schäumen); Sublimation bei 17O⁰C. [CC]₀ = +97,0° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₄H₂₁N₂F₃O₃-HCl-O^S H₂O;

C 58,54; H 4,81; N 5,69; Cl 7,20; gef.: C 58,46; H 5,15; N 5,34; Cl 7,24.

Beispiel 24

(3(R)-eis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-piperidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A

Eine Lösung von 3,00 g (6,09 mmol) der Titelverbindung des Beispiels 23 in 200 ml Ethanol wird mit 0,30 g PtO₂ behandelt und in einem Parr-Apparat unter einem Wasserstoff druck von 352 kPa (50 psi) 2 Stunden hydriert. Die Überprüfung durch DC an dieser Stelle ergibt, daß die Reduktion der Pyridylgruppe beendet ist. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert, und das Lösungsmittel unter Erhalt eines festen Rückstands abgezog .n. Dieser wird in 30 ml Acetonitril aufgelöst und mit 330 ml Ether

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2β4 ο ο 5

unter Entstehen eines Feststoffs verdünnt. Dieses Gemisch wird über Nacht gekühlt, filtriert und ergibt 1,29 g (43 %) des Isomers A; Fp. 177-18O⁰C (Sublimation 16O⁰C). Das Isomer A wird in 20 ml heißem Isopropanol gelöst, durch eine Filtrierhilfe filtriert (um die letzten Spuren des Katalysators zu beseitigen), über Nacht gekühlt und filtriert. Es ergeben sich 0,72 g eines nahezu farblosen Feststoffs; [a]_D=+112° (c=l,0 Methanol). Nach Umkristallisieren aus 18 ml heißem Isopropanol wiegt das Produkt 0,63 g (21 %); Fp. 177-18O⁰C (Sublimation 16O⁰C); [a]₀+113* (c=l,0, Methanol); R_f=0,59 (80:20 Dichlormethan/Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H₂₇F₃N₂O₃ · HCl-0,25 H₂O;

C 58,89; H 5,87; N 5,72; Cl 7,24; gef.: C 58,82; H 5,90; N 5,68; Cl 7,23.

(3(R)-eis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -1- (2-piper j.dinylmethyl) -6- (trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-iuonohydrochlorid, Isomer B

Das Einengen des Filtrats, erhalten während der ersten Kristallisation des Isomers A, ergibt 1,46 g des rohen Isomers B. Umwandlung zur freien Base, gefolgt von einer Chromatographie über 35 g Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol (15:1) ergibt 0,48 g des reinen Isomers. Dieser Stoff wird in 5 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,22 ml 5,1 N ethaaolischer Salzsäure in 3 ml Chloroform behandelt. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen Feststoff, der mit Ether verrieben wird. Es entstehen 0,54 g des Produkts; Fp. 130-140⁰C. [Ot]₀ =+66,0° (c=l, 0 Methanol)

" ⁷² " 2ö4 0 05

Analyse ber. für C₂₄H₂₇F₃N₂O₃-HCl-I^S H₂O;

C 56,80; H 6,05; N 5,52; Cl 6,98; gef.: C 56,77; H 5,77; N 5,39; Cl 6,93.

Beispiel 25

[3(R)-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -1- (S-piper'idinyl) -6- (trif luormethy 1) 2H-l-benzazepin-2-on-Inonohydrochlorid.

A) [3(R)-[I(S*),3α,4α]]-[(Benzyl-2-pyrrolidinyl)-methyl ]-3-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethy1)-2H-l-benzazepin-2-on

und

B) [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-(Benzyl-3-piperidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Natriumhydrid (1,44 g; 59,9 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung von (d-cis)-3-(Acetoxy)-l-[2-(dimethylamino)-ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-[(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethy1)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid (10 g; 28,5 mmol) in trockenem Dimethylformamid (250 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf O⁰C gekühlt und (S)-l-Benzyl-2-(chlormethyl)-pyrrolidin (7,36 g; 30 mmol) wird im ganzen zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Sie wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der orange Feststoff wird in einer minimalen Menge 0,5 N Salzsäure cufgelöst und

- 73 - Oo ,

?84005

dreimal mit Ether extrahiert, um unumgesetztes (dcis)-3-(Acetoxy)-1-[2-(dimethylamino]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid zu entfernen. Festes Natriumchlorid wird zugegeben, und die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, konzentriert und ergeben die rohen Titelverbindungen A und B in Form eines schwach orangen Feststoffs. Die Addukte der Titelverbindung A und B können-an-dieser Stelle nicht getrennt werden und werden in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung übernommen.

C) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-1-[(2-Pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

und

D) [3(R)-[I(R*), 3a,4a]]-l-(3-Piperidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ammoniumformiat (9,58 g; 151,9 mmol) wird zu einer Suspension von 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (3,7 g) und einer Mischung der Titelverbindung A und B (18,5 g, 33 mmol) unter Argon in trockenes Methanol (350 ml) gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Die verbleibenden Feststoffe werden gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, in einer minimalen Menge Wasser aufgelöst und dreimal mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumhydrogencarbonat basisch gemacht und dreimal

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mit Ethylacetat extrahiere. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Man erhält ein Gemisch der Titelverbindung C und der Titelverbindung D (10,89 g; 76 %) in Form eines leicht gelben Schaums. Die Isomere können nicht getrennt werden und werden in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung übernommen.

E) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-[(Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy^l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l~benzazepin-2-on

und

[3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-(Benzyloxycarbonyl-3-piperidinyl)-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einem Gemisch der Titelverbindungen C und D (7,07 g; 16,3 mmol) in 1,4-Dioxan (80 ml) und gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat (30 ml) wird bei Raumtemperatur Benzylchlorformiat (5,84 g; 32,5 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird sofort mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Die rohe gelbe Flüssigkeit wird über Kieselgel mit 15 bis 30 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindang E (7,89 g; 85 %; R_f=0,38 (Kieselgel, 50 % Ethylacetat/Hexan)) und die Titelverbindung F (0,87 g; 9,4 %ΐ R_f=0,50 (Kieselgel, 50 % Ethylacetat/Hexan)).

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28 4 O O

G) [3(R)-[I(R*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-(3-piperidinyl)-6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-Inonohydrochlorid

Zu einer Lösung der Titelverbindung F (800 mg; 1,41 mmol) in Ethylacetat (25 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wird unter Rühren Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (160 mg) gegeben. Der Reaktionskolben ist mit einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon ausgestattet; Der Reaktionskolben wird dreimal unter reduziertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Das Jemisch wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor der Wasserstoff entfernt und Magnesiumsulfat (wasserfrei) zugf2setzt wird. Die Feststoffe werden durch Filtration abgetrennt und gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wird in 20 ml Ether verrieben und das ciusfallende freie Amin gefiltert und getrocknet. Es entsteht ein weißer Feststoff (420 mg), der in 5 ml Dichlormethan aufgelöst wird, wozu eine etherische Chlorwasserstofflösung (5 ml) gegeben wird. Die Lösung wird unter reduziertem Druck und schließlich im Vakuum aufkonzerttriert und ergibt die Titelverbindung (450 mg; 68 %) in Form e.'nes weißen Feststoffs; Fp. 183-188⁰C. [Q]₀ =+102,6 (c=l, Methanol).

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Analyse ber. für C₂₃H₂₅F₃N₂O₃-HCl-H₂O; C 56,51; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25;

gef.: C 56,58; H 5,75; N 5,53; Cl 7,02.

Beispiel 26

[3(R)-[1(R*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pipöridinyl)-6-(trifluormethyl) -^H-l-benzazepin-^-on-monohydrochlorid

A) [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-(Benzyloxycarbonyl-3-piperidinyl)-3-acetyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung F aus Beispiel (880 mg; 1,53 mmol) in Ethylacetat (20 ml) wird tropfenweise mit Acstylchlorid (700 μΐ) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 7O⁰C erhitzt, sodann wird es abgekühlt und überschüssiges Acetylchlorid durch Zugabe von Methanol (2 ml) zerstört. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen werden einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Es entsteht die Tite verbindung A (920 mg; 100 %) in Form eines weißen Schaums.

- ^ΊΊ - 28 4

B) [3(R)-[l(R*),3ci_f4a]]-3-(Acetyioxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-piperidj nyl)-6-(t.rif luormethyl )-2H-l-benzazepin -2-on-monohydrochlorid

Zu einer Lösung der Titelverbindung A (920 mg; 1,53 mmol) in Ethylacetat (25 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) v;ird unter Rühren 200 mg Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (Pearlman's-Katalysator) gegeben. Der Reaktionskolben ist mit einem mit Wasserstoff gefüllten Baiion-ausgestattet. Der Kolben wird dreimal unter reduziertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff aus dem Ballon gefüllt. Dann wird bei Raumtemperatur übar Nacht, gerührt, sodann der Ballon entfernt. Es wird dem Reaktionsgemisch wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt und durch eine Lage Magnesiumsulfat filtriert. Die Feststoffe werden mit Ethylacetat gewaschen. Die Filtrate werdan dreimal mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen werden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der braune ölige Rückstand (770 mg) wird über eine mit 1 % Triethylamin vorbehandelte Kieselgelsäule mit 5 % Methanol in Ethylacetat chromatographiert, und man erhält das freie Amin (430 mg) in Form eines weißen Schaums. Das freie Amin wird in Dichlormethan gelöst und ein Überschuß etherischen Chlorwasserstoffs zugesetzt. Die Lösung wird unter reduziertem Druck aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung (420 mg; 65 %) in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 177-18O⁰C.[a]₀ =+107,9° (c=l, Methanol).

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2840 ÖS

Analyse ber. für C₂₅H₂₇F₃N₂O₄-HCl-O^lH₂O;

C 56,91; H 5,66; N 5,31; Cl 6,72; F 10,80; gef.: C 56,84; H 5,67; N 5,38; Cl 6,41; F 10,79.

Beispiel 27

[ 3 {R) -[ 1 (S·'), 3a, 4a] ]-6-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-rnethoxyphenyl) rl- (2-pyrrolidinylmethyl) 2H-l-benzazepin-2-on

A) (S)-N-t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolidinmethanol

(S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (15 g; 148,3 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (40 g; 178 nunol) werden in Dichlormethan (500 ml) 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgezogen und das Rohprodukt in der nächsten Stufe (B) ohne weitere Reinigung umgesetzt.

B) (S)-N-t· •BuLoxycarbonyl-2»(brommethyl)-pyrrolidin

Die Titelverbindung A (29,& g; 148,3 mmol), Tripheny!phosphin (77,8 g; 297 mmol) und Kohlenstofftetrabromiri (99 g; 297 mmol) werden in Ether (1000 ml) 18 Stunden hei Raumtemperatur gerührt. Der fest«.! Niederschlag wird durch Filtration entfernt, und der Feststoff gut mit Hexan gewaschen. Konzentration des Filtratp ergibt eine gelbe Flüssigkeit, die nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit 0 bis 5 % Ethylacetat in Hexan die Titelverbindung B (17,49 g; 45 %) in Form einer farblosen Flüssigkeit ergibt.

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C) [3(R)-[I(S),3α,4α]]-1-[(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

(eis)-6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (3,0 g; 9,44 mmol) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,27 g; 11,33 mmol) in Dimethylformamid (95 ml, aufbewahrt über 4Ä-Molekularsieb) zugesetzt und ein<3 Stunde gerührt .-^Die-Titelverbindung B (3,0 g; 11,33 mmol) wird hinzugefügt, und die Mischung 3 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Weitere Mengen Natriumhydrid (0,11 g; 4,58 mmol) und Titelverbindung B (1,25 g; 4,72 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion wird für weitere 2 Stunden bei 80° erhitzt, abgekühlt, abgeschreckt durch Zugabe von Wasser und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat: und aufkonzentriert. Die rohe gelbe Flüssigkeit wird über eine Kieselgelsäule mit 5 bis 20 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung C (0,65 g; 13,7 %; [a]_D=+135,2° (0=1,0, Methanol)).

D) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-6-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung C (0,67 g; 1,34 mmol) und Trifluoressigsäure (1 ml; 13,1 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum alkalisch machen des Reaktionsgemisches wird gesättigtes wäßriges Kaliumbicarbonat zugesetzt, das dann mit Wasser verdünnt

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und dreimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergeben das Rohprodukt, das über präparative Kieselgelplatten chromatographiert wird. Es entsteht dabei die Titelverbindung (0,28 g; 52 f>) in Form einer, schwach gelben Schaums; Fp. 80-84⁰C, [a]_D=+148,0° (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C_{2 2} H_{2 5} ClN₂ O₃ · 0,42H₂ O; C 64,70; H 6,38; N-6,-86-; Cl 8,68;

gef.: C 64,96; H 6,34; N 6,60; Cl 8,78.

Beispiel 28

[3(R)-t1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

A) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-[(t-Butoxycarbonyl-2-pyrrolid^J.nyl) -methyl ] -3-acyetyloxy) -1, 3,4 , 5-tetrahydro-4(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

N,N-Dimethylaminopyridin (0,35 g; 2,88 mmol) wird einer Lösung der Titelverbindung C aus Beispiel 27 (0,72 g; 1,44 mmol) und Acetanhydrid (0,68 ml; 7,2 mmol) in Dichlonnethan (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Kieselgel (60 bis 200 mesh) adsorbiert, über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat in Hexan chromavographiert und ergibt die Titelverbindung A (0,66 g; 85 %) in Form eines weißen Schaums.

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2S 4 O O

B) [3(R)-[l(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung A (0,65 g; 1,20 inmol) und Trif luoressigsäure (1,37 ml; 18,0 mmol) wird in Dichlormethan (15 ml) 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird gesättigtes 'wäßriges Kaliumhydrogencarbonat, gefolgt von Wasser zugesetzt, sodann dreimal mit Ethylacetat ^extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergibt die Titelverbindung (0,53 g; 100 %) in Form eine3 weißen Schaums; Fp. 74-78⁰C. [a]_D=+130,0° (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H₂₇ClN₂O₄ · 0,29H₂O; C 64,33; ri 6,20; N 6,25; Cl 7,91;

gef.: C 64,61; H 6,09; N 5,97; Cl 7,51.

Beispiel 29

[3(R)-[1(2R*),3α,4α]]-1-[2-(Dimethylamino)-1-pheny1-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl ) -6- (trif luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer A

A) l(S),2(R)-2-(N,N-Dimethylamino)-l-phenyl-l-propanol

Zu einer Suspension von 20 g l(S),2(R)-(+)-Norephedrin-hydrochlorid (106 mmol) in 50 ml Ether werden 21 g 25%iges Natriummethoxid in Methanol (100 mmol) gegeben. Weitere 50 ml Methanol werden zugesetzt, und die Lösung für mehrere Minuten gerührt und filtriert. Der weiße Niederschlag wird mehrere Male mit Ether gespült, und die vereinten

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Filtrate eingeengt. Man erhält 16,6 g der freien Base von l(S),2(R)-(+)-Norephedrin in Form eines klaren Öls (100 %). Die freie Base wird in 125 ml Acetonitril gelöst und 37%iges wäßriges Formaldehyd (42 ml) zugesetzt. Unter stoßweisem Kühlen durch ein Eisbad werden 10,5 g Natriumcyanoborhydrid (167 mmol) in Portionen als Feststoff zugesetzt. Wieder unter stoßweisem Kühlen wird Eisessig bis zum Absinken des pH-Wer^s auf 8 zugetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und eingeengt. Der Rückstand-wird aus 2 N Natronlauge dreimal mit Ether extrahiert, die vereinten Etherphasen mit 0,5 N Natronlauge gewaschen und dreimal mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinten Säurephasen werden mit festem Natriumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Etherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), eingeengt und ergeben 15,6 g der Titelverbindung A (82 %) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs.

B) l(R),2(R)-2-(N,N-Dimethylamino)-l-phenyl-l-chlorpropan

Zu einer Lösung der Titelverbindung A (15,2 g; 70,5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird Thionylchlorid (20,6 ml; 282 mmol) in Dichlormethan (100 ml) über einen Zeitraum von einer Stunde getropft. Die Zugabe von 200 ml Kohlenstofftetrachlorid und Abkühlen auf O⁰C ergibt kein festes Produkt. Dichlormethan wird abdestilliert und die verbleibende Lösung über Nacht abgekühlt, was zu einem l:l-Gemisch der 1(R),2(R)- und 1(S),2(R)-Isomeren der Titelverbindung B in Form eines rosa

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28400$

Feststoffes führt. Erhalten wird er durch Filtration, gefolgt von dreimaligem Waschen mit Hexan und Trocknen an Luft. Die Umkristallisation aus 150 ml Aceton/5 ml Methanol ergibt 0,98 g der Titelverbindung B, Isomer A in Form von hellbraunen Prismen

[a]₀=-110,9 (c=l, Methanol).

C) [ 3 (R)-[I [2 (R* )], 3a, 4a] ]·*1-[ 2-(Dimethyland.no) -1-phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyp"henyi)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin~2-on, Isomer A

Zu einer Suspension von 93 mg Natriumhydrid (1,93 mmol einer 50%igen Öldispersion) in 4 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,75 g 3-t-Butyldimethylsilylether von (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,61 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, auf 7O⁰C aufgeheizt und eine Lösung von 0,87 g der Titelverbindung B (3,22 mmol) und 0,36 g Kalium-t-butoxid (3,22 mmol) in 2 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Erhitzen und Rühren wird 70 Minuten fortgesetzt, weitere 45 mg Natriumhydrid und 0,22 g der Titelverbindung B zugesetzt, und die Lösung weitere 90 Minuten erhitzt. Die Lösung wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat abgeschreckt, Dimethylformamid wird im Hochvakuum unter leichtem Erwärmen entfernt, und der Rückstand wird zwischen Ether und wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergibt 1,51 g eines leicht gelben Öls. Flash-Chromatographie über Kieselgel mit 40 % Ethylacetat/Hexan ergibt 0,58 g der Titelverbindung C in Form eines weißen schaumigen

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Feststoffs, verunreinigt mit etwa 20 % des Imidats aus der Alkylierung am Carbonyl-Sauerstoff des Amids.

D) [3(R)-[1[2(Λ*)],3a,4a]]-1-[2-(Dimethylamino) -1 phenyl-propyl]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxypheny1)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, Isomer A

Zu einer Lösung der rohen Titelverbindung C (0,58 g; <l,02 mmol) in'trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,68 g, 1,56 mmol) als Feststoff im ganzen zugegeben. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) eingeengt und ergeben 0,51 g eines klaren gummiartigen Stoffs. Dieser Stoff wird über drei präparative Kieselgel-Dünnschichtplatten mit 5 % Mathanol/ Dichlormethan chromatographiert. Die dem R_f-Wert 0,48 entsprechende Bande (10 % Methanol/Dichlormethan) wird mit 10 % Methanol/Dichlormethan/0,5 % Triethylamin extrahiert, und die Lösung wird filtriert, eingeengt und ergibt 0,37 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether gelöst, durch eine Lage Celite filtriert, und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Ether gespült, getrocknet und ergibt 205 mg der Titelverbindung in Form eines weißen, pulverförmigen Feststoffs; Fp. >220°C. [a]₀=+180,0 (c=l,0, Methanol).

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Analyse ber. für C₂₉H₃₁F₃N₂O₃-HCl-I^oH₂O;

C 60,92; H 6,09; N 4,90; F 9,97; Cl 6,20; gef.: C 60,92; H 6,05; N 4,74; F 9,76; Cl 6,11.

Beispiel 30

[3(R)-[l[2(R*)]-3a,4a)]-l-[2-(Dimethylamine)-1-phenyl propyl ] -1, 3,4 ,5-tetrahydro-3-hydroxy-4- (4-metho.\yphenyl) -6- (trif luormethyl) -^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer B --**-

A) [3(R)-[1[2(R*) ]-3α,4α] ]-l-[2-(Dimethylamine))-1-phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer B

Zu einer Suspension von 1,08 g Natriumhydrid (22,6 mmol einer 50%igen Öldispersion) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) werden 3-t-Butyldimethylsilyl-ether von (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,5 g; 7,52 mmol) gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, ein l:l-Gemisch von 1(R),2(R)- und 1(S),2(R)-(Ν,Ν-Dimethylamino)-1-phenyl-1-chlorpropan (3,05 g; 13 mmol, siehe Beispiel 29) als Feststoff zugegeben, und die Lösung wird gerührt und eine Stunde lang auf 65⁰C aufgeheizt. Die Lösung wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat abgeschreckt, Dimethylformamid wird unter Hochvakuum und leichtem Erwärmen entfernt, und der Rückstand wird zwischen Ether und wäßrigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und

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ergibt 6,18 g eines dicken braunen Öls. Flash-Chromatographie über Kieselgel mit 75 % Ether/ Hexan, gefolgt von 75 % Ethylacetat/Kexan ergibt 1,18 g der rohen Titelverbindung A (R_f=0,41 in 50 % Ethylacetat/Hexan), verunreinigt mit kleinen Mengen des schneller laufenden Isomers (Verbindung C aus Beispiel 29). Flash-Chromatographie dieses Stoffes über Kieselgel mit 50 % Ethylacetat/Hexan ergibt 0,84 g der Titelverbindung A (18 %) in Form eines gelben schaumigon Feststoffs.

B) [3(R)-i1[2(R*)]-3α,4α]]- l-[2-(Dimethylamine)-1-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

Zu einer Lösung der rohen Titelverbindung A (0,84 g; 1,34 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wird Tetrabutylanunoniumfluorid-trihydrat (0,90 g; 2,86 mmol) als Feststoff im ganzen zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, und die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,85 g eines klaren gummiartigen Stoffs. Dieser Stoff wird über 4 präparative Rieselgel-Dünnschichtplatten mit 75 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die den R_f-Wert 0,19 (75 % Ethylacetat/Hexan) entsprechende Bande wird mit 5 % Methanol/Dichlormethan extrahiert, die Lösung wird filtriert, eingeengi: und ergibt 0,50 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen schaumigen Feststoffs. Die freie Base wird in Ether gelöst, durch eine

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Lage Celite filtriert, und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Ether gespült und getrocknet. Beim Stehenlassen erscheint er allerdings hygroskopisch. Der Feststoff wird daraufhin in Methanol gelöst, eingeengt,· in heißem Isopropylether suspendiert, und Methanol wird bis zum Erhalt einer klaren Lösung zugetropft. Die Lösung wird abgekühlt, und der entstehende weiße Feststoff durch Filtration abgetrennt, getrocknet und ergibt 0/4r2 g-der Titelverbindung in Form eines weißen pulverförmigen Feststoffs, Fp. 191-192⁰C.

=+242,6 (c=l,05, Methanol).

Analyse ber. für C₂₉ H_{3 1} F₃N₂O₃ · HCl- 0, 22H₂ 0;

C 62,98; H 5,91; N 5,06; Cl 6,41; F 10,30; gef.; C 62,98; H 5,79; N 5,04; Cl 6,21; F 10,58.

Beispiel 31

[3(R)-1[2(S*)],3α,4α]]-1-[(2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -6- (trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid, Isomer B

A) l(R),2(S)-2-(N,N-Dimethylamino)-l-phenyl-l-propano]

Zu einer gerührten Lösung von l(R),2(S)-(-)-Norephedrir. (25 g; 0_f165 mol) und Formaldehyd (50 ml einer 37%igen wäßrigen Lösung) in Acetonitril (150 ml) werden bei O⁰C 16,3 g Natriumcyanoborhydrid (0,26 mol) in mehreren Portionen zugegeben. 35 ml Eisessig werden über einen Zeitraum von 20 Minuten zugesetzt. Die Reaktion wird

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bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, zu einem Drittel des Volumens aufkonzentriert und auf pH mit 1 N Natronlauge neutralisiert. Die Lösung wird mit 3x100 ml Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Die Verbindung wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und ergibt 7,01 g (24 %) der Titelverbindung A.

B) l(R),2(S)-2-(N,N-Dimethytamino)-1-phenyl-1-chlorpropan

Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung A (2,19 g; 12,22 mmol) in Chloroform (25 ml) wird eine Lösung von Thionylchlorid (8,89 ml; 122 mmol) in Chloroform (15 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft. Die Reaktion wird 15 Minuten gerührt und eingeengt. Der dunkle Rückstand wird mit Chloroform (2x100 ml) aufgerührt und mit 50 % Ether/Hexan (3x100 ml) verrieben. Man erhält 2,28 g (80 %) der Titelverbindung B in Form eines gelben Feststoffs, dar 15 % des lS,2S-Isomers enthält.

C) [3(R)-[1[2(S*) ],3or,4or] ]-l-[ 2-(Dimethylanu.no)-1-phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer B

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung des Teils A von Beispiel 18 (1,5 g; 3,22 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wird Natriumhydrid in Form einer 60%igen Öldispersion (0,39 g; 9,67 mmol) gegeben. Die Reaktion wird eine Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt Die Titelverbindung B (0,76 g; 3,22 mmol) wird pur zugesetzt, und die Reaktion wird bei 5O⁰C über Nacht gerührt. Die

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Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über eine· Kieselgelaäule mit 50 % Ether/Hexan chromatographiert und ergibt 1,18 g (56 %) der Titelverbindung C.

D) [3(R)-1[2(S*)],3α,4α]]-1-[(2-(Dimethylamino)-l-phenylpropyl ] -1, 3,4 , 5-tetrerhydro-3-hydroxy-4 - (4-n.ethoxyphenyl) -6- (trif luormethyl) -2H~l-beri2:azepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B

Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung C (1,18 g; 1,78 mmol) in trockenen Tetrahydrofuran (20 ml) wird Tccra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (1,12 g; 3,56 mmol) gegeben. Die Reaktion wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselqelsäule mit Ether chromatographiert und ergibt einen Feststoff, der in Ether aufgelöst wird. Chlorwasserstoff-gesättigter Ether wird zugesetzt, und es entsteht ein weißer Feststoff, der filtriert und mit Ether gespült wird und zu 470 mg der reinen Titelverbindung führt; Fp. 148-151⁰C

[a]_D=+167,6 (c=0,75, Methanol).

Analyse ber. für C₂₉H₃ , F₃N₂O₃ · HCl-1,87H₂O;

C 59,77; H 6,18; N 4,80; Cl 6,08; F 9,78; gef.: C 59,37; H 5,78; N 4,90; Cl 6,51; F 9,84.

Beispiel 32

[3(R)-[1[2(S*) ], 3α, 4α]]-l-[ 2-(Dimethylamine» )-l-phenylpropyl ] -1,3,4, o-tetrahydro-a-hydroxy^- (4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)~2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A -^. - -

A) l(S),2(S)-2-(N,N-Dimethylamino)-l-phenyl-l-chlorpropan

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung des Teils A aus Beispiel 31 (2,19 g; 12,22 mmol) in Chloroform (25 ml) wird eine Lösung von Thionylchlorid (8,89 ml; 122 mmol) in Chloroform (15 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten getropft. Die Reaktion wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform aufgerührt (3x100 ml), mit 50 % Ether/Hexan verrieben (4x100 ml) und ergibt ein l:l-Gemisch der 1(R),2(S)- und 1(S),2(S)-Isomeren in Form eines gelben amorphen Feststoffs. Umkristallisation aus Aceton ergibt 0,8 g der reinen Titelverbindung A.

B) [3(R)-[l[2(S*)],3a,4a]]-l-[(2-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]-3-(t-butyldimethylsiloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Isomer A

Ein Gemisch der Titelverbindung A (0,4 g; 1,72 mmol) der Verbindung des Teils A aus Beispiel 18 (0,8 g; 1,42 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,7 g; 5,16 mmol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml)

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wird bei 55⁰C 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Wasser verrieben. Der Feststoff wird abgetrennt und in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit 50 % Ether/Hexan chromatographiert und ergibt 0,7 g der reinen Titelverbindung B.

C) [3 (R)-[I [2 (S*) ],3α,4α] ]-l-[ 2 ~(Dimethyland.no) -1-phenylpropyl]-l,3,4,5-te"fcrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A

Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung B (0,7 g; 1,12 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat (0,35 g; 1,12 mmol) gegeben. Die Reaktion wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird über 4 präparative Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Dichlormethan chromatographiert. Die Banden des Produkts werden ausgeschnitten und mit 10 % Methanol/Dichlormethan extrahiert. Die Verbindung wird in Ether gelöst, und Chlorwasserstoff-gesättigter Ether zugesetzt. Die Lösung wird eingeengt, mit Methanol aufgerührt und ergibt 380 mg der reinen Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 233-235⁰C.

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Analyse ber. für C₂₉H₃₁F₃N₂O₃-HCl-O^H₂O;

C 61,83; H 6,01; N 4,97; Cl 6,29; F 10,12; gef.: C 61,77; H 5,81; N 5,03; Cl 6,54; F 10,00.

Beispiel 33

[3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-

l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Fumarsäuresalz (1:1)

A) 3(R)-l-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin

Ein Gemisch aus 3(R)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin (1 g; 5,6 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,6 g; 8,4 nunol) wird in Pyridin (10 ml) 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung. Dann wird sie getrocknet (Natriumsulfat), mit schwachem Vakuum und schließlich an einer Hochvakuumpumpe zur Entfernung der Pyridin-Spuren aufkonzentriert. Der entstehende gelbe Rückstand wird über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 50 % Ethylacetat/Hexan flash-chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und ergeben 933 mg der Titelverbindung A in Form eines farblosen Öls.

B) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ein Gemisch aus (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

(911 mg; 2,60 mmol), der Titelverbindung A (900 mg; 2,72 mmol) und Cäsiumcarbonat (4,23 g; 13 mmol) in 26 ml destilliertem Methylethylketon wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Es wird Ethylacetat (60 ml) zugesetzt, und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird aufkonzentriert, und der Rückstand über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule gemäß dem folgenden Eluationsschema flash-chromatographiert: 2 1 50 % Ethylacetat/Hexan, 1 1 66 % Ethylacetat/Hexan, 500 ml 1 % Methanol/Ethytacetat. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und ergeben 1,24 g eines gebrochen-weißen Feststoffs. Der Feststoff wird aus Ethylether umkristallisiert und ergibt 935 mg (71 %) der Titelverbindung B in Form eines weißen kristallinen Pulvers; Fp. 147-149⁰C.

[3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-(3-Pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ein Gemisch der Titelverbindung B (865 mg; 1,7 mmol), Ammoniumformiat (552 mg; 8,76 mmol) und 10%iges Palladium auf Aktivkohle (150 mg) wird in 25 ml 75 % Methanol/Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig werden zusätzliche Mengen Ammoniumformiat (220 mg; 3,5 mmol) und 10%iges Palladium auf Aktivkohle (120 mg) zugesetzt, Di.eses Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, sodann der Katalysator mittels Filtration durch Celite entfernt. Der Filterkuchen wird gut mit Methanol gewaschen, und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird zwischen einer Natriumcarbonat-Lösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter

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284 ο 05

Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und aufkonzentriert. Der Rückstand wird über eine 5x20 cm-Kieselgelsäule, die mit 94 % Dichlormethan/ 5 % Methanol/1 % Triethylamin vorbehandelt worden ist_; flash-chromatographiert. Die Säule wird zuerst mit 2 1 5 % Methanol/Dichlormethan, sodann · mit 2 1 10 % Methanol/Dichlormethan eluiert. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und ergeben 60 mg (84 %) der Titelverbindung C als farblosen Schaum.

D) [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benza2epin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

Die Titelverbindung C (600 mg; 1,4 3 mmol) wird in 5 ml Methanol gelöst, und Fumarsäure (166 mg, 1,43 mmol) wird als heiße methanolische Lösung zugesetzt. Die Lösung wird zur Trockne aufkonzentriert, der feste Rückstand aus Methanol/Ethylether umkristallisiert und ergibt 650 mg (86 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs; Fp. 228-231⁰C

[a]₀ ²⁵= + 57,8° (c=l,0 Essigsäure).

Analyse ber. für C_{2 2} H_{2 3} F₃ N₂ O₃ · C₄ H₄ O₄ ;

C 58,20; H 5,07; N 5,22; F 10,62; gef.: C 58,09; H 4,81; N 5,27; F 10,45.

Beispiel 34

[3(R)-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

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A) 3(S)-l-Benzyl-3-(benzoyloxy)-pyrrolidin Diethylazodicarboxylat (4,8 ml; 30 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von 3(R)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin (3,5 g; 20 mmol), Triphenylphosphin (7,86 g; 30 mmol) und und Benzoesäure (6,12 g; 50 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei Raumtem- peratur getropft. Nach 1,5 Stunden Rühren wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, und der Rückstand zwischen 1 N Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat-Phase wird wiederum mit 1 N Salzsäure extrahiert, urfd die-vereinten Säurephasen werden mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Die entstehenden basischen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die organische Phase wird aufkonzentriert, und der Rückstand kurz über eine 5x30 cm-Kieselgelsäule mit 25 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und ergeben 3,30 g (59 %) der Titelverbindung A in Form eines farblosen Öls.

B) 3(S)-l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin

1 N Natronlauge (25 ml; 25 mmol) wird einer Lösung der Titelverbindung A (3,15 g; 11,2 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort trüb und klärt sich nach 30 Minuten. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird das Methanol im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (Natriumsulfat) wird das Ethylacetat im Vakuum entfernt, und man erhält

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1,5 g (77 %) der Titelverbindung B in Form eines farblosen Öls.

C) 3(S)-l-Benzyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin

Ein Gemisch der Titelverbindung B (1,45 g; 8,2 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (2,35 g; 12,3 mmol) wird in 16 ml Pyridin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylether und einer wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung Verteilt. Die organische Phase wird mit einer Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) wird die organische Phase zuerst unter schwachem Vakuum und schließlich unter Hochvakuum zur Entfernung der Pyridin-Spuren aufkonzentriert. Der Rückstand wird kurz über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 25 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, die reinen Fraktionen aufkonzentriert. Man erhält 2,31 g (85 %) der Titelverbindung C in Form eines leicht gelben Öls.

D) [3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l-(Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ein Gemisch der Titelverbindung C (2,2 g; 6,64 mmol), (3(R)-eis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,86 g; 5,31 mmol) und Cäsiumcarbonat (8,65 g; 26,5 mmol) wird in 75 ml Methylethylketon 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 150 ml Ethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Die Filtrate werden aufkonzentriert, und der Rückstand kurz auf einer 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 75 % Ethylacetat/Hexan

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chromatographiert. Dies führt nur zu einer teilweisen Reinigung, so daß die aufkonzentrierten Fraktionen (2,35 g; 88 % Rohstoff) nochmals auf einer 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 2,5 % Methanol/Oichlormethan chromatographiert werden. Die reinen Fraktionen werden aufkonzentriert und erge- · ben 1,64 g (61 %) der Titelverbindung D in Form eines weißen Schaums.

[3(R)-[I(R*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(3»pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

Eine Lösung der Titelverbindung D (1,58 g; 3,1 mmol) in 30 ml Eisessig wird über 20 % Palladium(II)-hydroxid auf Aktivkohle 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Kolbens mit Ballon hydriert. Sodann wird der Katalysator abgefiltert, und der Filterkuchen mit 15 ml Eisessig gewaschen. Die Filtrate werden mit 150 ml Wasser verdünnt, und die saure Mischung wird mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Dieses Gemisch wird mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach dem Aufkonzentrieren des Filtrats wird der Rückstand über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule, die mit 94 % Dichlormethan/5 % Methanol/1 % Triethylamin gepackt worden ist. Die Säule wird folgendermaßen eluiert: 2 1 5 % Methanol/Dichlormethan und 1 1 10 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen werden zu einem halbfesten Rückstand aufkonzentriert, der in 5 % Methanol/Dichlormethan aufgelöst und durch Celite filtriert wird. Die Filtrate werden aufkonzentriert und ergeben 1,173 g (90 %) der freien Base in Form eines weißen Schaums.

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Die freie Baste (1,08 g; 2,57 minol) wird in Methanol gelöst, und Fumarsäure (2,98 mg; 2,57 mmol) wird als heiße methanolische Lösung zugegeben. Die entstehende Lösung wird zu einem weißen Schaum aufkonzentriert, der aus heißem Isopropanol umkristal-· lisiert wird. Filtrieren und Trocknen im Vakuum ergeben 925 mg (68 %) der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs; Fp. 214-216⁰C. [a]_D ²⁵=+58,9° (c=0,50, Methanol).

Analyse ber. für C₂₂H₂₃N₂F₃O₃-C₄H₄O₄-OjIC₃H₈O

(Isopropanol);

C 58,22; H 5,17; N 5,16; F 10,51; gef.: C 58,07; H 5,11; N 5,26; F 10,44.

Beispiel 35

Dieses Beispiel entspricht der Titelverbindung von Beispiel 16, zeigt aber ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung A aus Beispiel 16 auf.

[3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A. (S)-l-(Benzyloxycarbonyl)-2-[(4-methylphenyl-sulfonyloxy)-methyl]-pyrrolidin

Zu (S)-1-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidin-methanol (105,7 g; 449 mmol) in Pyridin (400 ml) wird bei 0⁰C langsam p-Toluolsulfonylchlorid (102,8 g; 539 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für insgesamt 20 Stunden gerührt. Die Hälfte des Pyridins wird unter reduziertem Druck entfernt, bevor die Mischung mit

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Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit verdünnter wäßriger Salzsäure/wäßriges Kupfersulfat extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, konzentriert und ergeben eine rohe, zähe Flüssigkeit, die mit warmem Hexan dreimal extrahiert wird. Die dunkel-orange zähe Flüssigkeit (147,7 g; 84 %) verfestigt sich bei 5⁰C langsam und ergibt die Titelverbindung A in Form eines schwachvioletten Feststoffs.

B. [3(R)-[I(S*),3a,4a]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-i,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

(3R-CXS)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (25 g; 71,2 mmol), Cäsiumcarbonat (34,8 g; 106,7 mmol) und die Titelverbindung A (34,6 g; 89,0 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) werden auf 5O⁰C erhitzt. Nach 8 Stunden werden weitere Mengen der Titelverbindung A (2,8 g; 7,2 mmol) zugesetzt, und das Rühren wird für weitere 12 Stunden fortgesetzt. Das Peaktionsgsmisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid dreimal gewaschan, getrocknet (Magnesiumsultat), filtriert und aufkonzentriert. Der leicht gelbe Feststoff wird in Ether (100 ml) 30 Minuten lang verrieben,-sodann Hexan (100 ml) zugesetzt und für weitere 30 Minuten gerührt. Die Filtration ergibt die Titelverbindung 3 in Form eines leicht gelben PuIvors (34,5 g).

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C. [3R-[I(S*),3α,4α]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung B (35 g; 61,6 mmol), Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (7 g) und Acetylchlorid· (35 ml) in absolutem Ethanol (700 ml) werden in eine Parr-Schüttelapparatur gefüllt und 1 Stunde und 40 Minuten bei einem Wasserstoffdruck von 352 kPa (50 psi) geschüttelt. Nach Entweichen des ganzen Wasserstoffs wird^wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Die Feststoffe werden mit absolutem Ethanol gut gewaschen. Das Filtrat wird aufkonzentriert, und der Rückstand wird mit gesättigter, wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat), gefiltert, aufkonzentriert und ergeben einen leicht gelben Schaum, der in Methanol (350 ml) gelöst und filtriert wird. Fumarsäure (7,15 g; 61,6 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad bis zur Bildung einer homogenen Lösung erhitzt. L»ie Lösung wird abgekühlt und über Nacht kristallisiert.

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284 0 0

Der weiße kristalline Feststoff vird filtriert und gut mit Ethylacetat gewaschen, wobei man das Fumarsäuresalz der Titelverbindung (29,76 g; 88 %) erhält. Das Fumarsäuresalz wird zur freien Base durch Waschen mit wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und dreimaliges Extrahieren mit Ether/Ethylacetat umgesetzt. Zur freien, in Ether gelösten Base wird ein Überschuß etherischen Chlorwasserstoffs zugesetzt. Der weiße Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und ergibt die Titelverbindung (21,6 g; 100 % aus dem Ftimarat); Fp. 165-167⁰C. [Ct]₀ =+75,3° (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C₂₃H₂₅F₃N₂O₃-HCl-O^ H₂O

C 57,07; H 5,72; N 5,79; Cl 7,32; F 11,78; gef.: C 57,31; H 5,56; N 5,55; Cl 7,42; F 12,03.

Beispiel 36

[3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

A. [3R-[l(S*),3a,4a]]-l-[(N-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro 4-(4-methoxyphenyl)-7-(methoxymethoxy)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Suspension aus cis-3-Hydroxy-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,5 g; 4,37 mmol), wasserfreiem Cäsiumcarbonat (2,84 g; 8,75 mmol) und der Titelverbindung A aus Beispiel 35 (2,55 g; 6,56 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wird 28 Stunden auf 58⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt

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und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zum Rohprodukt aufkonzentriert. Eine Serie von Chromatographie-Läufen über Kieselgelsäulen werden zur Isolation des gewünschten (+)-Isomeren der Titelverbindung A durchgeführt. Die erste Säule wird zur Isolierung der reinen (±) -Diasterjeomeren mit 20 % Ethylacetat/Dichlormethan eluiert. Die zweite Säule wird mit 1 bis 10 % Ether/Dic-hlormethan eluiert und ergibt das schnell laufende Isomer der Titelverbindung A (0,44 g; R_f=0,64 (50 % Ether/Dichlormethan), [a]₀ =+161,31° (c=l,0, Methanol)), das langsamer laufende Isomer (0,08 g; R_f=0,55 (50 % Ether/Dichlormethan), [a]₀=-81,81° (c=l,0, Methanol)) und einige gemischte Fraktionen (0,57 g). Die abschließende Chromatographie der gemischten Fraktionen wird mit 4 bis 10 % Ether/Dichlormethan durchgeführt und ergibt eine zusätzliche Menge des schneller laufenden Isomers (0,33 g). Die Gesamtausbeute am schneller laufenden Isomer beträgt 0,77 g.

B. [3R-[I(S*),3α,4α]]-l-[(l-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-(acetyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-7-(methoxymethoxy)-2H-1-benzaze-pin-2-on

Die Titelverbindung A (0,70 g; 1,25 mmol), 4-Dimethylarninopyridin (0,31 g; 2,5 mmol) und Acetanhydrid (0,64 g; 6,24 mmol) wird bei Raumtemperatur unter Argon 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Kieselgel adsorbiert (60 bis 200 mesh) und über eine Kieselgelsäule mit 20 bis 40 % Ethylace-

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tat/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung B (0,74 g) in Form eines weißen Schaums.

C. [3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyloxy)-1,3,4,5~tetrahydro-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on_f Fumarsäuresalz (1:1)

Zu einer Lösung der Titelverbindung B (0,64 g; 1,06 mmol) in Ethylacetat (10 ml) und Trifluoressigsäure (0,4 ml) wird unter-Rühren Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (130 mg) gegeben. Der Reaktionskolben ist mit einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon ausgestattet. Der Reaktionskolben wird unter reduziertem Druck evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Die Mischung wird dann heftig bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, sodann der Wasserstoff entfernt und wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt. Die Feststoffe werden abgenutscht und gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen und verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen getrocknet (Magnesium-sulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergeben das freie Amin in Form eines schwach orangen Schaums (0,32 g). Das freie Amin wird in Methanol (20 ml) gelöst, Fumarsäure (79,3 mg; 0,68 mmol) wird zugesetzt und bis zum Entstehen einer homogenen Lösung gerührt. Aufkonzentrieren ergibt die Titelverbindung (0,41 g) in Form eines schwach gelben Schaums; Fp. 126-13O⁰C. [oc]_D=+89,7° (c=l, Methanol).

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Analyse ber. für C₂₆ H₃₂ N₂O₆ · C₄ H₄ O₄ · 0,6 H₂O

C 60,50; H 6,30; N 4,71; gef.: C 60,44; H 6,00; N 4,74.

Beispiel 37

[3R-[1(2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-inethoxyphenyl) -l-[ [4- (phenylmethoxy)-2-pyrro]idinyl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H~l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid -^f* - -

A. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure

Eine Suspension von 20,0 g (0,152 mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin und 38,0 g (0,174 mol) Di-t-butyldicarbonat in 250 ml Dioxan wird nach und nach mit 350 ml 1 N Natronlauge behandelt, sodann bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ungefähr 200 ml konzentriert, dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Nach Waschen mit Ethylacetat wird die wäßrige Phase mit 6 N Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und ergibt 30,9 g der Titelverbindung A in Form eines hellbraunen FestFcoffs; Fp. 104-106⁰C.

28 4 O O

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Analyse ber. für C₁₀H₁₇NO₅:

C 51,94; H 7,40; N 6,05; gef.: C 51,31; H 7,65; N 5,67.

B. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure

Eine Lösung von 7,04 g (30 nunol) der Titelverbindung A unci 5,2 g (0,030 mol) Benzyloromid (Benzylchlorid ist qenfauso verwendbar) in 70 ml Dimethylformamid in einem Trockeneisbad von -78⁰C wird mit 0,38 g (9 mmol|-60%agem Natriumhydrid versetzt, bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen und bxs zum pH-Wert 2 mit 6 N Salzsäure, gesättigt mit Natriumchlorid, angesäuert. Zweimalige Extraktion mit Ethylacetat ergibt 7,16 g eines öls. Flash-Chromatographie mit Ethylacetat ergibt 4,44 g der Titelverbindung B.

Analyse ber. für C₁₇ H₂ 3 NO₅:

C 63,53; H 7,21; N 4,35; gef.: C 63,08; H 7,38; N 4,06.

C. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol

Eine Lösung von 4,40 g (13 mmol) der Titelverbindung B und 1,47 g (13 mmol) Ethylchlorformiat in 65 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g (13 mmol) Triethylamin in 10 ml THF versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch direkt in einen Dreihalskolben filtriert. Zur gerührten Lösung wird dann eine Lösung von 0,75 g (20 mmol) Natriumborhydrid in 8 ml Wasser getropft. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure, Wasser,

¹⁰⁶ - 2 8 4 0 0

1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wird eingeengt und ergibt 3,23 g eines Öls. Flash-Chromatographie mit 33 % Ethylacetat/Hexan ergibt 2,76 g der Titelverbindung C; [a]_D ²⁵=-28,3°; c=l,86 (Chloroform).

D. (2S,4R)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbonyl) -2-(brommethyl)-pyrrolidin

Eine Lösung von 2,7 g (8,7 nuaol) der Titelverbindung C, 5,8 g (17,4 nunol) - Kohlenstoff tetrabromid und 4,5 g (17,4 mmol) Triphenylphosphin in 150 ml Ether wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ether wird dekantiert, und die verbleibenden Feststoffe zweimal mit heißem Hexan gewaschen. Lie Hexanextrakte werden mit der Etherlösung vereint, die Lösungsmittel werden abgezogen und hinterlassen einen halbfesten Stoff, der zweimal mit siedendem Hexan extrahiert wird. Der ölige Rückstand nach dem Abziehen des Hexans wird in Ethylacetat gelöst und mit Kieselgel (60-200 mesh) behandelt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, das Pulver auf eine Säule desselben Kieselgels gegeben und mit Hexan zum Entfernen des überschüssigen Kohlenstofftetrabromids eluiert. Eluation mit 33 % Ethylacetat/ Hexan ergibt 2,3 g der gewünschten Titelverbindung D? [a]_D ²⁵=-37,9°; c=2,59 (Chloroform).

E. [3R-[1(2S*4R*),3α,4α]]-l-[[l-(t-butoxycarbonyl)-4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine g^vührte Lösung von 0,93 g (2,6 mmol) (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluor-

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methyl)-2H-l-benzazepin-2-on in Dimethylformamid (10 ml) wird mit 0,13 g Kaliumhydrid (3,3 mmol; 0,39 ml einer 35%igen Ölsuspension) /ersetzt. Nach einer Stunde wird eine Lösung der Titelverbindung D (1,23 g; 3,3 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) nach und nach dem Reaktionsgemisch zugesetzt, dann 18 Stunden erhitzt (Ölbadtemperatur 6O⁰C). Das abgekühlte Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und ,mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das getrocknete Lösungsmittel wird abgezogen, und man erhält-2,2 g eines halbfesten Materials. Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Toluol aufgelöst, eine Stunde gekühlt, gefiltert und ergibt 0,28 g des Ausgangsmaterials. Flash-Chromatographie der verbleibenden Lösung über 4 00 ml Kieselgel mit 40 % Ethylacetat/Hexan ergibt 0,57 g der Titelverbindung E in Form eines glasartigen Feststoffs; [a]₀ ²⁵=+116,9°, c=l,95 (Chloroform).

F. [3R-[1(2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-?H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung E (0,95 g; 1,48 mmol) wird in 8 ml Dichlormethan, das 0,84 g (7,4 mmol) Trifluoressigsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird in Toluol aufgelöst, und das Lösungsmittel im Vakuum zum Entfernen der überschüssigen Säure eingeengt. Der Rückstand, gelöst in Ethylacetat, wird mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingeengt und ergibt 0.51 g der Titelverbindung in Form eines Öls. [a]₀ ²⁵=+137,0°, c=l,0 (Chloroform).

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Analyse ber. für C₃₀H₃₁N₂F₃O,.:

C 66,65; H 5,77; N 5,18;

gef.: C 65,13; H 5,69; N 5,04.

Der oben beschriebene Stoff wird in 15 ml Ether gelöst und mit einem Äquivalent etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Es bildet sich 0,42 g eines farblosen Produktes; Fp.184-186⁰C. [a]_D ²⁵=+50,4° ; c=l,15 (Methanol).

Analyse ber. für C₃₀H₃₁F₃N₂O₄-HCl:

C 60,55; H 5,93; N 4,70; Cl 5,95; gef.: C 60,^9; H 5,59; N 4,43; Cl 6,04.

Beispiel 38

[3R-[1(2S*,4R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-l-[(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)-methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Eine Suspension der Titelverbindung aus Beispiel 37 (1,9 g; 3,5 mmol) in Essigsäure (25 ml) wird mit 0,5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und bei Atmosphärendruck 24 Stunden hydriert. DC (20 % Methanol/ Ethylacetat) zeigt, daß etwa 60 % umgesetzt sind. Weitere 0,2 g Katalysator werden zugegeben, und die Reaktion wird für weitere 48 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wird gefiltert und mit Ethanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt (4O⁰C), und der Rückstand, gelöst in Ethylacetat, wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Dies führt zur Bildung eines festen Produkts, unlöslich in jeglicher Phase. 1,3 g dieses Materials, gelöst in 7 ml heißem

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Ethanol, wird durch ein Hyflo-Papier (Nr. 50) filtriert. Das Lösungsmittel wird abgezogen, und der Rückstand mit Acetonitril behandelt, wobei sich 0,77 g eines farblosen Feststoffs bilden; Fp. 212-214⁰C. [a]_D ²⁵=+74,1°, c=0,72 (Methanol).

Das vorstehend beschriebene Produkt wird in 3 ml Methanol gelöst und mit einem Äquivalent etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das lösungsmittel wird abgezogen, und der Rückstand mit Acetonitril behandelt, wobei sich 0,61 g eines farblosen Feststoffs- bilden; Fp. 214-216⁰C. Analytisch reines Material wird durch Auflösen in heißem Methanol und allmählicher Zugabe von Acetonitril, wobei das Methanol durch Sieden entfernt wird, erhalten. Die trübe Suspension wird abgekühlt, gefiltert und ergibt 0,45 g der farblosen Titelverbindung; Fp. 217-218⁰C. [α]₀ ²⁵=+75,2° , c=l,0 (Methanol).

Analyse ber. für C₂₃H₂₅F₃N₂O₄-HCl-O^S H₂O:

C 55,21; H 5,54; N 5,60; Cl 7,09; F 11,39; gef.: C 55,24; H 5,50; N 5,62; Cl 7,29. F 11,37.

Beispiel 39

[3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -1- [ [ 4- (phenylmethoxy) -2-pyrrol.ldinyl ] methyl ] -6- (trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A. (2S,4S)-4-Hydroxy-1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure

Eine Lösung von N-Boc-4-trans-hydroxy-L-prolin (11,55 g; 0,05 mol) und Triphenylphosphin (14,4 g; 0,055 mol) in trockenem THE' (450 ml) wird unter

- no - 2 8 4 0 0 §

Argon bei 2O⁰C tropfenweise mit einer Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (10,9 ml; 11,1 g; 0,055 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 30 Minuten versetzt, sodann weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf 100 ml aufkonzentriert, dann mit 100 ml · 1 N Natronlauge behandelt. Nach 15 M nuten Rühren wird das Tetrahydrofuran entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung mit Ethylacetat, das verworfen wird, gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 6 N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei raan 13 g eines zähen Öls erhält. Verreiben mit heißem Isopropylether (IPE) und Abkühlen führt zu 10,2 g der Titelverbindung A; Fp. 147-148,5^aC. [a]_D ²⁵=-47,1°, c=0,92 (Ethanol).

B. (2S,4S)-4-(Phenylmethoxy)-1-(t-butoxycarbony1)-2-pyrrolidincarbonsäure

Eine Lösung der Titelverbindung A (10,1 g; 43,8 mmol) und Benzylchlorid (5,55 g; '3,8 mmol) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) wird unter Argon auf -78⁰C abgekühlt und Natriumhydrid (3,50 g; 87 mmol; 60%ig in einer Öldispersion) im ganzen zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die basische wäßrige Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 2,0 mit 6 N Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen werden mit gesättigter

- Ill -

284O05

Kochsalzlösung gewaschen, vereint, getrocknet (-lagnesiumsulfat), im Vakuum auf konzentriert und ergeben 18,6 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 1700 ml LPS-l-Kiesolgel und Eluauion mit 0,5 % Ethylacetat/Essic säure ergeben 9,35 g iier Titelverbindung B in Form eines groben Feststoffs. Um- · kristallisation aus Isopropylether (IPE) ergibt 7,75 g der Titelverbindung B; Fp. HO-IIl⁰C. [a]_D ^?s=-2Q,8° _r c=0,96 (,Ethanol).

C. ( 2S, 4S ) -4- (Phenylmethoxjr) *-l--(t-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinmethanoi

Eine Lösung der Titelverbindung B (7,75 g; 24 mmol) und Ethylchlorformiat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei 15 bis 2O⁰C tropfenweise mit einer Lösung von Triethylamin (2,44 g; 24 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten versetzt. Nach 2 Stunden Rühren werden die Feststoffe filtriert und mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden abgekühlt und in einem Wasserbad bei 15⁰C tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid (1,36 g; 36 mmol) in 10 ml Wasser versetzt. Nach Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, und der Rückstand, aufgelöst in Ethylacetat, mit 1 N Salzsäure, Wasser, 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Fraktion wird im Vakuum eingeengt und ergibt 7,2 g des Rohprodukts. Flash-Chromatographie über 1 1 LPS-1-Kieselgel mit 4 1 30 % Ethylacetat/Hexan uid 2 1 50 % Ethylacetat/Hexan ergibt 6,15 g der Titelverbindung C in Form eines Öls. [a]_D ²⁵=-18,5°; c=l,5 (Chloroform).

- 112 -

D. (2S,4S)-4-( Phenylmethoxy) -1- (t-butoxycarbonyl ) -·2-[4-methylphenylsulfonyloxy)-methylpyrrolidin

Eine Lösung der Titelverbindung C (3,0 g; 9,6 mmol) in 15 ml trockenem Pyridin wird mit Toluolsulfonylchlorid (2,05 g; 10,7 nunol) behandelt und unter Argon bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sauer bleibt (drei** bis- viermal). Anschließend wird noch mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Fraktion wird im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 4,55 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 800 ml LPS-1-Kieselgel mit 20 % Ethylacetat/Hexan ergibt 3,9 g der Titelverbindung D. [oc]_D ²⁵ =-8,01° , c=l,76 (Chloroform).

E. [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-l-[[1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(phenylmethoxy)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphrnyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung von (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzHzepin-2-on (2,35 g; 6,7 mmol) und der T.i.telverbindung D (3,50 g; 7,6 mmol) in 25 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Argon mit Cäsiuir-^arbonat (3,26 g; 10,05 mmo.\) versetzt, dann über Nacht auf 5O⁰C erhitzt. Das Ausgangs-Benzazepin ist verblieben, obwohl Tosylat verbraucht wird. Weitere 0,4 g (0,8 mmol) Tosylat werden zugegeben, und das Gemisch bei 6O⁰C für 2 v/eitere Tage gerührt. Das Reaktjonsgemisch, verdünnt mit Ethylacetat, wird

- 113 -

264005

mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 4,87 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 1000 ml LPS-1-Kieselgel mit 17 % Toluol/Ethylacetat ergibt 3,36 g der Titelverbindung E

[ot]_D ²⁵ =+113,2° ; c=0,84 (Chloroform).

F. [3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hy-

droxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[4-(phenylmethoxy) -2-pyrrolidinyl ] -methyl ] -6^( tri-f luormethyl) -2 H-I-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine Lösung der Titelverbindung E (3,1 g; 4,84 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird unter Argon bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (7,5 ml; 0,1 mol) zersetzt und eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Flüchtige Stoffe werden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand, gelöst in Ethylacetat, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Fraktion wird im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 2,5 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 800 ml LPS-1-Kieselgel mit 93 % Ethylacetat/Methanol ergibt 2,08 g der Titelverbindung in Form eines Öls. [a]_D ²⁵=+141,1°; c=0,88 (Chloroform).

Die vorstehend beschriebene freie Base (700 mg; 1,3 mmol) in 15 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum abgezogen, der Rückstand mi> Isopropylether (IPE) verrieben und ergeben 73(. mg des Salzes in Form eines gebrochen-weißen Pulvers; Fp. 120-140°C (Schaumbildung). [α]₀ ²⁵=+78,6°, c=0,90 (Methanol).

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Analyse ber. für C₃₀H₃₁F₃N₂O₄-HCl-O^ H₂O:

C 62,03; H 5,63; N 4,82; F 9,81; Cl 6,10; gef.: C 61,93; H 5,77; N 4,92; F 9,79; Cl 6,01.

Beispiel 40

[3R-[1(2S*,4S*),3a,4a]]-l,3/4,5-Tetrahydro-3~hydroxy-l-[ (4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)-methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6 - ( trifluormethyl) -^H-l-benzetzepin^-on-monohydrochlorid

Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 39 (1,25 g; 2,31 mmol) in 15 ml Methanol mit 400 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle wird mit Ammoniumformiat (730 mg; 11,6 mmol) behandelt, und die Mischung über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. DC-Analyse zeigt, daß die Reaktion unvollständig ist. Weiteres 10%iges Palladium auf Aktivkohle (200 mg) und Ammoniumformiat (300 mg) werden zugesetzt, und das Erhitzen über Nacht fortgesetzt. Der Katalysator wird durch Filtration durch Colite entfernt, und das Solvent im Vakuum abgezogen. Der Rückstand, gelöst in Ethylacetat, wird mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Magnesiumsulfat) organische Lösung wird im Vakuum aufkonzentriert und ergibt 0,75 g eines Öls. Flash-Chromatographie über 200 ml LPS-I-Kieselgel (mit Dichlormethan/1 % Triethylamin vorbehandelt) mit 95 % Dichlormethan/Methanol ergibt 0,50 g der Titelverbindung in Form eines Schaums. Fp. 75-90⁰C. [a]₀ ²⁵=+148,9°; c=0,85 (Chloroform).

Die vorstehend beschriebene freie Base (0,48 g; 1,06 mmol) in 10 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß

- 115 - ? 8 4 O O 5

an etherischem Chlorwasserstoff behandelt, was zum Ausfallen des Salzes führt. Das Salz wird abgetrennt, mit Acetonitril und Ether gewaschen, im Vakuum über P₂O₅ bei 100⁰C getrocknet und ergibt 436 mg; Fp. 252-255⁰C. [a]_D ²⁵=+84,8°; c=0,56 (Methanol).

Analyse ber. für C₂₃H₂₅F₃N₂O₄-OjS H₂O:

C 56,73; H 5,38; N 5,75; Cl 7,28; F 11,71; gef.: C 56,55; H 5,26;, N 5,70; Cl 7,48; F 11,74.

Beispiel 41

[ 3R- [ 1 (3S*, 5S* ), 3a, 4a] ] -1,3,4,5-'ietrahydro-3-hydr oxy-1-[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

A. (2S,4R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidin-carbonsäure-methylester

Acetylchlorid (7,6 ml; 107 mmol) wird langsam Methanol (70 ml) zugesetzt. Die Reaktion ist exotherm. (2S,4R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidincaibonsäure (10 g, 76,2 mmol) wird hinzugefügt, und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit werden weitere 3 ml Acetylchlorid in 30 ml Methanol zugesetzt. ϋ3ε Gemisch wird für weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und etwa 750 ml Diethylether zugesetzt. Die enstehenden farblosen Kristalle werden gefiltert, getrocknet und ergeben 11,89 g der Titelverbindung A.

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28 4 O OS

B. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester

Ein Gemisch der Titelverbindung A (11,85 g; 65,2 mmol), Triethylamin (18,55 ml; 130,04 mmol) und Benzylchlorid (15 ml; 130,04 mmol) wird in 60 ml Dichlormethan 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstehende Suspension wird zwischen Chloroform und 1 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit 1 N Natronlauge, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung, gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 12x35 cm-Kieselgelsäule mit folgendem Eluationsscheina unterworfen: 2 1 Dichlormethan, 4 1 3 % Methanol/Dichlormethan und 4 1 5 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 15,3 g der Titelverbindung B in Form eines farblosen Öls.

C. {2S,4R)-4-Hydroxy-1-(pheny!methyl)-2-pyrrolidinmethanol

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (5 g; 126 mmol) in 250 ml Diethylether wird auf O⁰C abgekühlt. Die Titelverbindung B (9,88 g; 42 mmol) wird tropfenweise als Lösung in 150 ml Dimethylether zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemiach vorsichtig durch Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15%iger Natronlauge und 15 ml Wasser abgeschreckt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension durch Celite gefiltert, und der Filterkuchen wird gründlich mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird zusammen mit Toluol eingeengt (2x100 ml). Es entstehen

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7,97 g der Titelverbindung C in Form eines farblosen Öls.

D. (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(phenylmethy1)-2-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-pyrrolidin

t-Butylchlordiphenylsilan (11,05 ml; 42,5 mmol) wird zu einer Lösung der Titelverbindung C (7,97 g; 38,5 nunol) in 20 ml Pyridin bei O⁰C getropft. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch zwischen Ether und^Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (2x50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 2,5x40 cm-Kieselgelsäule mit Dichlormethan (2 1), gefolgt von 5 % Methanol/Dichlormethan (2 1) unterworfen. Die reinen Fraktionen werden vereint, und die gemischten Fraktionen nochmals über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 2 % Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Alle reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 9,88 g der Titelverbindung D.

E. (2S,4R)-4-[(4-Methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-l-(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-pyrrolidon

p-Toluolsulfonylchlorid (3,10 g; 16,3 mmol) wird einer Lösung der Titelverbindung D (4,56 g; 10,9 mmol) in 12 ml Pyridin bei O⁰C zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Diethylether verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. DC zeigt, daß

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2 ö 4 ο ο 5

beachtliche Mengen der Titelverbindung D unumgesetzt bleiben. Der Rückstand wird wieder in Pyridin (12 ml) aufgelöst und p-Toluolsulfonylchlorid (2 g; 11 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird für weitere 18 Stunden gerührt. Vorstehend beschriebenes Aufarbeiten ergibt einen rohen Rückstand (5,8 g), der einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 80 % Hexan/ Ethylacetat unterworfen wird. Die reine Fraktion wird eingeengt und ergibt 4,442 g der'Titelverbindung E in Form eines leicht gelben Ö

F. [3R-[1(3S*,5S*),3a,4a]]-1-[5-(t-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ein Gemisch von (3R-cis-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-inethoxyphenyl) -6-(trif luormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on (1,58 g; 4,5 mmol), die Titelverbindung E (3,00 g; 5 mmol) und Cäsiumcarbonat (7,34 g; 22,5 mmol) wird 18 Stunden in destilliertem Methylethylketon (45 ml) unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 50 ml Ether zugesetzt und die Suspension durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird gut mit Ether gewaschen, und das Filtrat wird zu einem dunkel-orangen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 15 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 2,4 g der Titelverbindung F in Form eines farblosen Schaums.

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G. [3R- r1(3S*,5S*),3α,4α]]-1-[5-(hydroxymethyl) -1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-bi3nzazepin-2-on

Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (2,90 g; · 9,18 nunol) in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung F (3,19 g/ 4,17 mmol in 35 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und die Diethylether-Phase wird mit Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x30 cm-Kieselgelsäule mit 5 % Methanol/Dichlormethan unterworfen. Die reinen Fraktionen werden vereint, und die gemischten Fraktionen nochmals über eine 5x30 cm-Kieselgelsäule nach folgendem Eluationsschema chromatographiert: 1 1 Dichlormethan, 1 1 1 % Methanol/ Dichlormethan, 1 1 2 % Methanol/Dichlormethan, 500 ml 3 % Methanol/Dichlormethan und 500 ml 5 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen des vorstehend beschriebenen Durchlaufs ergeben 1,788 g der Titelverbindung G in Form eines weißen Schaums.

H. [3R-[1(3S*,5S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl)-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

Die Titelverbindung G (1,55 g; 2,87 mmol) wird über 20%igem Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (175 mg) in Ethylacetac (30 ml) 24 Stunden lang mittels

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eines Ballon-Apparats hydriert. DC zu diesem Zeitpunkt zeigt, daß wesentliche Mengen des Ausgangsmaterials unumgesetzt sind. Weiteres 20%iges Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (175 mg) wird zugesetzt und die Hydrierung für weitere 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion ist immer noch nicht be- · endet, so daß das Reaktionsgemisch durch Celite gefiltert und der Filterkuchen gut mit Methanol (etwa 150 ml) gewaschdn wird. Das Filtrat wird zu einem dunklen Rückstand eingeengt, der wieder in Methanol (30 ml, frische^Fla-sche) aufgelöst wird. 20%iges Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (370 mg) wird zugesetzt, und das Gemisch wie zuvor beschrieben 8 Stunden hydriert. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch gefiltert, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule gemäß folgendem Eluationsschema chromatographiert: 2 1 94 % Dichlormethan/5 % Methanol/l % Triethylamin, 1 1 89 % Dichlormethan/10 % Methanol/l % Triethylamin. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben einen grauen Feststoff, der zusammen mit 50 % Toluol/Methanol (50 ml) und 50 % Ethylacetat/Methanol (2x50 ml) eingeengt wird. Man erhält 1,04 g der Titelverbindung. Die freie Base (972 mg; 2,158 mmol) wird in Methanol gelöst, und Fumarsäure (250 mg; 2,158 mmol) wird als heiße methanolische Lösung zugesetzt. Diese Lösung wird zu einem Schaum eingeengt, der in einem Gemisch aus Methanol, Isopropanol und Ethanol gelöst und durch Celite gefiltert wird. Das Filtrat wird zu einem gelben kristallinen Feststoff eingeengt, der mit heißem Isopropanol verrieben wird und 1,15 g der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs ergibt; Fp. 212-214⁰C (Zers.), 168⁰C (Erweichung), 185⁰C (Dunkelfärbung). DC: R_f=0,19;

- 121 -

264005

95 % Dichlormethan/4 % Methanol/1 % Ammoniak (freie Base). [α]₀ ²⁵ =+66,8 (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₃ H₂₅ F₃N₂O₄ · C₄ H₄ O₄ · 0, 5 C₃H₈O:

C 57,38; H 5,58; F 9,55; N 4,67; gef.: C 57,33; H 5,59; F 9,41; N 4,73.

Beispiel 42 '

[ 3R- [ 1 (3R*, 5S* ), 3a, 4a ] ] -1,3,*75-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl]-3-pyrrolidinyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

A. (2i>, 4S) -4 - (Pheny lcarbony loxy) -1- (pheny lmethyl) -2 (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-pyrrolidin

Diethylazodicarboxylat (2,80 ml; 16,8 mmol) wird zu einer gerühi^-ten Lösung der Titelverbindung D aus Beispiel 41 (5 g; 11,2 minol), Triphenylphosphin (4,41 g; 16,8 mmol) und Benzoesäure (3,14 g; 28 mmol) in 110 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylether und gesättigter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 5 % Ethylacetat/Hej;an unterworfen. Die reinsten Fraktionen werden ai fkonzentriert und ergeben 3,97 g der Titelverbindung A in Form eines leicht gelben Öls.

- 122 - 2 8 4 O U 5

B. (2S, 4i3) -4-Hydroxy-l- (phenylmethyl) -2- (t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-pyrrolidin

Ein Gemisch der Tite.lverbindung A (3,95 g; 7,2 mmol), 1 N Natronlauge (72 ml; 72 mmol), 72 ml Tetrahydrofuran und 72 ml Methanol wird eine Stundeunter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigter Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat-Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x20 cm-Kieselgelsäule mit 25 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. Die reinen Fraktionen werden eingeengt unr¹ ergeben 1,85 g der Titelverbindung B in Form eines farblosen Öls.

C. (2S,4S)-4-[(4-Methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-l-

(phenylmethyl)-2-(t-butyldiphenyl-silyloxymethyl)-pyrrolidin

Ein Gemisch der Titelverbindung B (1,85 g; 4,15 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,2 g; 6,25 mmol) in 5 ml Pyridin wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgendsch wird zwischen gesättigter Natriumcarbonatlösung und Ethylether verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x25 cm-Kieselgelsäule mit 10 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 2,13 g der Titelverbindung C in Form eines farblosen Öls.

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D. [ 3R- [ 1 (3R*,5S*),3α,4α]]-1-[5-(t-butyldip.'ienyl-silyloxymethyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ein Gemisch der Titelverbindung C (2 g; 3,33 mmol),· Cäsiumcarbonat (5,4 g; 16,7 mmol), (3R-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) -6- (tr.if luormethyl) -2H-1-benzazepin-2-on (1,2 g;,3,33 mmol) und Methylethylketon (30 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemische wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 20 ml Ethylether werden zugesetzt« Die entstehende dicke Suspension wird durch Celite filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x35 cm-Kiesolgelsäule mit 20 % Ethylacetat/Hexan unterworfen. Einengen der reinen Fraktioner orgeben 980 mg der Titelverbindung D. Einengen der gemischten Fraktionen ergeben 800 mg unreinen Materials, das nochmals über eine 5x35 cm-Säule nach folgendem Eluationsschema chromatographiert wird: 3 1 15 % Ethylacetat/Hexan und 1 1 25 % Ethylacetat/Hexan. Diese reinen Fraktionen werden mit den reinen Fraktionen des ersten Durchlaufs vereint und ergeben 1,45 g der Titelverbindung D in Form eines farblosen Öls.

E. [3R-[1(3R*,5S*),3a,4a]]-l-[5-(hydroxymethyl)-1-

(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-3-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eii.e 1 N Lösung von Tetra-n-butylammoniuinfluortd (3,65 ml; 3,65 mmol) wird zu einer Lösung der Titelverbindung D (1,395 g; 1,83 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach

einstündigem Ri/hren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diethylether verdünnt, und die entstehende organische Phase mit Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen (Magnesiumsulfat) wird das Filtrat zu einem gelben Schaum auf konzentriert ,-der einer Flash-Chromatographie über eine 5x30 cm-Kieselgelsäule mit 75 % Ethylacetat/Hexan unterworfen wird. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 0,85 g der Titelverbindung E in Form eines weißen Schaums. '** ·

F. [3R-[1(3R*,5S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-1-[5-(hydroxymethyl]-3-pyriolidinyl]-4-(4-methoxyphenyl) -6- (trif luorn.ethyl) -PH-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (lsi)

Ein Gemisch der Titelverbindung E (0,80 g; 1,48 mmol) und 20%iges Palladiumhydroxid auf Aktivkohle in 20 ml Essigsäure wird mittels eines Ballon-Apparats 18 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird mittels Filtration durch Celite entfernt, und der Filterkuchen wird mit 20 ml Essigsäure gewaschen. Das Entfernen der Essigsäure im Vakuum führt zu einem Öl, das zwischen gesättigter Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat verteilt wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem weißen Schaum konzentriert. Dieser Schaum wird einer Flash-Chromatographie über eine 5x20 ciu-Kieselgej. säule gemäß folgendem Eluationsschema unterworfen: 1 1 5 % Methanol/Dichlormethan, 1 1 10 % Methanol /Dichlormethan, 2 1 15 % Methanol/Dichlormethan und 500 ml 50 % Methanol/Dichlormethan. Die reinen Fraktionen werden eingeengt und ergeben 595 mg

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2 Γ 4 O O

(89 %) der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.

Die freie Base (405 mg; 0,9 mmol) wird in 3 ml Methanol gelöst, und eine Lösung von Fumarsäure (104 mg; 0,9 mmol) in 2 ml heißem Methanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird zu einem Feststoff eingeengt, der mit Ether verrieben und bei 5O⁰C, 0,5 mm Hg getrocknet wird. Man erhält 532 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers; Fp. 121-13O⁰C fZers-.). [a]_D ²⁵=+68,0° (c=0,54, Methanol).

Analyse ber. für C₂₈H₂₉F₃N₂O₈ · 1,41H₂ O:

C 54,78; H 5,42; F 9,63; N 4,73;

gef.: C 55,16; H 5,27; F 9,24; N 4,79.

Beispiel 43

(3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A. 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid

Zu einer gekühlten Lösung von 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochloridsalz (3 g; 19,4 mmol; Darstellung beschrieben in HeIv. Chim. Acta. 2J7, 1773 (1944)) in 5 ml Wasser werden etwa 75 ml wasserfreier Ethylether zugesetzt. Zu dieser Lösung wird ein Überschuß festen Kaliumcarbonats zugefügt, und das entstehende Gemisch 10 Minuten gerührt. Die Etherphase wird dekantiert, und der verbleibende Brei viermal mit etwa 75 ml wasserfreiem Ethylether

gewaschen. Die Etherphasen werden vereint und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 1,89 g der Titelverbindung A in Form eines weißen Schaums; Fp. 63-64⁰C.

B. (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-bänzazepin-2-on

Eine Lösung von (3R-cisy*3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4,44 g, 12,6 mmol) und eine 60%ige Öldispersion von Natriumhydrid (0,62 g; 15,5 mmol) in 70 ml trockenem DMF (4 Ä-Molekularsieb) wird 30 Minuten auf 7O⁰C erhitzt. Dann wird 2-Chlormethyl-imidazolin (1,08 g; 9,1 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird bei 7O⁰C 16 Stunden gerührt. Das Feaktionsgemisch wird zweimal mit Eiswasser gewasc'ien. Die organischen Phasen werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben einen gelblichen Rückstand. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und einer Flash-Chromatographie (800 ml Kieselgel, mit einer Sthylacetat/Methanol/ Triethylamin-Lösung (10:1:1) vorbehandelt) unterworfen. Eluation mit Ethylacetat/Methanol/Tri-ethylamin (10:1:0,1) ergibt 2,55 g der Titelverbindung B. [a]_D ²⁵=+116,5°; c=l,07 (Methanol).

C. (3R-cis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Eine Lösung der Titelvarbindung B (1,02 g; 23,5 mmol) in 30 ml acetonitril wird mit einem

Überschuß etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, mit wasserfreiem Diethylether verrieben und ergeben die Titelverbindung (1,03 g). Die Titelverbindung (0,96 g; 2,04 mmol) wird aus Dichlormethan und Isopropanol umkristallisiert und ergibt 0,86 g der Titelverbindung: Fp. 128-13O⁰C

[a]₀ ²⁵=+90,6° ; c=0,98 (Methanol).

Analyse ber. für C₂₂H₂₂F₃N₃O₃-HCl-I^ H₂O:

C 53,77; H 5,21; N^8,557 Cl 7,21; F 11,60; gef.: C 53,77; H 4,91; N 8,55. Cl 7,14; F 11,38.

Beispiel 44

cis-1[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7"(methoxymethoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1)

Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 43, dargestellt, jedoch wird cis-3-Hydroxy-7-methoxymethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benz- azepin-2-on anstelle von (3R-cis)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl -6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on in Stufe B dieses Beispiels eingesetzt; Fp. 200-210⁰C (Zers.).

Analyse ber. für C_{2 3} H_{2 7} N₃ O₅ · C₄ H₄ O₄ · 0, 83 H₂O:

C 58,28; H 5,91; N 7,55; gef.: C 58,46; H 5,73; N 7,37.

Beispiel 45

(3R-cis)-1,3,4,5-Tet ihydro-3-hydroxy-1-[(lH-imidazol-2-yl)-methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A. (3R-CXS)-1~[(lH-3-phenylmethyl-inddazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung von (3R-cis^»3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (2,02 g; 5,74 mmol), l-Phenylmethyl-2-chlormethylimidazol-hydrochlorid (1,67 g; 6,87 mmol), Darstellung beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 7.1, 383 (1949) und eine 60%ige Öldispersion von Natriumhydrid (0,59 g; 14,8 mmol; 2,6 Äquivalente) wird über Nacht gerührt.

Die Reaktionsmischung wird mit 1. N Salzsäure abgeschreckt und anschließend mit 50%iger Natronlauge der pH-Wert auf etwa 11 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung (2x50 ml). Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und es bleibt ein rotbraunes Öl zurück. Flash-Chromatographie über 800 ml LPS-I-Kieselgel mit Ethylacetat/5 % Methanol ergibt 1,11 g der Titelverbindung A in Form eines weißen Schaums. [a]_D ²⁵=+105,0°; c=l,01 (Methanol).

B. (3R-cis)-l-[(lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung A (1,09 g; 1,95 mmol) und 10%igem Palladium auf Aktivkohle (0,24 g) in 5 ml 95%igem Alkohol wird bei Atmosphärendruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 ^Natronlauge gewaschen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum aufkonzentriert und ergeben 0,666 g der Titelverbindung B in Form eines weißen schaumigen Feststoff.

C. (SR-cisJ-l^^^-Tetrahydro-S-hydroxy-l-I (IH-imidazol-2-yl)-methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin-^-on-monohydrochlorid

Eine Lösung der Titelverbindung B (0,52 g; 1,21 mmol) in Acetonitril wird mit einem Überschuß etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt und es entsteht ein weißer Feststoff. Der Feststoff wird mit Isopropylether verrieben und im Vakuum über P₂O₅ bei 100⁰C getrocknet und ergibt 0,45 g der Titelverbindung; Fp. 188-191⁰C. [a]_D ²⁵=+101,0°; c=l,02 (Methanol).

- 130 -

Analyse ber. für C₂₂H₂₀F₃N₃O₃-HCl-O^ H₂O:

C 56,03; H 4,58; N 8,91; Cl 7,52; F 12,09; gef.: C 56,20; H 4,35; N 8,92; Cl 7,15; F 11,71.

Beispiel 46

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

A. S-I-(t-Butoxycarbonyl)-2-[(4-methylphenyl)-sulfonyl )-methyl]-pyrrolidin

Zu S-I-(t-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidin-methanol (20,6 g; 102,4 mmol) in Pyridin (100 ml) wird bei Raumtemperatur unter Argon und Rühren p-Toluolsulfonylchlorid (23,4 g; 122,8 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden wird weiteres p-Toluolsulfonylchlorid (9,8 g; 51,2 mmol) zugesetzt. Nach insgesamt 23 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit gesättigter wäßriger Kupfersulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Die gelbe Flüssigkeit wird über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 30 % Ethylacetat/Hexan chromatographxert und ergibt die Titelverbindurg A (32,1 g) in Form einer zähen farblosen Flüssigkeit.

B. [2S-[2a,3or,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on

(2S-cis)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (3,56 g; 11,81 mmol),

- 131 -

Cäsiumcarbonat (5,77 g; 17,72 mmol) und die Titelverbindung A (6,30 g; 17,72 nunol) in Dimethylformamid (40 ml) v/erden auf 5O⁰C erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der gelbß Schaum wird über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 25 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt" die Titelverbindung B (4,51 g) in Form eines gelben Schaums.

C. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-(acetyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)-5-(l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl1-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on

Die Titelverbindung B (1,0 g; 2,06 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,50 g; 4,13 mmol) und Acetanhydrid (1,05 ml; 10,3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) werden bei Raumtemperatur 15 Stunden unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Kieselgel (60-200 mesh) adsorbiert und über eine Kieselgelsäule mit 5 bis 20 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung C (0,94 g) in Form eines weißen Feststoffs.

D. [2S-[2ot,3a,5(R*) ] ]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung C (0,84 g; 1,60 mmol) in Trifluoressigsäure (50 ml) und Dichlormethan (5 ml) wird unter Argon eine Stunde bei Raumtemperatur

-132- P 8 4 O O C

gerührt. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck eingeengt, dann mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der gelbe Schaum wird in Ethylacetat gelöst und ein Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff zugesetzt. Einengen, gefolgt von Verreiben mit Ether (50 ml) ergibt die Titqlverbindung (0,75 g) in Form eines weißen Schaums; Fp.132-135⁰C. [a]₀ ²⁵=+66,06°; (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C₂₃ H₂₆N₂O₄ S-HCl-0, 73 H₂O:

C 58,01; H 6,03; N 5,88; Cl 7,44; S 6,73; gef.: C 58,00; H 6,06; N 5,89; Cl 7,18; S 6,48.

Beispiel 47

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-3-(Acetyloxy)-2,3-dihydro-8-metnoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren aus Beispiel 46 dargestellt, jedoch wird cis-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-methoxy-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on anstelle von (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in der Stufe B jenen Beispiels verwendet; Fp. 147-145°C, [a]_D ²⁵=+50,0° (c=l; Methanol).

- 133 -

Analyse ber. für C₂₄ H_?8N₂O₅ S-HCl-0,89 H₂O:

C 56,63; H 6,09; N 5,51; Cl 6,97; S 6,30; gef.: C 56,72; H 5,94; N 5,42; Cl 7,15; S 6,30.

Beispiel 48

[2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,S-Dihydro-S-hydroxy^-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-hydraxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(benzyloxycarbonyl)-2-pyrroiidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on

(2S-cis)-2,3-Dihydrc-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl) l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (1,25 g; 4,15 mmol), Cäsiumcarbonat (2,03 g; 6,22 mmol) und S-1-Benzyloxycarbonyl)-2-[(4-methylphenylsulfonylcxy)-methyl !-pyrrolidin (2,02 g, 5,19 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wird auf 5O⁰C erhitzt. Nach 23 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Das zähe gelbe Öl wird über eine Kieselgelsäule mit 15 bis 30 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (1,74 g) in Form eines weißen Feststoffs.

- 134 -

B. _t2S-[2oc,3a,5(R*) ] ]-2, 3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung A (1,2 g; 2,31 minol), 10%iges Palladium auf Aktivkohle (1,2 g; 100 % (G/G)) und Ammoi." !luformiat (1,2 g; 19,0 mmol) in Methanol (40 ml) werden unter Rückfluß erhitzt. Nach 5 Stunden wird weiteres palladium auf Aktivkohle (0,6 g) zugesetzt und 19 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird - auf - Raumtemperatur abgekühlt, wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt und der Katalysator abfiltriert. Die Feststoffe werden gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, und dtir Rückstand mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem schwach gelben Schaum eingeengt, der in Dichlormethan gelöst wird. Dazu wird ein Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff gegeben. Das Entfernen der flüchtigen Stoffe unter reduziertem Druck, gefolgt von Verreiben der entstehenden Feststoffe mit einem 66 % Ether/Dichlormethan-Gemisch ergibt die Ticelverbindung (0,35 g) in Form eines amorphen weißt-n Feststoffs; Fp. >240°C (Zers.). [a]_D ²⁵=+91,0°; (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C_{2 1} H₂₄N₂O₃ S-HCl-0,46 H₂O:

C 58,26; H 6,06; N 6,47; Cl 9,01; S 7,41; gef.: C 58,45; H 5,76; N 6,28; Cl 9,35; S 7,41.

- 135 -

Beispiel 49

[ 2S- [ 2α, 3α, 5 (R* ) ] ] -2 , 3-Dihydro-2- (4-m(vthoxyphenyl)-3-(2-methyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohyc'rochlorid

A. [2S-[2a,3a,5(R*)]l-2,3-Dihydro-3-(2-methyl-l-oxopropoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on

Eine Lösung von [2S-[2a,3a,5(K*)]]-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (847 mg; 1,75 mmol), Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (427 mg; 3,5 mmol) und Isobuttersäureanhydrid (600 ml; 3,6 mmol) in Dichlormethan (25 ;ni) wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingeengt, und das verbleibende Öl über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt die Titelverbindung A (0,870 g) in Form eines weißen Schaums.

B. [2S-[2a,3a,5(R*) ] ]-2, 3-Dihydro--2-(4-methoxyphenyl) -3-(2-methyl-l-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylmethyl) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung A (1,0? g; 1,84 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wird für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter reduziertem Druc.'; eingeengt, der entstehende Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die wäßrige Phase wird

- 136 - 28 A O O 5

dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat),· filtriert und eingeengt. Der gelbe Feststoff wird über eine Kieselgelsäule (mit 1 % Triethylamin vorbehandelt) mit 7 % Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Das freie Amin wird " in Ether gelöst und zum Hydrochloridsalz durch Zugabe eines Überschusses an etherischem Chloiws^- serstoff umgewandelt. Einengen liefert einen leicht gelben Schaum, der gut mit Ether verrieben und filtriert wird. Man erhahlt die Titelverbindung (0,70 g) in Form eines gelben Feststoffs; Fp. 197-199°C (Zers.). [a]_D ²⁵=+34,86°; (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C_{2 5} H_{3 0} N₂ O₄ S-KCl-0, 3 H₂O: C 60,47; H 6,42; N 5,64; Cl 7,-14; S 6,46;

gef. C 60,32; H 6,38; N 5,76; Cl 6,80; S 6,55.

Beispiel 50

12S-[2a,3a,5(R*) |]-2,3-Dihydro-2-(4-methcxypheny1)-3-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-5-(2-pyrrolidinylmethyl) -1, 5-benzothiazepin-4- (5H) -or.-monohydrochlorid

A. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy J-2-(4-methoxyphenyl)-5-(1-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin~4-(5H)-o:a

Zu einer Lösung von [2S-[2a,Za,5(R*)]]-2,3-Dihydro-3--hydroxy-2-( 4-methoxyphenyl)-5-(l-(t-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl]-1,5-benzothiazepin-4·-(5H)-on (1,0 g, 2,06 ipmol) in trockenem Dichlor-TLiethan (15 ml) wird bei O⁰C unter Rühren Triethylamin (116 ml; 0,82 mmol) und Methylisocyanat

- 137 - 2 ö 4 O O 5

(0,19 g; 3,30 minol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 10 Stunden wird weiteres Methylisocyanat (0,19 g; 3,39 nunol) zugesetzt, un't das Rühren für weitere 5 Stunden fortgesetzt. Wasser wird zugegeben, und das wäßrige Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phaser, werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der rohe weiße Schaum wird,über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 20 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt dio Titelverbindung ä~^0,89 g) in Form eines weißen Schaums.

B. [2S-[2a,3a,5(R*)]]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-5-(2-pyrrolidinylmethyl) -1,5-benzothiazepin-4- ( 5H) -on-nionohydrochlorid

Die Titelverbittdung A (0,89 g; 1,64 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wird 30 Minuten be\ Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der entstehende Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Die freie Base wird in Ether aufgelöst, wobei eine minimale Menge Ethylacetat zum Erreichen einer homogenen Lösung zugegeben wird. Überschüssiger etherischer Chlorwasserstoff wird zugesetzt und die flüchtigen Stoffe unter reduziertem Druck entfernt. Man erhält die Titelverbindung (0,66 g) in Form eines schwach-gelben Feststoffs; Fp. 170-177⁰C. [a]_D ²⁵=+37,02°; (c=l, Methanol).

- 138 -

Analyse ber. für C₂₃H₂₇N₃O₄S-HCl-H₂O: C 55,70; H 6,10; N 8,47; Cl 7,15; S 6,46; gef. C 55,79; H 5,81; N 8,49; Cl 7,03; S 6,50

Beispiel 51

[3R-[1(S*),3a,4a]]-3-(Acetyldxy)-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidxnylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochfiorid-

Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 13 unter Verwendung von cis-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-2H-l-benzazepin-2-on dargestellt; Fp. >250°C; [Ot]₀ ²⁵ =+92,17° (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C_{2 5} H_{3 0} H₂ O₅ · HCl- 0,2 H₂O:

C 62,74; H 6,61; N 5,86; Cl 7,41,· gef. C 62,88; H 6,70; N 6,04; Cl 7,26.

Beispiel 52

[2S-(2a,3a)]-2,3-Dihydro-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) -methyl ] -3-hydroxy-2- (4-ir.ethoxyphenyl) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 43 unter Verwendung von (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on dargestellt. Das Produkt wird aus Ethanol umristallisiert; Fp. 252⁰C (Zers.)

[a]_D=+94,0° (C=I,0; Mithanoi).

- 139 -

R_f=0,?8 (90 % Dichlormethan/5 % Methanol/5 % Essigsäure ; .

Analyse ber. für C_{2 0} H₂ , N₃ O₃ S-HCl-0, 7 H₂O

C 55,53; H 5,45; N 9,71; Cl 8,20; S 7,41; gef. C 55,38; H 5,64; N 9,68; Cl 8,50; S 7,55.

Beispiel 53 ·

[2S-(2α,3α)]-3-(Acetyloxy)-2^-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyridinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-

monohydiochlorid

Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 23 durch Erhitzen der Titelverbindung mit Essigsäureanhydrid 3 Stunden lan-j bei 110-115⁰C dargestellt. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das farblose Produkt bei 200-202⁰C (Zers.)

[a]₀=+137° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H_{2 2} N₂ O₄ S-HCl-1, 5 H₂O C 57,88; H 5,26; N 5,63; Cl 7,12; S 6,44; gef. C 58,09; H 5,20; N 5,62; Cl 7,48; S 6,52.

Beispiel 54

(3R-C1S)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yj.) -methyl ] -1, 3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -6-(trif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A. (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-l-(t-butoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)-methyl]-!,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-

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(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 43 (3,83 g; 8,84 nunol) in 30 ml trockenem Dichlormethan wird mit t-BOC-anhydrid (2,77 g; 12,7 mmol; 1,4 Äquivalente) und DMAP (0,11 g; 0,90 mmol) versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 15 ml eingeengt und einer Flash-Chromatographie über ca. 800 ml LPS-I-Kieselgel mit 66 % Hexarf/Ethylacetat unterworfen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum verbleiben 1,51 g der Titelverbindung A in Form eines weißen festen Schaums; Fp. 114-116⁰C.

B. (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-l-[(4,5-dihydro-l-(tbutoxycarbonyl)-imidazol-2-yl)-methyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung A (1,50 g; 2,8 mmol) in 30 ml trockenem Dichlormethan wird mit Acetanhydrid (1,66 g; 16,2 mmol; 5,8 Äquivalente) und DMAP (0,68 g; 5,7 mmol; 2 Äquivalente) versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 30 ml Celite adsorbiert und über 350 ml LPS-1-Kieselgel chromatographiert (1,5:1:0,1 Hexan/Ethylacetat/ Methanol). Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum verbleiben 0,96 g der Titelverbindung B in Form eines weißen Schaums; Fp. 105-108⁰C.

C. (3-R-cis)-3-(Acetyloxy)-l-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-onmonohydrochlorid

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Eine Lösung der Titelverbindung B (0,87 g; 1,5 mmol) in 10 ml trockenem Dichlormethan wird mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und das entstehende Öl in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetat-Phase wird zweimal mit gesättigter Kaliumcarbonat lösung, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung, gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat-) -und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 0,770 g eines weißen Schaums; Fp. 109-111⁰C. Eine Lösung der vorstehend beschriebenen freien Base (0,740 g; 1,6 mmol) in Ethylacetat wird mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff versetzt. Der entstehende Feststoff wird abgetrennt und viermal mit Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wird vom Filter mit Acetonitril gelöst, und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 0,42 g (51 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 260-261⁰C

[Ct]₀ =+84,6°; c=l, 11 (Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H₂₄ F₃N₃O₄ · HCl- 1,43 H₂O

C 53,72; H 5,04; N 7,83; Cl 10,62; F 6,61; gef. C 53,87; H 5,14; N 7,68; Cl 10,70; F 6,79.

Beispiel 55

(3R-C1S)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

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A. 2-[2-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-propandisäure-dimethylester

Eine gerührte Suspension von Dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonat (50 g; 0,20 mol) und eine 60%ige Öldispersion von Natriumhydrid (8 g; 0,20 mol) in trockenem Dimethylformamid (300 mi) wird tropfenweise mit einer Lösung von 3-Methyl-4-nitroanisol (17,25 g; 0,097 mol) in' 150 ml trockenem Dimethylformamid über einen Zeitraum von einer Stunde versetzt. Das dunkle ReaktiOnsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, sodann mit Eisessig abgeschreckt. Die leicht gelbe Lösung wird mit Wasser verdünnt und nachfolgend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Eiswasserbad 2 Stunden gekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Ethylacetat gewaschen, getrocknet und ergibt 19,4 g der Titelverbindung A in Form eines gelb-weißen Feststoffs.

B. 2-[2-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-propandisäure-dimethylester

Eine Suspension der Titelverbindung A (19,4 g; 46,5 mmol) und 10%iges Palladium auf Aktivkohle (2 g) in 300 ml Ethylacetat wird unter einer Wasserstoff atmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wird durch eine Lage wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert, und die verbleibenden Feststoffe dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate werden unter reduziertem Druck eingeengt und erge-

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ben 17,85 g der Titelverbindung B in Form eines weißen Feststoffs.

C. 1,3,4,S-Tetrahydro-V-methoxy-S-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Suspension der Titelverbindung B (17,85 g; 42,8 nunol) in 200 ml Methanol wird mit einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (15 ml; 69,45 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem Eiswassarbad gekühlt und mit Eisessig versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereint, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat/Ether (2:1) verrieben, und der weiße Niederschlag gefiltert, mit Ether gewaschen, getrocknet und ergibt 14,73 g der Titelverbindung C.

D. 1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-3-(methoxycarbonyl )-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung C (14,7 g; 41,4 mmol) in 200 ml Toluol und 200 ml trockenem Dimethylformamid wird tropfenweise bei -78⁰C mit einer 1,8 M Lösung von Kalium-tert.-amylat in Toluol (94 ml; 169,2 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wird Trimethylphosphit (20,5 ml) zugesetzt, und Sauerstoff wird ununterbrochen 2 Stunden durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das Gemisch wird bei -78⁰C für weitere 4 Stunden gerührt und durch Zugabe von 1 N Salzsäure (200 ml) abgeschreckt. Das

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Kühlbad wird entfernt und das Gemisch mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint, mit wäßrigem Natriummethabisulfit und 10%igem wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der ausgefallene weiße Feststoff wird filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 12,6 g der Titelverbindung. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert, und über eine Kieselgelsäule mit Hexan, gefolgt von 2O--bis-70 % Ethylacetat in Hexan, ch.Tomatographiert und ergibt weitere 1,5 g der Titelverbindung D.

E. (eis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Wasserfreies Lithiumiodid (19,21 g; 143,5 mmol) wird unter Rühren einer Lösung der Titelverbindung D (13,64 g; 36,77 mmol) in 200 ml Pyridin und 2 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und der Hauptteil des Pyridine unter reduziertem Druck abdestilliert. Der dunkle Rückstand wird mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und mit einer wäßrigen Natriumbisulfit-Lösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden je einmal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint, dreimal mit 1 N Salzsäure gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben, und der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und ergibt 7,96 g des Titelalkohols, der eine Spur des isomeren trans-Älkohols enthält. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert und dann über eine Kieselgelsäule mit 10 bis 50 %

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Ethylacetat in Hexan chromatographiert und ergibt weitere 1,05 g der Titelverbindung E.

F. [3R-(3a,4a,3S*)]-3-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl)-propionyl-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Suspension der Tizelverbindung E (7,24 g; 23,1 mmol) in 70 ml Tetrahydrofuran wird mit 2S-N-Carbobenzyloxyaminophenylalanin (8,60 g; 28,88 mmol) versetzt, gefolgt-von wasserlöslichem Carbodiimid (8,82 g; 46,2 mmol). Nach einer Stunde wird Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (566 mg) zugesetzt und die homogene Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Dem Reakticnsgemisch werden 250 ml Ether zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit jeweils 250 ml 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kiesalgelsäule mit 50 bis 75 % Ethylacetat in Hexan, gefolgt von reinem Ethylacetat, chromatographiert und ergibt 10,5 g eines weißen Schaums. Der weiße Schaum wird weiter mit 50 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt 4,4 g des diasteromeren (3S-cis)-Produkts und 4,6 g der (3R-cis)-Titelverbindung F.

G. (R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine gerührte Suspension der Titelverbindung F (4,6 g; 7,73 mmol) in 85 ml Methanol wird mit einer 25%igen Lösung von Na .riummsthoxid in Methanol (5,52 ml; 23,19 mmc.l) versetzt. Innerhalb 5 bis 10 Minuten gehen alle Feststoffe in Lösung. Nach 30

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Minuten wird das Gemisch in 250 ml 1 N wäßrige Säure geschüttet und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 % Ethylacetat/ Hetcan verrieben und der ausgefallene Feststoff wirdfil;riert, im Vakuum getrocknet und ergibt 1,73 g der Titelverbindung. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert und dann über eine Kieseigelsäule mit bis 75 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergibt weitere 350 mg dent -Tit el verbindung G in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 171-173⁰C. [Ot]₀ =187° (c=0,55; Methanol).

H. (3R-C1S)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl) ^H-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Natriumhydrid (100 mg; 4,14 mir.ol) wird unter Rühren zu einer Lösung der Titelverbindung G (1,08 g; 3,45 mmol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Wach 30 Minuten wird 2-Chlorntethyl-imidazolin (490 mg; 4,14 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereint und dreimal mit 10%igein wäßrigem Lithiumchlorid gewaschen. Der Ethylacetat-Extrakt wird dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden vereint, mit festem Kaliumbicarbonat alkalisch gemacht und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und ergeben 1,32 g der freien Base der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs. Eine Lösung der

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freien Base (1,8 g) in Dichlormethan/Ethylacetat wird tropfenweise mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff versetzt und der ausgefallene weiße Feststoff filtriert, zweimal mit Ethylacetat und zweimal mit Ether gewasohen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,64 g der Titelverbindung? Fp= 183-188⁰C. [a]_D=+155,5° (c=l,0, Methanol ) .

Analyse ber. für C₂₂ H₂₅N₃ O₅ · HCl-0, 62 H_?0:

C 59,78; H 5,M'_f N-9,51; Cl 8,02 gef. C 59,36; H 6,14; N 9,43; Cl 7,92.

Beispiel 56

(3R-C1S)-3-(Acetyloxy)-1-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl) ^H-l-benzazepin-^-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung wird dargestellt aus (3R-cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyohenyl)-2H-benzazepin-2-on gemäß dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren; Fp. >270°C. [a]₀=+95,0° (c=l,0 Methanol).

Analyse ber. für C₂₄ H_{2 7} N₃O₅ · HCl-0,72 H₂O:

C 59,19; H 6,09; N 8,63; Ol 7,28; gef. C 59,36; H 5,75; N 8,46; Cl 7,05.

Beispiel 57

[3R-[1(J5*) ,3α,4α] ]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A. [3R-[I(S*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[N-benzyloxycarbonyl)"pyrrolidin-2-yl]-methyl]-2H-l-benzazepin-2-on

Dargestellt aus (eis ) -1/^3/4 ,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (Abschnitt E von Beispiel 55) gemäß dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung A aus Beispiel 38.

B, [3R-[I(S*) ,3a,4a] ]--l, 3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl )-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Dargestellt aus [3R-[1(S*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[[N-benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-2H-l-benzazepin-2-on gemäß dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung aus Beispiel 16; Fp. 179-181⁰C. [a]₀=+109,4° (C= 1,0, Methanol) .

Analyse ber. für C₂₄H₂₈N₂O₄-HCl-O^S H₂O:

C 62,55; H 6,84; N 6,35; Cl 8,03 gef. C 62,86; H 6,88; N 6,04; Cl 8,23.

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Beispiel 58

[ 2S- [ 2α, 3α, 5 (R* ) ] ] -2 , S-Dihydro-O-hydroxy-e-methoxy-^- (4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinyl-methyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on monohydrochlorid

A. [2S-[2a,3a,3(R*)]]-2,3-Dihydro-3-(2-benzyloxycarbonylamino-3-phenyl)-propionyl-e-methoxy-^-(4-methoxyphenyl) -!,ö-benzoth^azepin^- (5H) -on

( 2-S) -Carbobenzyloxyaminro-phenylalanin (6,88 g, 22,99 mmol) wird unter Argon und Rühren bei Raumtemperatur zu cis-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (6,09 g; 18,4 mmol) in trockenem Dimethylformamid (55 ml) zugesetzt. Wasserlösliches Carbodiimid (7,05 g; 36,7 mmol) wird hinzugefügt, gefolgt nach einer Stunde von Dimethylaminopyridin (0,45 g; 3,7 mmol). Das Rühren wird für 45 Minuten fortgesetzt, das Gemisch mit Ether (280 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und im Vakuum eingeengt. Das Gemisch wird durch Chromatographie gereinigt, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC und ergibt die Titelverbindung A (1,30 g).

B. (2S-C1S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on

Die Titelverbindung A (1,30 g; 2,12 mmol) in Methanol (21 ml) und Wasser (0,2 ml) wird unter Argon mit 25%igem Natriununethoxid in Methanol (1,0 ml; 4,3 mmol) versetzt. Das Rühren wi.rd für 90 Minuten

- 150

$84005

fortgesetzt, und das Gemisch mit Wasser (100 inl) verdünnt und weitere 30 Minuten gerührt. Das farblose feste Produkt wird durch Filtration abgetrennt; Fp. 180-183°C (Zers.). [a]_D=+85,4° (c=0,79, Dimethylformamid).

C. [2S-[2a, 3a, 5 (R*) ] ]-2, 3-Dihydro-3-hydroxy-8-:nethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung wird*^aus- (2S-cis ) -2 , 3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl) -1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on gemäß dem in Beispiel 46, Stufe B und D beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 121-124⁰C (Zers.). [a]₀=+62,9° (c=l,08; Methanol) .

Analyse ber. für C_{2 2} H₂₆N₂ SO₄ · HCl-2 ,14 H₂O C 53,98; H 6,44; N 5,72; Cl 7,24; S 6,55;

gef. C 53,99; H 6,02; N 5,71; Cl 7,57; S 6,65.

Beispiel 59

(2S-C1S)-5-[4,5-Dihydro-lH-inu.dazol-2-.yl)-methyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung wird aus (2S-cis)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on gemäß dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 192-199⁰C. [a]₀=+62,9° (c=l,0, Methanol).

- 151 -

28AOO5

Analyse ber. für C₂ , H_{2 2} N₃O₄ S-HCl-0,66 H₂O:

C 54,30; H 5,30; N 9,05; Cl 8,40; S 6,90; gef. C 54,16; H 5,52; M 9,19; Cl 8,04; S 6,92.

Beispiel 60

(2S-cis)-S-Acetyloxy-S-[4,5-dihydro-lH-imidazol-2~yl)-methyl]-2,3-dihydro-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung vird aus (2S-cis)-5-[4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-2,S-dihydro-S-hydroxy-e-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (Titelverbindung aus Beispiel 59) gemäß dem im Beispiel 54 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 275⁰C. [a]_D = +65,19° (c=l,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₃H₂₅N₃ClSO₅-HCl-O^ H₂O:

C 54,29; H 5,52; N 8,26; Cl 6,97; S 6,30; gef. C 54,68; H 5,32; N 7,72; Cl 7,42; S 5,95.

Beispiel 61

(eis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl] -1, 3, 4 , 5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

A. 2-[2-(5-Methylthio-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl )-ethyl]-propandisäure-dimethylester

Eine Lösung von Dimethyl-4-methoxybenzyliden-malonat (13,65 g; 54,6 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Öldispersion; 3,23 g; 80,8 mmol; 1,5 Äquivalente) in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird auf O⁰C

- 152 -

28 4OO 5

gekühlt. Über einen Zeitraum von 20 Minuten wird eine Lösung von 5-Methylthio-2-nitrotoluol (10,0 g; 54,6 nunol) in trockenem Dimethylformamid zugegeben. Danach wird das Eisoad entfernt, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird über Macht bei Raumtemperatur fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig (7 ml) abgeschreckt, und der Brei wird auf ein Eis-Wasser-Gemisch von etwa 300 ml gegossen. Die wäßrige Phase wird viermal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum verbleibt ein rot-braunes Öl-Flüssigkeit-Gemisch. Dieses Gemisch wird aus 100 ml heißem Isopropanol umkristallisiert und ergibt 17,76 g (75 %) leuchtend gelbe Kristalle; Fp. 126-128⁰C.

B. 2-(2-(2-Amino-5-methylthiophenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-propandisäure-dimethylester

Zu einer Lösung von Zinn(II)-Chlorid-Wasser (47,12 g; 209 mmol; 5,1 Äquivalente) in 750 ml 90 % Methanol/12 M Salzsäure wird die Titelverbindung A (17,75 g; 40,9 mmol) gegeben. Die Lösung wird 60 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden Celite, Ethylacetat (770 ml), gesättigte Kaliumcarbonatlösnng (315 ml) und festes Kaliumcarbonat (200 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann durch ein Filter mit der Porosität C, gefolgt von einem zweiten Filter mit der Porosität M gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, bis das Produkt auszufallen beginnt. Das Produkt wird abgefiltert, und das klare Filtrat wird wiederum im Vakuum eingeengt und

— 153 — ή η · . .

ergibt eine zweite Charge an Kristallen. Die beiden Chargen werden vereint und mit Methanol, gefolgt von 70 % Wasser/Methanol, gewaschen. Die Kristalle werden im Vakuum über P₂O₅ getrocknet und ergeben 13,25 g eines gebrochen-weißen Feststoffs; Fp. 126-127⁰C.

C. 1,3,4,5-Tetrahydro-7-methylthio-3-(methoxycarbonyl) -4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbi-ndung B (12,55 g;

31.1 mmol) in Methanol (130 ml) wird mit Natriummethoxid (25%ige Lösung in Methanol; 8,5 ml;

37.2 mmol) versetzt. Die sich ergebende Lösung wird

2.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt, sodann unter heftigem Rühren 1 N Salzsäure (130 ml) zugesetzt. Nach einer Stunde wird der entstehende hellbraune Feststoff abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum über P₂O₅ getrocknet und ergibt 10,51 g (91 %) eines leicht gelben Feststoffes; Fp. 158-16O⁰C.

D. 1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung C (3,21 g;

8.6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (16 ml) wird zur vollständigen Lösung auf 6O⁰C erhitzt.

Die Lösung wird zuerst auf Raumtemperatur, dann auf -78⁰C abgekühlt. Es wird Toluol (23 ml) zugesetzt, und die Lösung wird bei -78⁰C gehalten, während Kalium-t-amylat (13,8 ml einer 1,8 M Lösung in

- 154 -

Toluol; 24,8 mmol) hinzugefügt wird. Die Lösung wird bei -78⁰C eine Stunde gerührt, Trimethylphosphit (3,58 g; 28,8 nunol) zugesetzt und Sauerstoff durch die Lösung geleitet. Mit Beginn der Sauerstoff zugabe wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C erwärmt und auf dieser Temperatur 1,5 Stunden gehalten.

Das Reaktionsgemisch wi'rd in Wasser (25 ml) gegossen, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat), und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält ein klar-gelbes Öl, das sich bei Abpumpen bei Raumtemperatur verfestigt.

Die rohen Kristalle werden aus Ethylether umkristallisiert und ergeben 2,18 g (65 %) eines weißen Pulvers; Fp. 172-174⁰C.

E. (eis) -1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung D (2,00 g; 5,2 mmol) in einem Gemisch aus Pyridin und Wasser wird auf O⁰C gekühlt. Es wird Lithiumhydrid (2,75 g; 20,6 mmol) zugesetzt, und die Lösung wird zuerst auf Raumtemperatur, dann auf Rückflußtemperatur (Ölbadtemperatur 12O⁰C) 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (20 ml) gegossen und mit 6 N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen

- ¹⁵⁵ -

Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum verbleibt ein gelber Feststoff. Das Rohprodukt wird aus 95%igem Ethanol umkristallisiert und ergibt 1,07 g (63 %) des cis-Isomeren in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 190~191°C.

F. (eis)-1-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylthio-4-(4-methoxyphenyl) ^H-l-benzazepin-^-on-monohydrochlo-

rid **-.-.

Die Titelverbindung wird aus der Titelverbindung E gemäß dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 195-198⁰C;

Analyse ber. für C₂₂ H₂₅ N₃O₃ S-HCl-0,64 H₂O:

C 57,50; H 5,98; N 9,15; Cl 7,72; S 6,98; gef. C 57,60; H 6,19; N 9,05; Cl 7,63; S 6,84.

Beispiel 62

(eis)-1-[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methoxyphenyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A. (eis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine Lösung der Titelverbindung E aus Beispiel 61 (1,0 g; 3,04 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wird bei 5⁰C mit m-Chlorperbenzoesäure (0,615 q; 3,04 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet, und das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter

- 156 -

2 8 4 ι) ϋ 5

Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird filtriert, im Vakuum eingeengt und ergibt einen festen Rückstand (1,02 g). Verreiben mit heißem Ethylacetat, Abkühlen und Filtrieren führt zum Produkt (600 mg); Fp. 214-216⁰C. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und über LPS-1-Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Die Produktfrakjbionen werden vereint und im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Man erhält weitere 200 mg Produkt.

B. (cis)-l-[(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7-methylsulfinyl-4-(4-methoxyphenyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung B wird aus der Titelverbindung A gemäß dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 195-205⁰C.

Analyse ber. für C_{2 2} H_{2 6} ClN₃ O₄ S- 1, 3 H₂O:

C 54,21; H 5,91; N 8,62; S 6,58; Cl 7,27; gef. C 54,48; H 5,77; N 8,35; S 6,33; Cl 7,62.

Beispiel 63

[3R-[1-(S*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-azetidinylmethyl]-6-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäuresalz (1:1).

A. (S)-l-[(l,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure

- 157 -

Di-t-butyldicarbonat (2,18 g; 9,9 nunol) wird im ganzen zu einem gerührten Gemisch aus (L)-Azetidin-2-carbonsäure (1,0 g; 9,9 nunol), Triethylamin (2,12 ml; 15,0 mmol), 10 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das-Gemisch zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird bis zu einem pH-Wert von 3 mit 10%iger Zitronensäure angesäuert. Das entstehende saure Gemisch wird mit 2x200 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben die Titelverbindung A (2,0 g) in Form eines farblosen Öls.

B. (S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-methylester

Eine Mischung von (S)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ]-azetidin-2-carbonsäure (2,0 g; 9,9 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g; 50,0 mmol) und Methyliodid (6,25 ml; 100,0 mmol) in 20 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei Raumtemperatur 1 Tag gerührt. Überschüssiges Methyliodid wird in eine mit Trockeneis gekühlte Falle abgepumpt, das verbleibende Gemisch in Wasser gegossen und mit 300 ml Ethylether extrahiert. Das organische Extrakt wird zweimal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergibt 1,85 g der Titelverbindung B in Form einer farblosen Flüssigkeit. [a]_D ²⁵ = -114,8° (c= 2,5; Chloroform).

C. (R,S)-I-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester

- 158 -

Zu einer Lösung von (S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-methylester (1,83 g; 8,5 nunol) in 38 ml t-Butanol werden bei Raumtemperatur 18,8 ml einer 1 M Lösung von Kaliumt-butoxid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt, wobei es währenddessen mit 200 ml Ethylether verdünnt wird. Das erhaltene Gemisch wird nacheinander mit jeweils 100 ml gesättigter Kochsalzlösung, 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und yesättigter Kochsalzlösung-gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und ergeben 1,63 g der Titelverbindung C in Form einer farblosen Flüssigkeit.

D. (R,S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-methanol

Lithiumborhydrid (0,22 g; 10,5 mmol) wird im ganzen zu einer Lösung von (R,S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-carbonsäure-l,1-dimethylethylester (1,59 g; 6,19 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran bei O⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 18 Stunden gerührt und zwischen gesättigter Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte werden mit 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,92 g der Titelverbindung D in Form eines farblosen Öls. [a]_D ²⁵ = 0°.

E. (R,S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidin-2-methyl-(4-methylbenzol)-sulfonat

- 159 -

Ein Gemisch von (R,S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ]-azetidin-2-methanol (0,9 g; 4,9 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,87 g; 9,8 mmol) in 10 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt, sodann weitere 0,5 g (2,6 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch für weitere 2 Stunden gerührt. Dem Gemisch werden 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt, und für weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird es zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit 2x70 ml 1 N Salzsäure, 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (5x12 cm; 80 % Hexan/Ethylacetat) gereinigt und ergibt 1,43 g der Titelverbindung E in Form eines gelben Öls.

F. [3R-[I(S*),3«,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-[l-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl ]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-I-benzazepin-2-on und [3R-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Ein Gemisch von (R,S)-l-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl ]-azetidin-2-methyl-(4-methylbenzol)-sulfonat (0,492 g; 1,46 mmol), (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,46 g; 1,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,977 g; 30,0 mmol) in 4 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden bei 6O⁰C gerührt und auf 100 ml Ethyl-

- 160 - 28 4

0 O₅

acetat und 100 ml Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden mit 2x50 ml V/asser und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe leicht gelbe Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (5x12 cm; 5 1 75 % Hexan/Ethylacetat; 1 1 50 % Hexan/Ethylacetat) gereinigt und die Isomeren getrennt. Es ergeben sich 0,2 g (30 %) [3R-[I(S*), 3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-[l-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidinyl-2-methyl ] -6- ('trifiuormethyl) -2H-l-ben /.-azepin-2-on in Form eines weißen Schaums zusammen mit 0,232 g (34 %) [3R-[1(R*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-[1-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifiuormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on ebenfalls in Forin eines weißen Schaums und zusätzlich 0,15 g gemischte Fraktionen.

G. [3R-[I(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro~3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-azetidinylmethyl]-6-(trifiuormethyl )^H-l-benzazepin^-on, Fumarsäuresalz (1:1)

Ein Gemisch von [3R-[1(S*),3a,4a]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-[l-[(1,1-dimethylethoxy )-carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,55 g; 1,06 nanol) und 3,3 ml Trifluoressigsäure in 3,3 ml Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemis.h wird unter reduziertem Druck eingeenct. Es wird Toluol zugesetzt, und das Gemisch wird wieder auf ein gelbes Öl eingeengt, das zwischen Ethylacetat und 1 N Natronlauge verteilt wird. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet

- 161 -

(Magnesiumsulfat), eingeengt und ergeben 0,424 g der rohen freien Ease, die durch Flash-Chromatographie gereinigt wird. Fp. 155⁰C (Erweichung), 162-17O⁰C (Zers.)

[Ct]₀ = +62,8° (c = 0,50, Methanol).

Analyse ber. für C₂₂H₂₃N₂F₃O₃-C₄H₄O₄-O^H₂O

C 57,26; H 5,17; N 5,14; V 10,45 gef. C 57,24; H 5,Ό5; Ν 5,16; F 10,61.

Beispiel 64

[3R-[1(R*),3a,4a]]-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxypheny1)-1-(2-azetidinylmethy1]-6-(trifluormethyl )^H-l-benzazepin^-on, Fumarsäuresalz (1:1)

Die Titelverbindung wird aus [3R-[1(R*),3α,4α]]-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-[l-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-azetidinyl-2-methyl]-6-(crif luormethyl) ^H-l-benzazepin^-on, dargestellt in Stufe F aus Beispiel 63, gemäß dem in Stufe G aus Beispiel 63 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 112⁰C (Erweichung), 140-146⁰C (Zers.)

[a]₀ = +90,2° (c=0,55, Methanol).

Analyse ber. für C₂₂ H₂₃ N₂ F₃O₃ · C₄ H₄ O₄ · 0,99 H₂O:

C 56,33; H 5,27; N 5,05; F 10,28; gef. C 56,21? H 5,22; N 5,17; F 10,55.

Beispiel 65

(3(R)-cis)-1-[(l-Methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)-methyl ] -3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-. enzazepin-2-on

- 162 -

A. (3(R)-CXs) -1 - (cyanomethy1)-3-hydroxy-4 - (4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l~benzazepin-2-on

Zu einer Lösung von 0,60 g Natriumhydrid (14,9 mmol einer 60%igen Öldispersion) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,0 g (3(R)-cis)-3-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, auf O⁰C abgekühlt, und eine Lösung von 1,03 ml^Iodacetonitril (14,2 mmol) in 10 ml trockenem THF zugetropft. Die Lösung wird über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen, und die vereinten Etherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wird auf etwa 20 ml eingeengt, 10 ml Hexan zugefügt und abgekühlt. Man erhält 0,74 g (3(R)-cis)-l-(Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on in Form eines leicht gelben, kristallinen Feststoffs* Die Mutterlauge ergibt weitere 2,04 g des Produkts.

B. (3(R)-cis)-1-[(l-Methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)-methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on

Chlorwasserstoffgas wird durch eine Lösung von 1,95 g (3(R)-cis)-l-Cyanomethyl)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on (5,0 mmol) in 20 ml Ether und 0,31 ml absolutem Ethanol (5,24 mmol) bei O⁰C bis zum Auflösen des Feststoffs geleitet. Die Lösung wird verschlos-

- 163 -

28400s

sen und 4 Tage bei 5⁰C und 6 Tage bei -2O⁰C gelagert. Der Ether wird von dem sich abgesetzten dicken öligen Rückstand dekantiert, und trockener Ethor wird zum Rückstand zugegeben und führt zur Bildung eines weißen Feststoffs. Der Ether wird dekantiert und der weiße Feststoff mit Ether cewaschen. Der weiße Feststoff wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst, und 12,5 ml dieser Lösung werden bei O⁰C zu 0,33₍ml N-Methylethylendiamin (3,75 mmol) in 5 ml trockenem Dimethylformamid getropft. Die Lösung wird -90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wäßriges Kaliumcarbonat wird zugesetzt, und die Lösung zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Ether-Extrakte werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), eingeengt und ergeben 0,77 r; eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wird in Ether gelöst, und die Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether ergibt einen weißen Feststoff. Der Feststoff wird filtriert, zweimal mit Ether gespült und in einem homogenen Gemisch aus wäßrigem Kaliumcarbonat, Ether und Dioxan aufgelöst. Zum Erreichen einer Phasentrennung wird Ether zugesetzt, die wäßrige Phase mit weiterem Ether, und die vereinten organischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), eingeengt und ergeben 0,66 g eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wird über 3 präparative Kieselgelplatten (vorbehandelt mit 5 % Triethylamin/Dichlormethan) mit 5 % Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Die Hauptbande wird ausgeschnitten und zweimal mit 10 % Methanol/Dichlormethan extrahiert, und die vereinten Lösungen eingeengt, wobei 0,27 g eines leicht gelben schaumigen Feststoffs zurückbleiben. Der Feststoff wird in Ethylacetat gelöst, und

164 -

Chlorwasserstoff-gesättigter Ether wird zugesetzt. Es entsteht ein wachsartiger Feststoff. Die Lösung wird eingeengt und mit Ether aufgerührt. Der Feststoff wird in 20 ml 50 % Methanol/Isopropylether aufgelöst, und 150 ml Isopropylether werden zugesetzt. Der Feststoff wird filtriert, an der Luft getrocknet und ergibt 235 mg (3(R)-cis)-l-[(1-Methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)-methyl]-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on in Form eines hellbraunen Feststoffs; Fp. >240°C

[a]₀=+98,2° (c=l, Methanol).

Analyse ber. für C₂₃ H_{2 5} N₃O₃ F₃Cl-1, 70 H₂O:

C 53,68; H 5,56; N 8,16; F 11,07; Cl 6,89; gef. C 54,08; H 5,46; N 7,90; F 10,68; Cl 6,90.

Beispiel 66

(3R-C1S)-1-[{4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl) ^H-l-benzazepin^-on-monohydrochlorid

A. (eis)-l,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyl)-carboxyl ]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Eine gerührte Suspension von (cis)-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, dargestellt gemäß dem Verfahren aus Beispiel 61, wird in Dichlormethan (100 ml) mit einer Lösung von Triethylamin (5,55 g; 55 mmol) in Dichlormethan (50 ml) versetzt, gefolgt von Dimethylaminopyridin (1,0 g) und Phthalsäureanhydrid (8,2 g; 55 mmol). Die Feststoffe lösen sich schnell

- 165 -

28 I O O

auf, und die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird portionsweise mit 1 N Salzsäure (83 ml) versetzt und ergibt einen schweren Niederschlag. Nach 30 Minuten Rühren und Kühlen wird das Produkt filtriert, fünfmal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt die Titelverbindung A (22,58 g); Fp. 165-167⁰C. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt eine Probe dieses Materials'bei 220-222⁰C.

B. (3R-C1S)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyl)-carboxyl]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, (S)-(-)-a-Methylbenzylaminsalζ

Eine gerührte Suspension von (eis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-carboxyphenyl)-carboxy]-6-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin~2-on (22,17 g; 47,5 mmol) in Methanol (250 ml) wird erwärmt und mit einer Lösung von S-(-)-a-Methylbenzylamin (5,80 g; 47,5 mmol) in Methanol (50 ml) versetzt. Das Genisch wird unter Rückfluß erhitzt. Es entsteht eine Lösung, die dann zu kristallisieren beginnt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das kristalline Produkt filtriert, mit 3x20 ml Methanol gewaschen, getrocknet und ergibt die Titelverbindung B (12,03 g); Fp. 16O⁰C.

⁼ -15,5° (c=l,0, Essigsäure).

( 3R-C1S ) -1, 3,4 , o-Tetrahydro-S-hydroxy-o-chlor^- (4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on

Zu einer gerührten Lösung von Lithiumhydroxid-Hydrat (3,40 g; 81 mmol) in Wasser (113 ml) wird die Titelverbindung B (11,85 g; 20,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wird mit Methanol (11 ml)

- 166

versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Ein schwerer Niederschlag setzt sich ab. Diese Suspension wird eine Stunde lang auf 60 bis 7O⁰C erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser cewaschen, getrocknet und ergibt die Titelverbindung C in Form eines farblosen Feststoffs (5,76 g); Fp. 19.1-193⁰C

[⁰Od ⁼ +83,4' (c=l,0, Essigsäure).

D. (3R-cis)-l-[ (4, 5-Dihydro--lH~imidazol-2-yl)-methyl ]-1,3,4, 5-tetrahydro-3-hv^r)-oxy-6-chlor-4- (4-methoxyphenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung D wurde aus der Titelveibindung C gemäß dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren dargestellt; Fp. 196-200⁰C

[a]_D = +80,4° (c = 1,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₁H₂₂CI₂N₃Oj-I^o H₂O:

C 55,38; H 5,56; N 9,23; Cl 15,57; gef. C 54,98; H 5,15; N 8,87; Cl 15,95.

Beispiel 67

[3R-[1(R*),3a,4a]]-3-Acetyloxy-l,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-trifluormethyl -2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid

Die Titelverbindung wird aus R-I-(t-Butoxycarbonyl)-2-[(4-methylphenylsulfonyloxy)-methyl]-pyrrolidin und (3R-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-

- 167 -

(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on gemäß dem in Beispiel 46 beschriebene . Verfahren dargestellt; Fp. 153-157⁰C

[a]₀ = +104,8° (c = 1,0, Methanol).

Analyse ber. für C₂₅ H₂/N₂O₄ F₃ · HCl-0,32 H₂O:

C 57,88; H 5,57; N 5,40; Cl 6,83; F 10,99;

gef. C 5*7,78; H 5,89; N 5,50; Cl 6,88; F 10,61.

Claims (17)

1. P Λ T I-' N T Λ N S P R ϋ C H E

   1. Verfahren zur Herstellung von Benzazepin- und Benzothiazopin-Derivaten der allgemeinen Formel I

   und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei

   X eine der Gruppen -CH₂- oder -S- bedeutet;

   R₁ einen der Reste -CH oder -O-Y, bedeutet;

   falls X die Gruppe -CH₂-ReSt ist, der Rest R₂

   (CH₂)_n
   CH-CH

   Vf-

   CH-

   I
   N

   CH₂-(CH₂J_n

   Y₅-C

   Y, Y,

   (CHa)_n,

   NY₁₅V₇

   CH-Y CH-(CH₀) ^Y₁₄ ,

   CH

   N-CH,:4

   (CHj)

   L-(CHa)_n(CH₂)_n,

   N N-Ye ; bedeutet;

   wenn X die (Jruppo -.S- ist, R₂ dor Roaü

   (CHa)_n,
   CH-CH

   (CH₉)

   CH-CH₂
   .N.

   (CH,)_n, CH-Y₄

   .CH. CH₀

   ^CH

   ^Υ6 ^Υ7(CHa)_n,
   CH (CH₉)

   2'n

   Y,-CH CH₀

   28

   CH-

   " ^Υ4

   (CH,) _/Υη

   od«f J^

   L(CH₂ )_n L-J

   bedeutet; R₃ und fy jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Arylalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkanoyloxy-,

   -0-C-NY₈Y₉-, fluorsubstituierten Alkoxy-, fluorsubstituierten Alkyl-, (Cycloalkyl)alkoxy-, -NO₂-,

   0 -NY₁₀Y₁₁-, -S(O)_malkyl-, -S(0)_maryl-, -C-Y, ₂ - oder

   -0-C-Y₁₃-ReSt bedeuten;
   η und η' unabhängig voneinander den Wert 0, I, 2 oder 3

   haben;

   m den Wert 0, 1 oder 2 hat;

   Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest, oder Y₁ ein Wasserstoff atom und Y₂ einen Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest, oder Y₁ und Y₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten;

   Yj oin Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkenyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder

   O
   -C-NY₈Y₉-ReSt bedeutet;

   Y₄ und Y₅. jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten, wobei im Falle des Vorhandenseins beider dieser Reste sie nicht beide ein Wasserstoffatom sind oder wenn beide an dasselbe kohlenstoffatom gebunden sind, keiner davon ein Wasserstoffatom ist;

   Y₆ und Y₇ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylrest oder Y₆ und Y₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das si^e gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe bedeuten;

   Y₈ und Y₉ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder Y₈ und Y₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morphilinylgruppe bedeuten;

   Y₁₀ und Y₁ ! jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Alkanoyi-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder

   O
   -C-NY₈Y₉-ReSt bedeuten;

   Y₁₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet;

   Y₁₃ einen Alkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet; und

   284

   Y^₄ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxyrest bedeutet;

   das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   in einem Lösungsmittel mit einer Base und nachfolgend die eo erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel

   R₂-L

   oder einer geschützten Form davon umsetzt, wobei L eine Austrittsgruppe, wie eine Halogen- oder Toeyloxygruppe ist

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^

   -CH
   I

   bedeutet _e

   284

   Verfahren nach Anepruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.

   -O-Y_ bedeutet.
2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_?

   CH-Y

   I
   -CH-Y-

   I ^b N
   / \

   Y Y ^T6 ^Y7

   bedeutet _e

   5« Verfahren nach Anepruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R„

   (CH₂Jn.'

   / S

   Y Y ^Y6 ^Y7

   bedeutete
   6e ^erfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   CH-CH₂

   CH-CH₉

   bedeutet _β

   Y Y ^Y6 ^Y7

   Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß

   ^CH₂-CH₂

   Y Y
   ^r6 7

   bedeutet«
3. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   CH - (CH₂)_n

   Y₁. -CH CH₀

   bedeutet.

   9β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   CH-Y.

   4 CH-CH,

   (CH.)

   x\

   N- CH, I

   bedeutet ο
4. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_ eine Methoxy- oder Trifluormethyl-Gruppe bedeutet, R₄ in 4-Stellung de9 Phenyl-Rings gebunden iat und R₄ einen Alkoxy-Rest bedeutete

   11» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine 4-Methoxy-Gruppe bedeutet»

   12o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Methoxy« oder Trifluormethyl-Gruppe bedeutete
5. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/1 (S*),3ot, 4cV/-3-(Ace ty loxy)-l, 3,4,5-1 et rahydro-4-(4-methoxyphenyl)-l-(2-pyrrolidinyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on od'.r eines pharmazeutisch verträglichen Sal2.es davon hergestellt wird.

   14» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3(R)-/l(S"*),3*,4(*)/-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-l-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on oder eines pharmazeutisch verträglichem Salzes davon hergestellt wird.

   15» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(S^K),3oi,4*V/-6-Chlor-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyI)-I-(2-pyrrolidinylmethylJ-^H-l-benzazepin-2-on hergestellt wirdo

   16· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-Zl(S^),3iX,4eC//-3-(Acetyloxy)-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-l-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H-lbenzazepin-2-on hergestellt wird«

   28
6. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-l(2S*),3#<,4»V/-l-/(2-Dimethylarnino)-l-phenylpropyl/-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphonyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin~2-on-monohydrochlorid, Isomer B hergestellt wird₀
7. 18. Verfahren nach Anspruch 1, daduch gekennzeichnet, daß

   (3(R)-Cis)-l~/2-(Dimethylamine)-l-phenylethyl/-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyI)-2H-l«benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer B hergestellt wirdo
8. 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ^(R)-/!^^*)/^*,^/-!-^-(Dimethylamine )-l-phenylpropyl/-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid, Isomer A hergestellt wirdo

   20c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3-/l(R'*^f(,3<*,4iV/-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxy. phenyl)-l-(3-pyrrolidinyl)-6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazep-'.n-2-on, Fumarsäuresalz (IiI) hergestellt wird«
9. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(2S^K,4Rⁱ*")_#3^,4iV/-l,3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4~ (4-methoxyphenyl)-l-//4-(phenylmethoxy)-2pyrrolidinyl/-methyl/-6-(t rifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wird.

   22« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(2S^i<",4R^'),3^,4«y/-l,3,4,5-Tet rahydro-3-hydroxy-l-(4-hydroxy-2-pyrrolidinyl)tnethyl/-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormeth 1)-2H-l-benzezepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wird.

   23o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(2S*,4S*),3p<,W/-l» 3*4,5- Tet rahydrc~3-hydroxy-l-/(4-hydroxy~2-pyrrolidinyl)mothyl/-4-(4-riiethoxyphenyl)~6-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on monohydrochlorld hergestellt wirdo

   24ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (3R-cis)-l-/(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl/-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)· 2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wirdo
10. 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /2S-/2i*,3Ä,5(ä*)//-3~(Acet loxy)-2,3-dlhydro-8-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)»5-(2-pyrrolidinyl-methyI)-I,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid hergestellt wird.

    26· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /2S-/2*,3*,5(l^)//-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1-oxopropoxy)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid hergestellt wirdo

    27o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(S^),3^,4C^/-3-(Acetyloxy)-l,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyI)-I-(2-pyrrolidinylmethyl)-2H~ l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wird.
11. 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (3R-cis)-3-(Acetyloxy)-l-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl/-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4~methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl )-2H-l~benzazepin-2-on-mimohydrochl0rid hergestellt wird»

    8*005
12. 29. Verfahren noch Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß(3R~cis)-l-/(4,5-Dihydro-lH-iinidazol"'2-yl)-methyl/-:L,3,4,5-tetrahydro~3-hydroxy-7-methoxy-4-(4~methoxyphenyl)-2H-lbenzazepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wird,

    3Oe Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß(3R«ci8)-3-(Acetyloxy)-l^/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-, me thy 1/-1,3,4,5~t et rahyd ro-7-inethoxy'»^-(4-met hoxyphenyl )-2H-l-benzazepin~2-on-monohydrochlorid hergestellt wird.

    31- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß/3R-/l(S*),3fl,4<V/--l»3,4,5-T8trahydro-3-hydroxy-7-methoxy-4-(4-methoxyphenyl )-l-(2-py rrolidinylmethyl )-.2H-l-benzazepln-2-on-moni>hydrochlorid hergestellt wird.

    32o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /2S-/2^,3«<_i5(R^)//-2,3-Dihydro-3-hydroxy-8-.inethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-l,5"benzothiazepin-4~(5H)-on-monohydrochlorid hergestellt wird.
13. 33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß

    (2S-cis)-5-/4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2-(4~methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid hergestellt wirde

    34o Verfahren nach Anspruch I₄ dadurch gekennzeichnet, daß (2S-cis)-3-Acetyloxy-5-/4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-rnethyl/-2v3-dihydro-8-tnethoxy'-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-monohydrochlorid hergestellt wird.
14. 35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (eis)-l-/(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-methyl/-l,3,4,5-

    2 8 4 0 0g

    -tetrahydro-3-hydroxy-7-methyl-4-(4-möthoxyphenyl)-2H-lbenzazepin-2-on-monohydrochlorid hergeeteXlt wird*

    36o Verfahren nach Anepruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß (cis)-l-/(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-.yl)-methyl/-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-7~methyl8ulfinyl-4-(4-methoxyphanyl)· 2H-.1-bp ^azepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wird.
15. 37. Verfahren nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(S*),3flU4cV/-l#3,4,5-Tetrahydro-3-hydroxy-4-(4-inet hoxyphenyl)-l-(2-azet id inylrnethyl)-6-( tr if luormethyl )-2H-l-benzazepin-2-on, Fumarsäureealz (1*1) hergestellt wird.
16. 38. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /3R-/l(R*),3<*,4ey/-l,3,4,5-Tetrahydro-3~hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )-l-(2-azet idinylmothyi )-6-( t rif luormethyl )-2H-l-b^n^azepin-2-on, Fumarsäuresalz (IjI) hergestellt wird«

    39e Verfahren nach Anspruch 1, dadurch "ekennzeichnet, daß (3(R)-cis)-l-/(l-Methyl-4,5-dihydro-imidazol-2-yl)-methyl/-3-hydroxy-4-(4-methoxyphQnyl)-6-(trifluormethyl)-2H-lbenzazepin-2-on hergestellt wird.
17. 40. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (3R-cis)-l-/(4,5-Dihydro-lH-in.idazol-2-yl)-methyl/-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroxy-6-chlor-4-(4-meth3xyphenyl)-2H-lbenzazepin-2-on-monchydrochlorid hergestellt wird.

    4L Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, deß

    /3R-/1( R*), 3*,4«V/-3-Acety loxy-1,3,4,5-tet rahyd ro-4-( 4~ methoxypheny1 )-l-(2-pyrrolidinylmethyl)-6-trifluormethyl-

    2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid hergestellt wird·

    42o Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Benzazepine Derivaten der allgemeinen Formel

    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei

    Ϊ1

    R₁ einen der Reste -CH oder -O-Y_ bedeutet;

    J. (O

    einen der Reste

    R₂ is CH-Y₄

    CH-Y₅

    N '

    Y Y

    ^Y6 ^Y7

    Y Y ^T6 ^T7

    CH-CH,

    CH-CH₂ N

    CH,
    I ^c
    C '

    CH₀ - CH,

    CH„ -

    Yi-- CH

    CH,

    oder

    bedeutet;

    R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-/ Alkoxy-,. Aryloxy-, Arylalkoxy-, Diarylalkoxy-, Arylalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkanoyloxy-,

    -0-C-NY₈Y₉-, fluorsubstituierten Alkoxy-, fluorsubstituierten Alkyl-, (Cycloalkyl)alkoxy-, -NO₂-,

    O -NY₁₀Y_n-, -S(O)_malkyl-, -S(O)_n,aryl-, -C-Y₁₂- oder

    -O-C-Y₁₃-Rest bedeuten;
    η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat; m den Wert 0, 1 oder 2 hat;

    Y, und Y₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, oder Y₁ ein Wasserstoffatom und Y₂ einen Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest, oder Y₁ und Y₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten;

    Y₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkenyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder

    0 Il -C-NY₈Y₉-ReSt bedeutet;

    Yz₁ und Y₅ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder

    -W- 28 40C

    Arylalkylrest bedeuten, wobei im Falle des Vorhandenseins beider dieser Reste sie nicht beide ein Wasserstoffatom sind oder wenn beide an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, keiner davon ein Wasserstoffatom ist;

    Y₆ und Y₇ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylrest oder Y₆ und Y₇zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl" oder Morpholinylgruppe bedeuten;

    Y₈ und Y₉ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Heuüroarylrest oder Y₈ und Y₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyxrolidinyl-, Piperidin}'!- oder Morphilinylgruppe bedeuten;

    Y₁₀ und Y_n jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder

    O
    -C-NY₈Y₉-ReSt bedeuten;

    Y₁₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet?

    Y₁₃ einen Alkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest I

    bedeutet;

    dadurcli gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    28

    in einem Lösungsmittel mit einer Base und nachfolgend die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel '

    R,-L

    oder einer geschützten Form davon umsetzt, wobei L eine Austrittsgruppe, wie eine Halogen- oder
    Tosyloxygruppe ist.