DD286170A5

DD286170A5 - Verfahren zur herstellung von 4-(omega-aminoalkyl)-imidazolsalzen

Info

Publication number: DD286170A5
Application number: DD31537988A
Authority: DD
Inventors: Michael Paetzel; Juergen Liebscher; Joerg Bohrisch
Original assignee: Humboldt-Universitaet Zu Berlin,Direkt. F. Forsch., Bfsn,De
Priority date: 1988-05-04
Filing date: 1988-05-04
Publication date: 1991-01-17

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * die Bedeutung als Zwischenprodukte fuer die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Substanzen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen besitzen. Erfindungsgemaesz werden semicyclische 2-Azabropeniminiumsalze mit Aminomethylenverbindungen und gegebenenfalls einer Base und gegebenenfalls einer Saeure oder einem Salz zu * der allgemeinen Formel I umgesetzt. Die Erfindung ist in der chemischen und pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel I{semicyclische 2-Azapropeniminiumsalze; Aminomethylenverbindungen; *}

Description

Ziel der Erfindung Ist es, In einfacher Welse 4-((u-Amlnoalkyl)-lmidazolsalze zuganglich zu machen, die Im Ring durch elektronenziehend¹" Gruppen substituiert sind und die Seitenketten mit mahr als 3 C-Atomen tragen können, wobei der Imidazolring nicht -.et in einem vorgelagerten Verfahrensschritt aufgebaut werden muß.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 4-(ci)-Aminoalkyl)-imidazolsalzen zu entw'ckeln, bei dem das Imidazolgerüst nicht bereits in den Ausgangsprodukten vorhanden se ι muß und das es gestattet, Vertreter herzustellen, die im Ring durch elektronenziehende Gruppen substituiert sind und deren Seitenkette aus mehr als drei C-Atomen bestehen kann

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 4-(co-Aminoalkyl)-imidazolsalzu der allgemeinen Formel I,

R¹NH-(CH₂)_n.

in der R einen Aryl-, Hetaryl-, oder Alkylrest oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, R¹ und R¹ gleich oder verschieden Wasserstoff, einen Alkyl· oder Arylrest, R² eine elektronenziehende Gruppe, wie beispielsweise eine Carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Nitrogruppe oder einen Aryl- oder Hetarylrest, X einen Säurerest, wie beispielsweise ein Halogenid, Perchlorat, Tosylat, Methosulfat oder Tetrafluoroborat und η 3,4,5 oder 6 bedeuten, hergestellt werden durch Umsetzung eines semicyclischen 2-Azapropeniminiumsalzes der allgemeinen Formel Il

(CHp)_n-2

mit der für R, R¹ und η erklärten Bedeutung und in der Y für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, eine Alkylmercapto-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Trifluormethylsulfoxygruppe und Z" gleich oder verschieden von X für ein Säurerestanion, wie beispielsweise ein Halogenid, Perchlorat, Tosylat, Methosulfat, Dichlorophosphat oder Tetrafluoroborat,

mit einer Aminomethylenverbindung der allgemeinen Formel III

R¹NHCHjR² III

mit der für R² und R³ erklärten Bedeutung oder einem Salz der Aminomethylenverbindung und gegebenenfalls einer Base, wie beispielsweise einem Amin, einem Alkalicarbonat, -hydroxid oder -alkoholat oder einer N-heterocyclischen Base. Wenn Z" verschieden von X ist, wird der Mischung entweder eine entsprechende Säure HX oder ein Salz dieser Säure, wie beispielsweise ein Alkali-, Erdalkali· oder Ammoniumsalz zugesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, 4-(b>-Aminoalkyl)-imidazolsalze herzustellen, die am Imidazolring elektronenziehende Gruppierungen tragen und deren Seitenkette aus mindestens drei C-Atomen besteht. Das Verfahren ist nur einstufig, liefert hohe Ausbeuten und ist nicht auf Ausgangsprodukte angewiesen, die bereits das Imidazolgerüst tragen. Überraschenderweise werden 4-(u-Aminoalkyl)-imidazolsalze in einem Zuge erhalten, obwohl weder die ω-Aminoalkylseitenkette, noch das Imidazolgerüst im Ausgangsprodukt vorhanden ist. Es ist weiterhin überraschend, daß bei der Umsetzung von semicyclischen 2-Aza-3-alkylmercaptopropeniminiumsalzen Il (Y = SAIkyl) mit Aminomethylenverblndungen III keine semicyclischen Imidoylguanidine oder -amidine entstehen (DE 2,711,757), sondern die erfindungsgemäßen 4-((ü-Aminoalkyl)-imidazolsalze. Die hergestellten 4-(a)-Aminoalkyl)-imidazolsalze der allgemeinen Formel I sind neu und besitzen Bedeutung für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Substanzen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beispielsweise durch Derivatisierung der ω-ständigen Aminogruppe.

Ausführungsbelsplele

Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten 4-(u)-Aminoalkyl)-imidazolsalze der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Variante A

Eine Mischung von lOmmol des semicyclischen 2-Azaproponiminiumsalzes der allgemeinen Formel Il (Y = Methylmercapto; X~ = Iodid), 15mmol der Aminomethylenverbindung der allgemeinen Formel III in Form ihres Hydrochlorides, 20ml Ethanol und 12 mmol Triethylamin wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das 4-(ω-AminoalkyU-imidazolsalz der allgemeinen Formel I wird abgesaugt und umkristallisiert.

Variante B

Analog Variante A, jedoch wird ein semicyclisches 2-Azapropeniminiumsalz der allgemeinen Formel Il (Y = Cl, Z~ = Dichlorophosphat) verwendet und der Mischung nach dem Einengen 1 ml 56% lodwasserstoffsäure zugesetzt.

Variante CAnalog Variante A, jedoch wird ein semicyclisches 2-Azapropeniminiumsalz der allgemeinen Formel Il (Y = Methylmercapto, Z~ = Tosylat) verwendet.

Variante D

Analog Variante A, jedoch wird die Aminomethylenverbindung der allgemeinen Formel III in Form ihres Hydrotosylates

eingesetzt.

Variante E

Analog Variante A, jedoch wird ein semicyclisches 2-Azapropeniminiumsalz der allgemeinen Formel Il (Y = Methylmercapto, Z^- - Methosulfat) verwendet und der Mischung vor dem Einengen 0,6g Kaliumiodid zugesetzt.

Variante F

Analog Variante A, jedoch wird Dimethylformamid als Lösungsmittel und 1 g Kaliumcarbonat als Base verwendet.

Variante Q

Analog Variante A, jedoch werden 30mmol der Aminomethylenverbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt und ohne Hilfsbase in Dimethylformamid als Lösungsmittel gearbeitet, verwendet. Tabelle 1:

4-(a>-AminoalkylMmidazolsalze der allgemeinen Formel I

R	R¹	R²	R³	η	X	Schm.	Ausb./Var.
							I⁰CI
4CH₃CeH₄	CH₃	CO₂C₂H₆	H	3	I	224-226	57/A
						(Ethanol)	52/B
4-CH₁C₄H₄	CH₃	CO₂C₁H₆	CH₃	3	I	151-152	67/A
						(Ethanol)
4-CH₁C₆H₄	CHj	CO₂CH₂C₆H₆	H	3	OTos	149-151	72/C
						(Ethanol)	78/D
4-CIC₆H₄	C₁H₆	CO₂CH,	H	4	I	217-219	61/A
						(Ethanol)	54/E
4-CIC₆H₄	CH₃	CO₂CH₃	H	5	I	158-160	63/A
						(Isopropanol)	59/F
							51/G

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-(ü)-Aminoalkyl)-imidazolsalzen der allgemeinen Formel I,

HX

in der R einen Aryl·, Hetaryl· oder Alkylrest oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, R¹ und R³ gleich oder verschieden Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest, R² eine elektronenziehende Gruppe, wie beispielsweise eine Carbony , Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Nitrogruppe oder einen Aryl- oder Hetarylrest, X einen Säurerest, wie beispielsweise ei ι Halogenid, Perchlorat, Tosylat, Mathosulfat oder Tetrafluorborat und η 3,4,5 oder 6 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein semicylisches 2-Azapropeniminiumsalz der allgemeinen Formel Il

R¹

mit der für R, R¹ und η erklärten Bedeutung und in der Yfür eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, eine Alkylmercapto, Hydroxy-, Alkoxy- oder Trifluormethylsulfoxygruppe und Z~ gleich oder verschieden von X für ein Säurerestanion, wie beispielsweise ein Halogenid, Perchlorat, Tosylat, Methosulfat, Oichlorophosphat oderTetrafluoroborat steht, mit einer Aminomethylenverbindung der allgemeinen Formel III

R³NHCH₂R² III

mit der für R² und R³ erklärten Bedeutung

oder einem Salz der Aminomethylenverbindung

und gegebenenfalls einer Base und im Falle Z~ ungleich der für X angegebenen Bedeutung oder einem Salz dieser Säure umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base beispielsweise ein Am in, ein Alkalicarbonat, -hydroxid, -alkoholat oder eine N-heterocyclische Base eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz der Säure HX beispielsweise ein Alkali-, Erdalkali- oder ein Ammoniumsalz verwendet wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-(ü)-Amlnoalkyl)-imidazolsalzen. Derartige Verbindungen besitzen Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakobgisch wirksamen Substanzen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Charakterfitik des bekannten Standet der Technik

Es ist bekannt, daß sich substituierte 4-{~>-Aminoa!kyl)-imidazole aus partiell hydrierten kondensierten Imidazobicyclen und Aminen herstellen lassen (EP 41359). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß keine Vertreter erhalten werden, die im Imidazolring durch elektronenziehende Gruppen substituiert sind. Außerdem muß der Imidazolrest in vorgelagerten, aufwendigen Verfahrensstufen gesondert hergestellt warden. Weiterhin ist bekannt, daß sich 4-((o-Aminoalkyl)-imidazole durch Modifizierung an der exocyclischen Aminogruppe erhalten lassen (EP 199845, DE 3512084, JP 6072866). Diese Verfahren besitzen den Nachteil, daß nur Seitenketten mit maximal 3 C-Atomen erhalten werden und daß sowohl die ω-Aminoalkylkette als auch das Imidazolgerüst in vorgelagerten Syntheseschritten aufgebaut werden müssen. Schließlich ist bekannt, daß semicyclische 2-Au -S-methylmbrcaptopropenylideniminiumsalze mit Aminen zu semicyclischen Imidoylguanidinen reagieren (DE 2,711,757).