DD285929A5

DD285929A5 - Verfahren zur darstellung von schwermetallchelaten als kontrastmittel fuer die magnetresonanztomographie

Info

Publication number: DD285929A5
Application number: DD33104489A
Authority: DD
Inventors: Andreas-Gerhard Bratouss; Hubert Koeppel
Original assignee: Berlin Buch Klinikum
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1991-01-10

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Darstellung von Gemischtligandkomplexen als Kontrastmittel fuer die Magnetresonanztomographie. Ziel der Erfindung ist es, Komplexverbindungen darzustellen, die Schwermetallionen als Zentralion und sowohl ein Iminodiessigsaeurederivat als auch einen Aminozucker als Ligand enthalten. Erfindungsgemaesz wird diese Aufgabe dadurch geloest, dasz man zu einer waeszrigen Loesung, die das Natriumsalz eines Iminodiessigsaeurederivates und einen Aminozucker in aequimolaren Mengen enthaelt, eine Loesung eines geeigneten Metallsalzes zusetzt.{Magnetresonanztomographie; Kontrastmittel; Magnetopharmaka; Schwermetallchelate; Gemischtligandkomplexe; Iminodiessigsaeurederivate; Aminozucker}

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Nachdem in den Anfängen der Magnetresonanztomographie-Technik Kontrastmittel für überflüssig gehalten wurden, besteht beim heutigen Stand der Technik großes Interesse an geeigneten Magnetopharmaka zur Kontrastierung bei der Darstellung bestimmter Organe, Organsysteme oder Funktionszuatände (W.A. GIBBY, Radiol. Clin. North Am. 26 (1988), 1047-1057). Die Kontrastierung wird dabei durch Veränderung der Protonenrelaxationszeit durch magnetische Beeinflussung bewirkt. Auf diesem Effekt beruht die Wirkung von Magnetopharmaka, die Atomkerne mit hohem magnetischem Moment enthalten. Es sind dies bevorzugt Chelate des Mn(II), Fe(III), Co(II), Cr(III) u.a., vor allem aber des Gd(III), wegen dessen Spinquantenzahl von 7/2. Unter den zahlreichen vorgeschlagenen Magnetopharmaka haben bisher nur Gd-DTPA-Komplexe (DE 3123906) Eingang in die klinische Praxis gefunden. Gd-DTPA wird über die Nieren ausgeschieden. Seine Anwendung zur Darstellung verschiedener Organe beruht lediglich auf der Auenutzung von Perfussionseffekten, es wird in diesen Organen nicht spezifisch angereichert. Zur Darstellung von Leber und hepatobiliärem Trakt wurden Fe-EHPG (W.L. GREIF et. al,, Radiology, 157 (1985), 461-466) und Cr(III)-, Fe(III)- und Gd(lll)-Chelate (US-PS4714607) vorgeschlagen. Ein brauchbares Radiopharmakon zur Darstellung dos Hirns ist bisher nicht bekannt geworden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines brauchbaren Kontrastmittels, das sich spezifisch im Hirn anreichert, zur Darstellung des Hirns bei Untersuchungen mittels Magnetresonanztomographie-Technik zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Da ein für die klinische Anwendung brauchbares Magnotopharmakon zur verbesserten Darstellung des Hirns mittels Magne:resonanztomographie bisher nicht zur Verfügung ateht, ergibt sich die Aufgabe, ein Verfahren zu seiner Herstellung anzugeben. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß ein Verfahren zur Herstellung der bisher nicht beschriebenen Gemischtligandkomplexe des Typs MeLiL:

Me = Fe(II), Fe(III), Cr(III), Mn(II), Co(II), Ni(II)

L₁ = Iminodiessigsäurederivat der allgemeinen Formel

R, —(( y—NH-C-CM₂-N

CH₂- COOHCH₂- COOH

R, = H, Alkyl; R₂ = H, Alkyl; R₃ - H.. Alkyl; X = H, Br, J

L₂ = Aminozucker

angegeben wird.

Magnetopharmaka müssen neben hinreichender Wirksamkeit auch toxikologisch unbedenklich und physiologisch gut vertrfiglich sein, da sie in der hohen Dosierung von etwa 0,2mmol/kg KG appliziert werden (empfohlene Dosierung für Eisenverbindungen nach R.B. LAUFFER, Chem. Rev. 07 (1987), 921).

Dta beschriebenen Komplexe weisen eine hinreichende Stabilität auf und genügen daher den erwähnten Forderungen. Dio Darstellung der Komplexe erfolgt, indem man zu einer wäßrigen Lösung, die das Iminodiessigsäurederivat als Alkalisalz und den Aminozucker in äquimolaren Mengen enthält, eine Lösung des entsprechenden Metallsalzes - gut geeignet sind die Chloride, Sulfate und Nitrate - hinzugibt und gegebenenfalls einige Zeit zum Sieden erhitzt. Man erhält Komplexverbindungen der allgemeinen Formel MeL₁L₂. Diese Komplexe haben einen relativgroßen Verteilungskoeffizienten im System n-Oktanol/Wasser, was nach ihrer Struktur zunächst nicht zu erwarten ist.

Zur Darstellung des hepatobiliären Traktes sind diese Komplexe ebenfalls geeignet.

Ausfuhrungsbelsplel

1 mmol N-(2,e-Diethylacetanilido)-iminodiessigsäure (322 mg) wird mit 2 ml 1 η NaOH zur Lösung gebracht und 1 mmol N-Methylglukosamin (193mg) gelöst in 2 ml Wasser zugesetzt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Schütteln eine Lösung von 1 mmol Fe^1-', · 6H]O (270mg) in 2ml Wasser. Die entstehende Fällung wird mit etwa 1,5ml 1 η NaOH zur Lösung gebracht und sterilfilti lort. Die tief kirschrote Lösung wird direkt zur Injektion verwendet.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, den Komplex durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zu fällen. Man filtriert ab und trocknet im Vakuum. Man erhält ein braunes Pulver, aus dem duruch Auflösen in verdünnter Natronlauge die Injektionslösung gewonnen wird.

Im Tierversuch wird bei NMR-Aufnahmen im SE-Modus 5min nach Injektion eine Änderung des Signals im Bereich des Hirns von etwa 50% beobachtet.

Claims

Verfahren zur Darstellung von Schwermetallchelaten als Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie, dadurch gekannzeichnet, daß wäßrige Lösungen, die Iminodiessigsäuredehvate als Alkalisalze und Aminozucker nebeneinander enthalten, mit wäßrigen Lösungen der Salze des Fe(II), Fe(III), Cr(III), Co(II), Mn(II) und Ni(II) umgesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung findet Anwendung bei der Herstellung von Schwermetallkomplexen, die als Kontrastmittel zur verbesserten Darstellung des Hirns bei Magnetresonanztomographie-Untersuchungen eingesetzt werden können.