DD287945A5 - Verfahren zur herstellung von ungesaettigten estran-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten * Diese neuen Verbindungen sind als gestagen wirksame Verbindungen fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse. Ihre Herstellung erfolgt durch Birch-Reduktion des aromatischen A-Ring, saure Hydrolyse der Methoxygruppe und entweder Umlagerung der C-C Doppelbindung sowie Jones-Oxidation oder Behandlung mit Pyridiniumperbromid in Pyridin und anschlieszender Jones-Oxidation zu den Titelverbindungen.{ungesaettigte * Birch-Reduktion; saure Hydrolyse; Umlagerung; Jones-Oxidation}
Description
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Anwendungsgebiet dor Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Estran-S-on-ITlSJ-spiro-V-cyclohexan^'-onen auf chemisch-synthetischem Wege. Diese Verbindungen sind als Gestagene von Interesse.
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutischen Forschung und Industrie.
Ungesättigten Eetran-3-on-17(S)-8plro-1 '•cyclohexan^'-onen und die Verfahren zu Ihrer Herstellung sind neu und wurden in der chemischen Literatur und In Patenten bisher nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von ungesättigten Estran-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohoxan-2'-onen, um sie als Gestagene zu nutzen. ·
17(S)-spiro-1 '-cyclohexan-2'τοηθη anzugeben.
a) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17(S)-spiro-1 '-cyclohexan^'-on zu 3-Methoxy-estra-1,3,5(1O)-trien-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol reduziert,
b) das 3-Methoxy-estra-1,3,5(1 OMrien-ITiSl-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durch Birch-Reduktion in das 3-Methoxy-estra-2,5(10)-dien-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol überführt,
c) a-Methoxy-estra^.ödOl-dien-niSJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durch milde saure Hydrolyse in das Estr-5(10)-en-3-on-17(S)· spiro-V-cyclohexan^'-ol umwandelt und entweder
d) Estr-ödOJ-en-S-on-niSJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durchEinwirkung einer Base oder Säure in das Estr-4-on-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol überführt sowie
e) EstM-en-S-on-UISJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durch Jones-Oxidation in das Estr-4-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on überführt oder
f) Estr-ödOl-en-S-on-niSl-spiro-V-cyclohexan^'-ol durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in Pyridin in das Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol überführt und anschließend
g) Estra^.iJ-dien-S-on-^SJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durch Jones-Oxidation zum Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on umwandelt.
im Verfahrensschritt a)
die Reduktion des S-Methoxy-estra-I.S.ödOJ-trien-niSJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ons mit einem komplexen Metallhydrid in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie Natriumborhydrid in Methanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Diehtylether, vorgenommen,
im Verfahrensschritt b)
die Birch-Reduktion des 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ols durch gleichzeitiges Zufügen von Natrium und Zutropfen einer Lösung bestehend aus Steroid, Tetrahydrofuran und tert.-Butanol zu flüssigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen -45°C und -750C durchgeführt,
im Verfahrensschritt c)
die Hydrolyse des S-Methoxy-estra^ödOJ-dien-^SJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ols in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder Lösunsgmittelgemisch und einer wäßrigen Säure, wie z. B. in einer homogenen Mischung aus tert.-Butanol, Wasser und Methvlenchlorid (z. B. 35:10:10) mit 0,1 %o bis 1 %a (v/v) 70%iger Perchlorsäure, vorgenommen,
im Verfahrensschritt d)
das Estr-5(10)-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol mit einer 0,001 η bis 0,1 η alkoholischen Alkalihydroxid-Lösung isomerisiert,
im Verfahrensschritt e)
die Umwandlung von Estr-4-en-3-on-17(S)-spiro-1 '-cyclohexan-2'-ol durch Jones-Oxidation mit überschüssigem Jones-Reagens bei O0C bis 20°C in 60s bis 300s vorgenommen,
im Verfahrensschritt f)
das Eitr-SdOJ-en-S-on-ntSl-spiro-i'-cyclohexan^'-ol in Pyridin bei Temperaturen zwischen -50C und +5"C mit Pyridiniumperbromid umgesetzt, den Überschuß des Reagens durch Zusatz eines Olefins beseitigt und mehrere Stunden bei Temperaturen zwischen 1O0C und 4O0C nachgerührt und
im Verfahrensschritt g)
das Estra^.SJ-dien-S-on-^ISJ-spiro-V-cyclohexan^'-ol mit überschüssigem Jones-Reagens bei 0°C bis 2O0C in 60s bis 300s oxidiert.
methanolische 0,01 η Natriumhydroxyd-Lösung einsetzt.
JS?9*5 3
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Estran-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen auf chemisch-synthetischem Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) S-Methoxy-estra-I.S.ödOMrien-^SJ-spiro-i'-cyclohexan^'-onzuS-Methoxy-estra-i^ödO)-trien-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol reduziert,
b) dasS-Methoxy-estra-IASdOMrien-nfSl-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durch Birch-Reduktion in das S-Metfioxy-estra^ödOJ-dien-UiSJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ol überführt,
c) S-Methoxy-estra^BdOj-dien-UfSj-spiro-i'-cyclohexan^'-ol durch milde saure Hydrolyse in das Estr-ödOJ-en-S-on-UfSJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ol umwandelt und entweder
d) Estr-5(10)-an-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol durch Einwirkung einer Base oder Säure in das Estr-4-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol überführt sowie
e) Estr-4ren-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol durch Jones-Oxidation in das Estr-4-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on überführt oder
f) Estr-5(10)-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in Pyridin in das Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol überführt und anschließend
g) Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol durch Jones-Oxidation zum Estra-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-on umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a)
die Reduktion des 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ons mit einem komplexen Metallhydrid in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie Natriumborhydrid in Methanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Diehtylether, vornimmt,
im Verfahi msschritt b)
die Birch-Reduktion desS-Methoxy-estra-IASdOj-trien-^iSj-spiro-i'-cyclohexan^'-ols durch gleichzeitiges Zufügen von Natrium und Zutropfen einer Lösung bestehend aus Steroid, Tetrahydrofuran und tert.-Butanol zu flüssigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen -45°C und-750C durchführt,
im Verfahransschritt c)
die Hydrolyse des S-Methoxy-estra^.BdOj-dien-UiSJ-spiro-i'-cyclohexan^'-ols in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und einer wäßrigen Säure, wie ζ. B. in einer homogenen Mischung aus tert.-Butanol, Wasser und Methylenchlorid (z. B. 35:10:10) mit 0,1 %o bis 1 %o (v/v) 70%iger Perchlorsäure, vornimmt,
im Verfahrensschritt d)
das Estr-5(10)-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol mit einer 0,001 η bis 0,1 η alkoholischen Alkalihydroxid-Lösung isomerisiert,
im Verfahrensschritte)
die Umwandlung von Estr-4-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol durch Jones-Oxidation mit überschüssigem Jones-Reagens bei O0C bis 2O0C in 60s bis 300s vornimmt,
im Verfahrensschritt f)
das Estr-5(10)-en-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol in Pyridin bei Temperaturen zwischen -5°C und +50C mit Pyridiniumperbromid umsetzt, den Überschuß des Reagens durch Zusatz eines Olefins beseitigt und mehrere Stunden bei Temperaturen zwischen 100C und 400C nachrührt sowie
im Verfahrensschritt g)
das Estr-4,9-dien-3-on-17(S)-spiro-1'-cyclohexan-2'-ol mit überschüssigem Jones-Reagens bei 00C bis 200C in 60s bis 300s oxidiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als alkoholische Alkalihydroxid-Lösung im Verfahrensschritt d) eine methanolische 0,01 η Natriumhydroxid-Lösung einsetzt.
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|---|---|---|---|
| DD33276189A DD287945A5 (de) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten estran-3-on-17(s)-spiro-1'-cyclohexan-2'-onen |
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