DD287652A5

DD287652A5 - SELF-ADHESIVE DEVICE FOR THE ADMINISTRATION OF EFFECTIVE MATERIAL BY PERCUTUAL PATHS

Info

Publication number: DD287652A5
Application number: DD89332381A
Authority: DD
Inventors: Alain Guillemet; Eric Teillaud; Philippe Reginault; Bruno Bevan
Original assignee: ��@�}��@��@��@��k��
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1989-09-05
Publication date: 1991-03-07
Also published as: HU205722B; JPH02115119A; ATE98486T1; FR2635979B1; JP2644343B2; EP0359625A1; FR2635979A1; DE68911444T2; PT91637B; HUT50637A; ES2062068T3; RU1799272C; EP0359625B1; PT91637A; DE68911444D1

Abstract

The present invention relates to a novel self-adhesive matrix for the transdermal administration of an active agent. This matrix is characterised in that it comprises: a) 30 to 50 parts by weight of ethylene/vinyl acetate copolymer, b) 20 to 45 parts by weight of higher aliphatic alcohol, c) 5 to 20 parts by weight of cellulose derivative, d) 1 to 20 parts by weight of an ester of a fatty acid and of a polyhydric alcohol, and e) 0.1 to 20 parts by weight of transdermally administrable active agent.

Description

Field of application of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanerr. Weg.The present invention relates to a novel matrix for the administration of an active ingredient to percutaneously. Path.

Characteristic of the known state of the art

Unter einer Matrix versteht man hier die chemische Zusammensetzung von Bestandteilen, die die perkutane Verabreichung eines Wirkstoffes ermöglichen, und zwar im Hinblick auf eine lokal therapeutische, gründliche lokale oder systematische Wirkung, und unter Vorrichtung versteht man die Gesamtheit aus Matrix und ihrem Träger.A matrix is understood to mean the chemical composition of components which allow the percutaneous administration of an active substance, with a view to a locally therapeutic, thorough local or systematic action, and the term "device" is understood to mean the entirety of matrix and its carrier.

Es wurden bereits zahlreiche Systeme fü^r die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg vorgeschlagen. Man kennt insbesondere Systeme, die dazu bestimmt sind Trinitroglycerin auf perkutanem Weg zur Behandlung von Angina pectoris zu verabfolgen. Diese Systeme, die aus einem Träger bestehen, au' dem ein Reservoir oder eine Matrix angeordnet sind, die den Wirkstoff enthalten, besitzen den Nachteil einer Haftung auf dor Haut, die im Laufe der Zeit stark abnimmt. Im Fall eines Reservoirs wird der Wirkstoff nämlich in einem Lösungsmittel aufgelöst, das als Transportmittel für den Wirkstoff durch eine mikroporöse Membran zur Haut hin dient. In dem Fall einer Matrix ist dar in einem polymeren Netz enthaltene Wirkstoff ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, das als Transportmittel dient. Das Reservoir oder die Matrix werden auf der Haut durch ein klassisches Haftmittel vom Acrylmasse-Typ gehalten, und das Lösungsmittel löst teilweise einige Bestandteile dieses Haftmittels heraus, das so schnell seine Wirksamkeit verliert.There have been proposed numerous systems fo ^r the administration of a drug percutaneously. In particular, systems are known which are intended to administer trinitroglycerin on a percutaneous route for the treatment of angina pectoris. These systems, which consist of a carrier to which a reservoir or matrix containing the active ingredient has the disadvantage of adhesion to the skin, which decreases sharply over time. Namely, in the case of a reservoir, the active ingredient is dissolved in a solvent serving as a transport agent for the drug through a microporous membrane to the skin. In the case of a matrix, the active substance contained in a polymeric net is also dissolved in a solvent which serves as a transporting agent. The reservoir or matrix is held to the skin by a classic acrylic-type adhesive, and the solvent partially releases some of the ingredients of this adhesive, which quickly lose their effectiveness.

Zur Vermeidung dieses Nachteils wurde bereits in EP-A-015S168 eine technische Lösung wie die den Wirkstoff enthaltende Matrix vorgeschlagen, die auf der Haut selbsthaftende Eigenschaften aufweist. Diese den Wirkstoff enthaltende Matrix besteht aus einem in Wasser löslichen Protein, einem mehrwertigen Alkohol, einem klebrigen Mittel und einer öligen Substanz. Insbesondere das in Wasser lösliche Protein kann natürlich oder synthetisch sowie tierisch oder pflanzlich sein, wie beispielsweise Gelatine, Kollagen, Kasein oder Leim in Verhältnissen von 5 bis 50%; der mehrwertige Alkohol kann ein Glycol sein, beispielsweise Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol oder Polyethylenglycol, ein Triol oder ein Polyol in Verhältnissen von 5 bis 50%; das klebrige Mittel kann Cellulose oder ein Derivat sein, beispielsweise Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Methylpropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, ein Polysaccharid, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon in Verhältnissen von 0,1 bis 15%; und die ölige Substanz kann ein Fettsäure-Ester sein sowie Paraffin, Lanolin, ein höherer aliphatischer Alkohol, wie beispielsweise Octyldodecyl-Alkohol, Palmitin-Alkohol, Stearin-/ Ikohol und Myristin-Alkohol, oder Silikonöl in Verhältnisen von 0,1 bis 25%.To avoid this disadvantage, EP-A-015S168 has already proposed a technical solution, such as the matrix containing the active substance, which has self-adhesive properties on the skin. This matrix containing the active ingredient consists of a water-soluble protein, a polyhydric alcohol, a sticky agent and an oily substance. In particular, the water-soluble protein may be natural or synthetic as well as animal or vegetable, such as gelatin, collagen, casein or glue in proportions of 5 to 50%; the polyhydric alcohol may be a glycol, for example, ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol or polyethylene glycol, a triol or a polyol in ratios of 5 to 50%; the sticky agent may be cellulose or a derivative, for example, methylcellulose, ethylcellulose, propylcellulose, methylpropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and carboxymethylcellulose, a polysaccharide, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone in proportions of 0.1 to 15%; and the oily substance may be a fatty acid ester, and paraffin, lanolin, a higher aliphatic alcohol such as octyldodecyl alcohol, palmitic alcohol, stearic alcohol and myristic alcohol, or silicone oil in proportions of 0.1 to 25%. ,

Ein Beispiel für die Matrix, die Glycerol-monolaurat sowie einen Durchdringungs-Promotor enthält, ist in dem Patent US-A-4746515 angegeben.An example of the matrix containing glycerol monolaurate and a permeation promoter is given in US-A-4746515.

In diesem Patent bildet das Glycerol-monolaurat 25% einer Matrix, die 36% EVA enthält (das heißt mit 40% Vinylacetat-Gruppen).In this patent, the glycerol monolaurate forms 25% of a matrix containing 36% EVA (ie with 40% vinyl acetate groups).

Es wird vorliegend eine neue technische Lösung vorgeschlagen, die auf eine selbsthaftenda Matrix zurückgreift, die sich vom durch das EP-A-0159158 gebildeten Stand der Technik unterscheidet, und zwar durch die Art des Hauptbestandteils, durch die Verhältnisse der anderen Bestandteile sowie durch die Einfachheit des industriellen Einsatzes, und ebenfalls vom durch das US-A-4746515 gebildeten Stand der Technik durch die Tatsache, daß die Bestandteile der flüssigen Phase der erfindungsgemäßen M.ntrix in der Menge so bemessen sind, daß sie nicht als Durchdringungs-Promotor verwendet wird, sondern als Lösungsmittel für den Wirkstoff.In the present case, a new technical solution is proposed which makes use of a self-adhesive matrix, which differs from the state of the art formed by EP-A-0159158, by the nature of the main component, by the ratios of the other components and by the simplicity industrial use, and also from the prior art formed by US-A-4746515 by the fact that the constituents of the liquid phase of the M.ntrix according to the invention in the amount are such that it is not used as a penetration promoter, but as a solvent for the active ingredient.

ZIoI der ErfindungZIoI the invention

Mit de' Erfindung wird eine einfache einsetzbare selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg zur Verfugung gestellt.With the invention, a simple insertable self-adherent matrix for the administration of an active ingredient by percutaneous route is provided.

-3- 287 65?.-3- 287 65 ?.

Explanation of the essence of the invention

Dervorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine gegenüber dem Stand derTechnik verbesserte Vorrichtung fürdie Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg bereitzustellen.It is an object of the present invention to provide an improved device for the administration of an active ingredient by percutaneous route compared to the prior art.

Die selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg gernäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:The self-adhesive matrix for the administration of an active ingredient by percutaneous route according to the invention is characterized in that it comprises:

a) 30 bis 50 Gewichtsteile Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,a) 30 to 50 parts by weight of ethylene-vinyl acetate copolymer,

b) 20 bis 45 Gewichtsteile eines höheren aliphatischen Alkohols,b) 20 to 45 parts by weight of a higher aliphatic alcohol,

c) 5 bis 20 Gewichtsteile eines Cellulose-Derivates,c) 5 to 20 parts by weight of a cellulose derivative,

d) 1 bis 20 Gewichtsteile dos Esters einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols, undd) 1 to 20 parts by weight of the ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol, and

e) 0,1 bis 20 Gewichtsteile eines auf perkutanem Weg verabreichbaren Wirkstoffes.e) 0.1 to 20 parts by weight of a percutaneously administered drug.

Advantageously, an ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA) containing vinyl acetate groups is used

35 und 55Gew.-%, vorzugsweise in der Größenordnung von 45Gew.-%, im Verhältnis zum Gewicht des Ethylen-Vinylacetat-35 and 55% by weight, preferably of the order of 45% by weight, relative to the weight of the ethylene-vinyl acetate

Copolymer. By higher aliphatic alcohol is meant here the saturated or unsaturated mono-alcohols with 12 to

20 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise das 2-Octyl-1-dodecanol, den Palmitin-alkohol, den Stearin-alkohol oder den20 carbon atoms, such as 2-octyl-1-dodecanol, palmitic alcohol, stearic alcohol or the

Myristic alcohol. By cellulose derivative is meant here the alkylcelluloses, such as, for example, methylceliulose, ethylcellulose, Propylcellulose or methylpropylcelluiose, and the hydroxyalkylcelluloses, such as hydroxymethylcellulose,

h'ydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.hydroxyethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.

Ui ter ester between fatty acid and polyhydric alcohol is understood here as the ester, which is between a polyvalent A '(ohol, especially glycerol and the glycols, especially the alkylene glycols, such as ethylene glycol, Pi apylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, triethylene glycol and diethylene glycol or Polyeihylenglycol and Pi ilypropylenglycol and an acid having a total number of carbon atoms from 8 to 18, such as

' elargonsäuro, Stearinsäure, Isostearinsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure oder'elargonsäuro, stearic acid, isostearic acid, capric acid, caprylic acid, palmitic acid, lauric acid, myristic acid or

Oleic acid. By the active substance is meant any percutaneously administrable solid or liquid product which is at least

teilweise in der Phase, die aus den Mitteln b) und d) besteht, löslich ist. Man wird nicht-steroide anti-inflammatorische Wirkstoffebevorzugen, wie b?ispielsweise Ibuprofen, Ketoprofen, Nifluminsäure oder Mephenaminsäure, Calcium-Antagonisten vompartially soluble in the phase consisting of the agents b) and d). Non-steroidal anti-inflammatory drugs will be preferred, such as ibuprofen, ketoprofen, niflumic acid or mephenoic acid, calcium antagonists of the

Dihydropyridine type. such as nifedipine or nicardipine, β-blockers such as timolol or propranolol odor

p-stimulierende Mit :el, wie beispielsweise Procaterol oder Salbutamol.p-stimulating agents such as procaterol or salbutamol.

In practice, rr will be preferred to a body of active ingredient, such as the named active ingredient, which saturates the liquid phase

den Mitteln b) und d) besteht, sowie Formulierungen, wie das Verhältnis von Lösungsmittel-Phase (bestehend aus den Mitteln b)und d)) zur Polyp,erphase (bestehend aus den Mitteln a) und c)) von etwa einer Einheit.the means b) and d), as well as formulations such as the ratio of solvent phase (consisting of the agents b) and d)) to polyp erpern (consisting of the agents a) and c)) of about one unit.

The carrier receiving the matrix may be any flexible carrier which is impermeable to the constituents of the matrix and one Thickness between 50 and 1000 microns has. One will prefer a polymer carrier such as (i) polyethylene, Polypropylene, dio polyester, (N) in particular microcellular foams of polyethylene, mainly used in the field of And (iii) the copolymers of at least two monomers selected from ethylene, Propylene, the acrylates and methacrylates of an alkyl having 1 to 3 carbon atoms. In a practical manner, the matrix will be covered by a protective film, peelable before using the device,

dio ihrerseits selbst in einem dichten Schutz, wie beispielsweise den Polyethylon-Aluminium-Komplexon, verpackt ist.For its part, it is itself packed in a dense protection, such as the polyethyl-aluminum complexone.

The self-adhesive device according to the invention for administration of an active substance by percutaneous route, which in

unmittelbaren Kontakt mit der Haut wenig klebt (oder schmiert, engl. „tacky") ist mit einem progressiven Haftungsvermögenausgestattet, das sich bereits wenige Minuten nach dem Anbringen auf der Haut eines Patienten verstärkt. Die Vorrichtung oderdie Matrix kann ohne Abschürfung oder Verletzung der Haut einfach abgenommen und danach unter Beibehaltung eineridentischen Haftfähigkeit wieder angelegt werden. Dies ist insbesondere vorteilhaft bei einer solchen Vorrichtung, die mehrereImmediate contact with the skin Little sticky ("tacky") is provided with a progressive adhesion that strengthens just a few minutes after application to the skin of a patient The device or matrix can be simple without abrasion or injury to the skin and then reattached while retaining an identical adhesiveness, which is particularly advantageous in the case of such a device, which has several

For a few days, the patient should be worn and then taken off for a short time, for example when taking

eines Bades.a bath.

The device according to the invention also has the advantage that it is reduced to a minimum area and thickness. By their own adhesiveness, it is not necessary to the drug part of the device still with an adhesive mass

umgeben. Die gesamte Fläche der Vorrichtung ist gleichzeitig sowohl aktiv als auch haftfähig. Dicken von einigen hundertsurround. The entire surface of the device is both active and adhesive at the same time. Thicknesses of a few hundred

Micrometers of the matrix (150 to 250 micrometers, covering a coating of 100 to 300 g / cn ² ) will suffice

um die erforderliche Menge an Wirkstoff durch die haut während mehrerer Tage freizusetzen.to release the required amount of active ingredient through the skin for several days.

According to the invention, a method for producing a self-adhesive matrix for the percutaneous administration of a Active ingredient, which comprises the following steps:

1) man mischt unter Rühren das Mittel n) und eine Fraktion des Mittels b) bei einer Tomperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C und homogenisiert die Mischung etwa JO Minuten lang,1) mixing with stirring the agent n) and a fraction of the agent b) at a temperature of above or equal to 11O ⁰ C and homogenized the mixture for about JO minutes,

2) man bringt unter Rühren und in kleinen Fraktionen das Mittel c) bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C in die in Stufe 1) erhaltene Mischung ein und homogenisiert anschließend,2) while stirring and in small fractions, the agent c) is introduced into the mixture obtained in stage 1) at a temperature above or equal to 11O ⁰ C, and then homogenized,

3) man bringt den Rest des Mittels b) unter Rühren bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 11O⁰C in die in Stufe 2) erhaltene Mischung ein,3) bringing the remainder of the agent b) under stirring at a temperature of above or equal to 11O ⁰ C in the mixture obtained in step 2),

4) man homogenisiert die auf diese Weise erhaltene, resultierende Mischung bei einer Temperatur von oberhalb oder gleich 110°C und läßt sie anschließend mindestens 8 Stunden lang ruhen,4) homogenizing the resulting mixture thus obtained at a temperature above or equal to 110 ° C and then leaving it to rest for at least 8 hours,

ö) man erhitzt die auf diese Weise erhaltene, resultierende Mischung 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 50 bis 7O⁰C,vorzugsweise 60°C, und bringt anschließend bei dieser Temperatur das Mittel d) und den Wirkstoff in einem lösungsmittel desgenannten Wirkstoffes, beispielsweise Ethanol, ein, wobei das genannte Lösungsmittel 30 bis 100 Vol.-%, vorzugsweise80VoI.-% des Gesamtgewichts der Mittel a), b), c), d) und e) darstellt,ö) heating the resulting mixture thus obtained for 30 minutes at a temperature of 50 to 70 ⁰ C, preferably 60 ° C, and then brings at this temperature the agent d) and the active ingredient in a solvent of said active ingredient, for example Ethanol, said solvent being 30 to 100% by volume, preferably 80% by volume of the total weight of agents a), b), c), d) and e),

6) man homogenisiert die erhaltene Mischung mindestens 30 Minuten lang bei einer Temperotui von 50 bis 70°C, vorzugsweise6) homogenizing the resulting mixture for at least 30 minutes at a temperature of 50 to 70 ° C, preferably

7) man bringt die auf diese Weise resultierende, homogenisierte Mischung bei einer Temperatur in der Größenordnung von bis 70⁰C und in einem Verhältnis von 100 bis 300g/m² vorübergehend auf einen Träger, insbesondere Silikonpapier, auf,7) bringing the resultant in this manner, homogenized mixture at a temperature in the range of momentarily to 70 ⁰ C and at a ratio of 100 to 300g / m ² on a support, in particular silicon paper, on,

8) man erhitzt das Ganze, das den genannten vorübergehenden Träger und die Matrix umfaßt, auf eine Temperatur in der Größenordnung von 70 bis 90^cC, um das Lösungsmittel des Wirkstoffes zu verdampfen, bis ein Restgehalt von unterhalb 5% erreicht ist,8) heating the whole comprising said transient support and the matrix to a temperature of the order of 70 to 90 ^° C to evaporate the solvent of the active substance until a residual content of below 5% is reached,

9) man überträgt die resultierende, trockene Matrix auf einen geeigneten Träger.9) Transfer the resulting dry matrix to a suitable support.

Die industrielle Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird durch die Tatsache vereinfacht, daß die mit dem Wirkstoff beaufschlagte Matrix dehnbar und gleichzeitig auf den Träger aufstreichbar ist, gemäß der Technik der »geschmolzenen Bahn", das heißt, durch Schmelzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Wie auch immer die angewendete Technik des Auftragens sein mag (in Lösungsmittelphase oder ,geschmolzene Bahn"), man kann auf diese Weise große Flächen bestreichen und anschließend die Vorrichtung in die gewünschten Abmessungen schneiden, berechnet in Abhängigkeit von der Menge des pro Flächeneinheit anwesenden Wirkstoffes und der Menge des Wirkstoffes, der beim Patienten während einer bestimmten Zeit freigesetzt werden soll.The industrial production of the device according to the invention is facilitated by the fact that the matrix loaded with the active substance is stretchable and at the same time spread onto the support, according to the technique of the "melted web", that is to say by melting in the absence of a solvent the applied technique of application (in solvent phase or "melted web"), one can coat large areas in this way and then cut the device into the desired dimensions, calculated as a function of the amount of the active ingredient present per unit area and the amount of Active substance to be released in the patient during a certain time.

Diese einfache Technik der Herstellung durch Zuschneiden in variable Flächen ist insbesondere interessant beim kommerziellen Handel der Vorrichtungen mit unterschiedlichen Abmessungen und ermöglicht demnach die unterschiedliche Zufuhr an Wirkstoff. Es ist nämlich bekannt, daß für einige Wirkstoffe, insbesondere für die ß-Blocker und die ß-stimulierenden Mittel, die tägliche Dosierung an den Patienten in Abhängigkeit von den erhaltenen Resultaten angepaßt sein soll. Man wird daher insbesondere mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung durch Verwendung größerer oder kleinerer Flächen-Abschnitte die Dosis erhöhen oder verringern können, bis die exakt gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist. Es wurden verschiedene erfindungsgemäße Vorrichtungen hergestellt und man untersuchte ex vivo die Kinetik der Durchdringung auf einer Scheibe von 3,14cm² der Abdominal-Haut .nackter" Mäuse, am Zeil-Status im Glas, der einen Aufnahme-Abschnitt mit einem Volumen von 31 ml aufwies, gerührt mit Hilfe eines Magnet-Systems im Inneren eines Thermostet-Bades von 37 'C. This simple technique of producing by cutting into variable areas is particularly interesting in the commercial trade of devices of different dimensions and thus allows the different supply of active ingredient. Namely, it is known that for some drugs, especially for the β-blockers and the β-stimulating agents, the daily dosage to the patient should be adjusted depending on the results obtained. Therefore, especially with the device according to the invention, the dose can be increased or reduced by using larger or smaller area sections until the exactly desired therapeutic effect is achieved. Various devices of the invention were prepared and the kinetics of penetration were examined ex vivo on a 3.14 cm ² slice of the abdominal skin of "nude" mice in the jar status in the jar containing a 31 ml stirred with the help of a magnet system inside a thermostatic bath of 37 'C.

Bei den folgenden Herstellungs-Beispielen wurden die mittleren Resultate angegeben, die man ausgehend von drei identischen Proben von jeder der Präparationen erhielt.The following production examples gave the mean results obtained from three identical samples from each of the preparations.

embodiments

Herstellung I Beispiel 1Preparation I Example 1

In einen Mischer von fünf Litern trägt man 1375g LEVAPREN 450P* (EVA mit einem Gehalt an Vinylacetat-Gruppen von 45%, gehandelt von der Fa. BAYER) und 480g EUTANOL G* (2-Octyldodecanol, gehandelt von der Fa. HENKEL) ein. Man erhitzt 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 140°C und gibt 305g ETHOCEL 20* (Ethylcellulose mit einer Viskosität von 2 x 1O^-2Pa · gehandelt von der Fa. DOW CHEMICAL) in kleinen Fraktionen zu der Mischung. Nach Homogenisierung cer Mischung 30 Minuten lang läßt man das Ganze 24 Stunden lang stehen. Anschließend bringt man die Masse 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 60"C und setzt in Fraktionen eine Lösung von 350g LAUROGLYCOL® (Mischung des Mono- und des Diesters von Propylenglycol und Laurinsäure, gehandelt von der Fa. BATTEFOSSE) und 210g Nifluminsäure in 1910g wasserfreiem Ethanol hinzu. Anschließend homogenisiert man das Ganze eine Stunde lang bei einer Temperatur von 60°C. Danach trägt man diese Masse auf ein Silikonpapier von 105mm Breite bei einer Temperatur von 60⁰C im Verhältnis von ( 48 ± 5) g/m² auf. Nach Passage des beschichteten Silikonpapiers bei einerTomperatur von 8O⁰C, um das Ethanol bis zu einem Gehalt von niedriger als 3,5% zu verdampfen, überträgt man die Matrix auf einen Polyethylen-Träger.In a mixer of five liters to carry 1375g LEVAPREN 450P * (EVA containing 45% vinyl acetate groups, traded by the company BAYER) and 480g EUTANOL G * (2-octyldodecanol, traded by the company HENKEL) a , The mixture is heated to a temperature of 140 ° C. for 30 minutes and 305 g of ETHOCEL 20 * (ethylcellulose having a viscosity of 2 × 10 ^-2 Pa · traded by DOW CHEMICAL) in small fractions are added to the mixture. After homogenization of the mixture for 30 minutes, the whole is allowed to stand for 24 hours. The mass is then brought to a temperature of 60 ° C. for 30 minutes and a solution of 350 g of LAUROGLYCOL® (mixture of the mono- and diesters of propylene glycol and lauric acid, sold by the company BATTEFOSSE) and 210 g of niflumic acid in 1910 g is placed in fractions anhydrous ethanol added. Subsequently homogenized to the whole for one hour at a temperature of 60 ° C. Thereafter, transmits this mass on a silicone paper of 105mm wide at a temperature of 60 ⁰ C in a ratio of (48 ± 5) g / m ² in. After passing the coated silicone paper at einerTomperatur of 8O ⁰ C, to evaporate the ethanol up to a content lower than 3.5%, it transmits the matrix to a polyethylene carrier.

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 39,3%- average a): 39.3%

- Mittel b): 36%- Medium b): 36%

- Mittel c): 8,7%- mean c): 8,7%

- Mitteid): 10%- middle bid): 10%

- Mittel e): 6%- mean e): 6%

- Dosierung des Wirkstoffes: 888ug/cm^l - Dosage of active substance: 888ug / cm ^l

Obtained mean results of the permeation Klnetik ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCI 0,9%ig)/PEG 400 (80/20, v/v)Eluent: physiological serum (NaCl 0.9%) / PEG 400 (80/20, v / v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 29,2 %- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 29.2%

- mittlerer Fluß: 11,6Mg/cm²/h ± 12,3%mean flux: 11.6 μg / cm ² / h ± 12.3%

Production Il Example 2 The procedure is the same as in the preparation I by replacing the LAUROGLYCOL * by the same amount LABRASOL® (mixture of capric-caprylic acid esters of glycerol and PEG 400 [sold by GATTEFOSSEI) and

mit einer Beschichtung im Verhältnis von (138 ± 5) g/m².with a coating in the ratio of (138 ± 5) g / m ² .

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 39,3%- average a): 39.3%

- Mittel b): 36%- Medium b): 36%

- Mittel c): 8,7%- mean c): 8,7%

- Mitteid): 10%- middle bid): 10%

- Mittole): 6%- Mittole): 6%

- Dosierung des Wirkstoffes: 828pg/cm² - Dosage of the active ingredient: 828pg / cm ²

Obtained mean results of the permeation Klernetik ex vivo

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 32,6%- amount of active substance absorbed within 24 hours: 32.6%

- mittlerer Fluß: 12,iMg/cm²/h ± 6,8%mean flux: 12, iMg / cm ² / h ± 6.8%

Production III Example 3

In analoger Welse wie bei der Herstellung I mischt man 1505g LEVAPREN 450*, 925g EUTANOL G»und 330g ETHOCEL 20^s bei einer Temperatur von 14O⁰C und gibt anschließend 460g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man bei 6O⁰C 105g MIGLYOL 840^s (Mischung der Diester von Propylenglycol und Caprin- und Caprylsäure, gehandelt von der Fa.DYNAMIT NOBEL) und 175g Ibuprofen in 1910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicherweise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von (181 ±5) g/m².In analogous catfish as in the preparation I mixed 1505g LEVAPREN 450 *, 925g EUTANOL G »and 330g ETHOCEL 20 ^s at a temperature of 14O ⁰ C and then added 460g EUTANOL G *. ^S is then added (mixture of diesters of propylene glycol and caprylic and capric marketed by the Fa.DYNAMIT NOBEL) and 175g 1910g ibuprofen in anhydrous ethanol at 6O ⁰ C 105g MIGLYOL 840th The procedure is then the same as in the preparation I with a coating in the ratio of (181 ± 5) g / m ² .

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 43%- a): 43%

- Mittel b): 39,5%- mean b): 39,5%

- Mittel c): 9,5%- mean c): 9,5%

- Mitteid): 3%- middle bid): 3%

- Mittel e): 5%- mean e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 905Mg/cm'- Dosage of the active substance: 905Mg / cm '

Obtained mean results of the permeation Klernetik ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4Eluent: phosphate buffer pH = 7.4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wir* stoffes: 56%- amount of active substance absorbed within 24 hours: 56%

- mittlerer Fluß: 22,8Mg/cm'/h ± 19%average flow: 22.8 μg / cm 2 / h ± 19%

Herstellung IVProduction IV

Beispiel 4 ιExample 4 ι

Man verfährt in gleicherweise wie bei der Herstellung III unter Austausch des MIGLYOL 840* durch die gleiche Menge D. P. P. G.^e (Propylenglycol-Dipelargonat, gehandelt von der Fa. GATTEFOSSE) und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (183 ± 5)The procedure is the same as in the preparation III with replacement of MIGLYOL 840 * by the same amount of DPPG ^e (propylene glycol dipelargonate, sold by GATTEFOSSE) and with a coating in the ratio of (183 ± 5)

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 43%- a): 43%

- Mittel b): 39,5%- mean b): 39,5%

- Mittel c): 9,5%- mean c): 9,5%

- Mittel d): 3%- mean d): 3%

- Mittel e): 5%- mean e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: ΘΙδμρ/εΓΠ² - Dosage of the active ingredient: ΘΙδμρ / εΓΠ ²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeatlons-Kinetik ex vivo ·- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4Resultant median results of permeation kinetics ex vivo · eluent: phosphate buffer pH = 7.4

- Menge des innerhalb von 24 Stundon absorbierten Wirkstoffes: 62%- amount of active substance absorbed within 24 hours: 62%

- mittlerer Fluß: 25,4Mg/cm^l/h ± 19%average flow: 25.4Mg / cm ^l / h ± 19%

Production V Example 5

In analoger Weise wie bei der Herstellung I mischt man 1425g LEVAPREN 450^s 870g EUTANOL G^sund 315g ETHOCEL 20^s bei einerTemperatur von 140"Cundgibt anschließend435g EUTANOL G'hinzu. Dann setzt man bei 60⁰C 105g D.P.P.G.^sund350g Ibuprofen in 1910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicher Weise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von (164 ± 5) g/m².In an analogous manner as in the preparation I mixing 1425g LEVAPREN 450 ^s 870g EUTANOL G ^s and 315g ETHOCEL 20 ^s at a temperature of 140 "Cundgibt anschließend435g EUTANOL G'hinzu. Then added at 60 ⁰ C 105g DPPG ^s und350g ibuprofen in 1910g of anhydrous Ethanol is then added in the same manner as in Preparation I with a coating in the ratio of (164 ± 5) g / m ² .

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 40,7%- means a): 40,7%

- Mittel b): 37,3%- Medium b): 37.3%

- Mittel c): 9%- mean c): 9%

- Mitteid): 3%- middle bid): 3%

- Mittel e): 10%- mean e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 1640pg/cm² - Dosage of the active ingredient: 1640pg / cm ²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeations-Klnetik ex vivoObtained mean results of the permeation Klernetik ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4Eluent: phosphate buffer pH = 7.4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 50%- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 50%

- mittlerer Fluß: 35,7Mg/cm²/h ± 5%mean flux: 35.7Mg / cm ² / h ± 5%

Production VI

Beispiel βExample β

Analogously catfish as in the preparation I mixing 1606g LEVAPREN 450P »925g EUTANOL G * and 330g ETHOCi-L 20 ^s

bei einer Temperatur von 14O⁰C und gibt anschließend 480g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man unter nichtstrahlenderat a temperature of 14O ⁰ C and then added 480g EUTANOL G *. Then you put under non-radiating

Lighting at 60 ⁰ C 105g Lauroglycol * and 175g nifedipine in 1910g of anhydrous ethanol. Then proceed

in gleicher Weise wie bei der Herstellung I mit einer Beschichtung im Verhältnis von (125 ± 5) g/m².in the same way as in the preparation I with a coating in the ratio of (125 ± 5) g / m ² .

Charakteristiken der Matrix: . - Mittel a): 43%Characteristics of the matrix:. - a): 43%

- Mittel b): 39,5%- mean b): 39,5%

- Mittel c): 9,5%- mean c): 9,5%

- Mittel d): 2,9%- mean d): 2,9%

- Mittel e): 5%- mean e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 625pg/cm² - Dosage of active ingredient: 625pg / cm ²

Obtained mean results of Permeatlons Klnetlk ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCI 0,9%ig)/PEG 400 (70/30, v/v)Eluent: physiological serum (NaCl 0.9%) / PEG 400 (70/30, v / v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 6,4%- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 6.4%

- mittlerer Fluß: 1,99Mg/cm²/h ± 50%mean flux: 1.99Mg / cm ² / h ± 50%

Production VII Example 7 In an analogous manner as in the preparation I mixed 1390g LEVAPREN 450 P *. 850g EUTANOL G * and 310g ETHOCEL 20 *

bei einer Temperatur von 140⁰C und gibt anschließend 425g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man bei 60⁰C 350g HYDROPHILOLat a temperature of 140 ⁰ C and then 425g EUTANOL G * added. Then it is set at 60 ⁰ C 350g HYDROPHILOL

ISOSTEARIQUE * (propylene glycol isostearate, sold by GATrEFOSSE) and 175 g of salbutamol in 1910 g of anhydrous Ethanol too. Subsequently, one proceeds in the same manner as in the preparation I with a coating in the ratio of

(102 ±5) g/m².(102 ± 5) g / m ² .

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 39,7%- a): 39,7%

- Mittel b): 36,5%- Medium b): 36.5%

- Mittel c): 8,8%- mean c): 8,8%

- Mitteid): 10%- middle bid): 10%

- Mittel e): 5%- mean e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 510pg/cm² - Dosage of active ingredient: 510pg / cm ²

Obtained mean results of permeation kinetics ex vivo

- Eluent: nhysiologisches Serum (NaCI 0,9%ig)/PEG 400 (70/30, v/v)Eluent: physiological serum (NaCl 0.9%) / PEG 400 (70/30, v / v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 83,5%- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 83.5%

- mittlerer Fluß: 18,44Mg/cm^l/h ± 10,6%mean flux: 18.44 μg / cm ^l / h ± 10.6%

Production VIII Example 8 The procedure is the same as for Preparation VII, replacing the HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE * by the same Amount of LAUROGLYCOL · and with a coating in the ratio of (106 ± 5) g / m ² . Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 39,7%- a): 39,7%

- Mittel b): 36,5%- Medium b): 36.5%

- Mittel c): 8,8%- mean c): 8,8%

- Mittel d): 10%- mean d): 10%

- Mittel e): 5%- mean e): 5%

- Dosierung des Wirkstoffes: 530ug/crn² - Dosage of the active ingredient: 530ug / crn ²

Obtained mean results of permeation kinetics ex vivo

- Eluent: physiologisches Serum (NaCI 0,9%ig7/PEG 400 (70/30, v/v)Eluent: physiological serum (NaCl 0.9% Ig7 / PEG 400 (70/30, v / v)

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 93,9%- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 93.9%

- mittlerer Fluß: 20,35pg/cm²/h ± 4,9%mean flux: 20.35 pg / cm ² / h ± 4.9%

Production IX Example 9 In an analogous manner as in the preparation I mixed 1309g LEVAPREN 450 P »800g EUTANOL G * and 290g ETHOCEL 20»

bei einer Temperatur von 140⁰C und gibt anschließend 400g EUTANOL G* hinzu. Dann setzt man bei 6O⁰C 350g MIGLYOL 840^sund 350g Timolol-Base in 1 910g wasserfreiem Ethanol zu. Anschließend verfährt man in gleicher Weise wio bei dor Herstellung Imit einer Beschichtung im Verhältnis von (283 ± 5) g/m².at a temperature of 140 ⁰ C and then gives 400g EUTANOL G * added. Then added 840 ^s and 350g timolol base in 1 910g of anhydrous ethanol to at 6O ⁰ C MIGLYOL 350g. Thereafter, the reaction is carried out in the same manner as in the case of manufacture with a coating in the ratio of (283 ± 5) g / m ² .

Charakteristiken der Matrix:Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 37,4%- a): 37,4%

- Mittel b): 34,3%- Medium b): 34.3%

- Mittel c): 8,3%- mean c): 8,3%

- Mitteid): 10%- middle bid): 10%

- Mittel e): 10%- mean e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 2830MgZCm'- Dosage of the active substance: 2830MgZCm '

Obtained mean results of permeation Klnetlk ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4Eluent: phosphate buffer pH = 7.4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 73,6%- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 73.6%

- mittlerer Fluß: 77,2Mg/cmVh ±11%mean flux: 77.2Mg / cmVh ± 11%

Herstelluno X.Production X.

Example 10

Man verfährt in gleicher Weise wie bei Herstellung IX unter Austausch des MIGLYOL 840® durch die gleiche Menge HYDROPHILOLISOSTEARIQUE* und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (273 ± 5) g/m².The same amount of HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE * and a coating in the ratio of (273 ± 5) g / m ^{2 are used} in the same way as for Preparation IX, replacing the MIGLYOL 840®.

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 37,4%- a): 37,4%

- Mittel b): 34,3%- Medium b): 34.3%

- Mittel c): 8,3%- mean c): 8,3%

- Mitteid): 10%- middle bid): 10%

- Mittel e): 10%- mean e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 2725Mg/cm² - Dosage of the active substance: 2725 μg / cm ²

Erhaltene mittlere Ergebnisse der Permeatlons-Klnetlk ex vivoObtained mean results of Permeatlons Klnetlk ex vivo

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4Eluent: phosphate buffer pH = 7.4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 74%- amount of active ingredient absorbed within 24 hours: 74%

- mittlerer Fluß: 74,9pg/cm^J/h ± 3,0%mean flux: 74.9pg / cm ^J / h ± 3.0%

Herstellung XlProduction Xl

Example 11

Man verfährt in gleicher Weise wie bei Herstellung IX unter Austausch des MIGLYOL 840* durch die gleiche Menge D. P. P. G.* und mit einer Beschichtung im Verhältnis von (278 ± 5) g/m¹.The procedure is the same as for Preparation IX, replacing the MIGLYOL 840 * with the same amount of DPPG * and with a coating in the ratio of (278 ± 5) g / m ¹ .

Characteristics of the matrix:

- Mittel a): 37,4%- a): 37,4%

- Mittel b): 34,3%- Medium b): 34.3%

- Mittel c): 8,3% ·- Mitteid): 10%- mean c): 8,3% · - middle bid): 10%

- Mittel e): 10%- mean e): 10%

- Dosierung des Wirkstoffes: 2760Mg/cm² - Dosage of active substance: 2760Mg / cm ²

- Eluent: Phosphat-Puffer pH = 7,4Eluent: phosphate buffer pH = 7.4

- Menge des innerhalb von 24 Stunden absorbierten Wirkstuffes: 73,3%Amount of active substance absorbed within 24 hours: 73.3%

- mittlerer Fluß: 73,5Mg/cm'/h ± 1%mean flux: 73.5 μg / cm 3 / h ± 1%

Bericht über das Ergebnis der Prüfung auf SchutzfShlgkelt und Bewertung der technisch-ökonomischen EffektivitätReport on the outcome of the test on protection and evaluation of the technical and economic effectiveness

1. Fehlmeldung1st fault message

2. Es wurden bereits zahlreiche Systeme für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg vorgeschlagen. Man kennt insbesondere Systeme, die dazu bestimmt sind, Trinitroglycderin auf perkutanem Weg zur Behandlung von Angina pectoris zu verabfolgen. Diese Systeme, die aus einem Träger bestehen, auf dem ein Reservoir oder eine Matrix angeordnet sind, die den Wirkstoff enthalten, besitzen den Nachteil einer Haftung auf der Haut, die im Laufe der Zeit stark abnimmt. Im Fall eines Reservoirs wird der Wirkstoff nämlich in einem Lösungsmittel aufgelöst, das als Transportmittel für den Wirkstoff durch eine mikroporöse Membran zur Haut hin dient. In dem Fall einer Matrix ist der in einem polymeren Netz enthaltene Wirkstoff ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, das als Transportmittel dient. Das Reservoir oder die Matrix werden auf der Haut durch ein klassisches Haftmittel vom Acrylmasse-Typ gehalten, und das Lösungsmittel löst teilweise einige Bestandteile dieses Haftmittels heraus, das so schnell seine Wirksamkeit verliert.2. Numerous systems have been proposed for the administration of an active ingredient by percutaneous route. In particular, systems are known which are intended to administer trinitroglycerin percutaneously for the treatment of angina pectoris. These systems, which consist of a carrier on which a reservoir or a matrix is disposed, containing the active ingredient, have the disadvantage of adhesion to the skin, which decreases greatly over time. Namely, in the case of a reservoir, the active ingredient is dissolved in a solvent serving as a transport agent for the drug through a microporous membrane to the skin. In the case of a matrix, the active substance contained in a polymeric network is also dissolved in a solvent which serves as a transport. The reservoir or matrix is held to the skin by a classic acrylic-type adhesive, and the solvent partially releases some of the ingredients of this adhesive, which quickly lose their effectiveness.

Zur Vermeidung dieses Nachteils wurde bereits in EP-A-0159168 6ine technische Lösung wie die den Wirkstoff enthaltende Matrix vorgeschlagen, die auf der Haut selbsthaftende Eigenschaften aufweist.To avoid this disadvantage, EP-A-0159168 has already proposed a technical solution, such as the matrix containing the active substance, which has self-adhesive properties on the skin.

3. Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg.3. The present invention relates to a novel matrix for the administration of an active ingredient by percutaneous route.

4. Mit der Erfindung wird eine einfach einsetzbare selbsthaftende Matrix für die Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg zur Verfügung gestellt.4. The invention provides an easily applicable self-adhesive matrix for the administration of an active substance by percutaneous route.

5. Außer den in den Ausführung «beispielon genannten Ergebnissen der Erprobung sind keine weiteren bekannt.5. Apart from the test results given in the example, no further details are known.

Claims

1. A self-adhesive matrix for the administration of an active substance by percutaneous route, characterized in that it comprises:

a) 30 to 50 parts by weight of ethylene-vinyl acetate copolymer,

b) 20 to 45 parts by weight of a higher aliphatic alcohol,

c) 5 to 20 parts by weight of a cellulose derivative,

d). 1 to 20 parts by weight of the ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol, and e) 0.1 to 20 parts by weight of a percutaneously administrable active ingredient.

2. A matrix according to claim 1, characterized in that the ethylene-vinyl acetate copolymer has a content of vinyl acetate groups between 35 and 55 wt .-%, based on the weight of said copolymer having.

3. A matrix according to claim 2, characterized in that the ethylene-vinyl acetate copolymer has a content of vinyl acetate groups in the order of 45Gew .-%, based on the weight of said copolymer having.

4. A matrix according to claim 1, characterized in that the higher aliphatic ^ alcohol is selected from the unsaturated or saturated mono-alcohols having 12 to 20 carbon atoms comprising group.

A matrix according to claim 1, characterized in that the cellulose derivative is selected from the group comprising alkylcelluloses and hydroxyalkylcelluloses, in particular methylcellulose, ethylcellulose, propylcellulose, methylpropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.

6. A matrix according to claim 1, characterized in that the ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol is selected from the group comprising between glycerol or a glycol and an acid having a total number of carbon atoms from 8 to 18.

7. A matrix according to claim 6, characterized in that the glycol is selected from the group comprising the alkylene glycols, in particular ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, triethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol and polypropylene glycol.

8. A matrix according to claim 6, characterized in that the fatty acid is selected from the pelargonic acid, stearic acid, isostearic acid, capric acid, caprylic acid, palmitic acid, lauric acid, myristic acid and oleic acid-comprising group.

3. Matrix according to claim 1, characterized in that the percutaneously administrable active ingredient is a non-steroidal anti-inflammatory agent, in particular ibuprofen, ketoprofen, niflumic acid or mephenoic acid.

10. A matrix according to claim 1, characterized in that the percutaneously administered drug is a calcium antagonist of the dihydropyridine type, in particular nifedipine or nicardipine.

11. Matrix according to claim 1, characterized in that the percutaneously administrable active ingredient is a beta-blocker, in particular timolol or propranolol.

12. Matrix according to claim 1, characterized in that the percutaneously administrable active ingredient is a ß-stimulating agent, in particular Procaterol or salbutamol.

13. A matrix according to claim 1, characterized in that the weight ratio of a) + c) / b) + d) is approximately of the order of 1.

14. A process for producing a matrix according to claim 1, characterized in that

1) while mixing the agent a) and a fraction of the agent b) at a temperature of above or equal to 110 ^c C and homogenizing the mixture for about 30 minutes,

2) with stirring and in small fractions, the agent c) at a temperature of above or equal to 110 ⁰ C in the mixture obtained in step 1) and then homogenized,

3) introducing the remainder of the agent b) into the mixture obtained in step 2) with stirring at a temperature above or equal to 11O ⁰ C,

4) homogenizing the resulting mixture thus obtained at a temperature of above or equal to 11O ⁰ C and then allowing it to rest for at least 8 hours,

5) the resulting mixture is heated for 30 minutes to a temperature of 50 to 70 ⁰ C, preferably 6O ⁰ C and then at this temperature, the agent d) and the active ingredient in a solvent of said active ingredient, wherein the total solvent 30 to 100 vol .-%, preferably 80 vol .-% of the total weight of the agents a), b), c), d) and e),

6) the mixture obtained at least 30 minutes at a temperature of 50 to 70 ⁰ C, preferably 60 ° C, homogenized,

7) the homogenised mixture resulting in this way at a temperature in the

• order of 50 to 7O ⁰ C and at a ratio of 100 to 300g / m ² temporarily to a carrier, in particular silicon paper, applying,

), Heated for 8 the whole, comprising the temporary support and said matrix to a temperature in the order of 70 to 9O ⁰ C to evaporate the solvent of the active ingredient until a R9stgehalt of is below 5% was reached,

9) transfers the resulting dry matrix to a suitable support.