DD289411A7 - Verfahren zur herstellung eines antidos fuer phosphororganische verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Antidots zur Therapie von Vergiftungen mit phosphororganischen Verbindungen. Das Antidot wird vorzugsweise als Injektionsloesung bereitgestellt und ist besonders in Injektionsgeraeten zur raschen Selbsthilfe und gegenseitigen Hilfe einsetzbar. Die Aufgabe der Erfindung, eine Injektionsloesung von Antidoten mit hoher Stabilitaet und Wirkung herzustellen, wird geloest, indem man einem Reaktivator und einem Cholinolytikum die Verbindung N-Methyl-4-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid zusetzt, die Kombination sauer einstellt und ein Konservierungsmittel zugibt.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines wirksamen Antidots zur Therapie von Vergiftungen mit phosphororganischen Verbindungen. Diesen Verbindungen, die als Nervengifte auf den Organismus wirken, kommt in Form chemischer Kampfstoffe größte militärische Bedeutung zu.
Das Antidot wird vorzugsweise als Injaktionslösung bereitgestellt und ist besonders in Injoktionsgeräten zur raschen Selbsthilfe und gegenseitigen Hilfe einsetzbar.
Die chemische Substanzklasse der hochtoxischen phosphororganischen Verbindungen weist ein weitgehend einheitliches Vergiftungsbild auf. Jedoch bestehen einige beachtliche Unterschiede im Therapieerfolg nech Vergiftung mit einzelnen Vertretern dieser Klasse.
Im wesentlichen ist die Therapie darauf gerichtet, die Erscheinungen nach Intoxikation und damit die Gesamtwirkung des Giftes aufzuheben bzw. zu verhindern. Deshalb werden, neben einheitlichen Prinzipien der Behandlung, verschiedene Wirkstoffkombinationen mit unterschiedlichem Therapieerfolg angewendet, die aus Verbindungen mit unterschiedlicher Wirkrichtung zusammengesetzt sind.
Die z.Z. genutzten therapeutischen Antidots sind größtenteils Zweierkombinationen, bestehend aus einem kausal wirkenden Reaktivator der Enzyme, besonders der Cholinesterasen, und einem symptomatisch wirkenden cholinolytischi'n Stoff. Als Reaktivator kommen zumeist Obidoxim, Pralidoxim oder Trimedoxim zur Anwedung. Das bevorzugte Cholinolytikum ist Atropin.
Atropin und ein Reaktivator sind die bevorzugte Zweierkombination.
Es ist bekannt, daß durch Kombination eines Cholinolytikums mit einem Reaktivator die therapeutische Wirkung bei Vergiftung mit hochtoxischen phosphororganischen Verbindungen potenziert werden kann. Die Verabreichung zusätzlicher Wirkstoffe kann den therapeutischen Effekt weiter erhöhen, ohne jedoch eine wesentliche Potenzierung der Wirkung zu erreichen oder für Injektionszwecke eine stabile Injektionslösung zu erhalten.
Die umfangreiche Suche nach wirksameren Cholinolytika brachte bisher keine bemerkenswerten Erfolge. Gleiches gilt für die Reaktivatoren. Ee fehlt auch nicht an Versuchen, durch die kombinierte Verabreichung mit weiteren Wirkstoffen zu einer Verbesserung der Therapie zu kommen. Neben den dabei erreichten geringen Erfolgun sind nur in wenigen Fällen geeignete einheitliche Injektionslösungen herstellbar.
So beschreibt die BG-PS Aktenzeichen 38997/76 eine Kombination aus vier Wirkstoffen und die GB-PS 2016920 eine Kombination aus drei Wirkstoffen, wobei Benactyzin mit zwei Reaktivatoren kombiniert ist.
Erklärtes Ziel der Wirkstoffkombination ist die Erhöhung der Antidotwirkung, wobei diese Wirkung möglichst in zwei Richtungen eintreten soll. Einmal wird die Erhöhung der Wirksamkeit bei einem Gift, zum anderen die Wirksamkeit bei allen Giften der Gruppen von phosphororganischen Kampfstoffen angestrebt.
Ein Maß für die Wirkung ist die Potenzlerungsrate. Sie ist der Faktor für die Giftmenge, die durch die rechtzeitige Gabe des Antidots gegenüber der Giftmenge unbehandelter Individuen vertragen wird. Die Potenzierungsrate der praktisch anwendbaren einheitlichen Antidotinjektionslösungen liegt bei etwa 10.
Injektionslösungen von Antidoten, dio der Selbsthilfe oder gegenseitigen Hilfe dienen, sollen eine Haltbarkeit von mindesten;) 5 Jahren aufweisen. Diese Forderung wird von den beschriebenen besser wirkenden Kombinationen nicht erfüllt. Daher erlangen Injektionslösungen mit diesen Kombinationen für den vorgesehenen Verwendungszweck kaum eine praktische Bedeutung. Nach J. cf Pharmac. Science, 71,321 (1981) ist beispielsweise Benactyzin in einer Antidotkombinationslösung nach einjähriger Lagerung bei 250C bereits zu 20% zersetzt.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine Injektionslösung in Form einer Antidotkombination herzustellen, die über einen längeren Zeitraum stabil ist und eine deutlich höhere Potenzierungsrate als die bisher bekannten Zusammensetzungen aufweist. Das Ziel besteht weiterhin darin, eine Injektionslösung herzustellen, deren Resorbierbarkeit und Wirkungsentfaltung rasch erfolgen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Herstellungsverfahren, das die Stabilisierung einer Injektionslösung von Antidoten zusammen mit deren geeigneter, optimal wii kender Zusammensetzung ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird eine hochwirksame Antjdotkombination als Injektionslösung hergestellt, in dem einem Reaktivator und einem Chclinolytikum die Verbindung N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorld zugesetzt wird.
Als Reaktivator wird Obidoxim, als Cholinolytikum Atropin eingesetzt.
Zur Erhaltung der Stabilität sowohl des Reaktivators als auch des Cholinolytikums wird die Lösung auf einen sauren pH-Wert eingestellt, der optimal in einem pH-Bereich von 2,5 bis 4, vorzugsweise um 3,3, liegt. In diesem Bereich ist die Verbindung N-Methyl-4'-piperidyl-1 -phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid ebenfalls stabil.
Die Einstellung des pH-Werte*; der Injektionslösung erfolgt unter Vermeidung des Einsatzes einer starken Säure mit Essigsäure, wobei zugleich deren Pufferwirkung genutzt wird.
Die dabei angewandte Menge Essigsäure soll, in destilliertes Wasser eingetragen, einen pH-Wert von 3 bis 4, bevorzugt 3,3, ergeben.
Um die Sterilität der Injektionslösung nach der Sterilfiltration zu gewährleisten, wird ein Konservierungsmittel, vorteilhaft eine Kombination von zwei Konservierungsmitteln, zugesetzt, das eine davon nach Möglichkeit mit lokalanästhetischer Wirkung. Der Forderung nach chemischer Indifferenz und pharmakolngischer Unbedenklichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen der Lösung entspricht eine Kombination von Benzylalkohol und p-Chlor-m-kresol. Bei dieser Kombination kann die anästhesierende Wirkung des Benzylalkohol genutzt werden, um den lokalen Schmerz zu mindarn, der bei der Injektion der relativ sauren Lösung auftritt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Injektionslösung der Antidotkombination wird praktisch so verfahren, daß die Einzelkomponenten der bezeichneten Wirkstoffe im gewünschten Verhältnis in Wasser gelöst werden. Zu dieser Lösung fügt man zur Erreichung des erforderlichen pH-Wertes eine bestimmte Volumenmenge Essigsäure und die zur Konservierung erforderliche Volumen- oder Gewichtsmenge der Konservierungsmittel.
Es erweist sich beim Herstellen der Injektionslösung als vorteilhaft, die Essigsäure einer Stammlösung zu entnehmen, die durch Verdünnen einer Essigsäure mit bekanntem Gehalt gewonnen wird.
Ebenso ist es möglich und zweckmäßig, die verwendeten Konservierungsmittel als Stammlösung zuzubereiten.
Während die Konzentration einer bestimmten Wirkstoffmenge (in Form der Kombination) pro Dosis entsprechend dem gewünschten Injektionsvolumen/Dosis variiert werden kann, wird die Konzentration der Essigsäure und des Konservierungsmittels konstant gehalten.
Dabei hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Wirkstoffe in folgenden Mengen p/o Einzeldosis einzusetzen:
Obidoxim-hydrochlorid 2OO-3OOmg
Atropinsulfat 2-4 mg
Penpinal 1-3 mg
Es konnte festgestellt werden, daß eine verfahrensgemäß hergestellte Lösung eine überraschend gesteigerte Potenzierungsrate aufweist. So ist es möglich, mit der erfindungsgemäßen Injektionslösung eine Potenzierungsrate von 30 bis 200 zu erreichen, im Vergleich zu einer Rate von 10 bei bisher bekannten Wirkstofflösungen.
Die hohe Wirksamkeit wurde im Rahmen vergleichender Untersuchungen nachgewiesen.
Der näheren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele.
In einem Rührgefäß werden in etwa 3Ol Wasserzur Injektion 7,818kg Obidoxim-hydrochlorid, 72,73g Atropinsulfat und 36,365g N-Methyl-4f-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid gelöst. In diese Lösung werden 400ml 8,7%ige Essigsäure, 200g Benzylalkohol und 20g p-Chlor-m-kresol gegeben und die Mischung mit Wasser auf genau 40I aufgefüllt. Die Mischung wird bis zur Auflösung des Konservierungsmittels gerührt und sterilfiltriert. Man erhält 4Ol einer Injektionslösung, die 215mg Obidoxim-hydrochlorid, 2mg Atropinsulfat und 1 mg N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid pro Dosis zu 1,1 ml enthält.
53,334g N-MethyW-piperidyl-i-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid. NachZusatz von 400ml 8,7%iger Essigsäure, 200g
Es wird gemäß Beispiel 1 verfahren. In etwa 301 Wasser löst man 6,615kg Obidoxim-hydrochlorid, 92,308g Atropinsulfat und 30,770g N-MethyM'-piperidyM-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid. Nach Zugabe von 400ml 8,7%iger Essigsäure, 200g Benzylalkohol und 20g p-Chlor-m-kresol wird mit Wasser auf 401 aufgefüllt und sterilfiltriert. Man erhält 401 einer Injektionslösung mit einem Gehalt von 215mg Obidoxim-hydrochlorid, 3mg Atropinsulfat und 1 mg N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid pro Dosis zu 1,3ml.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung eines Antidote für phosphororganische Verbindungen, insbesondere als Injektionslösung, dadurch gekennzeichnet, oaß einem Reaktivator und einem Cholinolytikum die Verbindung N-Methyl^'-piperidyl-i-phenylcyclopentancarboxylat-hydrouhlorid zugesetzt, die Kombination sauer eingestellt und mit einem Konservierungsmittel versetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktivator Obidoxim eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Cholinolytikum Atropin eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination auf einen pH-Wert von 2,5 bis 4, vorzugsweise um 3,3, eingestellt wird.
5. Verfahren nach den Punkten 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß Essigsäure eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kombination von Konservierungsmitteln einsetzt.
7. Verfahren nach den Punkten 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Konservierungsmittel mit lokalanästhetischer Wirkung eingesetzt wird.
8. Verfahren nach den Punkten 1,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß Benzylalkohol und p-Chlorm-kresol verwendet werden.
9. Verfahren nach den Punkten 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Essigsäure als Stammlösung hergestellt wird.
10. Verfahren nach den Punkten 1,6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konservierungsmittel als Stammlösung zubereitet werden.
11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Wirkstoffe variiert wird.
12. Verfahren nach den Punkten 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Essigsäure in der Injektionslösung konstant gehalten wird.
13. Verfahren nach den Punkten 1,6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Konservierungsmittel in der Injektionslösung konstant gehalten wird.
14. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe pro Einzeldosis in einem Mengenverhältnis Obidoxim-hydrochlorid200-300mg,Atropinsulfat2-4mg, N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid 1-3 mg eingearbeitet werden.
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1984
- 1984-06-29 DD DD26432684A patent/DD289411A7/de not_active IP Right Cessation
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