DD284028A5

DD284028A5 - Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten

Info

Publication number: DD284028A5
Authority: DD
Publication date: 1990-10-31

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R AEthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wobei man N,O-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel II mit einem * der allgemeinen Formel III, worin Het einen Imidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Loesungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofurin, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von 10 bis 20C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R AEthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen inhibieren das Enzym Angiotensinase und sind zur Behandlung der kardiovaskularen Erkrankungen, insbesondere Hypertension geeignet. Formeln I bis III{L-Alanyl-L-prolin-Derivate - Herstellung; Arzneimittel; Erkrankungen, kardiovaskular}

Description

Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-ProHn-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der Peptidchemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-AlanyI-L-prolin-Derivaten der Formel

COOR

NH CH CO

6h₃

COOH

worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensins I zum Angiotensin II, das eine Rolle als Blutdruckregulator spielt· Das Enzym Rennin, das von Nieren ausgeschieden wird, weist eine Wirkung auf eines der Plasmaproteine, Renninsubstrat Angiotensinogen auf· Das letztere wird von Leber ausgeschieden und aus diesem Substrat wird Decapeptid Angiotenain I abgespalten. Angiotensin I wird mittels des Enzyms Angiotensinase zum Angiötansin II umgewandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert das Enzym Angiotensinase und ist zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Hypertension, geeignete

— 2—

Charakteristik des bekannten Standee der Technik

Bei bekannten Verfahren werden L-Alanyl-L-prolin-Derivate der Formel I durch Kondenuation von Äthyl-4-phenyl-2-oxobutanoat und L-Alanyl-L-prolin und Hydrierung (US-PS 4 374 829) oder durch Kondensation von N-Carboxyanhydrid-N-/1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin mit einem L-PfoÜnsalz (EP-A 215 335) hergestellt.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein neues, technologisch und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-J)erivaten, die pharmakologisch wertvolle Eigenschaften aufweisen, bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues technologisch und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I zur Verfügung zu stellen.

-^2a- 2 8 4 0 2a

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Heratellung von Ii-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I

COOR

NH CH CO

CH₃

COOH

worin R Äthyl oder Wasoeratoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird dadurch ausgeführt, daß man !!,O-Bistrimentylailyl-L-prolin der Formel II

(H^C),

COOSi(OH₃,

II

mit einem N-/l(S)-Äthoxycarbony'-3-phenylpropyl/-L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel III

COOC₂H₅

CH₂CH₂CH NH CH CO Het CH₃

worin Het einen Imidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 ⁰C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.

Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren in der Verwendung von N,O-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel II, das mit einem Amid oder einem Thioester der Formel III kondensiert wird. Das Verfahren hat folgende Vorteile: Die Kondensationszeit ist kurzer, die Reaktion läuft quantitativ ab.

Die Ausgangsverbindungen II und III sind handelsüblich bzw. können auf eine bekannte Weise hergestellt werden.

Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutert, aber keineswegs darauf beschränkt.

"⁴" 2 8 4 0 2ο

Auaführungsbeiapiele Beispiel 1

N-/i(S)-Äthoxycarbonyl~3-phenylpropyl/-L-_alanyl-L~prolin-Ma". einaal ζ

Eine auf -5 ⁰C gekUhlte Lösung von 2,8 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2|44 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis -5 ⁰O gerUhrt. Währenddessen wird Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin derart vorbereitet, daß man eine Suspension von 1,72 g L-Prolin in 40 ml Methylenchlorid mit 4,2 ml Triethylamin und 3,8 ml TrimethylchlorsÜan versetzt und eine halbe Stunde bei 40 ⁰C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Aus derart hergestelltem ixnd gekühltem N, 0-Bistrimethylsilylyl-L-prolin wird das entstandene Triäthylamin. HOl abfiltriert und zum N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-imidazol gegossen«» Man rührt weiter bei einer Temperatur von 0 bis -5 ⁰O. Wenn mit HPLo festgestellt wird, daß die Ausgangsverbindung nicht mehr vorliegt, wird Methylenchlorid eingedampfte Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser und 15 ml Äthylaoetat versetzt und pH wird auf 8,7 mit 2 N NaOH eingestellt. Die wäßrige Schicht wird noch einmal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, mit NaCl bis zur Sättigung und mit 15 ml Äthylacetat versetzt* pH wird mit HCl (1:1) auf 4,2 eingestellt, die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch 7-mal mit je 8 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden mit Na₂SO. getrocknet und N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 1,2 g Maleinsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockner bei 40 ⁰C getrocknet. Es werden 4,1 g (83 %) des Titelprodukts mit Smp. 143 bis 147 ⁰C erhalten,,

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,4 g N-/1(S)-Athoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,85 g 2-Mercaptobenzthiazol versetzt, bis zu 0 ⁰C gekühlt, 1,2g N,N-Dicyclo-

-4a-

hexylcarbodiimid werden zugegeben und es wird 3 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis 0 ⁰C gerührte Der ausgeschiedene Dicyolohexylharnstoff wird abfiltriert und das derart hergestellte Ester des 2-Mercaptobenzthiazols und des N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alaniD.s wird zum gekühlten (auf 0 ⁰C)

28 4 0 2

Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin, das vorher durch Versetzung einer Suspension von 1,1 g L-Prolin in 40 ml Tetrahydrofuran mit 2,8 ml Triethylamin und 2,6 ml Trimethylchlorsilan und Rühren über 3 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt wurde, getropft. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis nach HPLC die Ausgangsverbindung nicht mehr vorhanden ist. Tetrahydrofuran wird eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt, pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 8,7 eingestellt und die Schichten werden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid bis zur Sättigung versetzt, mit 15 ml Athylacetat bedeckt und pH wird mit Salzsäure auf 4,2 eingestellt. Die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch mit 4 χ 8 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit Natriumsulfat getrocknet und N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 0,6 g Maleinsäure gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 40 ⁰C getrocknet. Es werden 1,5 g (61%) des Titelprodukts erhalten.

Beispiel 3 N-/l(S)-Carboxy-3-phenylpropyI/-L-alanyl-L-prolin

1 g N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin, erhalten nach Beispiel 1, wird in 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser, enthaltend 320 mg Natriumhydroxid, gelöst und bis zur kompletten Hydrolyse gerührt. Nach der beendeten Hydrolyse wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, gelöst, mit 10 ml Athylacetat bedeckt und pH wird auf 4,2 mit einer Wasserstoffchlorid-Lösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Athylacetat (2 χ 10 ml) extrahiert, die vereinigten Äthylacetatschichten werden getrocknet und eingeengt.

Es werden 0,71 g (76%) des Titelprodukts mit Smp. etwa 146 bis 152 ⁰C erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel

COOR

CH₂CH₂CH NH CH CO N
CH₃

COOH

worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekenzeichnet, daß man N.O-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel II

(H₃C)₃SI N

II

C00Si(CH₃)₃

mit einem N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel III

2^Π5

CH₂CH₂CH NH CH CO Het
Η,

III

8 4 0 2 8

worin Het einen Iniidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 ⁰C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, '".ydrolysiert.