DD286509A5 - Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten, wirkungsverlaengerten rektal applizierbaren insulinpraeparationen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aktivitaetsstabilisierten, wirkungsverlaengerten rektal applizierbaren Insulinpraeparationen aus Komplexen zwischen Insulin und Polyaminosaeuren, die in der Diabetestherapie Anwendung finden. Die erfindungsgemaesze Aufgabe wird dadurch geloest, dasz die Polyaminosaeure mit einem Insulinanteil von 50-60% zusammen mit einem Resorptionsvermittler * bezogen auf die Gesamtsuppositorienmasse) in hydrophilen Suppositorien eingesetzt wird. Vorteile der Erfindung sind, dasz sich Dosiseinsparungen bei gleichzeitiger Wirkungsverlaengerung erzielen lassen.{rektale Insulinpraeparation; Polyaminosaeure-Insulin-Komplexe; Diabetestherapie; Wirkungsverlaengerung; Dosiseinsparung}
Description
Körpergewicht erhielt. Den Kontrollieren wurden Suppositorien gleicher Insulindosierung und Tensidkonzentration, jedoch ohne Komplexierung des Hormons appliziert. Die Blutglukosespiegelwerte wurden nach Normierung auf den Anfangsblutzuckerwert im Nüchternzustand mittels des Fermognost-Blutzuckerbestecks bestimmt
Es ergab sich keine signifikante Verbesserung des Blutglukosesenkungsprofils gegenüber der Kontrollgruppe.
Entsprechend Beispiel 1 wird ein 20%iger Insulin-Polyglycin-Komplex durch Suspendieren von 165mg Polyglycin (M = 4000) in 5 ml 85%iger Ameisensäure unter Zugabe von 0,16 mi Insulinlösung (250 mg/ml 85%iger Ameisensäure) hergestellt. 15,6mg des so erhaltenen Komplexes werden in 3ml Citrat-Phosphat-Puffer suspendiert und zusammen mit 1,5g Lauroylleucin dem Gießansatz zugesetzt, homogen vermischt und anschließend zu Suppositorien vergossen. Bei einer Insulindosierung von 1,2 ΙΕ/kg ergab sich keine signifikante Veränderung des Blutglukosesenkungsprofils gegenüber der Kontrollgruppe.
Belsptel 3
7,5ml 85%iger Ameisensäure unter Zugabe von 1,1 ml Insulinlösung (250 mg/ml 85%iger Ameisensäure) erhalten. 5,7 mg dieses
von 1,2IE/kg Körpergewicht ergab sich eine 3stündige Blutglukosesenkung um 40% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach
5 Stunden. Die Kontrolltiere zeigten eine Istündige Glukosesenkung um 30% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach
2,5 Stunden.
11,4mg eines 55%igen Insulin-Polyglycin-Komplexes und 300mg Lauroylleucin wurden in Analogie zu Beispiel 1 dem •Suppositorienonsatz so zugesetzt, daß Suppositorien mit einer Dosierung von 10IE Insulin erhalten wurden
Nach Applikation, bei einer Insulindosierung von 2,5IE/kg Körpergewicht, zeigten die Versuchstiere eine 4stündigo Bluiglukosesenkunp um 50% mit Erreichen des Anfangsniveaus nach 7 Stunden. Im Kontrollversuch ergab sich eine 45%ige Blutglukosesenkung über 2 Stunden mit dem Erreichen des Ausgangswertes nach 4 Stunden.
Zur Hurstellung eines 55%igen Insulin-Polylysin-Komplexes wurden 450mg Polylysin (M = 4000) in 20ml destilliertem Wasser gelöst und der Lösung 560mg Insulin zugegeben. Es wurde noch 30 Minuten gerührt und anschließend gefriergetrocknet. Der Ins'jlingehalt des Komplexes wurde durch die Aminosäureanalyse bestätigt. 11,4 mg des so erhaltenen Komplexes wurden zusammmen mit 300mg Lauroylleucin dem Gießansatz zugesetzt und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet. Bei einer Insulindosierung von 2,5 ΙΕ/kg Körpergewicht zeigten die Versuchstiere eine 60%ige Blutglukosesenkung über 3 Stunden, wobei das Ausgangsniveau nach 6 Stunden wieder erreicht wurde. Der Kontrollversuch ist unter Beispiel 4 ausgewien.-n.
Beispiel β
(250mg/ml 85%lger Ameisensäure) wurde ein 70%iger Insulin-Polyglycin-Komplex erhalten. 8,9 mg dieses Komplexes wurdendem Gießansatz wie im Beispiel zugesetzt und Suppositorien mit einer Insulindosierung von 2,5 ΙΕ/kg hergestellt, die acht
männlichen Kaninchen appliziert wurden. Es ergab sich keine Verbesserung des Blutglukosesenkungsprofiles im Vergleich zur
Claims (2)
1. Verfahre'· zur Herstellung von aktivitätsstabilisierten, wirkungsverlängerten, rektal applizierbaren lnsu'!;ipräparationen aus Komplexen zwischen Insulin und Polyaminosäuren, insbesondere Poiyglycin oder Polylysin mit mittleren Molmassen von 2000-4000 und Gelatine oder Agar als Suppositoriengrundlage und Resorptionsvermittler, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure mit einem Insulinanteil von 50-60% und als Resorptionsvermittler Stearoyl-, Pajmitoyl- oder Lauroylaminosäuren verwendet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1-5% des Resorptionsvermittlers, bezogen auf die Gesamtsuppositorienmasse, eingesetzt werden.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von insulinhaltigen Suppositorien für die Diabetestherapie mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften.
Charakterisierung des bekannten Standes der Technik
In der Patentschrift DD 257197 wird ein Verfahren zur Herstellung von immobolisierten, in ihrer biologischen Aktivität stabilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten Insulinpräparationen beschrieben, deren wesentliches Merkmal die Komplexierung des Hormons mit Polyaminosäuren ist und sich für eine parenteral Anwendung eignet. Für den Einsatz dieser Insulin-Polyaminosäurekomplexe für rektal applizierbare Insulinpräparationen sind dabei
zusätzliche, dieser Anwendungsform speziell angepaßte und nicht ohne weiteres erkennbare Voraussetzungen notwendig.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Herstellungsverfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, speziell rektal applizierbare Insulinpräparationen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften zu gewinnen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von rektal applizierbarrn Insulinpräparationen mit aktivitätsstabilisierten und wirkungsverlängerten Eigenschaften zu entwickeln. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Insulin-Polyaminosäurekomplexe mit einem Insulingehalt von 50-60% und einer mittleren Molmasse der Polyaminosäuren Poiyglycin oder Polylysin von 2000-4000 zur Anwendung gelangen, der jeweilige Komplex in einem hydrophilen, zur Wasseraufnahme befähigten Gel, wie z.B. Gelatine oder Agar unter Aufrechterlialtung neutraler pH-Werte dispergiert und dabei ein Mengenverhältnis eingehalten wird, das pro Suppositorium Dosen S2.5IE Insulin/kg Körpergewicht gewährleistet sind. Gleichzeitig wird dem Gesamtansatz der Suppositoriengrundlage 1-5% eines Resorptionsvermittlers, insbesondere durch höhere Fettsäuren acylierte Aminosäuren, wie z. B. Stearoyl-, Palmitoyl- oder Lauroylaminosäuren zugesetzt.
Überraschend wurde dabei gefunden, daß nur innerhalb eines engen Bereiches der Variablen Beladungsgrad des Komplexes und der Konzentration des Resoroptionsvermittlers sich durch den Immobilisierungs- und Stabilisierungseffekt des Komplexes gegenüber Suppositorien mit gleicher Rezeptur, jedoch mit freiem, nicht komplexiertem Insulin erhebliche Dosiseinsparung bzw. Wirkungsverlängert ngen erzielen lassen. Dabei ist es charakteristisch für das Verfahren, daß sich die pharmakologischen Vorteile nur in der speziellen Kombination der beanspruchten Zusammensetzung erreicht werden und dadurch eine rektale, den speziellen klinischen Bedürfnissen der Diabetiker angepaßte Insulinapplikation ermöglicht wird.
Ausführungsbeisplele
Beispiel 1
Zur Herstellung der Insulin-Polyglycin-Komplexe werden 1,9g Poiyglycin (M = 4000) in 57ml 85%iger Ameisensäure bei 250C suspendiert und 0,4ml Insulinlösung (250mg/ml 85%iger Ameisensäure) zugegeben. Nach 3üminütigem Rühren wird der Komplex unter weiterem Rühren mit 380ml absolutem Ether gefällt. Noch Absaugen des Komplexes wäscht man 5x mit 50ml sbiolutom Ether und trocknet im Vakuum über P2O5 bei 1 Torr und 20°C bis zur Gewichtskonstanz. Die auf diese Weise hergestellten Insulin-Polyglycin-Komplexe enthalten laut Aminosäureanalyse 5% Insulin. Zur Herstellung der insulinhaltigen Suppositorien wurde ein Gemisch von 7,5g Glycerol sowie 8,9g Citrat-Phosphat-Puffer (pH 7,5) vorgelegt, 9g Gelatine eingerührt und 1 h bei Raumtemperatur zum Quellen stehen gelassen. Anschließend wird bei 60cC innerhalb von 30 Minuten homogenisiert, der Gewichtsverlust durch destilliertes Wasser ergänzt und auf 40°C abgekühlt. Der Ansatz wird mit 1,5g Lauroyllßucin homogen vermischt und 62,5mg des Insulin-Polyglycin-Komplexes der Siebfraktion 0-160pm in 3ml Citrat-Phosphat-Puffer untergerührt und anschließend zu Suppositorien vergossen. A cht männlichen Kaninchen von etwa 4 kg Körpermasse, gleicher Rasse, wurden die Suppositorien so appliziert, daß jedes Versuchstier eine Insulindosis von 1,2 IE/kg
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