DD290809A5 - Verfahren zur herstellung liposomenbildender zusammensetzungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus neuartigen Amphiphilen, die keine Phospholipide sind und sich von natuerlichen, koerpereigenen Produkten ableiten. Die erfindungsgemaesz aus einem neuartigen hydrophilen Steranderivat hergestellten Liposomen zeichnen sich durch hohe Einschluszausbeuten, hohe Stabilitaet hinsichtlich des Austritts eingeschlossenen Wirkstoffs und die Tatsache aus, dasz sie leicht in einer fuer die parenterale Anwendung besonderes geeigneten Groeszen hergestellt werden koennen.{Liposomen; liposomenbildende Amphiphile; hydrophile Steranderivate; Einschluszausbeute; Stabilitaet des Einschlusses; Wirkstoffverkapselung; optimale Vesikelgroesze}
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Verfahren zur Herstellung liposomenbildender Zusammensetzungen
Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Amphiphilen der Formel I, die keine Phospholipide sind und sich von natürlichen, körpereigenen Produkten ableiten.
HO-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O
Die erfindungsgemäß aus dem bisher noch nicht beschriebenen Amphiphil hergestellten Liposomen zeichnen sich durch hohe Einschlußausbeuten/hohe Stabilität hinsichtlich des Austritts eingeschlossenen Wirkstoffs und die Tatsache aus, daß sie leicht in einer für die parenteral Anwendung besonders geeigneten Größe hergestellt werden können.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend zur Vesikelbildung befähigte Amphiphile, die keine Phospholipide sind, sowie Gemische aus synthetischen, im wesentlichen reinen Amphiphilen und einen pharmazeutischen Wirkstoff. Anwendungsbiet ist die Medizin bzw. die pharmazeutische Industrie.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Strukturen aus Amphiphilen, die wäßrige Kompartimente einschließen. Wegen ihrer Ähnlichkeit mit Zelloberflächen dienen sie einmal als Membranmodelle, wegen ihrer Fähigkeit Pharmaka, Diagnostika einzuschließen, haben sie als Carrier Bedeutung. Nahezu alle Klassen pharmakologisch aktiver Substanzen wurden in Liposomen verkapselt. Als Ergebnis der vesikulären Verkapselung werden in der Literatur (Knight, C.G., Herausgeber, Liposomes: From physical structure to therapeutic applications, Elsevier 1981, Seite 166) u.a. folgende Vorteile herausgestellt:
1. Liposomen können so hergestellt werden, daß sie von spezifischen Geweben aufgenommen werden.
2. Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln kann durch liposomalen Einschluß in günstiger Weise verändert werden.
3. Chemisch und metabolisch labile Pharmaka können durch vesikuläre Verkapselung vor Reaktivierung geschützt werden.
4. Liposomen geeigneter Lipidzusammensetzung wirken als immunologische Adjuvanzien und verstärken die Immunantwort gegen ein verkapseltes Antigen.
Aufgrund dieser Vorteilewurden eine großeZahl biologisch aktiver Verbindungen in Liposomen eingeschlossen. Zu Übersichten vergleiche Gregoriadis, G. (Herausgeber) Liposome Technology, HII, CRC Press 1984; Arndt, D., Rentner, I.: Liposomen, Darstellung, Eigenschaften, Anwendung, Akademie-Verlag 1986, Gregoriadis, G. (Herausgeber) Liposomes as drug carriers— recenttrends and progress, John Wiley&Sons 1988. Bei vielen Liposomenpräparattonen sind Phospholipide dervesikelbildende Anteil. Im DDR-Patent 239117 der Ciba-Geigy AG werden pharmazeutische Zubereitungen auf Liposomenbasis mit synthetischen Phosphotipiden als Lipidkomponenten beschrieben. Vielfach dienen auch aus Naturstoffen isolierte Phospho- oder Sphingolipide als Liposomenbildner. Daneben sind eine große Zahl von Amphiphilen, die keine Phospholipide sind, zur Vesikelbildung befähigt. Zu einer Übersicht bei besondererBerücksichtigung der Patentsituation vgl. Schenket al., Pharmazie43 (1988) 457—463. Insbesondere bei der Verwendung von Phospholipiden als liposomenbi Wender Anteil hat sich der Einbau von Cholesterol in der Lipiddoppelschicht bewährt. Der Zusatz des Steroids erhöht u.a. die Liposomenstabilität in biologischen Flüssigkeiten, insbesondere im Blut Durch Einführung hydrophiler Gruppierungen in das Cholesterolmolekül hat man Verbindungen erhalten, die ohne weitere Zusätze zur Vesikelbildung befähigt sind. Im US-amerikanischen Patent 4544 545 werden Vesikelbildner in Form von Estern aliphatischer Carbonsäuren mit Cholesterol beschrieben. Doppelschichtstrukturen werden auch bei der Hydratation von Trlethoxycholesterol erhalten (Patel et al., Biochim. Biophys. Acta 797 (1984) 20-26. Ein Nachteil des Triethoxyderivats ist, daß aus ihm mit den üblichen Methoden (Beschallung usw.) keine kleinen, unilameUaren Vesikel hergestellt werden können.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines sich vom Cholesterol ableitenden zur Vesikelbildung befähigten Amphiphils. Diesich aus dem Amphiphil ableitenden Liposomen sollen hohe Einschlußkapazität und hohe Stabilität hinsichtlich des Austritts eingeschlossenen Wirkstoffs aufweisen und in allen üblichen Liposomentypen (MLV, REV, SUV), InsbesondereSUV verfügbarsein.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zusammensetzungen aus Amphiphilen der Formel I, die keine Phospholipide sind und sich von natürlichen, körpereigenen Produkten ableiten, herzustellen. Die erfindungsgemäß aus dem bisher noch nicht beschriebenen Amphiphil hergestellten Liposomen zeichnen sich durch hohe Einschlußausbeuten, hohe Stabilität hinsichtlich des Austritts eingeschlossenen Wirkstoffs und die Tatsache aus, daß sie leicht in einer für die parenterale Anwendung besonders geeigneten Größe hergestellt werden können. Erfindungsgemäß wird das zur Herstellung von Liposomen geeignete Amphiphil der Formel I synthetisiert,indemausgehend vom 3-ToluensuIfonat des Cholesterols dieses mit Diethylenglykoll in einem cyclischen Ether, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran zum 2[2(3ß-Cholest-5-en-3yl)oxy]-ethoxy-ethanol (Diethoxycholesterol) Formel I umgesetzt Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird das Diethoxycholesterol für sich allein oder in Gegenwart eines weiteren, ggf. geladenen Amphiphils zusammen mit dem einzuschließenden Wirkstoff in einem geeigneten Puffer hydratisiert
im Gegensatz zu aus anderen 3-substhuierten Cholesterolderivaten hergestellten Vesikeln lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Liposomen nach an für sich bekannten Verfahren (Beschallung, Extrusion) in kleine, einschichtige Vesikel (SUV) überführen (DurchmesserSO—100 nm).
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie zu beschränken. Temperaturangaben erfolgen in Graden Celsius.
Ausführungsbeispiete
Zu einer Lösung von 1,0g(l,85mMoI) Cholesteryl-p-toluensulfonat (Wallis etal., J. Amer.Chem. Soc.59 [1937I137-140) in 18ml trockenem Dioxan werden 7,5ml wasserfreies Diethylenglykoll gegeben und die Mischung 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 15 ml Wasser aufgenommen und die Wasserphase meh rf ach mit Ether extrahiert. Nach Abdestillieren des Extraktionsmittels wird aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie (200 g Kteselgel 60, Merck, Laufmittel Chloroform) das Diethoxycholesterol (Formel I) rein dargestellt
Ausbeute: 0,62 g Diethoxycholesterol = 70 % d. Th.
Massenspektrum: M+474 IR-Spektrum D0H 3445cm~l
Dc-o 1660 cm"1
Dc-o 1120 cm"1
Zur Herstellung von Liposomen wird in einem Rundkolben aus einer Lösung von 50mg Diethoxycholesterol, (Formel I) das Lösungsmittel abdestilliertund der erhaltene Lipidfilmmit einer Lösung von 6-Carboxyfluorescein (200 — )in3,5ml
Calcium-freler, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4) Kochsalzlösung (PES) bei 400C auf einem Laborschüttler 15 Stunden lang geschüttelt.
Der nicht liposomal eingeschlossene Anteil des Fluoreszenzmarkers wird durch Dialyse (Visking-Dialyse-Schlauch, 24h, gegen PBS) entfernt Einschlußkapazität 4,5%, 6-Carboxyfluoresceinfreisetzungsrate (25 Tage) <10%, zur Methodik vgl. Nuhn et al..
Pharmazie 40 [1985] 705-709).
Deraus 50 mg Diethoxycholesterol (Formel I), Herstellung wie in Beispiel 1, durch Abdestillieren des Lösungsmittels Cyclohexan in einer Gefriertrocknungsanlage erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von 6-Carboxyfluorescein (200μΜοΙ/Ι) in 3,5ml Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4) Kochsalzlösung (PBS) bei 400C auf einem Laborschüttler 15 Stunden lang geschüttelt. Anschließend wird die entstandene Dispersion multischichtigen Liposomen bei 40—45°C in einem Gefäß intermittierend (gleiche Puls- und Pausenzeiten) bei 20 KHz solange beschallt bis ein Trübungswert < 0,1 erreicht ist. Nicht eingeschlossenes 6-Carboxyfluorescein wird durch Gelchromatographie an Sephadex G-50 abgetrennt. Einschlußkapazität 1,6%, e-Caroxyfluoresceinfreisetzungsrate (25 Tage) < 14%, vgl. Beispiel 1. Bestimmung der Liposomengröße (elektronenmikroskopisch) 50—120nm.
Deraus 250 mg Diethoxycholesterol (Formel I), Herstellung wie in Beispiel 1 und 78mg Dicetylphosphat (Dihexadecylhydrogenphosphat), reinst (Serva) durch Abdestillieren des Lösungsmittels Cyclohexan in einer Gefriertrocknungsanlage erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von 17 mg Mitoxantron in 20ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) dispergiert.
Die entstandene Dispersion multischichtiger Liposomen wird bei 40—45"C in einem Gefäß intermittierend (gleiche Puls- und Pausenzeiten) bei 20KHz solange beschallt bis ein Trübungswert <0,1 erreicht ist. Nach 30minütigem Stehen wird bei 5°C und 10sg eine Stunde zentrifugiert. Der Überstand wird vom Pellet abdekandiert und durch Sterilfiltration (Membranfilter 0,8; 0,45 und 0,2 pm) keimfrei gemacht. Eine Trennung eines Aliquots an Sephadex G-50 zeigt, daß alles Mitoxantron liposomal gebunden ist. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei 4°C lagerfähig und eignet sich zur parenteralen (i. v.) Applikation.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung liposomenbildender Zusammensetzungen enthaltend
a) Diethoxycholesterol (Formel I)
b) zusätzliche Amphiphile, z. B. Dicetylphosphat
c) eine einzuschließende Markersubstanz oder einen biologischen Wirkstoff
d) eine Trägerflüssigkeit und zusätzliche Hilfsstoffe
und dadurch gekennzeichnet, daß man das bisher noch nicht beschriebene Diethoxycholesterol (Formel I) durch Umsetzung des 3-Toluensulfonat des Cholesterols mit Diethylenglykoll in einen « cyclischen Ether, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofura, herstellt ί
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung liposomenbildender Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (Beschallung, Extrusion) aus Diethoxycholesterol (Formel I) im Gegensatz zu anderen Cholesterolderivaten einfach kleine Liposomen, 100nm, herstellen kann. Derartige Liposomen eignen sich besonders gut zur parenteralen Applikation.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Vesikel höhere Einschlußausbeuten und geringere Freisetzungsraten für den verkapselten Wirkstoff zeigen als vergleichbare Phospholipidliposomeri. ·&*·
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