DD291325A5

DD291325A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten pyrido(2,3-d)pyrimidinen

Info

Publication number: DD291325A5
Application number: DD90336962A
Authority: DD
Inventors: Walter Huebsch; Rolf Angerbauer; Peter Fey; Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Delf Schmidt; Guenter Thomas
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft,De
Priority date: 1989-01-07
Filing date: 1990-01-05
Publication date: 1991-06-27
Also published as: DE3900363A1; ZA9075B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung substituierter * der allgemeinen Formel * in welcher die Substituenten A, B, D, E, R, Y und Z, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden in Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinaemie, Lipoproteinaemie oder Arteriosklerose verwendet. Formel (I){* substituiert; Herstellung; Arzneimittel; Hyperlipoproteinaemie; Lipoproteinaemie; Arteriosklerose}

Description

OH (VIII)

in welcher

A, B, D, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, reduziert,

im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift, im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäure cyclisiert, im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift, im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CHz-CHz-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls Isomere trennt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrido(2,3-d)-pyrimidine, die in Arzneimitteln verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind (Mevinolin, EP-A 22478; US 4231938). Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (EP-A 1-114027; US-Patent 4613610).

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue substituierte Pyrido (2,3-d) pyrimidine, die eine überlegene Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase zeigen, zur Verfügung gestellt.

Da7legung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, tisue pharmazeutische wirksame Verbindungen aufzufinden und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrido(2,3-d)pyrimidine der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt.

in welcher

A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder . Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trif luormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit β bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R² substituiert iit, worin R* und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit ß bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder

- eineGruppederFormel-COR³bedeuten, worin

R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trif luormethyl, Hydrox, Alkoxy mit bis zu β Kohlenstoffatomen, Phenyloder Phenoxy substituiert sein können,

oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano,

Trifluormethyl,Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel-NR'R²substituiert ist,

oder

- für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- fürTrifluormethyloder geradkettigesoderverzweigtes Alkyl mit biszu 12 Kohlenstoffatomen steht, dasgegebenonfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trif luormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die

Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trif luormethyl, Trifluormethoxy,

geradkettiges oderverzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomensubstituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R²oder-COR³ substituiert ist,worin

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oderverzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biszu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,

D - fürWasserstoff, Hydroxy oder

- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

E - die oben angegebone Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder

- fürWasserstoffoder

- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eineGruppe der Formel-NR¹R²,-OR⁴,-COR⁶oder-S(0)_n-R^esubstituiert ist,worin

R' und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴ - Wasserstoff oder

- geradkottiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialky Isily I mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet, worin

R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe-NR'R² bedeutet, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

R⁵ - Wasserstoff oder geradkettlges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,

- Aryl mit β bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel-NR'R² oder-OR⁴ bedeutet, worin

R¹, R^} und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, η - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet, R^e - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy,

Phenyl oder eine Gruppe der Formel-NR'R² substituiert sein kann,

worin

R¹ und R² die oben angegegebene Bedeutung haben,

- Aryl mit6bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn η für die Zahl 2 steht, worin

R' und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder E - füreineGruppederFormel-NR'R²oder-OR⁴steht,worin

R', R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, Y und Z gleich oder verschieden sind und

- für eine Gruppe der Formel

I! N

-C- oder CH₂ stehen«

Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht, X - füreineGruppederFormel-CHr-CHj-oder-CH=CH-steht, R - für eine Gruppe der Formel

F⁸

I . HOT T

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁹ oder >^O steht,

I²I² T

OH OH

worin

R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder

- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet, und deren Salze gefunden.

Bildet R⁹ mit der Carboxygruppe einen Esterrest, so ist hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (Ct bis C₆) und Aralkylester (C₇ bis C_)o), bevorzugt (C,-C₄)-Alkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester. Steht R⁹ für ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nichttoxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie (C₁-C₄)-Dialkylamine, (C,-C₄)-Trialkylamine, Prokain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabietylamin, N,N'-Bis-dihydroabietylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidine eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl)-Coenzym A Reduktase). Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I a) und (I b)

und

(Ia)

(Ib)

in welcher

A, B, D, E, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, bevorzugt, Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I a) und (I b),

in welcher

A - fürThienyl, Fury I, Pyridyl oder Pyrimidyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis

zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹ R² substituiert ist,

worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzy!sulfonyl bedeuten,

- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeuten, worin

R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, oder

- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können,

oder durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxyoder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R² substituiert ist,

worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

- für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, B - für Cyclopropyl,Cyclobutyl,Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei die Phenylreste bis zu 2fachgleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oderverzweigtet Alkyl, Alkoxy, Alkyl'hio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

oder

durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder-COR³ substituiert ist,

worin

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist, D - für Wasserstoff, Hydroxy oder

- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

E - dieoben angegebene Bedeutung von Ahat und mit diesergleich oder verschieden ist, der

- fürWasserstoffoder

- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Pyrrolidiny I, Furyl oderThiazolyl substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Fonnel-NR'R'.-OR⁴,· C0R^soder-S(O)„-R^e substituiert ist, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴ - Wasserstoff oder

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 8 Kohlenstoffatomen oedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substituiert ist, oder

- eine Gruppe der Formol-COR⁷ bedeutet, worin

R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel-NR'R² bedeutet, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

R⁵ - Wasserstoff, geradkottiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,

- Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel-NR¹R² oder-OR⁴ bedeutet, worin

R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, η - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet, R^e - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder

- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel-NR¹R² bedeutet, wenn η für die Zahl 2 steht, worin.

R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, oder E - füreineGruppederFormel-NR'R²oder-OR⁴steht,

worin

R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, Y und Z gleich oder verschieden sind und

- füreineGruppederFormel

-C- oder CH₂ stehen,

Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht, X - für eine Gruppe der Formel-CH₂-CH₂-oder-CH=CH-steht R - füreineGruppederFormel

-CH-CHo-C-CHo-COOR⁹ oder HO^ steht,

I²I² V⁰

OH OH I

worin

R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder

- Phenyl oder ein Kation bedeutet und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I a) und (I b),

in welchen

A - für Thienyl, Fury I oder Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy,Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR'R²

substituiert ist,

worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können,oder durch Phenyl, Phenoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist, oder

- für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, B - fürCyclopropyl.Cyclobutyl.CyclopentyloderCyclohexylsteht,

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl oderTrifluormethyl steht,

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, D - fürWasserstoffoder

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl odertert. Butyl steht,

E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder

- für Wasserstoff, od*3r

- für Cyclopropyl, Cyciopcntyl oder Cyclohexyl steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,

geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Fury I substituiert ist, oder

- durch eine Gruppe der Formel-NR'R² oder~OR⁴ substituiert ist, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R* - Wasserstoffoder

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls du rch

Hydroxy oder durch Phenyl substituiert ist, oder

E - .füreineGruppederFormel-NR'R'steht, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, Y und Z gleich oder verschieden sind und

- für eine Gruppe der Formel

-c-

oder

stehen,

oder

Y - füreineThiocarbonyigruppesteht, X - füreineGruppe-CH=CH-steht R - für eine Gruppe der Formel

I OH

steht,

worin

R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeutet

und

R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder Benzyl bedeutet, ooer

- ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidine der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formnn exisi!eren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.

Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes R ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:

a) Steht die Gruppe-X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomernn Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:

(II) E-Form(III) Z-Form

(A, B, D, E, Y, Z und R haben die oben angegebene Bedeutung).

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Ε-konfiguriert sind (II). b) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁹

OH OH '

so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Erythro-Konfiguration (IV) oder in der Threo-Konfiguration (V) vorliegen.

-CH-CHo-C-CHp-COOR⁹ OH OH

Erythro-Form (IV)

I -CH-Ch₂HC-CH₂-COOR⁹

OH*

OH

Threo-Form (V)

Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3 R,5S-lsomeres bzw. 3 S,5 R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3 R, 5 R-Isomeres und 3 S,5 S-Isomeres (Threo-Form). Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-lsomere sowie das 3 R,5S-3S,5R-Racemat

c) Steht der Rest-R- für eine Gruppe der Formel

so besitzen die substituierton Pyrido(2,3-d)pyrimidine mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatome an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatome an welchem der Rest der Formel

gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrido(2,3-dlpyrimidine als cis-Lactone (Vl) oder alstrans-Lactone (VII) vorliegen.

cis-Lacton (Vl)

HO/^R⁸

D-N-Z

trans-Lacttfn (VII)

Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das 4 R,6R-Isomere bzw. das4S,6S-lsomere (cis-Lacton) sowie das 4R,6S-lsomere bzw. 4S,6R-lsomere (trans-Lacton). Bevorzugte Isomeren sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-lsomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat. Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituiorten Pyrido(2,3-d)pyrimidine genannt:

D-N-Z>

r r

-C

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-C00R⁹

OH J)H

CH-CH9-CR⁸-CH₂-C00R⁹

OH OH

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-C00R⁹

OH OH

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-C00R⁹

OH

D-N-"²

CH-CH₂-CR⁸-CHp-COOR⁹

OH

CH-CH₂-CR⁸-CH₂-C00R⁹

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidino der allgemeinen Formel (I)

λ OC-R

in welcher

A, B, D, E, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben,

gefunden,das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

Il

CH=CH-CH-CH₂-C-CH₂-COOr

OH B

10

(VIII),

in welcher

A, B, O, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,

reduziert,im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,irn Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CHy-CH₁-) die Ethenverbindungen (X *= -CH=CH-) nach üblichen

Methoden hydriert,

und gegebenenfalls Isomeren trennt.

Das erfindungsgemöße Verfahren kann durch das folgende Formels~hema erläutert werden:

Reduktion

H₂COOCH₃

₂C00CH₃

., HN

Verseifung

OH

+ Saure

OH

COOH

Cyclisierung Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden

oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die

Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-cyano-trihydrido-boratoder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit

von Triethylboran und Methanol durchgeführt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht

verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxy.ihan,oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder

Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel

einzusetzen.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die

übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besondersgeeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran und Methanol ininerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80⁰C bis +3O⁰C, bevorzugt von -78⁰C bis O⁰C. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren

bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar).

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt. Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert,

ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch

die Doppelbindung reduziert wird.

Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen. Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)

R⁸

7 ^/ I

^DT T%^-CH-CH₂-C-CH₂-C00H

^A_nV _{oh oh}

I B

in welcher

A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben. Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen formel (I) entsprechen der Formel (Ie)

(lc)

R⁸ ' -CH-CH₂-C-CH₂-COOR¹⁰

I ²I²

OH OH

(Id),

in welcher

A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)

»8

A I

-CH-CH₂-C-CH₂-COO"

I ²I²

OH OH

(Ie)

in welcher

A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, Mⁿ⁺ für ein Kation steht, wobei η die Wertigkeit angibt. Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)

(ifl,

in welcher

A, B, D, E, X, Y, Z und R^B die oben angegebene Bedeutung haben. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I d) oder die Lactone der allgemeinen Formel (I f) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen,indtim man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit Üblichen Basen

behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (I e) entstehen, die anschließend in einem zweiten

Schritt durch Behandlung mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können. Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkaiialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kaliurn-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu

gehören bevorzugt Alkohole vie Methanol, Ethanol, Propanol, !sopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder

Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso Ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanoi oder ein Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser verwendet. , Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +100°C, bevorzugt von +20⁰C bis +80⁰C

durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruckdurchgetührt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck

zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen w einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5mol

bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (I c) erhält man durch Behandeln der Salze (I e)

mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,

Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als

vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salzeanzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher .Veise isoliert werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der FormeMlf) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten

organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.

Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme

oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten

Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von

Molsieb.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -4O⁰C bis +200°C, bevorzugt von -25⁰C bis +11O⁰C

durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck

oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw.

wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agientien werden hierbei bevorzugt Carbodiimideverwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-N'-|2-(N"-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N-IS-DimethylaminopropyD-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfrakti jnen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wio

beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroformoder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +8O⁰C, bevorzugt von +10⁰C bis +5O⁰C durchgeführt. Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierende Agentien einzusetzen. Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie

sie beispielsweise von E. L.EIiel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wirdhierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Ester. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische

Mischung der trans-Lactone (ViI) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-a-Methylbenz>'lamin nach üblichen Methoden

in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)

I ³

2-CONH-CH-C₆H₅

(Ig) B

überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließend Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanoi, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysä'uren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:

OH OH

COOCHr

erythro-Racemat

+ H₂N-CH-C₆H₅

CHr

H₂-CO-NH-CH-C₆H₅

Diaptereomerengend sch

1) Diastereomerentrennung

2) Verseifung

3) Lactonisierung

OH

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu. Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

CH=CH-CH-Ch₂-C-CH₂-COOR¹⁰ OH

in welcher

A, B, D, E, Y, Z und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,

(VIII),

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)

D-N'

in ννθιΟιιθΓ

A, B, D, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)

H₃C-C-CH₂-COOR¹⁰

in welcher

R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,

in Anwesenheit von Basen umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:

H₃C-C-CH₂-COOCH₃ Base

H₂COOCH₃

Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamld, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eir gesetzt.

Eventuell sind Zusätze von Metallhalogeniden wie z. B. Magnesiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinkbromid vorteilhaft. Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Zinkhalogeniden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -8O⁰C bis +5O⁰C, bevorzugt von -2O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder

bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 6 bar.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3, bevorzugt von 1 bis

2 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden

hergestellt werden (Beilstoin's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438).

Als Acetessigester für das erlindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Acetessigsäuremethylester.Acetessigsäureethylester.Acetessigsäurepropylester.Acetessigsäureisopropylester. Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden beispielhaft für die

1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidine des Typs (la) erläutert werden.

COOR

11

CA]

(XI)

[B]

D-N'

CH₂OH

¹ JLl vJL ^γνΝΧΤΓ^νΒ

E (XIII)

CC]

CD]

(IX)

Hierbei werden gemäß im ersten Schritt (A) die 1,2,3,4,5,8-Hexahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine der allgemeinen Formel (Xl), in welcher R¹' für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, in geeigneten Lösemitteln, mit geeigneten Oxidationsmitteln oxidiert. Bevorzugt werden 1,2,3,4-Hexahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine in Chlorkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyano-p-benzochinon bei Raumtemperatur, oder mit Chromtrioxid in Eisessig bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt unter Rückflußtemperatur, zu den 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido(2,3-dlpyrimidinen (XII) oxidiert. Im zweiten Schritt (B) werden die 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine (XIl) in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Kohlenwasserstoffen beispielsweise Benzol oder Toluol, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Toluol, mit Metallhydriden als Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxyl-dihydroaluminat, in Temperaturbereichen von -7O⁰C bis +100⁰C, vorzugsweise von -7O⁰C bis Raumtemperatur, bzw. von Raumtemperatur bis 70"C je nach verwendetem Reduktionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XIII) reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Im dritten Schritt (C) werden die Hydroxymethylverbindungen (XIII) nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (XIV) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffen oder Ethern, vorzugsweise Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid (Swern-Oxidation) oder aber nach anderen für die Oxidation von Hydroxymethylverbindungen zu Aldehyden üblichen Methoden erfolgen. Im vierten Schritt (D) werden die Aldehyde (XIV) durch Umsetzen mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat oder mit 1,3-Dioxan-2-yl-methyl-triphenylphosphonium-bromid in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Dimethylformamid, bevorzugt in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, in einem Temperaturbereich von -2O⁰C bis +3O⁰C, bevorzugt von -5⁰C bis Raumtemperatur in die Verbindungen (IX) überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), in welcher D die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht für Wasserstoff

steht, können hergestellt werden,

indem man

Verbindungen der allgemeinen Formel (IXa)

in welcher

A, B, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

zur Einführung von D, mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise Alkyliodid, beispielsweise Methyljodid, in Anwesenheit von den oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Natriumhydrid oder mit aktivierten Olefinen, wie beispielsweise Acrylnitril in den oben erwähnten inerten Lösemitteln, vorzugsweise Tetrahydrofuran alkyliert.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) sfnd an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden (vgl. Ger. Offen. DE 2738153, US 4596805; V.Papesch, E.F.Schroeder, J. Org. Chem. 13,1879 (1951]; T.Kishikawe, H.Yuhi, Chem. Pharm. Bull. Band 14,1365-1370 [1966]).

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XII), IXIII) und (XIV) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden (Chem. Ber. 101 [2], 512-521; J. Heterocycl. Chem. 22 [2], 345-347; Khim. Geterosikl. Soedin., [6], 834-837; Fermaco, Ed. Sei. 37 [4), 247-258).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in Arzneimitteln eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von 'Hyperlipoproteinamie, Lipoproteinämie oder Atheriosklorose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut.

Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197,493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-40Og) wurden 11 Tage mit Altrominpülverfutter, dem 40g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCI, 0,04 m K_xHy Phosphat, 0,03m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffor pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15000g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100000g sedimentiert. Das Pellet wird in ¹A Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmls homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100000g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78⁰C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).

Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 η NaOH gelöst und mit 10μΙ in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37⁰C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0,35μΜοΙ NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35μΜοΙ K_XH_V-Phosphat pH 7,2,20μΙ Enzympräparation und 56nMol Sx-Hydroxy-S-methyl-glutaryl-Coenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) lOOOOOdpm.

Nach Inkubation von 60 Minuten bei 37⁰C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 μΙ des Überstandes auf eine 0,7 χ 4cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC_M-Werto wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der ICw-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 1 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC_M-Wert der Testverbindung verglichen. Relative In-vitro-Aktivitäten

Beispiel-Nr. relative Aktivität

(Mevinolin = 1)

8 2 *

16 β

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,

pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils ineiner Konzentration von etwa 0,5 bis 98Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in

Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen worden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel _uugebenenf alls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet

werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gestninsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide),

synthe' ische Gesteinsmehle (ζ. B. hochdieperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (ζ. Β. Rohr·, Milch· und Traubenzucker),

Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fetteäure-Eeter, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin·, Sulfitablaugen, Methylcelluloso, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Welse, vorzugsweise oral, parenteral, perllngual oder Intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calclumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat

und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer denobengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg,

vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, bei oraler Applikationbeträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 20mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und twar In Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem h ledikament, der Art von

dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in

anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann esempfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausführungsbeispiele Herstellungsbeispiele

Beispiel 1 E,Z-2-Ethoxycarbonyl-1-(4-fluorphenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-on

COOCH₂OH₃

CH=C

Zu 554g (3,5mol) Isobutyrylessigsäureethylester und 434g (3,5mol) 4-Fluorbenzaldehyd in 1,81 Isopropanol gibt man eine Lösung von 20ml (0,2mol) Piperidin und 12ml (0,21 mmol) Essigsäure in 200ml Isopropanol. Man rührt 1 Tag bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Ausbeute: 796g (86% dor Theorie) gelbliches Öl Kp.:135-140°C(0,2mbar)

Beioplel 2

COOCH₂CH₃

91,6g (0,5 mol) 6-Amino-i-butyl-uracil und 145,4g (0,55mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 750ml Isopropanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Man gibt noch 39,6g (0,15mol) der Verbindung aus Beispiel 1 zu und kocht einen weiteren Tag. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Isopropanol nachgewaschen. Ausbeute: 143,9 g (67 % der Theorie) farblose Kristalle Schmp.: 214⁰C (aus Methanol)

Beispiel 3

1-Butyl-6-ethoxycarbonyl-5-(4-nuorphenyl)-7-isopropvl-2,'1-dloxo-1,2,3,4-t6trahvdro-pyrldo(2,3-d)pyrimid[n

COOCH₂CH₃

Zu einer Mischung von 21,5g (50mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 80OmI Dichlormethan gibt man 11,35g (SOmmol) 2,3-Dichlor-4.5-dicyano-benzochinon und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man filtriert von einem beigen Niederschlag ab, wäscht das Fiitrat viermal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert über eine kurze Schicht Aktivkohle und engt das Fiitrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ether/Petroiether kristallisiert. Ausbeute: 20,1 g (94% der Theorie) farblose Kristalle Schmp.: 129⁰C

Beispiel 4 1-Butyl-5-(4-fluorphenyl)-6-hydroxymethyl-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

CH₂OH

Unter Argon gibt man zu einer Suspension von 19,2g (45mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 400ml Toluol bei -75⁰C langsam 135ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in oluol was zu einer klaren Lösung führt. Nach 1 h gibt man bei derselben Temperatur noch 30ml Dibutylaluminiumhydrid-Lösung zu, rührt eine weitere Stunde und läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen, wobei ab -3O⁰C vorsichtig mit 400 ml Wasser und 200 ml Essigester versetzt wird. Man saugt über Kieselgur ab und wäscht mit Essigester nach. Nach Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Phase mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in einer Säule (0 6cm) an 500g Kieselgel 230-400 mesh mit Petrolether/Essigester (2:1) Chromatographien. Ausbeute: 11,8g (68% der Theorie) farblose Kristalle Schmp.: 99⁰C (aus Ether/Petrolether)

Beispiel 5 1-Butyl-5-(4-fluorphenyl)-6-formyl-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

CHO

8,5g (22mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden In 220 ml Dichlormethan gelöst, mit 4,5g neutralem Aluminiumoxid und 9,5g (44mmol)Pyridiniumchlorochromatvertetzt und 1h bei Raumtemperatur gorOh·:. Man filtriert über ehfi Kieselgelbett, ohne trocken zu saugen, wäscht mit Dichlormethan nach und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an 150g Kieselgel 230-400 mesh in einer Säule (0 4cm) mit Petrolether/Essigester 2:1 Chromatographien. Ausbeute: 7,6g (90% der Theorie) farbloser Feststoff Schmp.: 179⁰C

Beispiel β (E)-3-(1-Butyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6yl]prop-2-3nal

CHO

Zu einer Suspension von 0,25g (8,4 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 15ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man innerhalb von 10min bei O-5°C unter Argon eine Lösung von 1,15g (4,4 mol) Diethyl^-lcyclohexylamlnoJ-vinyl-phosphat in 15ml Tetrahydrofuran. Es wird 15min bei O⁰C gerührt, innerhalb von 20min eine Lösung von 1,5g (4mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 15ml Tetrahydrofuran bei O⁰C zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur und 20 min unter Rückfluß gerührt. Man kühlt ab, versetzt vorsichtig mit 50ml Wasser, extrahiert zweimal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 25ml Toluol, 35ml Wasser und 2,6g (36mmol) Oxalsäuredihydrat 1 h am Rückfluß gekocht. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether/Petroiether

Ausbeute: 1,0g (61 % der Theorie) gelblicher Feststoff Schmp.: 162⁰C

Beispiel 7 Methyl-(E)-7-[1-butyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,5»,3,4-tetrahydro-pyrido(2_l3-d)pyrimidin-6-yl]-5-hydroxy-3-oxo-

hept-6-enoat

COOCH₃

Zu einer Suspension von 0,2g (6,6mmol) 80%igem Natriumhydrid in 8ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei 0-5⁰C tropfenweise 0,7g (emmoDAcetessigsäuremethylester. Nach 15min tropft man innerhalb von 10min 4,9ml (8mmol)15%iges Butyllithium in Hexan zu und hält weitere 15min bei O⁰C. Dann werden 0,82g (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 10ml Tetrahydrofuran zugegeben und 1 h bei 0-5"C gerührt. Anschließend versetzt man vorsichtig mit J,2g (20mmol) Essigsäure in 20ml Wasser, extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfpt und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 40g Kieselgel 230-400 mesh (0 3cm) mit Petrolether/Essigester (2:1) bis (1:3) Chromatographien.

Ausbeute: 0,14g (13% der Theorie) gelbes Öl

Ri = 0,3 (Petrolether/Essigester 1:1)

Beispiele

Methyl-erythro-(E)-7-l1-butyl-5-(4-fluorp!i9nyl)-7-isopropyl-2_l4-dioxo-1,2_l3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-onoat

OH OH

COOCH₃

Zu einer Lösung von 126mg (0,24mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 4ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,29ml einer 1 molaren Lösung von Triethylboran in Tetrahydrofuran und bläst 5min Luft durch die Lösung. Bei -78⁰C gibt man 11,4 mg (0,3 mmol) Natriumborhydrid zu, dann tropft man 0,5ml Methanol zu und hält 1 h bei -78⁰C bis -75⁰C. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, wobei ab -3O⁰C1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 20ml Wasser zugesetzt werden. Es wird viermal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 15g Kieselgel (230-400 mesh) in einer Säule (0 2cm) mit Hetrolether/ Essigester (1:1) chromatographiert

Ausbeute: 52 mg (41 % der Theorie) farbloser Feststoff Schmp.:171°C

Beispiel 9

Erythro-(E)-7-I1-butyl-5-(4-fluorphenylH isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz

C00^eNa®

Eine Lösung von 27 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml (0,05 mmol) 0,1 molarer Natronlauge 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeeingt und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 22mg (82% der Theorie) farbloser Feststoff

FAB-MS: 536 (M + H), 558 (M + Na)

Beispiel 10 6-Ethoxycarbonyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,8-hexahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

-OCH₂CH₃

CH-;

39,5g (0,28 mol) e-Amino-1-methyl-uracll und 147,8g (0,56mol) derVerbindung aus Beispiel 1 werden 4h auf 18O⁰C erhitzt. Danngibt man weitere 73,9g (0,28mol) der Vorbindung aus Beispiel 1 zu und erhitzt nochmals4h. Nach dem Abkühlen wird mit 400ml

Methanol auegerührt und abgesaugt. Ausbeute: 78,2g (72% der Theorie) gelblicher Feststoff

Schmp.:277^<>C

Beispiel 11 6-Ethoxycarbonyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

COOCH₂CH₃

Zu einer Suspension von 19,4g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 in 11 Dichlormet.ian gibt man 11,35g (50 mmol) 2,3Dichlor-4,5-dicyano-benzochinon und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Es wird dreimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 17,5g (91 % der Theorie) farbloser Feststoff

Schmp.:214°C

Beispiel 12 und Beispiel 13 5-(4-Fluorphβnyl)-β-hydroxymethyl-7-isopropyl-1-methyl·2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

(12)

CH₂OH

5-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxymethyl-7-isopropyl-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin F

(13)

CHoOH

Aus 13,5g (35 mmol) der Verbindung ;ius Beispiel 11 und 85,5ml (128mmol) einer 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol erhält man analog dem Verfahren aus Beispiel 4 ein Produktgemisch aus den oben angegebenen Verbindungen 12 und 13, das in einer Säule (0 6cm) an 400g Kieselgel 230-400 mesh mit einem Gradienten aus Petrolether/Essigester (2:1) bis (1:3) getrennt wird.

R₍: (Petrolether/Essigester, 1:1) Bsp. 12 = 0,5

Bsp. 13 = 0,2

Ausbeute: Bsp. 12 = 2,4g (20% der Theorie) farbloser Feststoff Bsp. 13 = 1,9g (17% der Theorie) farbloser Feststoff Fp.: Bsp. 12 = 208°C Bsp.13 = 197°C

Beispiel 14 6-(4-Fluorphenyl)-6-formyl-7-i8opropyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

CHO

Analog dem Verfahren für Beispiel 5 erhält man aus 2,1 g (6mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 in 320ml Dichlormethan mit 2,4g Aluminiumoxid und 5,2g (24mmol) Pyridiniumchlorochromat 1,4g (68% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmp.:217°C

Beispiel 15 (E)-3-5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl]prop-2-enal

CHO

Analog der Vorschrift für Beispiel 6 werden 0,25g (8,4 mmol) 80%iges Natriumhydrid, 1,2g (4,2 mol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat und 1,2g (3,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 in insgesamt 36ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 1 h am Rückfluß gekocht wird. Ausbeute: 1,2 g (93% der Theorie) gelbliche Kristalle Schmp.:202°C

Beispiel 16

Methyl-erythro-(E)-7-[5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

H OH

COOCH₃

Analog der Vorschriften für Beispiel 7 und 8 erhält man aus 1,1 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 110mg (10% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmp.: 168⁰C (aus Ether/Petrolether)

Beispiel 17 5-(4-Fluorphenyl)-e-formyl-7-isopropyl-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

CHO

Analog der Vorschrift für Beispiel 5 erhält man aus 1,72g (5mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 ein Gemisch, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Metanol 40:1 getrennt wird. Ausbeute: 0,83g (51 % der Theorie) farblose Kristalle Schmp.: 211⁰C aus Dichlormethan/Ether R, = 0,33 (Chloroform/Methanol 20:1)Als Nebenprodukt werden 0,55g (34% der Theorie) 5-(4-Fluorphenyl)-6-formyl-7-isopropyl-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin als farbloser Schaum erhalten. R₁ = 0,24 (Chloroform/Methanol 20:1)

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 6,95-7,1 (m, 4H); 6,2 (d, 1 H); 5,18 (dd, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 4,07 (m, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,6 (b, 1 H); 3,29 (m, 1 H); 3,12 (s,3H); 2,4 (b, 1 H); 2,4 (m,2H); 1,15-1,45 (m, 2H); 1,15 (m, 6H).

Beispiel 18 Metnyl-erythro-(E)-7-l5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-3,5-

dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH

COOCHr

Analog den Vorschriften für Beispiel 15,7 und 8 werden aus 0,82g (2,5mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 115mg (10% der Theorie) farbloser Kristalle erhalten. Schmp.: 139⁰C (Dichlormethan/Ether)

Beispiel 19 E/Z-1-(4-Fluorphenyl)-2-methoxycarbonyl-4-methyl-pent-1-en-3-on

Analog der Vorschrift für Beispiel 1 erhält man aus 496,Sg (4mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 576,7g (4mol) Isobutyrylessigsäuremethylester in 11 Isopropanoi mit 22,5 ml Piperidin und 13,5ml Eisessig 840,7g (84% der Theorie) der Titelverbindung als gelbliches Öl. Sdp.:150-152°C(4mbar)

Beispiel 20 (E)-3-[1-Ethyl-5-(4-fluorphenyl)-7-l8opropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrldo(2,3-d)pyrimidin-6-yllprop-2-enal

CHO

Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 19 und 6-Amino-i-ethyl-uracil wird die Verbindung analog den Vorschriften für Beispiel 10,11,4,14 und 15 als gelbliche Kristalle erhalten

Schmp.: 208⁰C

Beispiel 21

Methyl-erythro-(E)-7-[1-ethyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,'i ?etrahydro-pyri{lo(2,3-d)pyrimidin-6-yll-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH

COOCH₃

Analog den Vorschriften für Beispiel 7 und 8 erhält man aus 1,15g (3mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 0,5g (33% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff

Schmp.: 155⁰C

Beispiel 22 E-3-[1-Ethyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yll-prop-2-enal

Zu einer Suspension von 0,18g (6mmol)80%igem Natriumhydrid in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Argon und Eiskühlung eine Lösung von 1,9g (5mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 in 15ml Tetrahyd' ofuran. Nach 20min gibt man 1,1 ml (18 mmol) Methyliodid zu und rührt übe- Nacht bei 5O⁰C. Es wird vorsichtig mit 50ml Wasser versetzt, zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zurTrockne eingeengt. Säulenchromatographie (0 3cm) an 50g Kieselgel (230-400 mesh) mit Petrolether/Essigester (5:1) ergibt 1,0g (51 % der Theorie) gelblichen amorphen Feststoff

UV (MeOH): λ max. = 304 nm

Beispiel 23

Methyl·eΓythro-(E)·7-l1-ethyl-5·(4-fluorphβnyl)-7-isopropyl·3·methyl-2,4·dioxo·1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3·d)pyrimidίn-6-yl]-3,5-dihydroxy-hept-e-enoat

H₃C-N-

COOCH₃

Analog den Vorschriften für Beispiel 7 und 8 erhält man aus 1,0g (2,5mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 0,38g (30% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmp.: 123°C aus Ether

Beispiel 24 5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-6-methoxycarbonyl-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,8-hexahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin

-OCH.

12,7g (0,1 mol) 6-Amino-pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion und 50g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 19 werden in 500ml Dimethylformamid über Nacht bei 140°C gerührt. Man filtriert heiß von wenig Niederschlag ab, gießt auf 11 Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Die organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methanol ausgerührt.

Ausbeute: 22,8g (64% der Theorie) gelbliche Kristalle Schmp.: 274-C

Beispiel 25 5-(4-Fluorphenyl)-6-hydroxymethyl-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyriäo(2,3-d)pyrimidin

CH₂OH

Analog der Vorschrift für Beispiel 11 und Beispiel 4, wobei hier insgesamt 6,5mol-Equivalent on Diisobutylaluminiumhydrid verwendet werden, wird die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 1,4g (20% der Theorie) farblose Kristalle Schmp.: 134⁰C (Semimothanolat)

Beispiel 26 5·(4·Fluorphenyl)·6-formyl·7 isopropyl-2,4 dioxo-1,2,3,4·tθtrahvdro pyrido(2,3·d)pyrimidin

CHO

4,94g (14,3mmol) der Verbindung aus Beispiel 25,3,1 g neutrales Aluminiumoxid und 6,45g (30mmol) Pyridiniumchlorochromat werden analog Beispiel 5 umgesetzt. Ausbeute: 3,25g (69% der Theorie) gelblicher Feststoff Schmp.: 232⁰C (aus Ether)

Beispiel 27

(E)-3-[5-(4-Fluorphenyl)-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl]prop-2-enal

Analog dem Verfahren für Beispiel 6 wird aus 0,9g (30mmol) 80%igem Natriumhydrid, 2,8g (10,8mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat und 2,95g (9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 1,0g (31 % der Theorie) gelbliche Kristalle Schmp.: 255⁰C

Beispiel 28 Methyl-(E)-7-(5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yll-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH

COOCHr

HN

0,28g (9,3mmol) 80%igee Natriumhydrid,0,97g (8,4 mmol) Acetessigsöuremethylester, 8,6ml (14mmol) 15%igesButyllithium und 0,99g (2,8mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 werden analog der Vorschrift für Beispiel 7 umgesetzt. Ausbeute: 1,4 g Rohprodukt

Beispiel 29

Methyl-erythro-(E)-7-[5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahyro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat

OH OH

0OCH₃

Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift filr Beispiel 8 aus 1,4g (2,8mmol) des Produktes aus Beispiel 28 erhalten. Ausbeute: 190 mg (14 % der Theorie) farbloser Feststoff

SchmD.:148°C

Analog der Vorschrift für Beispiel 9 wurden aus den Verbindungen der Beispiel 16,18,21,23,29,44,50 und 53 die in der Tabelle

1 aufgeführten Beispiele hergestellt.

	•	έ	η 5Ε	a	(t) SE	td 5E	(0 2	(T)	αϊ	(M
	α	CO	(M+!	(M+]	(M+]	(M+l	(M+:	X Sm*		X
	S	ο	(M	O		(M	ω	(M	(M+:	CJ
	U	ιη	O	co		O	(M		fM	¹
	W	.·.	in	in	in	in	in	in	ON
		X	.·.	.-	·,	♦ »	...	··*	in
X		X Sh/	X	X	X	X	X I	X 4-	· »	X
9			έ	Sh*	X Sm*	£	^^		X	Y
			O	CO	(M	O	vO	O	έ
	ω		co	O	(M	co	O	CM	O	co
		/-S		in	in		in	in	N
υ		*							in
ο		U)	•	•	•	♦	Ul	U)
		Ih	U)	cn	U)	U)	U	Ih
		0)	Ih	I*	Ih	U	ω	0)
Q	N	(D	0)	ω		N
	Sm*	N	N	N	N	Sm*
(Q	0^s*	Sh*	Sm*	S_-/	^w		_o	.G
α U)	tH	Π	(M	IN.	co		CO	Ih
CQ		CO rH	(M rH	rH rH	O (M	ω rH		O
	1	(M X						I
	/^ϋ\	1	1	i	1	1
					co	co	1
co		co	co		X	X	C
X	co	X	X		U	CJ	)
ο	X	O	CJ		(M	(M
	CJ	(M	(M	X	X	X
		X	X		U	CJ
		CJ	CJ		¹	I
X			CO			CO
	X	X	X	X		X
Y			CJ		X	U
ο	Y	Y	Y	Y	Y	Y
co	rH	(M	η		in
CO	CO	co	CO	co	co

Beispiel 38

trans-e-{2-|1-ethyl-5-(4-fluorphenyl)-7-isopropyl-3-methyl-2,4-dloxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-e-yl)-ethenvl}-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one

208mg (0,4mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 werden in 10ml Wasser gelöst, 0,4ml (0,4mmol) 1N Salzsäure wird zugefügtund fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Magnesiumsulfat, engt im

Vakuum ein und kocht den Rückstand in 15ml Toluol 18 h am Wasserabscheider. Nach dem Einengen chromatographiert man an

20g Kieselgel (230-400 mesh) in einer Säule (Durchmesser 2cm) mit Petrolether/Essig jster (1:1).

Ausbeute; 140 mg (73% der Theorie) amorpher farbloser Feststoff

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1.2&-1,7 (m, 11 H, CH(CHj)₂,CHz-CH₃,0-CH-CHHi(OH)); 2,03(d, 1H, OH); 2,5-2,7 (m, 2H,CH₂-C=O);

3,8 (s, 1H, N-CH₃); 3,0 (m, 1H, CH-(CH₃),); 4,2 (m, 1H, CH-O); 4,5 (q, 2 H, N-CH₂); 5,1 (m, 1H, CH-O);

5,35 (dd, 1H, Olefin-H); 6,3 (d, 1H, Olefin-H); 6,95-7,15 (m, 4 H, Aromaten-H).

Beispiel 39 E, 2-1 -Cyclopropyl-3-(4-fluorphenyl)-2-methoxycarbonyl-prop-2-en-1 -on

H=C

Analog BeispieM erhält man aus 282,4g (2mol) S-Cyclopropyl^-oxo-propionsäuremethyl-ester (W.F.Berkowitz, A.A.Ozorio, J. Org. Chem. 36,3787-92 [1971)) und 260,4g (2,1 mol) 4-Flurobenzaldehyd 43,2g (87% der Titelverbindung vom Kp. (140-4f ⁰C/ 0,2mbar).

Beispiel 40 (E)-3-[7-Cyclopropyl 1-ethyl·5-(4-fluorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro·pyrido(2,3-d)pyrίmidin-u-yl]prop-2-enal

CHO

Ausgehend von 6-Amino-i-ethyl-uracil und der Verbindung aus Beispiel 36 wird analog zu den Vorschriften der Beispiele 24,11, 4,5 und 15 die Titelverbindung hergestellt

Schmelzpunkt: 236⁰C

Beispiel 41 Mθthyl·θrythro·(E)-7|7·cyclopropyl·1·θthyl-5 (4-^luorphθnyl)·2,4·dloxo 1,2,3,4·tθtrahydropyrido(2,3·d)pyrlmldin·6 yl|·3_/5·

dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH

COOCH₃

Die Titelverbindung wird in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 7 Jnd 8 aus der Verbindung des Beispiels 40 erhalten. Ausbeute: 32% der Theorie, Schmelzpunkt 123⁰C(Dichlormethan, Petrolether).

Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 24,11,4 und 5 ausgehend von den Verbindungen der Beispiele 1 oder 19 hergestellt:

Tabelle 2: Beiapiel-Nr,

Schmp. (⁰C)

43 44

253⁰C

-(CH₂J₂CH₂ 156⁰C -CH₂CH₃ 217⁰C

Beispiel 45 t·3-^7-Cyclopropyl-1-ethyl·5(4)-fluorphenyl)·3·mθthyl-2,4-dloxo-1,2,3,4-tetrahydro·pyrido(2,3·d)pyrimidin·6-yl]prop-2·enal

CHO

Die Verbindung wird analog der Vorschrift für Beispiel 22 aus der Verbindung des Beispiels 40 hergestellt. Ausbeute: 56% der Theorie, Schmelzpunkt 147⁰C.

Beispiel 46 1-Allyl-5-(4-fluorphenyl)-6-formyl-7-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrldo(2,3-d)pyrimidin

CHO

0,2g (6,5 mmol) 80%iges Natriumhydrid werden unter Eiskühlung zu oiner Suspension von 2,13 g (6,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 in 20ml Di nethylformamid gegeben. Es wird 10min bei Raumtemperatur gerührt bis alles gelöst ist.

Dann tropft man 0,79 μ (6,5 mmol) Ailylbromid zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man gießt auf 50 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit 50ml Essigester. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man an 60g Kieselgel (230-400 mesh), Säulendurchmesser 4cm mit Petrolether/Essigester (2:1).

Ausbeute: 0,95g (40%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1ü4°C (aus Ether, Petrolether).

Beispiel 47 5-(4-Fluorphenyl)-6-formy!-1,6-diisopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro(2,3-d)pyrimidin

Die Verbindung erhält man aus der Verbindung des Beispiels 26 und Isospropyliodid analog dem Verfahren für Beispiel 43, wobei 18h bei 50°C gehalten wird.

Ausbeute: 36% der Theorie, Schmelzpunkt 197°C. >

Beispiel 48 i-Benzyl-B-M-fluorphenyij-e-formyl^-lsopropyl^Adloxo-I^.S^-tetrahydroß.S-dlpyrlmldin

Analog der Vorschrift von Beispiel 46 aus der Verbindung aus Beispiel 26 und Benzylbromid. Ausbeute: 37% der Theorie, Schmelzpunkt 237⁰C.

Beispiel 49 1,7-Dibenzyl-5-{4-f1uorphenyl)-6-formyl-2,4pdioxo-1₍2,3,4-tetrahydro(2,3-d)pyrimidin

CHO

Die Verbindung erhält man bei der Herstellung von Beispiel 48 als zweites Produkt. Sie wird durch Kieselgelchromatographie mit Petrolether/Essigester isoliert.

Ausbeute: 24% der Theorie, amorpher farbl. Feststoff

¹H-NMR(CDCI₃)Io= 1,3(d,6H),3,95(hept.1H),5,13(s,2H),5,67(s,2H),7,15-7,5(m,14H),9,6(s,1H).

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 7,8 und 15 hergestellt.

Tabelle 3;

OH OH

00CH₃

Bsp. Nr.	B	D	E	Y	Schmp. (⁰C)
50	-A	CH₃	"C₂H₅	>=*	amorph
51 52		H H	-CH₂-CH=CH₂	>=ο - >=ο	167 137
53	-<	H	-CH₂-C₆H₅	>=ο	177
54	-<	CH₂-C₆H₅	-CH₂-C₆H₅	>=ο	82
55	-<	H	-C₆H₅	>=ο	194
56	-<	H	-CH₂-CH₂-CH₃	>=ο	153
57	-<	H	"C₂H₅	>=s	amorph*

* Bei der sondern

Herstellung von Beispiel 57 wird nicht mit Wasserstoffperoxid gearbeitet,

das Rohprodukt in der 200-fachen Menge Methanol 3h bei Raumtemperatur gerührt.

Beispiel 58 4-Fluorbenzoylessigsäureethylester

C₂H₅

In einen Liter Diethylether p.a. werden 21,7g (0,72mol) Natriumhydrid (80%ig, 20% Mineralöl) eingewogen und anschließend 85,5g (127 ml, 0,72 mol) Kohlensäurediethylester zugegeben. In dieser Lösung wird in der Siedehitze über einen Zeitraum von 4 Stunden eine Lösung von 100g (0,72 mol) 4-Fluoracetophenon in 300 ml Diethylether zugetropft (kräftiger, mechanischer Rührer erforderlich; es bildet sich ein zäher Brei». Danach wird eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht, dann auf ca. 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur unter N₂ zunächst eine Lösung aus 50ml Essigsäure und 100ml Et₂O zugetropft. Anschließend etwa 500ml H]O zugetropft und die organische Phase abgetrennt. Die Wasserphase wird nochmals mit Et₂O extrahiert (2 χ 400ml), die vereinigten etherischen Phasen mit NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert

Ausbeute: 93g (60%) Kp 0,4mm 99-102⁰C.

Beispiel 59 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-methyl-pent-2-en-carbonsäureethylester

-C COOC₂H₅

0 CH

Eine Lösung von 210g (1 mol) 4-Fluorbenzoylessigsäureethylester und 144g (2mol) 2-Methylpropanol werden ir, 100ml Isopropanol mit 7 ml Py ridin und 5 ml Essigsäure über Nacht bei 50"C gerührt. Nach vollständiger UmseUung wird der Ansatz bei ca. 15 Torr eingeengt und das Rohprodukt (270g ~ 85% der Theorie) ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiel 60 1-Ethyl-7-(4-fluorphenyl)-6-formyl-5-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro(2,3-d)pyrimidin

Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 59 mit 6-Amino-1-Ethyl-uracil wird analog zu den Reaktionen aus Beispiel 24,3,4 und 5 die Titelverbindung hergestellt

Schmelzpunkt: 216°C

Beispie! 61

Methyl-erythro-(E)-"'[1-ethyl-7-(4-(luorphenyl-5-isopropyl-2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6yl)-3,5-dihydroxy-hept-ö-enoat

OH OH

COOCH₃

Die Titelverbindung wird analog zu den Vorschriften der Beispiele 7 und 8 aus der Verbindung des Beispiels 60 erhalten. Ausbeute: 30% der Theorie, Schmelzpunkt: 157°C.

Beispiel 62 Die Serum-Cholesterin-senkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Blutcholesterinwerte von Hunden

wurde in mehrwöchigen Fütterungsexperimenten gefunden. Dazu wurde die zu untersuchende Substanz über einenmehrwöchigen Zeitraum einmal täglich in einer Kapsel gesunden Beagle Hunden zusammen mit dem Futter p.o. gegeben. Dem

Futter war außerdem während der gesamten Versuchsperiode, d. h. vor, während und nach der Applikationsperiode der zu

untersuchenden Substanz Colestyramin (4g/100g Futter) als Gallensäuresequestrant beigemischt.

Zweimal wöchentlich wurde den Hunden vernöses Blut abgenommen und das Serumcholesterin mit einem handelsüblichen Testkit enzymatisch bestimmt. Die Serumcholesterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiode (Kontrollen) verglichen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidinen der Formel (I), A

(I) B

in welcher

A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trif luormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils biszu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹T² substituiert ist, worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Aryl oderArylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulf onvl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder

- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin

R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trif luormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oderArylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy ou?r eine Gruppe der Formel -NR¹ R² substituiert ist,
worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- fürTrifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trif luormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel-NR¹R²oder-COR³substituiert ist,

worin

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oderverzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,

D - fürWasserstoff, Hydroxy oder

- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder

- für Wasserstoff oder

- Cycloalkyl mi» 3 bis8 Kohlenstoffatomen steht,

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis7gliedrigen Heterocyclic mit bis zu Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe derFormel NR¹R², OR⁴,-COR⁵ oder S(O)_n-R⁶ substituiert ist, worin

. R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴ - Wasserstoff oder

- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl

mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amin substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel-COR⁷ bedeutet, worin

R⁷ - geradkettiges oderverzweigtes Alkyl mit biszu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe-NR¹R² bedeutet, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, R⁵ - WasserstoffodergeradkettigesoderverzweigtesAlkylmitbiszu8Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,

- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder-OR⁴ bedeutet, worin

R¹, R² und R⁴die oben angegebene Bedeutung haben, η - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet, R^e - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit biszu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das d'irch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel-NR¹R² substituiert sein kann, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder

- eine Gruppe der Formel -NR¹R²^dBUtOt, wenn η für die Zahl 2 steht, worin

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - füreineGruppederFormel-NR¹R²oder-OR⁴steht, worin

R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, Y und Z gleich oder verschieden sind und

- für eine Gruppe der Formel

stehen» S "

Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht, X - für eine Gruppe der Formel-CH2-CH2-oder-CH=CH-steht,

R - füreiiiöGruppederFormel

F⁸
I

I ₉ HoTT

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁹ oder y^° eteht,

OH OH

R⁸ - WasserstoffodergeradkettigesoderverzweigtesAlkylmitbiszu 10Kohlenstoffatomen bedeutet
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen

bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder - Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) ₍

O A H

3HBCH-CH-CH₂-C-CH₂-COOr¹⁰