DD289521A5 - Modulation des immunabhaengigen systems - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Modulatoren des Immunreaktionssystems, insbesondere zur Herstellung neuartiger Diphenylsulfone, Diphenylsulfide und Diphenylsulfoxide. Die Verbindungen sind aktiv bei der Behandlung des Immunreaktionssystems von Saeugetieren.{Verfahren; Herstellung; Modulatoren; Immunreaktionssystem; Saeugetiere; Diphenylsulfone; Diphenylsulfide; Diphenylsulfoxide}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Modulatoren des Immunreaktionssystems, insbesondere von neuartigen Diphenylsulfiden, Diphenylsulfoxiden und Diphenylsulfonen, die durch folgende Strukturformel dargestellt werden können:
(0)m I ^2
(D
worin m gleich 0,1 oder 2 ist;
R gleich Wasserstoff, Halogen, eine Aminogruppe oder eine Komponente ist mit der Formel:
R,
worin R1 gleich Wasserstoff, Alkyl (Ci-C4), Pyridin, Phenyl,
Halogen oder CF„
oder Thienyl ist, unter der Voraussetzung, daß, wenn R| Wasserstoff ist, R2 und R3 nicht Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sein können oder R2 und R3 zusammen mit dem assoziierten Stickstoff nicht Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin sein können, und wenn Rt gleich Phenyl ist, R2 und R3 nicht Wasserstoff sein können;
R2 gleich Wasserstoff oder Alkyl (Ci-C4) ist;
R3 gleich Wasserstoff, Alkyl (C1-C4), Phenyl oder Ν,Ν-Dimethylanilin ist;
Ri und R2 zusammen gleich -(CH--Jn sein können, wobei η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 ist, oder R, und R2 zusammen eine Komponente bilden können mit der Formel:
-IJJ-CH2CH2-CH3
wobei R3 gleich Methyl ist;
R2 und R3 zusammen mit dem assoziierten Stickstoff Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, 4-Methylpiperazin, 3-Azabizyklo[2.2.2]nonyl, 2-Pyridylpiperazin oder4-Fluorophenylpiperazin sein können und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als hellgelbe bis farblose, kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren gewonnen werden.
Die organischen Basen dieser Erfindung bilden nichttoxische Säurezusatzsalze mit einer Reihe von pharmakologisch akzeptablen, organischen und anorganischen, .salzbildenden Reagention. So wsrden Säurezusatzsalze, die durch Mischung der
freien organischen Base mit einem oder zwei Äquivalenten einer Säure, vorteilhaft in einem neutralen Lösungsmittel, gebildet werden, mit solchen Säuren wie Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Weinstein-, Essig-, Benzoe-, Glukon-, Askorbinsäure und ähnlichen hergestellt. Zum Zwecke dieser Erfindung sind die freien Basen ihren nichttoxischen Säurezusatzsalzen äquivalent.
Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Modulatoren des Immunreaktionssystems von Säugetieren aktiv, wie nachstehend anhand von Tierversuchen demonstriert wird. Demzufolge betrifft die Erfindung eine Methode zur Modulation des Immunreaktionssystems von warmblütigen Tieren durch den Einsatz von Verbindungen mit der Formel (I), worin m gleich 0,1 oder 2 ist; R gleich Wasserstoff, Halogen, eine Aminogruppe oder eine Komponente ist mit der Formel:
-N=C-N- ,
R1 gleich Wasserstoff, Alkyl (C1-C4), Pyridin, Phenyl,
Halogen oder CPo
oder Thienyl ist;
-3- 283 521
R2 gleich Wasserstoff oder Alkyl (C1-C4) ist;
R3 gleich Wasserstoff, Alkyl (C1-C4), Phenyl oder Ν,Ν-dimethylanilin ist;
R, und' . zusammen gleich -(CHj)n- sein können, wobei η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 ist, oder Ri und R2 zusammen eine Kompoi.ente bilden mit der Formel:
-N-CH2CH2-CH3
worin R3 gleich Methyl ist;
oder R2 und R3 zusammen mit dem assoziierten Stickstoff gleich Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, 4-Methylpiperazin, 3-Azabizyklo[3.2.2)nonyl, 2-Pyridylpiperazin oders-Fluorophenylpiperazin ist; mit pharmazeutischen Zusammensetzungen von Substanzen, welche diese Verbindungen enthalten, und mit chemischen Methoden zu ihrer Herstellung.
Die US-PS 3073851 beschreibt die Herstellung von Formamidinen primärer Amine bei Reaktion eines nichtaliphatischen primären Amins mit Formamid oder einem niederer Alkylformamid in Anwesenheit von einem Arylsulfonylhalogenid oder Thionylhalogenid. Aber es wird nicht offenbart deren Herstellung bei Anwesenheit von Verbindungen der Formel
R1-CO-N
worin Ri etwas anderes als Wasserstoff bedeutet.
Die DE-OS 3343815 offenbart die Herstellung von Bisamidindiphenyl-Verbindungen mit Phosphoroxychlorid und einer substituierten Amidinverbindung, aber sie beschreibt nicht die Herstellung von Diphenylsulfid, -sulfonen und -sulfoxiden gemäß der vorliegenden Erfindung.
Ziel der Erfindung ist es, dazu beizutragen, neue Verbindungen, insbesondere für eine wirksame Behandlung von Immunschwäche bereitzustellen und damit zugleich ein neues therapeutisches Herangehen zur Behandlung von Krebs zu unterstützen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein rationelles Verfahren auf der Basis substituierter Amide für die Herstellung neuartiger Verbindungen für die Modulation des Immunreaktionssystems zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die neuartigen Verbindungen leicht nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden können:
+ R1-C-N
(II) (HD
wobei R4 gleich Wasserstoff, Halogen oder eine Aminogruppe ist, und Rt, R2, R3 und m wie oben definiert sind.
Nach dem vorstehenden Reaktionsschema wird ein in geeigneter Weise substituiertes Amid (III) zwischen 0°C und etwa 1O0C in trockenem Azetonitril mit Phosphoroxychlorid behandelt und dann eine Stunde oder länger gerührt, bis die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigt. Dann wird dem Reaktionsgemisch eine hemimolare Menge an 4-Aminophenylsulfon (4',4-Sulfonyldianilin) (II) oder eine äquimolare Menge an 4'-(4-Halophenylsulfonyl)anilin (II) zugesetzt und zunächst einige Stunden weiter bei Zimmertemperatur und anschließend 2 bis 16 Stunden bei 600C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und basisch gestellt, und das ausgefällte Produkt wird durch Filtern aufgefangen und rekristallisiert.
Die Anwendung von Immunomodulatoren undchemotherapeutischen Adjuvantien stellt eine neue therapeutische Methode zur Behandlung von Immunschwächen und Krebs dar und basiert auf der Konzeption, daß in oder an den meisten Tumorzellen distinktive Antigene (embryonale oder Transplantations-Antigene) sind, welche diese von normalen Wirtszellen unterscheiden.
Eine Mehrzahl von Tumorimmunologen vertritt die Ansicht, daß sich ständig potentiell maligne Zellen herausbilden, diese auf Grund ihrer „Fremdheit" normalerweise aber durch ii.i kompetentes humorales oder zelluläres Immunsystem ausgeschaltet werden. Gelegentlich aber „entwichen" Tumorzellen dieser Überwachung durch das Immunsystem und reproduzieren sich weiter, und es entsteht Krebs. Der Grund für das Vertagen des normalerweise effizienten Immunüberwachungsmechanismus ist noch nicht vollständig klar, es wird jedoch angenom nen, daß das Immunsystem mit zunehmendem Alter weniger effektiv wird. Es wird auch bei bestimmten genetischen Immun' chwächekrankheiten, bei verschiedenen bakteriellen, Pilz- oder Vireninfektionen und bei Patienten unterdrückt, die einer Immunsystemunterdrückungstherapie unterzogen werden. Das Wachstum des Neoplasmas selbst wie auch die verschiedenen therapeutischen Modalitäten zur Behandlung der Krankheit, z. B. zytotoxische Chemotherapie und Bestrahlung, führen zu einer noch stärkeren Depression der Wirtsresistenz und zu einer erhöhter>Anfälligkeit sowohl gegenüber exogenen als auch endogenen Infektionen, und sie sind vielleicht verantwortlich für den Wiederbeginn des Tumorwachstums und von Metastasen, die oft auf die behandlungsinduzierte Tumorremission folgen. Dieses Verhältnis zwischen dem Immunsystem und dem Tumorwachstum wurde durch experimentelle Untersuchungen und klinische Beobachtungen unterstützt. Law, L. W., Nature, 205,672-673 (1965) beobachtete einen ausgeprägten Anstieg an auftretenden Polyoma-Tumoren bei thymektomisierten, immunkompromittierten Mäusen. Bei klinischen Beobachtungen stellten Gatti, R. A., und Good, R. Α., Cancer Genetics, Lynch, H.T., (Hsg.) Carles Thomas, Springfield, IL (1976), fest, daß Patienten mit Immunschwäche eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber neoplastischen Erkrankungen aufweisen, und sie äußerten die Vermutung, daß es einen Zusammenhang zwischen Immunfunktion und Malignanz gäbe. Auch Eilber, F. R., und Morton, D. J„ Cancer, 25,362-367 (1970), berichteten, daß Krebspatienten, die- nicht in der Lage waren, eine Hypersensitivitätsreaktion des verzögerten Typs auf Hauttest-Antigene zu entwickeln, im allgemeinen eine schlechte Prognose hatten. Diese Beobachtungen implizieren, daß Tumorinitiierung und progressives Wachstum von malignen Zellen durch das Immunnetz des Wirts möglicherweise über T-Zellen, Makrophagen oder natürliche Killer-Zellen überwacht und gesteuert werden. Andererseits wurde die Überwachungshypothese im Ergebnis des anscheinend unbegrenzten Wachstums von bestimmten Tumoren bei Tieren in Frage gestellt, Schwartz, R.S., New. Engt. J. Med„ 293,181-184 (1975). Es ist nicht vollständig klar, warum Tumorzellen der Überwachung entweichen können, es wurden jedoch verschiedene Möglichkeiten postuliert, einschließlich der folgenden: (a) Versagen, die Tumor-Antigene zu erkennen; (b) Unfähigkeit, angemessene Immunreaktionen auszulösen, um Tumore zu zerstören, und (c) Induzierung der Immunodepression durch onkogene Agentien, Blockierungsfaktoren und/oder Suppressorzellen. Die Fähigkeit, diese Beschränkungen über die Modulation des Immunverteidigungssystems zu überwinden, wird nicht nur für die Prophylaxe, sondern auch für die Therapie von Krebs wichtig.
Wenn die Unterdrückung des Immunsystems zum Wachstum von Malignomen führen kann, kann die Regulierung jedes Gesichtspunktes der Immunreaktion dem Wirt helfen, die restlichen Krebszellen auszuschließen. Es ist daher wünschenswert, chemische Agentien (d. h., Immunomodulatoren) zu finden, die in der Lage sind, die Immunverteidigungsmechanismen des Wirts wiederherzustellen und zu stimulieren, um die Schwächen zu überwinden, auf welche die Anfälligkeit gegenüber der Krankheit und das Versagen, den Krebs vollständig zu beseitigen, zurückzuführen sind. Derartige immunmodulierende Agentien wären wahrscheinlich nicht in der Lage, das Wachstum eines großen Tumors aufzuhalten, ihr klinischer Nutzen würde sich vielmehr aus ihrer Kapazität ergeben, die normalen Immunüberwachungsmechanismen bei Patienten zu verstärken, deren Tumorbelastung durch chirurgische, radiotherapeutische oder chemotherapeutische Methoden verringert wurde. Obwohl eine große Zahl von Agentien, einschließlich biologischer und chemischer Substanzen, auf ihre potentielle immunverstärkende Aktivität gegenüber Tumoren untersucht wurde, wurden nur wenige für eine kritische Bewertung in klinischen Versuchen herangezogen (Oldham, R. K., J. Natl. Cancer Inst., 70,789-796 [1983]). Ob diese Mittel therapeutisch nützlich werden, muß noch bestimmt werden.
Trotzdem haben experimentelle Tierversuche das Antitumorpotential einer Reihe von Immunoregulantien aufgezeigt, einschließlich lebender Organismen des Bacillus Calmett-Guerin (BCG), Lamm, K.L., u.a., Immunotherapy of Human Cancer (Immunotherapie von Krebs beim Menschen), Terry and Rosenberg (Hsg.), 315-322, NY (1982), Corynobacterium parvum, (C. parvum). Bast, R.C, u.a., Cancer Res., 42,1395-1401 (1983), Thymosin, Dillman, R.O., u.a., J. Biol. Resp. Modif., 1,35-41 (1982), Interferonen, Louie, A., u.a., Blood, 58,717-718 (1981), monoklonaler Antikörper, Ritz, J., und Schlossmann, S.F., Blood, 59,1-11 (1982), Interleukine^ Lotze, M.T. u. a., J. Biol. Resp. Modif., 3,475-482 (1984), Polynukleotiden und der anthelminitschen Droge, Levamisol.
Es wurde gezeigt, daß diese Substanzen die Zellularimmunität stimulieren und eine Tumorregression bewirken. Es wurde über gewisse Erfolge bei ersten klinischen Versuchen mit BCG gegen malignes Melanom und akute Leukämie und mit Levamisol gegen Lungenkrebs und Brustkrebs berichtet. Obwohl die durch diese Agentien hervorgerufenen Antitumorwirkungen vielversprechend sind, wurden bisher keine signifikanten therapeutischen Vorteile erzielt. Da es sich hierbei um ein neues therapeutisches Herangehen handelt, müssen neue Medikamente und Behandlungsmethoden sorgfältig klinisch erprobt werden, um ihr volles Potential erkennen zu können.
Die moderne Forschung ist auf die Entdeckung eines Medikamentes gerichtet, das den bekannten Immunomodulatoren wie Levamisol ähnlich, aber stärker ist und die vollständige Beseitigung von Tumorzellen bewirkt, wenn es in Verbindung mit therapeutischen Standardmaßnahmen angewendet wird. Stimulatoren der Wirtsresistenz können in Tiermodellen entdeckt worden, die tatsächlich sowohl Immunostimulatoren als auch Antikrebs-Agentien entdecken können. Bei einem experimentellen Tiermodell werden Mäuse in einen Zustand versetzt, der die bei Krebspctienten übliche immunodepression simuliert. Dazu werden die Mäuse mit einem Leukämievirus infiziert, der sowohl Leukämie als auch krankheitsbezogene Immunodepression hervorruft. Wirksame Medikamente werden dann an der Fähigkeit erkannt, die Antikörperreaktion bei den experimentellen Mäusen wiederherzustellen oder zu verstärken oder die Weiterentwicklung des Tumors zu unterbinden. Solche Agentien, welche das Immunsystem modulieren könnten, wären nicht nur bei der Hemmung der Tumoroprogression von Nutzen, sondern wären auch außerordentlich nützlich als Adjuvantien bei der chemotherapeutischen oder strahlungstherapeutischen Behandlung von Krebs und anderen verwandten Krankheiten. Eine wesentliche Nebenwirkung dieser chemotherapeutischen oder Strahlungstherapie ist die Myelosuppression, welche dann die Dosis des eingesetzten Medikaments und/oder die Häufigkeit der Behandlung beschränkt. Todesfälle durch chemo- oder bestrahlungsassoziierte Myelosuppression sind im allgemeinen auf Hämorrhagie oder Sepsis zurückzuführen. Die Todesfälle durch Hämorrhagie sind
das Ergebnis von Thrombozytopenie, einer drastischen Verringerung der Anzahl der Blutplättchen. Todesfälle durch Sepsis sind das Ergebnis von Neutropenie, einem starken Abfall an Neutrophilen, den Zellen, die eine wesentliche Rolle bei der Erholung nach bakteriellen Infektionen spielen. Todesfälle durch Sepsis treten selbst dann auf, wenn die Patienten mit Antibiotika behandelt wurden.
Es ist jedoch bekannt, daß bei vielen Krebserkrankungen das Ergebnis besser sein könnte, wenn man eine aggressivere therapeutische Methode anwenden könnte, entweder durch Erhöhung der Dosis oder der Häufigkeit der Chemo- oder Radiotherapie. So kann eine Methode zum Schutz des Knochenmarks vor zytotoxischen Agentien oder zur Beschleunigung der Wiederherstellung von Knochenmarkzellen nach einer solchen Behandlung eine aggressivere Therapie ermöglichen. Ein solches Verfahren zur Überwindung der hämatologischen Toxizität in Verbindung mit Krebstherapien ist die autologe Knochenmarktransplantation, um die Wiederherstellung der hämatopoietischen Zellen zu beschleunigen. In jüngster Zeit wurden verschiedene Faktoren identifiziert, welche als Stimulatoren des hämatopoieüschen Zellwachstums bekannt sind. Diese koloniestimulierenden Faktoren (CSFs) wirken auf eine Reihe von Knochenmark-Progenitorzellen, um deren Differenzierung in reife, aktive Zellpopulationen zu beschleunigen. Verschiedene dieser Faktoren wurden kloniert und wei den gegenwärtig bei Versuchen an Krebspatienten erprobt, die einer Reihe von chemotherapeutischen Behandlungsfolgen unterzogen worden sind. Die Ergebnisse zeigen, daß diese Agentien, insbesondere G-CSF (granulozytkoloniestimulierender Faktor) und GM-CSF (granulozyt-makrophag-koloniestimuli9render Faktor), einen anhaltenden Anstieg in den Neutrophil-Zählungen stimulieren und damit die Periode der Neutropenie nach Verabreichung »ines zytotoxischen Agens verkürzen könnten. Eine Senkung der Anzahl der Neutropenietage kann sich als vorteilhaft nicht nur in Begriffen der Krankenhauskosten (durch Verringerung der Notwendigkeit einer stationären Behandlung) erweisen, sondern letztlich auch darin, daß Morbidität und Mortalität in Verbindung mit der Krebstherapie gemindert werden.
Die Behandlung der chemotherapieassoziierten Myelosuppression mit rekombinanten koloniebildenden Faktoren hat jedoch einige Nachteile. Zum einen geht aus Untersuchungen die Toxizität in Verbindung mit der GM-CSF-Therapie selbst hervor. Zweitens haben die rekombinanten Produkte, da sie ihrer Natur nach Proteinprodukte sind, bei der intravenösen Verabreichung eine verhältnismäßig kurze Halbwertzeit. Es besteht also die Notwendigkeit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion, um therapeutisch aktive Werte aufrechtzuerhalten. Drittens verweisen die gegenwärtigen Untersuchungen auf die Notwendigkeit, eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Zytokinen durchzuführen, um bei der Wiederherstellung der Knochenmarkzellen eine maximale Reaktion zu erreichen. Verbindungen, wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, haben verschiedene Vorteile gegenüber rekombinanten kcloniestimulierenden Faktoren (CSFs). Der Hauptvorteil liegt in der oralen Effektivität dieser Immunomodulatoren, wodurch die Notwendigkeit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion und eines längeren Krankenhausaufenthaltes entfällt. Zweitens sind die Kosten für die Herstellung einer synthetischen Verbindung weit geringer als die für ein rekombinantes Protein, was sich in niedrigeren Kosten für den Patienten ausdrückt. Drittens sind die oral aktiven, synthetischen Verbindungen, wie sie hier beschrieben werden, im Vergleich zu den rekombinanten Proteinen, die nach der intravenösen Verabreichung leicht abgebaut werden, sehr stabil. So ergibt eine einzelne orale Dosis der synthetischen Verbindungen therapeutische Wirkungen, die mit denen einer kontinuierlichen, vierzehntägigen Infusion mit rekombinanten CSFs vergleichbar sind.
Und schließlich liegt ein zusätzlicher Vorteil der synthetischen Verbindungen gegenüber den koloniestimulierenden Faktoren in der mehrfachen Zytokininduzierung durch die synthetischen Verbindungen, insbesondere von IL-1 und IL-2. So kann man durch eine einzige orale Dosis mit den synthetischen Verbindungen erreichen, was mit mehreren Zytokinen bei wiederholten Dosen erreicht wird.
Aus den gezeigten Ergebnissen läßt sich ableiten, daß diese Verbindungen eine Alternative zu den koloniestimulierenden Faktoren sein können, um eine aggressivere Therapie mit zytotoxischen Medikamenten zu ermöglichen, deren die Dosis beschränkende Toxizität eine schwere Myelosuppression ist. Wirksame Medikamente in dieser Reihe erkennt man an der Fähigkeit, die Wiederherstellung von knochenmarkkoloniebildendenZellen nach einer 5-FU-Therapie zu beschleunigen und eine koloniebildende Aktivität im Serum von Mäusen zu stimulieren, was die Züchtung von normalen Knochenmarkzellen in Kultur ermöglicht. Die Radioschutzeigenschaften werden anhand der Fähigkeit gemessen, die Anzahl der koloniebildenden Zellen in der Milz von behandelten Mäusen zu vergrößern (endogene CFU-S). Die Fähigkeit, die Produktion von IL-1 zu verstärken, einem Zytokin, das synergistisch mit den CSFs wirkt, wird durch die Fähigkeit der obenaufschwimmenden Makrophagschichten von behandelten Mäusen gemessen, das Wachstum von ll.-1-abhängigen Zellen in Kultur zu fördern. Ebenso wird die Fähigkeit der Verbindungen, die Produktion von IL-2 zu verstärken, einem Zytokin, das eine wichtige Rolle bei der Immunregulation spielt, anhand der Fähigkeit von obenaufschwimmenden Schichten von Con-A-stimulierten Splenozyten gemessen, das Wachstum von CTLL-2-IL-2-abhängigen Zellstämmen zu stimulieren.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, daß die oral aktiven Verbindungen dieser Erfindung in der Lage sind, die Reaktivität bestimmter Immunzellenpopulationen, die das Wachstum eines Tumors beeinflussen können, zu modifizieren. Der Beweis für diese Wirkung der Versuchsverbindungen auf Immunzellenpopulationen wurde bei Makrophagen erbracht, die seit langem als Immunzellen bekannt sind, welche für die Entwicklung und Ausbreitung von Neoplasmen wichtig sind, Macknass, G. B., The Macrophage in Neopla.sia (Das Makrophag bei Neoplasie), M.A. Fink (Hsg.), 3-13, Academic Press, NY (1976). Die Versuchsverbindungen waren offensichtlich in der Lage, diese Zellen in vivo zu aktivieren, um das Wachstum von Tumorzellen in Kulturen zu unterbinden. Diese „aktivierten" Makrophage waren in Peritonealexsudaten von behandelten Mäusen am Tag 4 nach der Verabreichung einer einzigen oralen Dosis der Testverbindung nachweisbar (Tabelle I). Makrophagen und Lymphozyten von behandelten Mäusen setzen in Kultur weit mehr IL-1- und IL-2- ähnliche Faktoren frei als Kontrollpräparate (Tabellen Il und III). Seren von behandelten Mäusen enthielten auch mehr koloniestimulierende Faktoren als die von normalen Mäusen (Tabelle V). Mit den Versuchsverbindungen behandelte Mäuse sprechen auch besser auf Fremdantigene wie rote Blutzellen von Schafen (SRBC) an, wie durch die Fähigkeit nachgewiesen wurde, höhere Werte an Antikörper auf dieses Fremdprotein zu produzieren (Tabelle IV). Aus diesen Experimenten läßt sich ableiten, daß Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit des Wirts, auf Fremdproteine, wie sie auf der Oberfläche von Tumorzellen expressiert werden, zu reagieren, vergrößern können.
Die Versuchsverbindungen beschleunigen auch die Wiederherstellung von Knochenmarkzellen nach der Chemotherapie auf etwa die gleiche Weise wie rekombinante koloniestimulierende Faktoren (Abbildungen 1-4). Sie steilen auch einen Schutz bei der Radiotherapie dar, wie in der endogenen CFU-S-Probe nachgewiesen wurde (Tabelle Vl).
Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung als Immunomodulatoren wurde durch eine Reihe von Verfahren demonstriert, die unten beschrieben werden.
Mäuse der Stämme C 57 BL/6 (B 16, H-2b), DBA/2 (D2, H-2d), Balb/c (H-2d), BDF1 (H-2d) und CD2 F1 (H-2d) wurden von den Cumberland View Farms, Clinton, TN, bezogen. Mäuse des Stammes C3H/HeJ (C3H, H-2k) wurden von den Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, bezogen. Alle verwendeten Tiere waren 6 bis 10 Wochen alt.
Mastozytom P815 wurde im syngeneischen Wirt erhalten. Die entsprechenden Tumorzellen wurden als Ziele in Zytotoxizitätsuntersuchungen verwendet. Ein interleukin-2-abhängiger Zellstamm (IL-2-abhängiger Zellstamm) mit der Bezeichnung CTLL-2 wurde bei Vorhandensein von Ratten-IL-2 In Kultur gehalten.
Die Hanksche ausgewogene Salzlösung (HBSS), Medium RPM11640, Pferdoserum, Kalbsfötusserum (FCS), L-Glutamin, Penizillin, Streptomycin, gepufferte Dulbecco-Phosphat-Salzlösung (D-PSB) und N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) wurden von der Grand Island Biological Company, Grand Island, NY, bezogen. Gentamicin wurde von der Upjohn Co., Kalamazoo, Ml, bezogen; Thioglykolat-Medium und Lipopolysaccharid (LPS, E. coil 0128;B 12) waren von den DIFCO Laboratories, Detroit, Ml, erhältlich. 6'Cr-Natriumchromat (61Cr, spezifische Aktivität = 300 bis 500Ci/g) und Methyl-3H-thymidin (3HTdR, spezifische Aktivität = 20Ci/mMol) wurden von den New England Nuclear, Boston, MA, bezogen.
I. Aktivierung von tumorizlden Makrophagen Präparierung von Mäusemakrophagen
Mäusen wurde intraperetoneal (IP) 1 ml Thioglykolat-Medium injiziert, und 4-5 Tage später wurden die Zellen des Peritonealexsudats (PE-Zellen) durch Waschen der Peritonealhohlräume mit HBSS, die 10 Einheiten/ml Heparin enthielt, geerntet. PE-Zellen wurden dreimal mit HBSS gewaschen und in Medium RPM11640 zur Suspension gebracht, welches 10% FCS, 100 Einheiten/ml Penizillin, 100pg/ml Gentamizin, 2mM L-Glutamin und 1OmM HEPES enthielt. Die Zellen wurden in Flachbodenschaien von Kulturplatten mit 96 Vertiefungen oder Schalen (Costar, Cambridge, MA) dispergiert und 2 Stunden lang bei 37°C inkubibrt. Nichthaftende PE-Zellen wurden durch wiederholtes und kräftiges Waschen mit HBSS entfernt, und die Mehrzahl der verbleibenden haftenden Zellen (>95%) ähnelte morphologisch Makrophagen und wies Mac-1-Oberflächen-Antigene auf, was durch ein Fluoreszenzfärbeverfahren nachgewiesen wurde. Diese Zellen waren auch funktionell aktiv bei der Aufnahme von Latexteilchen.
Tumorzellen P815 von D2-Mäusen wurden zweimal mit HBSS gewaschen und in 10% FCS-Komplettmedium zur Suspension gebracht. Kulturschalen, die B6-Makrophagen enthielten, wurden 5 χ 103 P815-Zellen zugesetzt, und das E.T-Verhältnis wurde anhand der Anzahl der anfänglich in jede Schale gegebenen PE-Zellen bestimmt. Wenn nichts anderes angegeben wird, wurden die Kulturplatten 2 Tage inkubiert. Die Zielzellen in jeder Schale wurden in den letzten 4 Stunden einer Impulsbehandlung mit 0,5Ci 2HTdR unterzogen und mit einem Zelienerntegerät geerntet. Die Menge des in die Zielzellen einbezogenen 3HTdR wurde in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt. Der cpm-Mittelwert wurde aus Tripiikatkulturen ermittelt, wobei die Ergebnisse als prozentuale Zytostase dargestellt wurden, berechnet nach der Formel :%Zytostase = (A - B)/A χ 100, wobei A = cpm-Wertder Kulturen, die normale Kontrollmakrophagen enthalten, und B = cpm-Wert von Kulturen, die experimentelle Makrophagen von Mäusen enthalten, die mit der Verbindung behandelt wurden.
Tabelle I Aktivierung von tumoriziden Makrophagen
Verbindung % Aktivierung, Test-Nr.
1» 2·* 3·* 4*· 5*· 6**
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-
[N,N-diethylbutyramidin) 59,5 39,9 44,2 39,3 58,1 55,8
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-
(N,N-dimethylpropionamidin) 58,5 15,8 0 25,1 NT NT
2,2'-(Sulfonylbis(p-phenylennitrilo)]bis-
[1-methyl-pyrrolidin] 13,4 21,5 10,0 29,4 NT NT
N'-|4-((4-Fluorophenyl)-sulfonyl]-
phenylJ-N.N-dimethylpropanimidamid-
monohydrochlorid NT NT NT NT 58,5 NT
N'-[4-((4-Fluorophenyl)-sulfonyll-
phenyl]-N,N-dimethylethanimidamid NT NT NT NT NT 52,6
N'-[4-I(4-Fluorophenyl)-sulfonyll-
phenyllN.N-dimethylethanimidamid-
monohydrochlorid NT NT NT NT NT 34,8
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis[N,N-
diethylazetamid] 59,0 61,8 0 16,5 NT NT
N',N"'-(sulfonyldi-1,4-phenylen)bis-
[N,N-dimethylazetamidin] 43,4 42,6 9,2 14,7 NT NT
NT = Nicht gelestet * = In vitro-Aktivierung "· =lnvivo-Aktivierung
| 1,4 | 2,5 | 2,6 | 2,1 |
| 1,6 | 2,5 | 5,3 | 3,1 |
| 3,1 | 2,5 | 10,6 | 5,4 |
| 1,2 | 0,0 | 9,3 | 3,5 |
II. Produktion von IL-1 IL-1-Probe
Gruppen von Mäusen C57 B1/6 wurden oral mit dem Immunmodulator mit Dosen von 25,100 oder 200mg/kg behandelt. Vier Tage später wurden Peritonealexsudatzelien (PEC) aufgenommen und 1 χ 10° Zellen in RPMI-1640-Medium plattiert, das 5% Kalbsfötalserum (FCS) enthielt. Nach 2 Stunden Inkubationszeit bei 370C wurden die nichthaftenden Zellen ausgewaschen und mit anhaftenden Zellen 24 Stunden lang in RPMI-Medium mit 5% FCS und mit oder ohne Lipopolysaccharid (10pg/ml) behandelt. Am folgenden Tag wurden die obenaufschwimmenden Schichten abgenommen und auf Thymozyten oder auf dem D10-IL-1 -abhängigen Zellstamm auf IL-1 untersucht. Die Kulturen wurden entweder 3 Tage (Thymozyten) oder einen Tag (D-10) inkubiert und dann einer Impulsbehandlung mit 3H-TdR unter Verwendung von O^Ci/Vertiefung unterzogen, Die Zellen wurden geerntet, und unter Verwendung eines Beckman-Szintillationszählers wurde die Anzahl der Zählen je Minute (CPM) bestimmt.
Tabelle Il Ergebnisse der IL-1 -Probe
Verbindung -fache Zunahme gegenüber Normal
Bsp. Nr. 1 Bsp. Nr. 2 Bsp. Nr. 3 Durch- Bewer-
schnitt tung
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-[N,N-diethylethanimidamid] N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-(N,N-diethylbutyramidinl N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-N,N-dimethylpropionamidin 2,2'-[Sulfonylbis(p-phenylennitrilo))bis[1-methylpyrrolidin)
3-[1-[[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-phenyl|imino]ethyl)-3-azabizyklo-
I3.2.2]nonan 2,8 1,0 0,0 1,2
3,3'-[Sulfonylbis(4,1-
phenylennitriloethylidyn)]bis-3-azabizyklo-[3.2.2)-nonan N'-[4-t(4-Fluorophenyl)-sulfonyl]phenyl)-N,N-dimethylpropanimidamid) N'-|4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyl)phenyll-Ν,Ν-dimethylpropanimidamid- monohydrochlorid
N'-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyl]phenyl]-N,N-dimethylethanimidamid N'|4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyl]phenyl-Ν,Ν-dimethylethanimidamid-
monohydrochlorid 0,0 2,3 0,0 0,76 ±
* = ErhöhterPegelvonlL-i-artigerAktivitätbeimFehlenvonLPS
N. D. - Nicht ausgeführt
= Negativ
± = Weniger als einfache Steigerung gegenüber Normal
+ = Zwischenein-undzweifacherSteigerunggegenüberNormal
+ + = Zwischen zwei-und dreifacher Steigerung gegenüber Normal
+ + -I- = Mehr als dreifache Steigerung gegenüber Normal
III. Produktion von IL-2 Präparation von Mäuselymphozyten
Von Mäusen wurde die Milz entfernt, und es wurden Einzelzellensuspensionen durch Auseinandernehmen der Milz und Spülen durch Siebe aus rostfreiem Stahl, Maschengröße Nr.40 und Nr.80 hergestellt. Erythrozyten wurden durch eine dreiminütige Einwirkung einer 0,83%igen Tris-Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Zellen wurden dreimal mit HBSS gewaschen und abschließend in komplettem RPMI-1640-Kulturmedium zur Suspension gebracht, das aus 5% FCS, 2 mM L-Glutamin, 5 χ 10"6M 2-Merkaptoethanol, 1OmM HEPES, 100 Einheiten/ml Penizillin und 100mg/ml Streptomycin bestand. Die Zellen wurden in einem Hämozytometer gezählt, und die Lebensfähigkeit der Testzellen war immer größer als 98%, beurteilt nach der Trypan-Blaufarbstoff-Exklusion.
Herstellung von verschiedenen löslichen Faktoren und deron Untersuchung IL-2 wurd durch Stimulierung von 107 B6-Splenozyten mit 1 mg Con A in einem 1 ml-Medium hergestellt. Nach 2 Tagen wurden die obenaufschwimmenden Schichten geerntet, und das restliche Con A wurde durch Absorption auf Sephadex G-50 oder durch a-Methylmannosid-lnaktivierung entfernt. Die IL-2-Aktivität wurde in der oben beschriebenen Thymozyt-Proliferations-Probe getestet. Außerdem wurden Kulturen von Lymphoblasten, die durch eine dreitägige Con Α-Stimulierung hergestellt worden waren, oder IL-2-abhängige CTLL-2-Zellen mit Testproben versetzt. Nach 24 Stunden wurde die Proliferation dieser Indikatorzallen anhand der3HTdR-Einbeziehung gemessen.
| N.D. | 2,5 | — | 1,25 |
| N. D. | 2,3 | - | 0,0 |
| 1,4 | 1,9 | 0,0 | 1,1 |
| 1,8 | 2,5 | 0,0 | 1,43 |
Erhöhung und Wiederherstellung der Produktion des IL-2-ähnllchen Faktors bei normalen Mäusen Lymphozyten, die aus normalen Mäusen oder Mäusen hergestellt worden waren, die mit 100 mg/kg der Testverbindung behandelt worden waren, wurden 2 Tage lang mit Con A stimuliert. Die obenaufschwimmenden Schichten der Kultur wurden geerntet und auf mutmaßliche IL-2-Aktivität in 3 Proliferationsuntersuchungen unter Verwendung von Thymozyten, Lamphoblasten und CTLL-2-Zellen als Indikatoren getestet. Obwohl die obenaufschwimmenden Schichten von normalen Lymphozyten das Wachstum von allen Indikatorzellen unterstützten, produzierten Lymphozyten von behandelten Tieren offensichtlich mehr IL-2, wie aus dem höheren Maß an Zellwachstum bei allen drei Testsystemen deutlich wird.
Tabelle III Produktion von IL-2
Verbindung
CPM,Test-Nr.
Bewertung
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-[N,N-diethylbutyramidin] N',N'"-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-[N,N-dimethylpropionamidin)
2,2'-[Sulfonylbis-(p-phenylennitrilo)!-bis(1-methylpyrrolidin) N'-[4-I(4-Fluorophenyl)-sulfonyl]phenyl)-N,N-dimethylethanimidamid
N'-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyl]phenyl]-N,N-dimethylethanimidamid-monohydrochlorid N'N"'-Sulfonyldi-p-phenylen) Dis N,N-diethylazetamidin Kontrolle
10979
NT
NT
NT
| NT NT | 15952 17010 | 46617 NT | 129910 NT |
| 4 230 | NT | NT | NT |
| 19945 NT 3152 | NT 17051 1920 | NT NT 23878 | NT NT 90570 |
+ = i-bisSfacheSteigerunggegenüberdennormalenKontrollen
+ + = 4-b!s7facheSte!gerunggegenüberdennormalenKontrollen
+ + + = 8-bis lOfache Steigerung gegenüber den normalen Kontrollen
IV. Antl-SRBO-Antlkörper-Untersuchung
Am Tage 0 wurden oral Verbindungen in Dosen von 200 oder 600mg/kg verabreicht. Am Tag +4 wurden intraperitoneal (IP) 0,1 ml einer 10%igen Suspension von roten Blutzellen (RBC) von Schafen gegeben. Zehn Tage später wurden Splenozyten von diesen Mäusen gewonnen und entweder4 χ 10eoder2x 10e Splenozyten in 50 ml mit 50 ml einer 1b%igen Suspension von SRBC gemischt, die Meerschweinchen-Komplement enthielten (Verdünnung 1:4). Auf eine Objektträgerkultur wurden 100ml dieses Gemische gegeben und bei 370C 30 bis 45 Minuten lang inkubiert. Die Anzahl der antikörperbildenden Zellen wurde durch Zählen der Anzahl der sichtbaren gebildeten „Plaques" bestimmt.
Tabelle IV Produktion von Anti-SRBC-Antikörpern
Verbindung
PFC/107 Splenozyten, Test-Nr.
Bewertung
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen) bis N,N-diethylbutyramidin N„N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis[N,N-dimethylpropionamidin N'-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyllphenyl]-N,N-dimethylpropanimidamid N'-(4-[(4-Fluorophenyl)sulfonylJphenyl]-N,N-dimethylethanimidamid N'-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyl]phenyl]-N,N-dimethylethanimidamidmonohydrochlorid
Kontrolle
| NT | 1765 |
| NT | 726 |
| 1933 | NT |
| 2138 | NT |
| 1167 | NT |
| 1260 | 830 |
NS
NS
+ + = 1,5fache Steigerung gegenüber normalen Kontrollen
+ + + = 2,0fachs Steigerung gegenüber normalen Kontrollen
V. Produktion des koloniestimulierenden Faktors Herstellung von Knochenmarkzellen von Mäusen
Oberschenkelknochen von Mäusen wurden entfernt und die Markzellen durch Absaugen mit einer Nadel Größe 23 aufgefangen und in 5ml Kulturmedium RPM11640 gegeben. Aliquote wurden mit einer 2%igen Essigsäurelösung verdünnt, die 0,2% Kristall-Violett enthielten, und die Anzahl der kernbildenden Zellen je Oberschenkel wurde durch direkte Zählung in einem Hämozytometer bestimmt.
Wirkung auf die CSF-Induzierung bei Mäusen
Mäuseseren wurden auf den koloniestimulierenden Faktor (CSF) in Kulturen von normalen Knochenmarkzellen untersucht. CSF wurde in einem System getestet, in welchem 5 x 104 normale Knochenmarkzellen mit 10% Testproben in jeder Schale von Kulturplatten mit 96 Schalen drei Tage lang inkubiert wurden. Das Wachstum dieser Zellen wurde durch 3 HTdR-Einbeziehung
bestimmt.
Tabelle V Ergebnisse derCSF-Proliferationsprobe
Verbindung
%uale Steigerung gegenüber normalem Serum
Experiment Nr
1 2
Mittel
Bewertung
N-[4[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-phenyljazetamid*
N'-N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis-N,N-diethvlethanimidamid N'-N"'-(sulfonyldi-p-phenylen)bis-N,N-diethylbutyramidin N',N"'-(sulfonyldi-p-phenylen)bis-N',N-dimethylpropionamidin 2,2'-[Sulfonylbis(p-
phenylennitrilo)bis-[1-methylpyrrolidin]
3-(1-[(4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyllphenyl]imino]-ethyl)-3-azabizyklo- [3.2.2]nonan
3,3'-[Sulfonylbis(4,1-phenylennitrilo-ethylidyn))-bis-3- azabizyklo[3.2.2]-nonan N'(4-[!4-Fluorophenyl)sulfonyl)-phenyl]-N,N-
dimethylpropanimidamid N'-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyl) phenyl]-N,N-
dimethylpropanimidamidmonohydrochlorid
| 35,1 | N. P. | 50,0 | 22,0 | 42,5 | 37,5 |
| 23,1 | 104,0 | 0,0 | 4,8 | 11,5 | 28,6 |
| 14,4 | 122,0 | 211,0 | 22,4 | 112,5 | 96,0 |
| 0,0 | 164,0 | 150,0 | 66,0 | 75,0 | 91,0 |
| 25,6 | 210,0 | 116,0 | 96,0 | 71,0 | 103,0 |
| 96,0 | N. D. | 0,0 | N. D. | 48,0 | 48,0 |
| 15,0 | 151,0 | 55,C | 52,0 | 85,0 | 92,0 |
| 33,3 | 142,0 | N. D. | 42,0 | N. D. | 72,0 |
108,0 130,0 N. D.
29,0
N. D.
N. D. ~ Nicht ausgeführt
= Negativ
± = Wenigorals3u%ZunahmegegenüberNormal
+ = 30 bis 50% Zunahme gegenüber Normal
++ = 50 bio 90% Zunahme gegenüber Normal
+ + + = Mehr als 90% Zunahme gegenüber Normal
* = Diese Verbindung wird in US-PS 4 532 349 offengelegt
Vl. Endogene CFU-S-Probe auf Bestrahlungsschutz
Gruppen von Balb/c-Mäusen erhielten eine orale Dosis des Immunmodulators von 25,100 oder 200mg/kg am Tag -1, bezogen auf eine Ganzkörper-Gammabestrahlung von 600 rad. Zwei Wochen nach der Bestrahlung wurden die Mäuse geschlachtet und die Milz entfernt und in Bouin-Fixativ vor dem Zählen der Kolonien fixiert. Diese Werte werden als Anzahl der Kolonien/Milz
ausgedrückt.
Tabelle Vl Endogene CFU-S-Probe auf Bestrahlungischu.'z
Anzahl der Kolonien/Milz
600 Rad-Kontrolle 35
600 Rad + N',N"'-(Sulfonyldi-D-phenylen)bis[N,N-dimethylpropionamidin] 400 mg/kg 35
200 mg/kg 73
100 mg/kg 46
25 mg/kg 52
VII. CFU-S-Untersuchung zur Messung der Beschleunigung der Myeloidzellenwlederherstellung nach 5-FU-Theraple Gruppen von Mäusen C3 H/Hej wurden IP mit 5-Fluorourazil (5-FU) (150 mg/kg) behandelt. Vier Tage später wurde ihnen eine orale Dosis des Immunmodulators zu 25,100 oder 200 mg/kg verabreicht. Drei Tp je später wurden die Mäuse geschlachtet, und die Knochenrnarkzellen wurden durch Absaugen mit einer Nadel Größe 23 aufgefangen und in 5 ml Kulturmedium RPM11640 gegeben. Aliquote wurden mit einer 0,2%igen Essigsäurelösung in PBS verdünnt, die 0,2% Kristall-Violett enthielt. Die Anzahl der kernbildenden Zellen je Oberschenkelknochen wurde durch direkte Zählung in einem Hämozytometer bestimmt. Die Zellen wurden in Agarose plattiert, die ein mit einer exogenen Quelle von CSF (50 Einheiten/Platte von GM-CSF) ergänztes Medium enthielt. Nach 7 Tagen in Kultur wurde die Anzahl der Kolonien gezählt, die aus 50 oder mehr Zellen bestanden, und die Werte wurden als CFU-C je 100000 Zellen ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in den Abbildungen 1 bis 4 gezeigt.
GL= Normal
G 2. = 5-Fluorourazil
G3. = 5-Fluorourazil + Kontrolle, N-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyllphenyl)azetamid (offengelegt in US-PS 4532349) mit 100mg/kg
G4. = 5-Fluorourazil + N',N"'-(Siilfonyldi-p-phenylen)bis-[N,N-diethylbutyramidin] mit 100Tig/kg
G5. = 5-Fluorourazil + N',N"'-(Sulflonyldi-p-phenylen)bis-|N,N-dimethylpropionamidinl mit 200mg/kg
G6. = 5-Fluorourazil + 2,2'-|Sulfonylbis(p-phenylennitrilo))bis|1-methylpyrrolidin) mit 200mg/kg
Legende für die Abb. 2:
G1 = Normal
G2 = 5-Fluorourazil
G3 = 5-Fluorourazil + Kontrolle, N-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyllphenyl)azetamid (US-PS 4532349) mit 100mg/kg G4 = 5-Fluorourazil + N,N"'-(Sulfonyldi-p-phenylon)bis-|N,N-diethylazetamid] mit 25mg/kg
Legende für die Abb. 3:
G1 = Normal
G2= 5-Fluorourazil
G3 = 5-Fluorourazil + Kontrolle, N-[4-|(4-Fluorophenyl)-sulfonyl|phenyl]azetamid (US-PS 4532349) mit 100mg/kg G4 = 5-Fluorourazil + 3-(1-[[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-sulfony!|imino]ethyl]-3-azabizyklo[3.2.2]nonan mit 200mg/kg G5 = 5-Fluorourazil + 3,3'-[Sulfonylbis(4,1-phenylennitriloethylidyn)bis-3-azabizyklo|3.2.2]nonan mit 100mg/kg
G1 = Normal
G 2 = 5-Fluorourazil
G3 = 5-Fluorourazil + Kontrolle, N-[4-[(4-Fluorophenyl)-sulfonyllphenylJazetamid (US-PS 4532349) mit 100mg/kg
G4 - 5-Fluorourazil + N'-(4-[(4-Fluorophenyl)sulfonylj-phenyl)-N,N-dimethylethanimidamid mit 6,2 mg/kg
G 5 = 5-Fluorourazil + NM4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-phenyl]-N,N-dimethylethanimidamid-monohydrochlorid mit 25 mg/kg
G 6 = 5-Fluorourazil + N'-[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-phenyl)N,N-dimethylpropanimidamid bei 200 mg/kg
G 7 = 5-Fluorourazil + N'-[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyll-phenyl|N,N-dimethylpropanimidamid-monohydrochlorid mit 200mg/kg
Die Erfindungsverbindungen sind als Immunmodulatoren (d.h., sie modulieren die Immunreaktion) wirksam, wenn sie in Mengen zwischen etwa 5mg und etwa 400mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht werden. Eine optimale Dos'arung zur Erzielung optimaler Ergebnisse läge zwischen etwa 25mg und etwa 500mg/kg Körpergewicht täglich. Diese Dosierung kann so abgestimmt werden, daß eine optimale therapeutische Reaktion erzielt wird. Beispielsweise können täglich mehrere einzelne Dosen verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional entsprechend den Erfordernissen der therapeutischen Situation reduziert werden. Ein praktischer Vorteil dieser Erfindung besteht darin, daß die aktiven Verbindungen auf jede herkömmliche Weise verabreicht werden können, beispielsweise auf oralem oder bukkalem Wege.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem tragen Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägermittel, oder sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten gepreßt werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können die aktiven Verbindungen in Exzipienten einbezogen und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Oblaten und ähnlichen verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigsten 0,5% der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden und kann vorteilhaft zwischen etwa 2% und etwa 60% des Gewichts der Dosierungseinheit betragen. Die Menge des aktiven Bestandteils in diesen therapeutisch nutzbaren Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate nach der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 50 und etwa 500mg der aktiven Verbindung enthält. Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und ähnliches können außerdem folgendes enthalten: Ein Bindemittel wie Tragantgummi, Akaziengummi, Getreidestärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dikalziumphosphat; ein Zersetzungsmittel wie Getreidestärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und ähnliche; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; und es kann ein Süßungsmittel wie Sukrose, Laktose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz oder Kirschgeschmack zugesetzt werden. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie neben Stoffen des oben genannten Typs einen flüssigen Träger wie ein fettes Ö! enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Überzüge vorhanden sein oder anderweitig die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pastillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Sukrose als Süßungsmittel, Methyl und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangegeschmack enthalten. Natürlich sollte J3des für die Herstellung einer Dosierungseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Meng an im wesentlichen nichttoxisch sein.
Die Erfindung wird ausführlicher in Verbindung mit den folgenden, nicht als Einschränkung zu betrachtenden Beispielen beschrieben.
-11- 289 521 AiJsfQhrungsbelsplels
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylün)bis[N,N-diethylbutyramidin]
Einer Lösung von 21,4g N,N-Diethylbutyramid in 100ml trockenem Azetonitril wurden bei einer Temperatur von 50C bis 10°C 18,4g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 12,4g 4,4'-Diaminodiphenylsulfon zugesetzt. Es wurde weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur, anschließend 2 Stunden bei 60"C gerührt, danach wurde das Reaktionsgemisch in 11 Eiswasser gegossen und mit 5 N Natriumhydroxid basisch gestellt. Der feste Stoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Chloroform/Hexan rekristallisiert, was 24,2 g des gewünschten Produktes in Form von farblosen Kristallen ergab, Schmelzpunkt 136°C-138°C.
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis[N,N-dimethylpropionamidin
Einer Lösung von 15,2g N,N-Dimethylpropionamid in 100ml trockenem Azetonitril wurden bei einer Temperatur von 50C bis 10°C 18,4g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 12,4g 4,4'-Diaminodiphenylsulfon zugesetzt und die Reaktion so weitergeführt, wie das im Beispiel 1 beschrieben wurde, was 16,0g des gewünschten Produktes in Form von farblosen Kristallen ergab. Schmelzpunkt 2270C bis 229°C.
2,2'-ISulfonylbis(p-phenylennitrile))bis[1-methylpyrrolidin]
Einer Lösung von 14,9g N-Methylpyrrolidirion in 100 ml trockenem Azetonitril wurden bei einer Temperatur von 50C-IO0C 18,4 g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, dann wurden 12,4g 4,4'-Diaminodiphenylsulfon zugesetzt und die Reaktion so weitergeführt, wie das im Beispiel 1 beschrieben wurde, was 11,4 g des gewünschten Produktes in Form von farblosen Kristallen ergab. Schmelzpunkt 180°C-183°C.
N'-[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]phenyl]-N,N-dimethylpropanimidamid
Ein Gemisch, das aus 38,4g 4-Fluorothiophenol, 47,1 g p-Chloronitrobenzen, 39g Natriumkarbonat, 120ml Wasser und 150ml Ethanol bestand, wurde 19 Stunden lang bei 10u°C gerührt und dann in 500ml Wasser gegossen. Der festo Stoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol rekristallisiert, was 66,4g 4-Fluoro-4'-nitrodiphenylsulfid ergab. Eine Portion von 30g dieser Verbindung wurde einem Gemisch aus 200ml Eisessig und 50ml 30%igem Wasserstoffperoxid zugesetzt und eine Stunde lang bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, es wurden 15ml Wasser zugesetzt, und dieses Gemisch wurde über Nacht gekühlt. Die Kristalle wurden aufgenommen, was 32,7 g 4-Fluoro-4'-nitrodiphenylsulfon ergab. Ein Gemisch aus 10,0g dieses Sulfone, 200 ml p-Dioxan und 3 ml Raney-Nickel-Katalysator in Wasser wurde in einem Parrschen Apparat hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme endete. Der Katalysator wurde durch Filtern entfernt.
Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde aus 200ml Ethanol kristallisiert, was 7,8g an 4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]anilin in Form von farblosen Kristallen ergab. Schmelzpunkt 206°C-208"C.
Einer Lösung von 7,07g Ν,Ν-Dimethylpropionamid in 90ml trockenem Azetonitril wurden bei O0C bis 50C tropfenweise 7,67g (4,58ml) Phosphoroxychlorid zugesetzt. Nach einem einstündigen Rühren bei Zimmertemperatur wurden 17,05g 4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]anilin zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur, anschließend 2 Stunden bei 6O0C gerührt, in 11 Eiswasser gegossen und mit 5 N Natriumhydroxid basisch gestellt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 13,13g des gewünschten Produktes in Form eines farblosen festen Stoffs ergab, Schmelzpunkt 88°C-90°C.
belsplel 5
N'-|4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]phenyl)-N,N-dimethylpropanimidamid-monohydrochlorid Eine Portion von 6,64g N'-[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl)-phenyl-N,N-dimethylpropanimidamid in 250ml Ether wurde durch Celit gefiltert. Das Filtrat wurde mit 4ml 6 N Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol unter Rühren und Kühlen über 48 Stunden behandelt. Der resultierende feste Stoff wurde aufgenommen, mit Ether gewaschen und getrocknet. Eine Portion von 3g dieses festen Stoffs wurde aus 25ml Isopropanol kristallisiert, was 2,3g des gewünschten Produktes in Form von farblosen Körnern ergab. Schmelzpunkt 164°C-167°C.
Belsplel 6
N'-[4-|(4-Fluorophenyl)sulfonyl)phenyll-N,N-dimethylethanimidamid
Ein Gemisch aus 2,51 g 4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl)anilin und 11 ml Dimethylazetal von Ν,Ν-dimethylazetamid wurde bei 1C0°C eine Stunde lang gerührt und dann In vacuo verdampft. Der Rückstand wurae in einer kleinen Menge Toluen aufgelöst und gekühlt. Der Niederschlag wurde aufgenommen und ergab 1,16g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 115°C-1160C.
N'-[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]phenyl)-N,N-dimethylethanimidamid-monohydrochlorid Eine Portion von 7,0g N'-[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-phenyl]-N,N-dimethylethanimidamid wurde in einem Gemisch aus Isopropanol und Ether aufgelöst. Es wurde eine Portion von 8ml 6N Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde aufgefangen, in einer Mindestmenge Isopropanol aufgelöst und in ein großes Volumen Ether gegossen. Der resultierende weiße Niederschlag wurde aufgenommen und ergab 6,0g des gewünschten Produkts.
3-(1-[[4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl|phenyl]imino]ethyl|-3-azabizykloI3.2.2lnonan Eine Portion von 5,02g 3-Azetyl-3-azabizyklo[3.2.2Jnonan wurde in 40ml trockenem Azetonitril aufgelöst und auf 50C gekühlt. Dann wurde eine Portion von 3,6g (2,24ml) Phosphoroxychlorid zugesetzt und das Gemisch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde eine Portion von 5,02g 4-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]anilin zugesetzt, das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt und dann in 400ml Eis/Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde mit 5N Natriumhydroxid auf 9,0 abgestimmt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde in 150ml Hexan aufgeschlämmt, erhitzt und 120ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde gefiltert, der feste Stoff beiseite getan und das Filtra.t über Nacht gekühlt, was einen zweiten festen Stoff ergab. Die festen Stoffe wurden kombiniert, in Chloroform aufgelöst, es wurde Hexan zugesetzt und das Gemisch gekühlt. Der resultierende fest Stoff wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet, was 5,06g des gewünschten Produktes ergab.
3,3'-[Sulfonylbis(4,1-phenylennitriloethylidyn)l-bis-3-azabizyklo[3.2.2lnonan Eine Portion von 3,0g 3-Azetyl-3-azabizyklo[3.2.2]nonan wurde in 20ml Azetonitril aufgelöst. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurden 3,68g (2,2ml) Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, es wurden 1,98g 4,4'-Diaminodiphenylsulfon zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden bei 600C gerührt. Das Gemisch wurde in 200ml Eis/Wasser gegossen, der pH-Wert mit 5 N Natriumhydroxid auf 10,0 abgestimmt und das Gemisch über Nacht geki hit, Der pH-Wert wurde erneut auf 10,0 abgestimmt, und der feste Stoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser feste Stoff wurde aus Methylcellosolve rekristallisiert, dann in Wasser aufgeschlämmt, auf einen pH-Wert von 12 basisch gestellt und das Produkt aufgefangen, was 134mg ergab.
N',N"'(Sulfonyldi-1,4-phenylen)bis[N,N-dimethylmethanimidamid] Ein Gemisch aus 5,0g 4-Aminophenylsulfon und 25ml Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylazetal wurde bei Rücklauftemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde In vacuo getrocknet und aus 50ml Azetonitril rekristallisiert, was 3,4g des gewünschten Produktes ergab, Schmelzpunkt 1470C bis 148°C.
N',N"'-(Thiodi-1,4-phenylen)bis[N,N-dimethylmethanimidamid]-dihydrochlorid Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 10 untar Einsatz von N,N-Dimethylformamiddimethylazetal und 4-Aminophenylsulfid hergestellt, was 5,6g der gewünschten Verbindung ergab, Schmelzpunkt 290°C-293°C.
N',N"'-(Sulfony!di-1,4-phenylen)bis[N,N-dimethylethanimidamid] Ein Gemisch aus 10,0g 4-Aminophenylsulfon und 50ml Ν,Ν-Dimethylazetamiddimethylazetal wurde unter Rücklauftemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde In vacuo getrocknet und aus Azetonitril rekristallisiert, was 3,7 g des Produktes ergab, Schmelzpunkt 234°C-236°C.
N,N-(Sulfon'/ldi-4,1-phenyl8n)bis-ethanimidinsäure-diethyiester Ein Gemisch aus 4-Aminophenylsulfon, einem Überschuß an Triethylorthoformat und einer Spur p-Toluensulfonsäure wurde bei Rücklauftemperatur 16 Stunden lang erhitzt. Das überschüssige Triethylorthoformat wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
1,1'-[Sulfonylbis(p-pheny!ennitrilomethylidyn))bis[4-methylpiperazin)-hydrochlorid (1.x) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 13 und 1-Methylpiperazin hergestellt und ergab 5,4g eines gelbbraunen Pulvers, Schmelzpunkt 200°C-206°C.
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis[N-(p-dimethylaminophenyl)-methanirridamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 13 und N,N-Dimethyl-1,4-phenylendiamin hergestellt und ergab 1,1 g eines gelbgrünen Pulvers, Schmelzpunkt 210°C-215°C.
1,1'-Sulfonylbis(p-phenylennitrilomethylidyn)-bis[4-(2-pyridyl)piperazin] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 13 und 1-(2-Pyridyl)piperazin hergestellt und ergab 6,9 g des Produktes, Schmelzpunkt 206eC-208°C.
N',N"'-(Sulfonyldi-p-phenylen)bis[N,N-diethylethanimidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und N,N-Diethylazetamid hergestellt und ergab 14,7g des Produktes, Schmelzpunkt 222X-224°C.
N',N"'-ISulfonylbis(6-fluoro-3,1-phenylen)]bis[N,N-dimethylmethanimidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von 3-Amino-4-fluorophenylsulfon und N,N-Dimethylformamiddimethylazetal hergestellt und ergab 8,0g des Produktes in Form eines Öls.
N',N"'-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis|N,N-diethylbenzenkarboximidamid) Die Titelvorbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und
Ν,Ν-Diethyibenzamid hergestellt und ergab 12,1 g des Produktes, Schmelzpunkt 167"C-169°C
N,N"'-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis[N,N-diethylpropanimidamid)-dihydrochlorid Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Diethylpropionamid hergestellt und ergab 45,0g eines Produktes in Form farbloser Kristalle, Schmelzpunkt 174°C-176°C.
Das Hydrochloridsalz, das mit Dichloromothan und Wasserstoffchloridgas hergestellt wurde, war ein farbloses Glas.
N',N"'-(Sulfonyldi-4,1-phunylen)bisIN,N-dimethylpentanimidamidl-dihydrochlorid Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und N,N-Dimethylvaleramid hergestellt. Das grauweiße Pulver wurde in Dichloromethan aufgelöst, durch die Lösung wurde Wasserstoffchloridgas geblubbert, und das Dihydrochlorid wurde als ein farbloses Glas ausgefällt.
4,4'-Sulfonylbis[N-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinyliden)benzenamin) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und 1,3-Dimethylimidazolidinon hergestellt und ergab 6,0g von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 91 °C-92°C.
J',N"'-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis[N-Methyl-N-phenylethanimidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und N-Methylazetanilin hergestellt und ergab 8,3g farblose Kristalle, Schmelzpunkt 92°C-93°C.
N',N"'-(Sulfonyldi-3,1-phenylen)bis[N,N-dimethylethanimidamid) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Dimethylazetamid hergestellt und ergab 1,2g eines braunen Pulvers.
N',N'"-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis[N,N-diethyl-4-(trifluoromethyl)benzenkarboxximidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und N',N-Diothyl-4-(trifluoromethyl)bromid hergestellt und ergab 0,845g des Produktes, Schmelzpunkt 196°C-198°C.
N,N-Diethyl-3-thiophenkarboxamid Einer bei 0°C mit Stickstoff gespülten Lösung von 7,5g Thiophen-3-karbonsäure, 6,44 ml N-Methylmorpholin und 150 ml Tetrahydrofuran wurden 7,3ml Trimethylszetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C eine Stunde lang gerührt, gefolgt vom Zusatz von 6,04ml Diethylamin in 40ml Tetrahydrofuran. Das Reakticnsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. In vacuo konzentriert und in Dichloromethan aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit 10% NaOH, 10% HCI, Wasser und einer gesättigten Lösung von Sole gewaschen. Die Dichloromethanlösung wurde über
Natriumsulfat getrocknet, in vacuo konzenviert und durch Kolonnenchromatografie gereinigt, was 6,59 g eines gelben Öls ergab.
N',N"'-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis[N,iM-diethyl-3-thiophenkarboximidamid) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 untui Verwendung von N,N-Diethyl-3-thiophenkarboxamid und 4-Aminophenylsulfon hergestellt und ergab 7,1 g des Produktes, Schmelzpunkt 135°C-140°C.
1,1'-[Sulfonylbis[4,1-phenylennitrilo(pher.ylmethylidyn)]]-4-methylpiperazin Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Vfrwendung von 4-Aminophenylsulfon und 1-Benzoyl-4-methylpiperazin hergestellt und ergab 3,0g des Produktes, Schmelzpunkt 210cC-212°C.
1,1'-[Sulfonylbis[4,1-phenylennitrilo[(4-fluorophenyl)-methylidyn]|]bis4-(4-fluorophenyl) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und 1-(4-Fluorobenzoyl)-4-(4-fluorophenyl)piperazin hergestellt und ergab 2,1 g des Produktes, Schmelzpunkt 249°C-2510C.
N',N"'-|(Sulfonyldi-3,1-phenylen)bis(N,N-diethylethanimidamid| Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Diethylazetamid hergestellt und ergab 2,0g eines blaßbraunen Pulvers.
N'-N"'-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis[N-ethylethanimidamid) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und N-Ethylaz'etamid hergestellt und ergab 1,0g eines blaßgelbon Glases.
N',N"'-(Sulfonyldi-4,1-phenylen)bis[N,N-diethyl-3-pyridinkarboximidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Diethylnikotinamid hergestellt und ergab 12,4g eines grauweißen Pulvers.
N,N-Diethyl-4-fluoro-N'-[4-[(4-fiuorcphenyl)sulfonyl]-phenylbenzenkarboximidamid| Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von N,N-Diethyl-4-(fluoro)benzamid und p-(p-Fluorophenylsulfonyl)anilin hergestellt und ergab 3,0g des Produktes, Schmelzpunkt 149°C-1510C.
!Beispiel 34 N',N"'-(Sulfonyldi-3,1-phenylen)bis[N,N-dimethylmethanimidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Dimethylazetamid hergestellt und ergab 5,2g des Produktes.
N',N"'-(sulfonyldi-3,1-phenylen)bis[N,N-diethylpropanimidamid) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Diethylpropionamid hergestellt und ergab das Produkt in Form eines braunen, halbfesten Stoffes.
N',N"'-(Sulfonyldi-3,1-phenylen)bis(N-methylpropanimidamid| Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und N-Methylpropionamid hergestellt und ergab das Produkt in Form eines braunen Gummis.
N',N"'-(Sulfonyldi-3,1-phenylen)bis[N,N-diethylmethanimidamid] Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Diethylformamid hergestellt und ergab 7,2g eines braunen Öls.
N',N"'-(Sulfonyldi-3,1-phenylen)bis[N,N'-diethyl-3-pyridinkarboximidamid) Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Aminophenylsulfon und Ν,Ν-Diethylnikotinamid hergestellt und ergab 11,2g eines braunen, halbfesten Stoffs.
1-I[|3-[(2-Aminophenyl)sulfonyl]phenyl]imino]zyklopropylmethyl]piperidin Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2,3'-Sulfonyldianilin und Zyklopropylkarboxylpiperid hergestellt und ergab das Produkt in Form eines gelben Gummis.
N-(1-Butyl-2-pyrrolidinyliden)-2-[[4-[(1-butyl-2-pyrrolidinyliden)amino]phenyllsulfonyl]benzenamin Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2,4'-Sulfonyldianilin und N-n-Butyl-2-pyrrolidon hergestellt und ergab 0,80g des Produkts als pinkfarbenes Öl.
N'-[2-[[3-([(Dimethylamino)methylen]amino]phenyl]sulfonyl]-phonyll-N,N-dimethylmethanimidamid Einar mit Stickstoff gespülten Lösung von 137,4mg (145μΙ) Ν,Ν-Dimethylformamid in 1 ml trockenem Azetonitril wurden 230mg (140μΙ) Phosphoroxychlorid zugesetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden lang gerührt, es wurden 248,3mg 2,3'-Sulfonyldianilin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 45°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Eiswasser verdünnt, mit 5 N Natriumhydroxid basisch gemacht und das gewünschte Produkt aufgefangen, Schmelzpunkt 124°C-126°C.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Modulatoren des Immunreaktionssystems mit der Formel:R
worin R gleich Wasserstoff, Halogen, eine Aminogruppo oder eine Komponente ist mit der Formel:-N=C-N<TR3m gleich 0,1 oder 2 ist;R1 gleich Wasserstoff, Alkyl (C1-C4), Pyridin, Phenyl,Halogen oder CF3oder Thionyl ist; unter der Voraussetzung, daß, wenn R1 Wasserstoff ist, R2 und R3 nicht beide Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen mit dem assoziierten Stickstoff nicht gleich Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin sind, und wenn R1 gleich Phenyl ist, R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sein können;R2 gleich Wasserstoff oder Alkyl (C1-C4) ist;R3 gleich Wasserstoff, Alkyl (C1-C4), Phenyl oder N^J-dimethylanilin ist; R1 und R2 zusammen gleich -(CH2Jn- sind, wobei η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 ist, oder R- und R2 zusammen eine Komponente bilden mit der Formel:-IVJ-CH2CH2-CH3wobei R3 gleich CH3 ist; R2 und R3 zusammen mit dem assoziierten Stickstoff gleich Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, 4-Methylpiperazin, 3-Azabizyklo[3.2.2]nonyl, 2-Pyridylpiperazin oder 4-Fluorophenylpiperazin sind und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid mit der Formel:worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, bei etwa O0C-IO0C mit Phosphoroxychlorid in Azetonitril behandelt wird und anschließend eine hemimolare Menge an 4-Aminophenylsulfon oder eine äquimolare Menge an 4-(4-Halophenylsulfonyl)anilin zugesetzt und das resultierende Reaktionsgemisch gerührt werden, gefolgt von der Abtrennung des gewünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch.Hierzu 4 Seiten Zeichnungen
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