DD286293A5

DD286293A5 - Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden

Info

Publication number: DD286293A5
Application number: DD89333898A
Authority: DD
Inventors: Clemens Guenther; Ulrich Taeuber; Karin Schmidt-Gollwitzer; Jutta Riedl; Johannes W Tack
Original assignee: Schering Ag,De
Priority date: 1988-10-27
Filing date: 1989-10-25
Publication date: 1991-01-24
Also published as: ZA898201B; DE3836862A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems. Es wurde nun gefunden, dasz es mit Hilfe des erfindungsgemaeszen Mittels ueberraschenderweise moeglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmaeszige Penetrationsgeschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, waehrend dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu applizierenden Mitteln nur bedingt moeglich ist. (EP-A 137278 und EP-A 275716).{Verwendung; Gestoden; Kombination; Ostrogen; Herstellung; transdermal; therapeutisch; System}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Gestoden (13-Ethyl-17p-hydroxy-18,19-dinor-18a-pregna-4,15-dien-3-on), eine Verbindung der Formel

OH

ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Substanz mit einer außergewöhnlich starken gestagenen Wirksamkeit, welche in Kombination mit östrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von oral zu applizierenden Mitteln konzeptionsverhindernder Wirkung (Femovan·) verwendet wird.

Transdermal zu applizierende Arzneimittel haben bekanntlich den Vorzug, daß sie über einen längeren Zeitraum hin eine gleichmäßigere Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, als dies in der Regel bei anders - wie zum Beispiel oral - zu applizierenden Mitteln möglich ist. Diese Eigenschaften lassen sich in einer Reihe von endokrinen Erkrankungen vorteilhaft ausnutzen. Für in Wasser schwer lösliche Steroidhormone, wie zum Beispiel die Gestagene ist es aber in der Regel recht problematisch, transdermale Systeme zu erstellen, die eine zur Therapie ausreichende Penetration des Wirkstoffes durch die Haut gewährleisten.

Ziel der Erfindung

Rs wurde nun gefunden, daß es mit Hilfe des erfindu.'igsgemäßen Mittels überraschenderweise möglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmäßige Peiietrationsgeschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, während dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu applizierenden Mitteln nur bedingt möglich ist. (EP-A 137278 und EP-A275716)

Darlegung de* Wesens der Erfindung

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Verfügung zu stellen.

Es wurde nun gefunden, daß Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) sehr gut zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches verwendet werden kann. Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems, welches aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, einer an der Deckschicht haftenden, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Ostrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden, für diese Komponenten durchlässigen Arzneimittelschicht, die selbsthaftend ist oder von einem Hauthaftkleber abgedeckt oder umgeben ist, welcher ebenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthalten kann und einer abziehbaren Schutzschicht, oder

b) einer undurchlässigen Deckschicht, einem an oder in der Deckschicht befindlichen, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Ostrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir, für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht, einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleberschicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

Ein transdermales therapeutisches System gomäß Variante a stellt eiii einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise wie

folgt hergestellt werden.

Eine Lösung oder Suspension von 1 bis 25Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-40Gew.-% eines Penetrationsverstärkenden Mittels, 30-70Gew.-% eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel zu 100Gew.-% wird auf eine plane undurchläsrige Deckschicht gestrichen und nach dem Trocknen mit einer

abziehbaren Schutzschicht versehen.

Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf

der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem

Hauthaftkleber abdecken oder umgeben. Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eignen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, sowie natürliche oder

synthetische Kautschuke. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betrecht.

Als Schutzschichten eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet. Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielsweise 10 bis 100 pm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester

wahlweise pigmontiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 pm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Flächt von 5 bis 100cm².

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante b kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden. Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine 0,1 bis 3ml fassende Ausbuchtung entsteht. Diese wird mit einer wirkstoff haltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1-50 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch in

einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirkstoffhaltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10Gew.-%

Matrixbildner verdickt sein. Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, aufweiche

eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.

Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200pm dicke Folie aus Celluloseestern. Celluloseethern, Siliconen oder Polyolefinverbindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb weiter Grenzen variieren. Als Kleber und Schutzschicht eignen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalen therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind. So lasson sich durch einfache Variation der verschiedenen Parameter transdermale therapeutische Systeme mit

unterschiedlichen Freisetzungsraten des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches herstellen, die zwecks Lagerung beispielsweise in

Aluminiumfolien verpackt werden können. Es wurde bereits erwähnt, daß das erfindungsgemäße Mitvel zur transdermalen Applikation auch als Lotion, Salbe oder als Spray

zubereil st sein kann. Derartige Zubereitungen sind in den ί- ϊΙΙβη von Vorteil, wo keine Okklusion gewünscht wird.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es Gestoden

gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) enthält.

Geeignete Östrogene für das erfindungsgemäße Mittel siad beispielsweise das Estradiol, das Estriol, das Ethinylestradiol und

deren Ester (EP-A 163596) wie das Estradiol-dipropionat, das Estradiol-dihexanoat und das Estradiol-didecanoat. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben Gestoden vorzugsweise 1 bis 3- insbesondere 1 bis 2 Ostrogen(e).

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsverstärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Dh erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach

Sterilisation in übliche Dosierbehältnisse abgefüllt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterverarbeiten. Man kann aixh gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas-Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können, reeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.Trichlormethan.Trichlortrifluorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind. Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise Alkohole wie 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester der allgemeinen Formel

CH₃-(CH₂In-COOR

worin η eine Zahl von 8 bis 18 und R einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Dicarbons⁸.urediester der allgemeinen Formel

ROCO(CH₂JmCOOR' ₍

worin m eine Zahl von 4 bis 8 und R' jeweils einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Fettsäureester, die sich für das erfindungsgemüße Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure, wie deren Methylester und insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels geeignet sind.

Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für Gestoden üblicherweise 0,01 bis 25Gew.-%. Boi den Ostrogenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der angestrebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfalle mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Blutplasmakonzentrationen an Wirkstoff, bei ausgewählten erfindungsgemäßen Mitteln ermittalt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25Gew.-% Ostrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von Gestoden zu dem oder den Ostrogen(en) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5:1 bis 1:10. Die Bestimmung des Ausmaßes der Geschwindigkeit der percutanen Resorption durch die erfindungsgemäßen Mittel kann beispielsweise mittels radioaktiv markierter Steroidhormone erfolgen.

Frisch bereitete, von subcutanem Fett befreite Haut vom Abdomen haarloser Mäuse wird in eine Franz Diffusionszelle eingespannt, die als Auffangflüssigkeit isotonische Polyethylenglykol- (MG 400-) Lösung oder Phosphat-Puffer-Lösung vom pH 7 enthält. Dann gibt man 2 μΙ Testlösung auf die Haut und ermittelt nach 24,48 und 72 Stunden mittels Flüssigkeits-Scintilationszählung den Gehalt der in die Auffangflüssigkeit gelangten Steroidhormons. Getestet wurde eine 2Gaw.-%ige Lösung von Gestoden in Isopropylmyristat (Versuch A) und Paraffin (Versuch B). Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:

Tabelle 1 Percutaner Fluß in ng Gestoden pro cm² Hautoberfläche und Stunde Zeitintervall Versuch A Versuch B Percutaner Fluß Percutaner Fluß

00-24 h 546 ° 755

24-48h 379 245

48-72h 287 100

Es kann ferner gezeigt werden, daß Gestoden in nicht radioaktiv markierter Form, gelöst in 1,2-Propandiol (Versuch C) oder in Isopropylmyristat (Versuch D) bei postmenopausalen Frauen eine ausreichende percutane Resorption zeigt. Getestet werden 0,4mg Gestoden, gelöst in jeweils 200μΙ des entsprechenden Vehikels, die für 48 Stunden auf einer Hautfläche

von 10cm² applied werden.

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse: Tabelle 2 Percutaner Fluß in ng Gestor en pro cm² Hautoberfläche und Stunde Steady stete Percutaner Fluß Plasmaspiegel ng/cmVStd.

pg/ml bei 24-48 Std.

Versuche 250 43

Versuch D 337 57

Eine noch gleichmäßigere Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen, wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (YieW.Chien: ,Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987,Dr. Richard Baker: .Analysis of Transdermal Drug Delivery Petents 1934 to 1984" und „Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Reaerch 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 [415j 328-2228). Ein Emulsionsgel zur transdermalen Applikation besteht beispielsweise aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsverstärkenden Mitteln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der penotrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren dienen können) und gegebenenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur besteht aus 0,1-25Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-10Gew.-% Emulgator, 0-5 Gew.-% Matrixbildner, 0-50Gew.-% penetrationsverstärkenden Mitteln und Wasser zu 100Gew.-%. Das Mittel wird in üblicherweise emulgiert, und erforderlichenfalls mit den üblichen Antioxidantien, Konservierungsstoffen usw. verseht.

Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen dder Suspendieren des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholon oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetrationsverstärkenden Mitteln und Verdicken mit Matrixbildnern.

Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01-25Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1-20Gew.-% Matrixbildner, 0 bis 40Gew.-% penetrationsverstärkenden Mitteln ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100Gew.-%. Auch diese Gele können gewOnschtenfalls Antioxidantiir., Konservierungsstoffe usw. enthalten. Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweise folgende: 1-25 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gew.-% Matrixbildner, 0-60Gaw.-% penetrationsverstärkenden Mitteln ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100%. Verwendet man Druckgaspackungen, so kann das Tr zibmittel entfallen.

Die erfindungsgemäßen gestodenhaltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittel, die hochwirksame Gestagene enthalten. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen gegebenenfalls östrogenhaltigen Präparate auch zur Konzeptionsverhütung Anwendung finden. Besondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von Erkennungen, die eino Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wesentlich verringert werden und ein wesentlich gleichmäßiger Blutplasmaspiegel erzielt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastroin estinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten die erste Leberpassage umgangen wird und daß die Dosis an Ostrogen vermindert werden kann. Diese Vorteile lassen die östrogenfreien Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestagenabhängige Tumore benigne Brusterkrankungen oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.

Die transdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Gestoden bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zurZyklusstabilisation.

Autführungsbelsplele

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:

Polyesterfolie von 0,074mm Dicke (SkotchPak*1009) des Herstellers3M; Polypropylenfolia (Celgard*2500) des Herstellers Celanese, LinerfolieSkotchPak*1022 und 1360 vom Hersteller3M;Transferkleber9871 vom Hersteller3M,Poiyacrylester-Kleber vom Typ Sichello* J 6610-21 des Herstellers Henkel KG, Silikonklebstoff vom Typ X-7-2960 des Herstellers Dow Corning und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel* HXF des Herstellers Hercules.

Beispiel 1 In 62,4g einer 50%iger> Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden nacheinander

0,8 g Gestoden und 8,0g 1,2-Propandiol

unter Rühren gelöst bzw. suspendiert (da die Klebstoffe trübe sind, läßt sich nicht klar entscheiden, ob eine vollständige Lösung vorliegt). Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Subpension mittels einer Beschickungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40g/m* Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm² im Mittel. Das Pflaster wird ferner über ihr in-vitro-Freigabeverhalten in Wasser über 30 Stunden bei 32⁰C charakterisiert. Aus einem typischon Matrixfreigabeverlauf errechnet sich nach Linearisierung eine Freisetzungsgeschwindigkeit für Gestoden von O^g/cmVh.

Beispiel 2 In 170g einer 50%igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander

5,0g Gestoden und 10,0g Isopropylmyristat

unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Suspension mittels einer Beschichtuiigsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 10Og/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Foüe auf der Haut. Der Gehalt an Gostoden beträgt im Mittel 0,5 mg/cm'. Die mittlere Freigabegeschwindigkeit von Gestaden liegt bei 0,3 μg/cm²/h.

Beispiel 3 Zu 112g einer 50%igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander

3,5g Estradiol

3,5g Gestoden und

7,0g 1,2-Propandiol mit 10% 1-Dodecanol

unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Suspension mittels einer Beschickungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weine aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 70 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirksto' reien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut. Der Gehclt an Estradiol und Gestoden liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm².

Aus diesem Pflaster werden innerhalb von 48 Stunden im In-vitro-Test in Wasser von 32 "C mit 0,6 pg/cmVh für Estradiol höhere Freigabetaten erzielt als für Gestoden, wo der Wert O^g/cmVh beträgt.

Beispiel 4 Eine Polyesterfolie von 7,4cm Durchmesser wird mittels Zug und Wärme so verformt, daß eine runde Ausbuchtung von 10cm² Fläche entsteht. Diese wird mit 1 ml einer Suspension von

2,5mg Estradiol und 2,5 mg Gestoden

in 1,2-Propandiol, welches 20% Laurinsäure enthält, gefüllt. Eii ,„ olypropylen- oder colluloseacetatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinheit liegt die Siegeltempentur zwischen 70"C und 100^eC. Auf die di-rchlässige Polymerschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt. Aus diesem Pflaster werden für beide Wirkstoffe gleichermaßen In-vitro-Freigaberaten in Wasser von 32⁰C zwischen 0,02 bis 0,08pg/cm^:/h erzielt.

Beispiel 5

in 76,78g Ethanol (96Vol.-%ig) oder Isopropanol werden nacheinander

.J

0,2 g Estradiol

0,02 g Gestoden 10,0 g 1,2-Propandiol und 10,0 g Isopropylmyristat

gelöst. Dann setzt man der Lösung 3g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das

Gel in Aluminium'.uben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt. Die Gehaltsbestimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95% bei 105% des Soll-Wartes. Beispiel 6

20,00g Gestoden werden in 1000g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in

Arzneiflaschen & 5ml abgefüllt.

Claims

1. Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Ostrogen(en) zur Herstellung eines transdermal therapeutischen Systems, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, einer an der Deckschicht haftenden, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Ostrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden, für diese Komponenten durchlässigen Arzneimittelschicht, die selbsthaftend ist

* oder von einem Hauthaftkleber abgedeckt oder umgeben ist, welcher ebenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthalten kann und einer abziehbaren Schutzschicht, oder

b) einer undurchlässigen Deckschicht, einem an oder in der Deckschicht befindlichen, das Gestodei, gegebenenfalls das oder die Ostrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir, einer für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht, einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

2. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß Anspruch 1 a, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung oder Suspension von 1 bis 25 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-40Gew.-% eines penetratrationsverstärkenden Mittels, 30-70Gew.-% eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel zu 100 Gew.-% auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen und nach dem Trocknen mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß Anspruch 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß eine undurchlässige Folie durch Wärme un^/oder Zug so verformt wird, daß eine 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtung entsteht, welche mit einer wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1-50Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch in einam penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt wird, wobei die wirkstoff haltige Lösung oder Suspension auch mit bis zu 10Gew.-% Matrixbildner verdickt sein kann.