DD286596A5 - Verfahren zur herstellung reaktiver derivate wasserloeslicher polymere - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung reaktiver Derivate wasserloeslicher Polymerer. Durch nukleophile Substitutionsreaktionen zwischen Halogenverbindungen, Schwefelsaeureestern, Salpetersaeureestern oder Sulfonsaeureestern wasserloeslicher Polymere und Natriumazid beziehungsweise aromatischen Nitroverbindungen mit phenolischen Hydroxylgruppen werden wasserloesliche Polymere mit Azid- oder aromatischen Nitrogruppen synthetisiert, deren Reduktion erfindungsgemaesz wasserloesliche Polymere mit primaeren, aliphatischen oder aromatischen Aminogruppen ergibt. Aus den Reaktionsloesungen werden die aminogruppenhaltigen, wasserloeslichen Polymere durch Dialyse, Ultrafiltration und Gefriertrocknung oder durch Extraktion und Ausfaellen gewonnen. Anwendungsgebiete fuer die Polymeren sind die Biotechnologie, Biochemie und Medizin.{Verfahren; Modifizierung; nukleophile Substitution; Aminogruppen; wasserloesliche Polymere}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Polymere mit Azidgruppen, aromatischen Nitrogruppen und primären, aliphatischen und aromatischen Aminogruppen. Anwendungsgebiete für diese Polymere sind die Biotechnologie, Biochemie und Medizin.
'Wasserlösliche, synthetische Polymere wie Dextrane, einige Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Polyvinylalkohol oder Polyaminosäuren werden häufig in der Biochemie, Biotechnologie und Medizin untersucht beziehungsweise verwendet. (Methods Enzymol. 1988,137 [Immobilized Enzymes and Cells, Pt.D), 447,457,565,591,597). Diese in der Regel hydrophilen Polymeren müssen eher zum Beispiel zur Immobilisierung von Biomakromolekülon oder anderen, niedermolekularen, biologisch aktiven Vorbindungen (zum Beispiel Koenzyme, Pharmaka) oft chemisch modifiziert werden, um reaktive, funktionell Gruppen zur kovalenten Bindung oder zuvor genannten Verbindungen zu erhalten.
Diese aminogruppenhaltigen, wasserlöslichen Polymeren lassen sich auf verschiedenen Wegen synthetisieren. So können geeignete, hydroxylg'uppenhaltige Polymere mit Bromcyan aktiviert und danach mit Diaminen zu aminogruppenhaltigen Polymeren umgesetzt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die hydroxylgruppenhaltigen Polymeren in ihre Halogenderivate oder aktivierten Ester zu überführen und diese danach ebenfalls mit Diaminen oder Ammoniak-häufig in einer Druckreaktion - in aminogruppenhaltige Polymere umzuwandeln. Diese Synthesowege besitzen aber erhebliche Nachteile, da hochgiftige Chemikalien zur Aktivierung der Polymeren verwendet werden oder infolge von Mehrfachsubstitutionen sowohl Cuervernetzungen als auch die Bildung sekundärer oder gar tertiärer Aminogruppen neben primären Aminogruppen möglich sind. Sekundäre und tertiäre Aminogruppen sind aber weniger gut geeignete, funktioneile Gruppen für die Immobilisierung biologisch aktiver Vorbindungen.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, wasserlösliche, azidgrupponhaltige und aromatische Nitrogruppen enthaltende Polymere und daraus aminogruppenhaltige Polymere mit ausschließlich aliphatischen oder aromatischen, primären Aminogruppen herzustellen, die für die Immobilisierung biologisch aktiver Verbindungen geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von wasserlöslichen Polymeren mit rear.iven Azidgruppen, aromatischen Nitrogruppen und primären, aliphatischen odei aromatischen Aminogruppen. Erfindungsgemäß werden dazu Halogenderivate, Schwefelsäureester, Salpetersäureester oder Sulfonsäureester wie Alkyl- oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl·,
substituierte Aryl- oder Hetaryl-, kondensierte und/oder substituierte Aryl- oder Hetarylsulfonsäureester von wasserlöslichen ' Polymeren in einer nukleophilen Substitutionsreaktion zunächst mit Natriumazld oder einem Alkalisalz einer aromatischen Nitroverbindung mit phenolischen Hydroxylgruppen umgesetzt. Diese Reaktionen werden mit Vorteil in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ketonen, cyclische Ethern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid beziehungsweise in Gemischen aus wäßrigen Lösungen und den genannten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen der Substitutionsreaktionen liegen im Bereich von 2O0C bis 15O0C.
Die mit AzId- oder aromatischen Nitrogruppen modifizierten, wasserlöslichen Polymeren werden in Abhängigkeit von ihrer chemischen Struktur auf verschiedenen Wegen isoliert. Nur in Wasser lösliche, modifizierte Polymere werden entweder mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln wie einem Keton, im einfachsten Falle mit Aceton oder mit cyclischen Ethern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan ausgefällt oder nach einer Dialyse gegen destilliertes Wasser durch Lyophilisation in fester Form erhalten. Sowohl in Wasser als auch in mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungs rütteln wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzen oder Toluen lösliche und modifizierte Polymere werden nach Versetzen der Reaktionslösungen mit mindestens dem doppelten Volumen destilliertem Wasser mit den genannten mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln extrahiert und daraus nach Verdampfen der Lösungsmittel oder durch Ausfällen mit Ether oder Petrolether gewonnen.
Die mit Azidgruppen oder aromatischen Nitrogruppen modifizierten, wasserlöslichen Polymeren werden erfindungsgemäß, gegebenenfalls auch ohne ihr Isolierung aus den Reaktionsgemischen der nukleophilen Substitutionsreaktionen, mit Zinndichlorid in Salzsäure oder im Falle der Polymeren mit aromatischen Nitrogruppen auch mit Natriumdithionit unter alkalischen Bedingungen zu den mit primären, aliphatischen oder aromatischen Aminogruppen substituierten, wasserlöslichen Polymeren reduziert. Die Reduktionsreaktionen werden bei Reaktionstemperaturen im Bereich von 2O0C bis 100°C durchgeführt. Die Bildung der azidgruppenhaltigen und nitrogruppenhaltigen, wasserlöslichen Polymeren sowie deren durch Reduktion erhaltene aminogruppenhaltigen, wasserlöslichen Derivate können mit Hilfe ihrer IR-Spektren laicht und eindeutig charakterisiert werden, da die genannten funktioneilen Gruppen in den IR-Spektren typische und unverwechselbare Bandenlagen besitzen.
Die Isolierung der aminogruppenhaltigen, wasserlöslichen Polymeren erfolgt in ähnlicher Weise wie die ihrer nichtreduzierten Vorstufen. Lediglich die bei der Reduktion mit Zinndichlorid anfallenden Reaktionslösungen werden zunächst unter Eiskühlung in eine basische Lösung eingetragen, der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, und aus der resultierenden Lösung wird wie beschrieben das aminogruppenhaltige, wasserlösliche Polymere isoliert.
Die nach dem beschriebenen Verfahren synthetisierten, wasserlöslichen Polymeren besitzen als einzige, funktioneile Gruppen reaktive, primäre Aminogruppen aliphatischer oder aromatischer Natur und sind auf Grund ihrer, der niedermolekularer Verbindungen entsprechenden. Reaktivität zur Immobilisierung biologisch aktiver Verbindungen geeignet. Das Verfahren ist darüber hinaus leicht durchführbar. Es müsien keine drastischen Reaktionsbedingungen angewendet werden, und in der Regel sind auch nur leicht zugängliche Reaktionskomponenten erforderlich
Anschließend wird die Erfindung an Beispielen erläutert.
1 g mit Tresyisulfochlorid modifiziertes Dextran (MG 500000) wird in einem Gemisch von 10ml destilliertem Wasser und 10ml frisch destilliertem Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung werden 1,4 g p-Nitrophenol und 0,4 g Natriumhydroxid addiert, die zuvor in 5ml destilliertem Wasser aufgelöst worden waren. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden boi 600C gerührt. Danach werden 20ml eines Lösungsmittelgemisches aus 15 ml destilliertem Wasser und 5ml Ethanol zur Rraktionslösung zugetropft, in dem 2g Natriumdithionit und 3 ml konzentrierter Ammoniak aufgelöst waren. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei 60"C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung gegen destilliertes Wasser dialysiert, auf etwa 5ml eingeengt, und durch Lyophilisation wird das aminogruppenhaltige Dextran in einer Ausbeute von 0,68g erhalten.
3 g w.w'-Dichlor-polyethylenglykol (MG 6000) werden in 20ml frisch destilliertem Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 1,5g Natriumazid addiert, das in 8ml destilliertem Wasser aufgelöst worden war. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit destilliertem Wasser auf 80ml verdünnt und das mit Azidgruppen modifizierte Polymere dreimal mit jeweils 15ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft, und der Rückstand wird in 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach der Addition von 2,5g ZinnüD-chlorid wird 4 Stunden bei 500C gorührt. Die salzsaure Lösung wird danach abgekühlt und unter Eiskühlung in 100ml 2,5 normale Natronlauge eingetragen. Der resultierende Niederschlag wird abgetrennt und verworfen. Aus der Lösung wird das aminogruppenhaltige Polymere durch Extraktion mit Chloroform oder Methylenchlorid isoliert und aus den organischen Lösungsmitteln durch deren Verdampfen in fester Form gewonnen
Ausbeute: 1,9g
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung reaktiver Derivate wasserlöslicher Polymere mit Azidgruppen, aromatischen Nitrogruppen und primären, aliphatischen oder aromatischen Aminogruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenverbindungen, Schwefelsäureester, Salpetersäureester oder Sulfonsäureester von wasserlöslichen Polymeren
a.) mit Natriumazid odor
b.) mit Alkalisalzen aromatischer Nitroverbindungen mit phenolischen Hydroxylgruppen in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 2O0C bis 1500C umsetzt, die so modifizierten Polymere mit Azidgruppen oder aromatischen Nitrogruppen gegebenenfalls isoliert oder sie anschließend mit Zinndichlorid in Salzsäure oder im Fall b.) auch mit Natriumdithionit unter alkalischen Bedingungen zu wasserlöslichen Polymeren mit einer primären, aliphatischen oder aromatischen Aminogruppe reduziert und sie danach, gegebenenfalls nach Neutralisation und Filtration, durch Dialyse, Ultrafiltration und Gefriertrocknung oder Extraktion und/oder Ausfällung gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in wäßrigen Lösungen oder in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ketonen, cyclischen Ethern oder aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Alkohole, Ketone, cyclische Ether oder aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfonsäureester Alkyl- oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-, substituierte Aryl- oder Hetaryl-, kondensierte und/oder substituierte Aryl- oder Hetarylsulfonsäureester eingesetzt werden.
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