DD290655A5 - Verfahren zur herstellung von 2-basischsubstituierten 1,4-dihydro-4-oxopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-8-ylcarbonsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-basischsubstituierten 1,4-dihydro-4-oxopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-8-ylcarbonsaeureestern Download PDF

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DD290655A5
DD290655A5 DD33623189A DD33623189A DD290655A5 DD 290655 A5 DD290655 A5 DD 290655A5 DD 33623189 A DD33623189 A DD 33623189A DD 33623189 A DD33623189 A DD 33623189A DD 290655 A5 DD290655 A5 DD 290655A5
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alkyl
general formula
dihydro
oxopyrazolo
cyano
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DD33623189A
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Inventor
Ralf Boehm
Reinhard Pech
Gunter Laban
Thomas Eisenaecher
Original Assignee
Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De
Veb Arzneimittelwerk Dresden,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-basischsubstituierten * der allgemeinen Formel I, worinR1 cyano, ethoxycarbonyl{Pharmazie; Synthese; Substitution; Wirkstoffentwicklung; Pyrazol; Pyrimidin; * Thioether; Amine; Carbonsaeureester}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-basischsubstituierten 1,4-Dihydro-4-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-8-ylcarbonsäureestern der allgemeinen Formel I,
R1 = cyano, ethoxycarbonyl
R2 = R3 = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl (CH2)2O(CH2)2, (CH2J4, (CH2J5
R4 = H, alkyl
R5 = alkyl
bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Fach- noch der Patentliteratur beschrieben, dagegen sind einige 2-aminosubstituierte Derivate bei verändertem Substitutionsmuster in 3-, 4- und 8-Position bekannt, die jedoch vorrangig aus Umsetzungen von 3(5)H-Aminopyrazol-4-carbonsäureestern mit 1,3-Dicarbonylderivaten resultieren.
Arch. Pharm. (Weinheim) 318,87,135 (1988) Ger. Offen DE 3,338,292; CA 103, 37497 Ger(East) DD 202,718; CA 100,156638 Auf die Installation ausschließlich nur einer NH2-Funktion bleiben Umsetzungen mit 3-Amino-2-cyano-3-trichlormethylacrylsäureethylester beschränkt.
Elnagdy et al. Coll. Czech. Chem. Commun. 51,193 (1986)
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 2-basischsubstituierte 1,4-Dihydro-4-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-8-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel I zu entwickeln, um die Palette potentieller Pharmaka zu erweitern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-basischsubstituierten1,4-Dihydro-4-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = cyano, ethoxycarbonyl
1 · -- r2 = r3 = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl (CH2)2O(CH2)2, (CH2)4, (CH2I6
R* = H, alkyl
R5 = alkyl
bedeuten. '
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3(5)H-AminopyrazoI-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel III,
R1 = alkyl
bedeuten, mit Ketenthioacetalen der allgemeinen Formel IV, worin
R1 = cyano, alkoxycarbonyl
bedeuten,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel II,
R1 = cyano, alkoxycarbonyl R2 = H, alkyl R3 = alkyl
bedeuten, cyclisiert werden und anschließend mit geeigneten Aminen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 2 Ausführungsbeispielen erläutert werden:
Beispiel 1
Darstellung von S-Cyano^-methylthio-i^-dihydro^-oxopyrazolo-II^-alpyrimidin-S-ylcarbonsäureethylester, C11H10N4O3S
1,55g (0,01 mol) 3(5)H-Aminopyrazol-4-carbonsäureethylester werden mit 2,0g (0,01 mol) 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylsäuremethylester und 1 g (0,01 mol) Na2CO3 in 20ml DMF 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 50 ml Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen, einmal aus DMF/Wasser umgefällt und schließlich aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzbereich: 225-2300C, Ausbeute: 60% In analoger Weise werden dargestellt:
S-Methoxycarbonyl^-methylthio-i^-dihydro^-oxopyrazoloII.S-al-pyrimidin-S-ylcarbonsäureethylester, C12H13N3O6S (311,3) Schmelzbereich: 146-149°C, Ausbeute: 30%
Beispiel 2
Darstellung 2-basischsubstituierter1,4-Dihydro-4-oxopyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-8-ylcarbonsäureethylestern Allgemeine Vorschrift:
2,5mmol 2-Methylthio-1,4-dihydro-4-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-8-ylcarbonsäureester werden mit 2,5mmol Amin in 20ml Lösungsmittel einige Zeit zum Sieden erhitzt. Bei Verwendung von Aminhydrochloriden werden die Amine durch gleichzeitige Zugabe eines Überschusses von 5 mmol Triethylamin freigesetzt.
Zur Einführung der NH2-Funktion wird kontinuierlich Ammoniakgas durch die siedende Lösung eingeleitet.
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert.
In den folgenden Tabellen 1 und 2 werden die so erhaltenen Derivate und die speziellen Reaktionsbedingungen zusammengefaßt.
Tabelle 1
2-basischsubstituierte 1,4-Dihydro-4-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-8-ylcarbonsäureester (gemäß Formel I)
R1
R3
R5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
CN
COOCH3
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
H H H H H H H H H
CH3
C2H3
CaHj-n
C4H9-n
C6H5
(CH2J5 (CH2)2O(CH2)2
C6H4Cl-P
H H H H H H H H H H H
C2H5 C2H6 C2H6 C2H6 C2H6 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H6
12 CN H C2H5 CH3 C2H5
Tabelle 2
Nr. Summenformel (Molmasse) Schmelzbereich (0C) (umkrist. aus) Reaktionszeit (Lösungsmittel) Ausbeute (%)
1 C10H9N5O3 289-294 2,5 h 10
(247,2) (DMF/H2O) (Ethanol)
2 C11H12N4O5 226-230 3h 10
(280,2) (Ethanol) (Ethanol)
3 C11H11N5O3 268-272 3h 15
(261,2) (DMF/H20) (Ethanol)
4 C12H13N5O3 252-257 4h 25
(275,2) (DMF/H2O) (Ethanol)
5 C13H15N6O3 225-231 5h 30
(289,3) (Acetonitril) (Acetonitril)
6 C14H17N5O3 199-205 5h 45
(303,3) (Acetonitril) (Acetonitril)
7 C16H13N5O3 ab277(Zers.) 3h 25
(323,3) (DMF/H2O) (Ethanol)
8 C16H12CIN5O3 ab275(Zers.) 3 h 10
(357,7) (Essigsäure/H2O) (Ethanol)
9 C16H12CIN5O3 ab278(Zers.) 3h 10
(357,7) (Essigsäure/H2O) (Ethanol)
10 C15H17N5O3 257-263 8h 60
(315,3) (Acetonitril/Aceton) (Piperidin)
11 C14H15N5O4 256-262 4h 30
(317,3) (Cyclohexanon) (Morpholin)
12 C13H15N5O3 218-220 4h 40
(289,2) (Ethanol) (Ethanol)
Forme1b1att Formel 1
i-COOR» R-'- = cyano, et h ο κ y c a r b ο η y 1 R= .·.- ρ3 = H5 alkyl,, phenyl 3 s u b s t i t υ. i e r t. e s phenyl
(CH3) J8O (CHa S2s (CH3; U, (CH52) R"- = H, alkyl R=5 = alkyl
Forme 1
i-COGR= R3 == alkyl
Formel III
Il
N H
jC R1 == alkyl
Formel IV CH3S COUCH;
CH3S Rx R -" ~ c y a η α ,, aiko ; ; y c a r b ο η y 1

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-basischsubstituierten 1,4-Dihydro-4-oxopyrazolo[1,5-a]pyrirnidin-8-ylcarbonsäureestem der allgemeinen Formel I,
    R1 = cyano, ethoxycarbonyl R2 = R3 = H,alkyl, phenyl, substituiertes phenyl (CH2)2O(CH2)2, (CH2J4, (CH2)5 R4 = H, alkyl
    R5 = alkyl
    bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß zunächst 3(5)H-Aminopyrazol-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel III, worin
    R1 = alkyl
    bedeutet, mit Ketenthioacetalen der allgemeinen Formel IV, worin
    R1 = cyano, alkoxycarbonyl
    bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
    R1 = cyano, alkoxycarbonyl R2 = H, alkyl
    R3 = alkyl
    bedeuten, cyclisiert und anschließend mit geeigneten Aminen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
DD33623189A 1989-12-22 1989-12-22 Verfahren zur herstellung von 2-basischsubstituierten 1,4-dihydro-4-oxopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-8-ylcarbonsaeureestern DD290655A5 (de)

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