DD291557A5 - Verfahren zur herstellung neuer 1,8-benzo/b/naphthyridin-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), worin{1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivate-Herstellung; Zwischenprodukte; biologisch aktiv}

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), die als Wirkstoffe in Pharmazeutika verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In den Patenten US-4229456 und US-4133885 wurden Naphthyridin-Derivate der Struktur (a) (siehe Formelblatt) beschrieben, in der X Sauerstoff sein kann und zwei der anhängenden Radikale R₁ bis R₅ einen Benzen-Ring bilden können.

Diese Produkte sind als Inhibitoren der Magensäure-Sekretion einsetzbar.

Die Patentanmeldung DE-3302126 beschreibt hypertensive Mittel der allgemeinen Formel (B) (siehe Formelblatt), in der die Radikale X. Y und Z Null sein können oder auch ein NR«-Radikal oder ein CR₅=CR₆-Radikal bedeuten können, worin die R₅-TeUo einen Benzen-Ring bilden können.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, antibakteriell wirksame Verbindungen aufzufinden und Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.

Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) in der

- R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal, ein Fluoralkyl-Radikal, ein Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkyloxy-Radikal, ein Alkylamino-Radikal oder ein geschütztes Alkylamino-Radikal bedeutet

- Hai stellt ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom dar, wenn

- R' ein Wasserstoffatom ist, oder die Symbole Hai und' t' bedeuten gleichzeitig Fluoratome, und

- Alk stellt ein Alkyl-Radikal dar,

mit der Maßgabe, daß die genannten Alkyl-Radikale 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, bereitgestellt.

Das Ester-Derivat des 1,8-Benzo/b/naphthyridins der allgemeinen Formel (I) kann durch Reaktion von 3-Amino-1,2,4-triazin (unr, ein Produkt zu erhalten, in dem R ein Wasserstoffatom ist) oder eines Produktes der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), worin R Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkylamino oder geschütztes Alkylamino ist, mit einem Chinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) hergestellt werden, in der R', Hai und Alk wie vorstehend definiert sind, gefolgt von der Cyclisierung durch Einwirkung eines Säure-Akzeptors.

Im allgemeinen wird die Reaktion des 3-Amino-1,2,4-triazins oder des Produktes der allgemeinen Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol oder Methanol) oder in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise 1 riehlormethan) bei einer Temperatur zwischen 10 und 25⁰C durchgeführt.

Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit von 1,8-Uiaza-bicyclo/5.4.0./-7-undecen oder in einer Stickstoffbase

(wie beispielsweise Triethylamin, oder auch in einem Überschuß des verwendeten Amins) in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Das Chinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) kann ausgehend vom Ketoester der allgemeinenFormei (IV) (siehe Formelblatt) erhalten werden, in der R', Hai und Alk wie vorstehend definiert sind, durch Einwirkung eines N,N-Dimethylformamid-acetals der allgemeinen Formel (V) (siehe Formelblatt), in der AIk₁ ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette ist.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ester (beispielsweise Ethylacetat) bei einer Temperatur !wischen 60 und 75°C.

Der Ketoester der allgemeinen Formel (IV), worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, kann ausgehend von der 2,7-Dichlor-6-fluorchinolin-3-carbonsäure oder der i-Chlor-e^-difluor-chinolin-S-carbonsäure erhalten werden, wie nachfolgend in den Beispielen 1 und 8 beschrieben, oder ausgehend von der 7-Brom-2-chlor-6-fluor-chinolin-3-carbonsäure in Analogie zu dieser Methode. In diesem Fall kann das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Brom-4-fluor-anilin gemäß der von W. B. AUSTIN et coll. J.

Org. Chem., 46 (11), 2280 (1981) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Der Ketoaster der allgemeinen Formel (IV), worin R' ein Fluoratom ist, kann ausgehend von der 2-Chlor-6,7,8-trifluor-chinolin-ßcarbonsäure, wie nachfolgend in Beispiel 12 beschrieben, erhalten werden.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) sind nützlich als Zwischenverbindungen für die Herstellung von 1,8-Benzonaphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel (Vl) (siehe Formelblatt), worin

- R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Rndikal oder ein Hydroxyalkyl-Radikal darstellt,

- R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal, ein Fluoralkyl-Radikal, ein Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkyloxy-Radikal oder ein Alkylamino-Radikal bedeutet,

- R₃ oin Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal ist und

- R₄ und R₆ verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal darstellen, oder

- R₃ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal oder ein Cycloalkyl-Radikal bedeutet,

- R₄ und Rs Wasserstoffatome sind,

- R' ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet,

wobei die Alkyl-Radikaie 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie ihren Salzen und gegebenenfalls ihren Isomeren, die eine besonders interessante antibakterielle Aktivität aufweisen.

Die Produkte der allgemeinen Formel (Vl) können in hydratisierter Form existieren und es ist selbstverständlich, daß diese Hydrate auch ausgehend von den Produkten der allgemeinen Formel (I) erhalten werden können.

Die Benzonaphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel (Vl) können ausgehend von den Produkten der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man in der folgenden Art und Weise vorgeht.

Man stellt eine Säure der allgemeinen Formel (VII) (siehe Formelblatt) her, in der R', R₂ und Hai wie vorstehend definiert sind, nach jeder Methode zur Herstellung einer Säure aus einem Ester, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der Säure aus dem Ester durch saure Hydrolyse. Man arbeitet vorteilhafterweise in einer" Mischung von Essigsäure und Chlorwasserstoffsäure, in Schwefelsäure oder in Methansulfonsäure bei einer Temperatur zwischen 60 und 100°C. Es ist ebenfalls möglich, mittels Verseifung in Anwesenheit von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, im wäßrig-alkoholischen Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 80⁰C zu arbeiten.

Wenn das Rao'kal R des Benzonaphthyridin-Derivates der allgemeinen Formel (I) ein geschütztes Alkylamino-Radikal ist, so kann die Schutzgruppe entweder gleichzeitig mit der Hydrolyse des Esters (beispielsweise Formyl) odei davon getrennt vor oder nach der Hydrolyse entfernt werden.

Man setzt somit ein Piperazin der allgemeinen Formel (VIII) (siehe Formelblatt), in der R₁, R₃, R₄ und R$ wie vorstehend definiert sind, mit einem vorstehend erhaltenen Säurederivat des 1,8-Benzo/b/naphthyridins der allgemeinen Formel (VII) um und anschließend wandelt man gegebenenfalls, wenn Ri Wasserstoff ist und man ein 1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivat erhalten will, worin R₁ Methyl ist, das erhaltene Produkt in ein 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzo/b/-naphthyridin um.

Die Einwirkung des Piperazin-Derivates der allgemeinen Formel (VIII) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Überschusses dieses Derivates als Söure-Akzeptor oder in Anwesenheit eines organischen oder mineralischen Säure-Akzeptors in geeigneten organischen Lösungsmitteln. Es ist möglieb, mit oder ohne Lösungsmittel zu arbeiten und bei einer Temperatur zwischen 30 und 120"C. Wenn man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, erfolgt die Reaktion vorteilhafterweise in Lösungsmitteln wie Pyridjn, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxic! ^J_ur Acetonitril.

Es ist selbstverständlich, daß es in dem Fall, wo man ein Produkt der allgemeinen Formel (VII) mit R₂ als Wasserstoffatom erhalten will, vorteilhaft ist, dieses Produkt vorher zu schützen. Die Einführung der Schutzgruppe und deren Abspaltung nach der Reaktion erfolgen nach üblichen Methoden.

Der Schutz kann durch jede kompatible Gruppe erfolgen, deren Einführung und Entfernung den Rost des Moleküls nicht in Mitleidenschaft zieht, insbesondere kommen die von T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wileylnterscience Publication (1981), oder von McOMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Gruppen infrage.

Beispielsweise können die Schutzgruppen ausgewählt werden unter folgenden Radikalen: Trimethylsilyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzhydryl, Trityl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl.

Gegebenenfalls erfolgt die nachfolgende Operation der Methylierung des Piperazinyl-Radikals vorteilhafterweise durch Reaktion des Formols in Anwesenheit von Ameisensäure. Man arbeitet im allgemeinen im wäßrigen Medium hai einer Temperatur zwischen 90 und 100°C.

Die 1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel (Vl) (siehe Formelblatt) können auch erhalten werden, indem man den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel (IX) (siehe Formelblatt) worin R, R', R₁, R₃, R₄, R₆ und Alk wie vorstehend definiert sind, ausgehend von dem Benzo/b/naphthyriüin der allgemeinen Formel (I) durch Substitution mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) herstellt.

Man arbeitet vorteilhafterweise unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zur Herstellung eines Produktes der allgemeinen Formel (Vl), ausgehend voti einem Piperazin der allgemeinen Formel (VIII) und einem 1,8-Benzo/b/naphthyridin der allgemeinen Formel (VII).

Der Ester der allgemeinen Formel (IX) wird daher in eine Säure der allgemeinen Formel (Vl) durch jede bekannte Methode zur Herstellung einer Säure aus einem Ester umgewandelt, ohne den Rest des Moleküls in Mitleidenschaft zu ziehen, und anschließend wird gegebenenfalls die Schutzgruppe des Alkylamino-Radikals R entfernt und/oder, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (Vl) erhalten hat, in dem Ri ein Wasserstoff atom ist und wenn man das entsprechende Produkt erhalten will, worin Ri Methyl ist, Umwandlung des erhaltenen Produktes in ein 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzo/b/naphthyridin. Man arbeitet insbesondere unter dun vorstehend beschriebenen Bedingungen zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel (VII) aus einem Ester der allgemeinen Formel (I),

Gegebenenfalls erfolgt die Methylierung des Piperazinyl-Radikals wie voistehend beschrieben. Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie die Produkte der allgemeinen Formel (Vl) können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel (Vl) können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer Metalibase (beispielsweise eines Alkalioder Erdalkali-Metalls), von Ammoniak oder einem Amin auf ein Produkt der allgemeinen Formel (Vl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser oder durch Austausch-Reaktion mit dem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung aus, es wird durch Filtration, Dekantieren oder Lyophilisierung abgetrennt.

Die Produkte der allgemeinen Formel (Vl) können auch in Additionssalze rr it Säuren umgewandelt werden. Die in Form dieser Salze erhaltenen Produkte der allgemeinen Forme! (Vl) können nach üblichen Methoden freigesetzt oder in Salze anderer Säuren überführt werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen itthanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, Ν,Ν-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) sowie die Additionssalze mit Mineralsäuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Maleate, para-Toluensulfonate) genannt werden.

Die 1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel (Vl) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf. Sie besitzen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in vivo bei gram-positiven Keimen und eine allgemeine Wirkung auf Keime, die für eine Vielzahl von Infektionen des hohen und tiefen Luftweges verantwortlich sind.

In vitro zeigen sie sich aktiv bei einer Konzentration zwischen 0,12 und 50^g/cm³ auf staphylococcus aureus IP 8203. In vivo erweisen sie sich aktiv bei Versuchs-Infektionen an der Maus von staphylococcus aureus IP 8203 in Dosierungen zwischen 2 und 150 mg/kg auf oralem oder subkutanem Weg.

Eine andere Bedeutung der erfindungsgemäßen Produkte liegt in ihrer geringen Toxizität. Ihre DL50 liegt im allgemeinen höher als 500mg/kg auf subkutanem Weg bei der Maus

Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), in der

- R ein Wasserstoffatom, ein gerades oder verzweigtes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluorethyl-Radikal, ein Cyclopropyl-Radikal, ein Methoxy-Radikal oder ein geschütztes Methylarnino-Radikal bedeutet,

- Hai ein Fluor- oder Chloratom darstellt, wenn

- R'einWasserstoftdtom ist, oder

die Symbole Hai und R' gleichzeitig Fluoratome bedeuten, und

- Alk ein Ethyl-Radikal darstellt.

Unter diesen Produkten sind besonders interessant:

- e-Chlor-y-fluor-i-methyl-S-ethoxycarbonyl^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzo/b/naphthyridin-S-carbonsäure;

- 7,8-Difluor-1-methyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naphthyridin-3-carbonsäure;

- 7,8-Difluor-1 -methoxy-S-ethoxycarbonyM-oxo-i,4-dihydro-1 ,e-benzo/b/naphthyridin-S-carbonsäure;

- 7,8-Difluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naphthyridin-3-carbonsäure;

- T.S.S-Trifluor-i-methyl-S-ethoxycarbonyM-oxo-i^-dihydro-i.e-benzo/b/naphthyridin-S-carbonsäure.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

In eine Suspension von 19,3g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolin-carbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 250cm³ auf eine Temperatur zwischen 10 und 15⁰C gehaltenes Ethanol leitet man unter Rühren Methylamin bis zur Absorption von 16g Gas ein, Man läßt die Temperatur auf etwa 2O⁰C ansteigen, setzt 0,8g i.e-Diaza/öAO./bicyclo^-undecen (DBU) hinzu und erhitzt 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 75°C. Nach Abkühlung auf etwa 20°C wird das Produkt zentrifugiert, zweimal mit 150cm³ Ethanol und zweimal mit 100cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 15g 8-Chlor-3-ethoxycarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 360-362°C.

Der 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethyiamino-acrylsäure-ethylester wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Eine Suspension von 16,5g 3-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäure-ethylester in 160cm³ Ethylacetat und 19cm³ N.N-Dimethylformamid-dimethylacetal wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eineTemperatur von nahe75°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) l <oi einer Temperatur von 5O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der

trockene Extrakt wird in 50cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 10cm³ Isopropylether gewaschen. Man erholt 16,57g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in Form eines orangefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 122⁰C. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt.

Der 3-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolyl)-3-oxo-propions8ure-ethylester wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: Eine Suspension von 38,75g 2,7-Dichlor-6-fluor-chinolin-3-carbonsäure in 410cm³ Trr.hlormethan und 24cm³ Thionylchlorid wird unter Rühren 6 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 60°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 50°C konzentriert. Dßr trockene Extrakt wird zweimal mit insgesamt 200cm³ Toluen aufgenommen und von neuem unter vermindertem Druck und den gleichen Bedingungen wie zuvor konzentriert. Dei erhaltene gelbe Feststoff vom Schmelzpunkt 124⁰C wird in 230 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren tropfenweise und innerhalb von 30 Minuten bei oiner Temperatur zwischen 5 und 1O⁰C in 200cm³ einer Lösung von Magnesium-Chelat in Tetrahydrofuran einget' a ;jen, deren Herstellung weiter unten beschrieben wird. Man läßt dip Tempei atur wieder auf 20"C ansteigen und rührt 90 Minuten lang bei dieser Temperatur. Dann wird die erhaltene Lösung tropfenweise unter starkem Rühren und bei einer Temperatur von nahe 5⁰C in 1 Liter O,5N-Schwefelsäure eingetragen. Man läßt die Temperatur der erhaltenen Suspension auf 20°C ansteigen und rührt noch 2 Stunden lang bei dieser Temperatur. Dann extrahiert man mit 1 Liter Ethylacetat, filtriert die organische und die wäßrige Phase über Diatomeen-Erde zur Filtration, was die Entfernung eines leichten unlöslichen Anteiles gestattet und extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit 500cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit 500cm³ Wa? ser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur ν jn 4O⁰C konzentriert. Der Rückstand wird in 100cm³ Isopropylether bei 2O⁰C aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 30cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 40,55g 3-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 112-114⁰C. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt. Herstellung des Magnesium-Cheiats vom Monomalonsäure-ethylester:

Zu 6,9g Magnesiumspänen gibt man nacheinander 5cm³ absolutes Ethanol, 0,2cm³ Tetrachlormethan und 2g Monomalonsäure-ethylester. Nach Erhitzen gibt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 23,8g Monomalonsäureethylester in 450cm³ Ethanol hinzu. Die Mischung wird 20 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 78⁰C erhitzt und unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur · 'on 5O⁰C konzentriert. Der Rückstand wird zweimal in 100cm³ Toluen aufgenommen und unter vermindertem Druck bei den gleichen Bedingungen wie zuvor konzentriert. Das erhaltene graue Pulver wird durch Zugabe von wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, so daß man ein Gesamtvolumen von 200cm³ erhält. Der Monomalonsäure-ethylester wurde gemäß der von D. S. BRESLOW, E. BAUMGARTEN, C. R. HÄUSER, J. Am. Chem. Soc, 66, 1287 (1944) beschriebenen Methode hergestellt und unter vermindertem Druck destilliert (Kp - 132°C/2,7kPa). Die 2,7-Dichlor-6-fluor-chinolin-3-carbonsäure wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Suspension von 69,5g 2,7-Dichlor-6-fluor-3-formy!-1,4 iihydro-chinolin in 282cm³ 2N-Kalilauge und 282cm³ Wasser, gekühlt auf eine Temperatur von 10"C, gibt man unter Rühren innerhalb von einer Stunde eine Lösung von 89,3 g Kaliumpermanganat in 1,4 Liter Wasser, wobei die Temperatur zwischen 10 und 14⁰C gehalten wird. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 20°C ansteigen und rührt noch 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Dann setzt man 26g Natriumdithionit hinzu, rührt 10 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C, filtriert über Diatomeen-Erde zur Filtration und wäscht zweimal mit 250cm³ Wasser. Das Filtrat und die wäßrigen Waschphasen werden vereinigt und 90cm³ 35%ige Salzsäure zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird viermal mit 500cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 500cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 5O⁰C konzentriert. Der Rückstand wird in 350cm³ Ethylether aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 200cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 45g 2,7-Dichlor-6-fluor-chinolin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 230°C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird. Das 2,7-Dichlor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt: Zu einer Mischung von 250cm³ Trichlorriethan und 54cm³ Dimethylformamid gibt man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 10 und 15⁰C 55,6cm³ Phosphorylchlorid und rührt eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 10 Minuten bei etwa 2O⁰C nacheinander unter starkem Rühren 52g 7-Chlor-6-fluor-3,4-dihydro-carbostyril. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur von nahe 6O⁰C erhitzt und noch 2 Stunden lang unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 5O⁰C solange konzentriert, bis eine pastöse Mischung vorliegt. Anschließend gibt man unter starkem Rühren eine Mischung von 250cm³ Wasser und 250g gestoßenem Eis hinzu. Der erhaltene Feststoff wird bei etwa 5⁰C zentrifugiert und viermal mit 125cm³ Wasser von 5°C gewaschen. Das erhaltene feuchte Produkt und 58g Natriumacetat werden gleichzeitig innerhalb von 1 Stunde zu 500 cm³ Wasser von 9O⁰C i.' der Weise gegeben, daß der pH-Wert auf etwa 6 gehalten wird. Man rührt noch 15 Minuten lang bei 90⁰C, läßt die Temperatur auf etwa 5O⁰C absinken, zentrifugiert bei dieser Temperatur und wäscht dreimal mit 250cm³ Wasser von etwa 2O⁰C. Man erhält 54,3g 2,7-Dichlor-6-fluoi-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 26O⁰C, der so wie er ist in den späteren Stufen eingesetzt wird. Das 7-Chlor-6-fluor-3,4-dihydro-carbostyril wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: Zu 174,4g S'-ChloM'-fluor-S-N-chlor-propionanilid gibt man unter starkem Rühren innerhalb von 5 Minuten 350g Aluminiumchlorid. Die feste Mischung wird innerhalb von 30 Minuten auf etwa 60⁰C erhitzt. Dann steigt die Temperatur von selbst auf etwa 8O⁰C an und die Reaktionsmischung verflüssigt sich. Man erhitzt danach 15 Minuten lang auf 110⁰C und hält die Temperatur dann 3 Stunden lang zwischen 110 und 120°C. Anschließend wird die Reaktionsmischung (bei etwa 11O⁰C) innerhalb von 10 Minuten und unter starkem Rühren in eine Mischung von 550cm³ 35%iger Salzsäure und 500g gestoßenem Eis gegossen. Man läßt die Temperatur auf 2O⁰C ansteigen, zentrifugiert und wäscht sechsmal mit 500cm³ Wasser. Das feuchte Produkt wird in 1,2 Litern Ethanol rekristallisiert. Man erhält 108g 7-Chlor-6-fluor-3,4-dihydro-carbostyril in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 215⁰C.

Das S'-ChloM'-fluor-S-N-chlor-propionanilid wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Lösung von 291 g 3-Chlor-4-fluor-anilin in 500cm³ Aceton gibt man bei einer Temperatur von nahe 55⁰C unter Rühren innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 127 g S-Chlor-propionsa'urechlorid in 200cm³ Aceton und hält diese Temperatur noch

2 Stunden lang aufrecht. Nach Abkühlung auf scwa 2O⁰C wird der unlösliche Anteil durch Filtration entfernt und zweimal mit 20'cm³ Aceton gewaschen. Das FiIu at und die vereinigten Waschlösungen werden unter Rühren In 2 Liter Wasser und 1 kg Eis gegossen. Man läßt die Temperatur auf 20°C ansteigen und extrahiert viermal mit 500⁰C Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 600cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, 15 Minuten lang mit Bg Norlt-Pflanzenkohle gerührt, über Diatomsen-Erde zur Filtration filtriert und unter vermindertem Druck (20 ''Pa) bei einer Temperatur von 50⁰C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung von 133cm³ Cyclohexan und 6/cm' Isopropylether rekristallisiert. Man erhält 176g S'-Chlor-'T-fluor-S-N-crilor-propionanilid in Form ei.?«« beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 94⁰C, der so wie er ist in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 2

In eine Suspension von 13, g2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolin-carbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylesterin 135cm³ Ethanol gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°CEthylamin, läßt die Temperatur wieder auf etwa 2O⁰C ansteigen, gibt 0,5g DBU zu und erhitzt 2 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von nahe 75°C. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20°C wird der Niederschlag zentrifugiert, zweimal mit 100cm³ Ethanol und zweimal mit 100cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 10,4g e-Chlor^-fluoM-ethyl-S-ethoxycarbonyM-oxo-IAdihydro-i.e-benzo/b/ naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 300-301 "C.

Beispiel 3

Das e-Chlor^-fluor-S-ethoxycarbonyl-i-tN-formyl-N-methyl-aminol^-oxo-i^-dihydro-i.e-bßnzo/b/naphthyridin wird untor den Bedingungen von Beispiel 1 hergestellt, jedoch ausgehend von 19,25g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester, 4,05g N-Formyl-N-methyl-hydrazin und 1,6g DBU in 200cm³ Ethanol. Man erhält 16,4g 8-Chlor-7-fluor-3-ethoxycarbonyl-1-(N-formyl-N-methyl-amino)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/-naphthyridininForm eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 296-298°C.

Das N-Formyl-N-methyl-hydrazin kan ι gemäß der von Carl Th. Pedersen Acta Chem. Scand., 18 (9), 2199 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 4

Eine Lösung von 20,6g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester und 6g Cyclopropylamin in 100cm³ Trichlormethan wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 20⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 50°C konzentriert. Der Rückstand wird in 180cm³ Ethanol und 10g DBU aufgenommen und die erhaltene Lösung 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 78°C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20"C wird der erhaltene Niederschlag zentrifugiert und zweimal mit 60cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält 13,65g 8-Chlor-7-fluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbony!-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/ naphthyridin in Form eines blaßgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 256⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 5

Das e-Chlor^-fluor-i-tert.butyl-S-ethoxxycarbonyM-oxo-i^-dihydro-i.e-benzo/b/naphthyridin wird unter den Bedingungen von Beispiel 4 hergestellt, jedoch ausgehend von 8,86g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäureethylester, 4,03g tert. Butylamin in 45cm³ Trichlormethan und danach 4,53g DBU und 45cm³ Ethanol. Man erhält 5g 8-Chlor-7-fluor-i-tert.-butyl-S-ethoxycarbonyM-oxo-i^-dihydro-i.e-benzo/b/naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 239⁰C.

Beispiel β

Eine Mischung von 11,3g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester und 5,65g 3-Amino-1,2-4-triazin in 60cm³ Trichlormethan wird 16 Stunden bei oinei Temperatur von nahe 20⁰C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei emer Temperatur von nahe 30⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 60 cm³ Ethanol und 5,6g DBU aufgenommen und 20 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe75°C erhitzt, Nach Abkühlung auf 20°C wird der unlösliche Anteil zentrifugiert und zweimal mit 40cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält 6,1 g e-Chlor^-fluor-S-ethoxycarbonyl^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzo/b/naphthyridin in Form eir.as braunen Feststoffes, der sich bei 378-380⁰C zersetzt und ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 7

Einer Suspension von 1,9g 2-Fluor-ethylamin-Hydrochlorid in 25cm³ Trichlormethan werden 2,7tm³ Triethylamin zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung gibt man bei etwa 2O⁰C 3,5g 2-(2,7-Dichlor-6-fluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäureethylester. Nach 16 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung unter Vermindertom Druck (2OkPa) bei etwa 50⁰C bit zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 20cm³ Ethanol und 3cm³ Triethylamin aufgenommen und 2 Stunden lang unter Rühren auf etwa 75⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 20°C wird der unlösliche Anteil zentrifugiert, zweimal mit 10cm³ Ethanol und zweimal mit 10cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 1,9g 8-Chlor-7-nuor-3-ethoxycarbonyl-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 268°C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 8

Eine Suspension von 5,27g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäure-ethylester in 2,22g 1 ,S-Diazabicyclo/öAO./^-undecen (DBU) und 120cm³ Ethanol wird 35 Minuten lang unter Rühren auf eine Temperatur von nahe 75⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wird die Reaktionsmischung in 100cm³ Wasser aufgenommen, einmal mit 100cm³ und zweimal mit 50cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 50cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe

2O⁰C konzentriert. Der trockene Extrakt wird in 30cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und in einer Mischung von 75cm³ Ethanol und 75cm³ Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhält 3,57g 7,8-Difluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dlhydro-1,8-benzotb]naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 229-23O⁰C.

Der 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäure-ethylester wird auf die folgende Art und Weiso hergestellt:

Eine Lösung von 6,25g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 2,91 g Cyclopropylamin und 25cm³ Trichlormethan wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 2O⁰C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 5O⁰C konzentriert. Der trockene Extrakt

wird in 5O.cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und anschließend mit 20cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen.

Man erhält 5,27g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-cyc!opropylamino-acrylsäure-ethylester in Form einos orengefarbenon Feststoffes vom Schmelzpunkt 116-117°C. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt.

Der 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester wird auf die folgende Art und Weiso hergestellt:

Eine Suspension von 6,17g 3-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäure-ethylester in 7,15g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und 60cm³ Ethylacetat wird 1 Stunde 15 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 75°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Der Rücksta id v>lrd in 50cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und dreimal mit 25cm³ des gleichen Lösungsmittels gewascher Man erhält 6,65g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in Form eines orangefaroenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 140⁰C.

Der 3-(2 Chlor-e^-difluor-S-chinolyU-S-oxo-propionsäure-ethylester wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Eine S'ispension von 14,13g 2-Chlor-6,7-difluor-chinolin-3-carbonsäure in 29cm³ Thionylchlorid und 220cm³ Trichlormethan wird t Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 6O⁰C erhitzt. Dann wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Diuck (20ki-.i) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 75cm³ n-Hexar aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 60cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Die erhaltenen 14,4g gelber Feststoff werden in 115cm³ Tetrahydrofuran in Lösung gebracht. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren und innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O⁰C in 70cm³ einer Lösung von Monomalonsäure-ethylester-Magnesiumchelat in Tetrahydrofuran eingetragen, hergestellt unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen. Man läßt die Temperatur wieder auf etwa 2O⁰C ansteigen und rührt noch 2 Stunden lang bui diesen Bedingungen. Die erhaltene Lösung wird nun tropfe· iweise unter Rühren und innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur von nahe 5⁰C in 560cm³ 0,5 N-Schwefelsäure eingetrag jn. Man läßt die Temperatur der erhaltenen Suspension auf 20°C ansteigen und rührt noch 1V2 Stunden lang bei dieser Temperatur. Dann extrahiert man dreimal mit 250cm³ Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit 250cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 50⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50cm³ η-Hexan, das 20% Isopropylether enthält, aufgenommen, zentrifugiert, mit 10 cm³ dergleichen Mischung gewaschen und in 60 cm³ Isopropanol, das 30% n-Hexan enthält, rekristallisiert. Man erhält 11,84g 3-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäure-ethyloster in Form eines cremefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 107⁰C.

Herstellung des Monomalonsäure-ethylester-Magnesiumchelp*·:'

Zu 2,78g Magnesium-Spänen gibt man nacheinander 2cm³ ab .. j Ethanol, 0,1 cm³ Tetrachlormethan und 1 g Monomalonsäure-ethvlester. Nach Erhitzen fügt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 9g Monomalonsäureethylester in 180cm³ Ethanol hinzu. Die Mischung wird 20 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 75°C erhitzt und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 50⁰C konzentriert. Der Rückstand wird zweimal in 100cm³ Toluen aufgenommen und unter vermindertem Druck und den gleichen Bedingungen wie zuvor konzentriert. Das erhaltene graue Pulver wird durch Zugabe von wasserfreiem Tetrahydrofuran in Lösung gebracht, so daß man ein Gesamtvolumen von 70cm³ erhält.

Die 2-Chlor-6,7-difluor-chinolin-3-carbonsäuro wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Suspension von 70,18g 2-Chlor-6,7-difluo^r-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin in 970cm³ N-Kalilauge, gekühlt auf eine Temper? tür von 1O⁰C, gibt man innerhalb von einer Stunde unter Rühren eine Lösung von 115g Kaliumpermanganat in 1215 Liter Wasser, wobei man die Temperatur zwischen 10 und 14⁰C hält. Dann läßt man dieTemperatu'auf 2O⁰C ansteigen und rührt noch 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Man fügt 38,5g Natriumdithionit hinzu, rührt 10 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C, filtriert über Diatomeen-Erde und wäscht dreimal mit 200 cm³ Wasser. Das Filtrat und die wäßrigen Waschphasen werden vereinigt und 140cm³ 35%ige Salzsäure zugegeben. Dann wird der gebildete Niederschlag viermal mit 800cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 5O⁰C konzentriert. Der Rückstand wird in 400cm³ Ethylether aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 200cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man erhält 49,2g 2-Chlor-6,7-dif1uor-chinolin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 232⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Das 2-Chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Mischung von 800cm³ Trichlormethan und 74,35cm³ Dimethylformamid gibt man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°C 76,9cm³ Phosphorylchlorid und rührt noch eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20⁰C. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 10 Minuten bei etwa 20°C unter starkem Rühren 65,8g e^-Difluor^-dihyaro-carbostyril. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur von nahe 6O⁰C erhitzt und 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 5O⁰C solange konzentriert, bis eine pastöse Mischung vorliegt. Unier starkem Rühren gibt man eine Mischung von 500g Eis und 500cm³ Wasser hinzu. Der erhaltene Feststoff wird bei einer Temperatur von etwa 5⁰C zentrifugiert und dreimal mit 300cm³ Wasser von 5⁰C gewaschen. Das erhaltene feuchte Produkt und 60g Natriumacetat werden gleichzeitig innerhalb von einer Stunde zu 1,5 Liter Wasser von 9O⁰C gegeben, und zwar in der Weise, daß der pH-Wert bei etwa 6 gehalten wird. Man

rührt noch 30 Minuten lang bei 90'C₁ läßt die Temperatur auf nahe 5O⁰C absinken, zentrifugiert bei dieser Temperatur und wäscht dreimal mit 300cm³ Wasser von etwa 2O⁰C. Man erhält 70,18g 2-Chlor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmolzpunkt 26O⁰C, der, so wie er ist, in den späteren Stufen eingesetzt wird. Das 6,7-Difluor-3,4-dihydro-carbostyril wird auf die folgende Art und Weise erhalten:

Zu 67g 3',4'-Difluor-3-N-chlor-propionanilid gibt man unter starkem Rühren 134g Aluminiumchlorid und anschließend, etwa nach zwei Minuten, von neuem in kleinen Fraktionen innerhalb von 15 Minuten 135,9g 3',4'-Difluor-3-N-chlor-propionanilid und 272g Aluminiumchlorid. Die Temperatur steigt von selbst auf etwa 6O⁰C an und die Reaktionsmischung verflüssigt sich. Man erhitzt noch 20 Minuten lang auf 11O⁰C und hält die Temperatur dann zwei Stunden lang zwischen 110 und 12O⁰C. Dar3ch wird die Reaktionsmischung bei etwa 110°C innerhalb von 10 Minuten unter starkem Rühren in eine Mischung von 840cm³ 35%igor Salzsäure und 1 kg gestoßenem Eis gegossen. Man läßt die Temperatur auf etwa 20"C ansteigen, zentrifugiert, wäscht mit 600cm³ Wasser, zweimal mit 300cm³ Ethanol von 5⁰C und zweimal mit 400cm³ Ethylether von etwa 20"C. Man erhält 131,58g 6,7-Difluor-3,4-dihydro-carbostyril in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 216°C, der, so wie er ist, in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Das 3',4'-Difluor-3-N-chlor-propionanilid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Lösung von 125g 3,4-Difluoranilin in 80 cm³ Pyridin und 1,5 Liter Aceton, erhitzt auf oine Temperatur von 55°C, gibt man unter starkem Rühren innerhalb von 90 Minuten 139,16g 3-Chlorpropionsäure-chlorid und hält diese Temperatur noch weitere 90 Minuten lang aufrecht. Nach Abkühlung auf etwa 20°C wird die Lösung unter Rühren in eine Mischung von 1 Liter Wasser und 500g gestoßenem Eis gegossen. Man läßt dip Temperatur auf etwa 2O⁰C ansteigen und extrahiert dreimal mit 500cm³ Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 500cm³ N-Salzsäure und fünfmal mit 500cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 50⁰C konzentriert. Dor erhaltene Feststoff wird in 500 cm³ η-Hexan aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 100cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man erhält 202,9g S'^'-Difluor-S-N-chlor-propionanilid in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 76⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 9

Einer Suspension von 1,7g Methoxylamin-Hydrochloridin40cm³Trichlormethan werden 2,13g Triethylamin hinzugefügt. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C werden zu der erhaltenen Lösung 3,69g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyD-S-dimethylamino-acrylsäure-ethylester gegeben und weitere 4Vi Stunden bei etwa 2O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 5O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 70cm³ Ethanol und 3,6g Triethylamin aufgenommen und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 75°C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wird der erhaltene Rückstand zentrifugiert und dreimal mit 30cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält 2,67g 7,8-Difluor-1 -methoxy-S-ethoxycarbonyM-oxo-i,4-dihydro-1,8-bonzoIblnaphthyridin in Form eines blaßgelbeii Feststoffes vom Schmelzpunkt 266-268⁰C.

Beispiel 10

In eine Suspension von 22,3g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 480cm³ Ethanol, gehalten bei einer Temperatur von nahe 0°C, trägt man innerhalb von 10 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 5⁰C eine aui nahe O⁰C gekühlte Lösung von 11,3g Methylamin in 50cm³ Ethanol ein, rührt eine Stunde lang zwischen 0 und 5⁰C, läßt die Temperatur auf etwa 25⁰C an? (eigen und rührt noch 16 Stunden lang bei dieser Temperatur. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, dreimal mit 100cm³ Etnanol und zweimal mit 100cm³ Ethylether gewaschen. Nach einer Rekristallisation in 250cm³ Dimethylformamid erhält man 16g 7,8-Difluor-1-methyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(b]naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 323-324⁰C.

Beispiel 11

In eine Suspension von 20g 2-(2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbony!)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 200cm' Ethanol von etwa 2°C gibt man innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur zwischen 2 und 5°C eine Lösung von 14,6g Ethylamin in 200cm³ ebenfalls auf eine Temperatur von 2°C gekühltem Ethanol, rührt noch 40 Minuten lang zwischen 2 und E ⁰C und läßt die Temperatur dann innerhalb von 2 Stunden wieder auf etwa 20°C ansteigen. Nach 24 Stunden bei etwa 2O⁰C wird der unlösliche Anteil zentrifugiert, zweimal mit 30 cm³ Ethanol und zweimal mit 50cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 16,35g 7,8-Difluor-1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b) naphthyridin in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 290°C.

Beispiel 12

Ir eine Suspension von 19,3g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylesterin 150cm³ Ethanol, gehalten bei einer Temperatur von 5⁰C, trägt man innerhalb von 10 Minuten und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 5 und 10°C eine auf 5°C gekühlte Lösung von 10g Methylamin in 50cm³ Ethanol ein, rührt eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 5 und 10°C und läßt die Temperatur dann wieder auf etwa 20°C ansteigen. Der erhaltenen Lösung werden 7,6g DBU hinzugefügt und eine Stunde lang auf etwa 30°Cerhitzt. Nach Abkühlung auf eineTemperatur von nahe 20⁰C wird das Produkt zentrifugiert, zweimal mit 100cm³ Ethanol und zweimal mit 100cm³ Isopropylethor gewaschen. Man erhält 13,4g 7,8,9-Trif luor-1 -methyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 32O⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Der 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Eine Suspension von 26,7g 3-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäure-ethylester in 270cm³ Ethylacetat und 32cm³ N, N-Dimethylformamid-dimethylacetal wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 75°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der trockene Extrakt wird in 175cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 85cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man erhält 19,32g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in Form eines orangefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 118⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Der 3-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäureethylester wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: Eine Suspension von 46,3g 2-Chlor-6,7i8-trifluor-chinolin-3-carbonsäure in 640cm³ Trichlormethan und 84cm³ Thionylchlorid wird unter Rühren 6 Stunden lang auf oine Temperatur von nahe 60°C erhitzt. Dann wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene irockene Extrakt wird in 140cm³ Petrolether (40-60) aufgonommen,zentrifugiei1 und zweimal mit 60cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Die erhaltenen 47,61 g gelber Feststoff werden in 400cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird tropfenwdise unter Rühren innerhalb von 90 Minuten und bei einer Temperatur zwischen 5 und 10°C in 250cm³ einer Lösung von Monomalonsäureethylester-Magnesiumchelat in Tetrahydrofuran eingetragen, die unter den Bedingungen von Beispiel 23 hergestellt wurde. Man läßt die Temperatur auf etwa 20°C ansteigen ind rührt noch 2 Stunden lang unter diesen Bedingungen. Anschließend wird die erhaltene Lösung tropfenweise unter starkem Rühren, innerhalb einer Stunde und bui einer Temperatur von nahe 5°C, in 1750cm³ O,5N-Schwefelsäure eingetragen. Man rührt noch 2 Stunden lang bei dieser Temperatur und extrahiert bei etwa 5⁰C dreimal mit 600cm³ Ethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 500cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 30°C konzentriert. Der trockene Extrakt wird in einer Mischung von 135cm³ Isopropylether und 15 cm³ η-Hexan aufgenommen, bei etwa 5°C zentrifugiert und zweimal mit 115cm³ der gleichen Mischung bei der gleichen Temperatur gewaschen. Man erhält 47,4g 3-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolyl)-3-oxo-propionsäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 78-8O⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird. Die 2-Chlor-6,7,8-trifluor-chinolin-3-carbonsäure wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Zu einer Suspension von 45,7g 2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin in 585cm³ N-Kalilauge, gekühlt auf eine Temperatur von etwa 1O⁰C, gibt man unter Rühren innerhalb von einer Stunde bei 10 bis 14⁰C eine Lösung von 69,65g Kaliumpermanganat in 730cm³ Wasser. Dann rührt man noch 30 Minuten lang bei etwa 10°C. Man setzt 12g Natriumdithionit hinzu, rührt 10 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 1O⁰C, filtriert über Diatomeen-Erde und wäscht dreimal mit 400cm³ Wasser. Das Fiitrat und die Waschlösungen werden vereinigt und 70cm³ 35%iger Salzsäure hinzugegeben. Der gebildete Niederschlag wird dreimal mit 500cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 50⁹C konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung ^ron 100cm³ Ethylether und 100cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und mit 100cm³ der gleichen Mischung gewaschen. Man erhält 46,43g 2-Chlor-6,7,8-trifluor-chinolin-3-carbonsäure in Form eines farblosen Feststoffes, der sich bei 225-23O⁰C zersetzt und der ohne weitere Reinigung in den späteren Stuten eingesetzt wird. Das 2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin wird auf die folgende Art und Weise hergestallt: Zu einer Mischung von 525cm³ Trichlormethan und 49cm³ Dimethylformamid gibt man innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O⁰C 5Gcm³ Phosphorylchlorid, rührt 15 Minuten lang bei dieser Temperatur und läßt die Temperatur wieder auf etwa 20cm³ ansteigen. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 20 Minuten bei etwa 20°C nacheinander, unter starkem Rühren 46,8g ej.e-Trifluor-S^-dihydro-carbostyril. Man rührt noch 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C und hält die Mischung nach Erhitzen aui 6O⁰C noch 2 V2 Stunden lang bei dieser Temperatur. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C konzentriert. Anschließend wird der ölige Rückstand unter starkem Rühren in 500g Eis gegossen. Danach setzt man in kleinen Fraktionen innerhalb von 30 Minuten 100g Natriumacetat hinzu. Die erhaltene Suspension wird dann innerhalb von 15 Minuten unter starkem Rühren in 1 Liter Wasser gegossen, das zuvor auf etwa 90°C erhitzt wurde und man rührt noch weitere 15 Minuten lang bei dieser Temperatur. Der unlösliche Anteil wird bei etwa 9O⁰C zentrifugiert und dreimal mit 250 cm³ Wasser gewaschen. Man erhält 47,7g 2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydro-chinolin in Form eines farblosen Feststoffes, der sich bei 22O⁰C zersetzt. Das 6,7,8-Trifluor-3,4-dihydro-carbostyril wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

24,35g 6,7,8-Trifluor-caroostyril in Suspension einer Mischung von 450cm³ Ethanol und 150cm³ Dimethylformamid werden unter Rühren bei etwa 5O⁰C in Anwesenheit von 5g Raney-Nickel bei einem Druck von 1 Atmosphäre bis zur Beendigung der Was£°fO(off-Absorption hydriert. Das verwendete Raney-Nickel der Qualität W-2 wird vorher mit 50cm³ 2%iger Essigsäure, zweimal mit 50cm³ Wasser und dreimal mit 50cm³ Ethanol gewaschen. Dann werden der Reaktionsmischung 250cm³ Dimethylformamid zugesetzt und man filtriert bei etwa SO⁰C über Diatomeen-Erde. Das Fiitrat wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 70⁰C konzentriert. Der trockene Extrakt wird in 150cm³ Wasser aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 50cm³ Wasser guwaschen. Man erhält 23,6g 6,7,8-Trifluor-3,4-dihydro-carbostyril in Form eines hellbeigen Feststoffes vom Schmelzpunkt 217⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird. Das 6,7,8-Trifluor-carbostyril wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

60,83g 4-Chlor-6,7,8-trifluor-carbostyril in einer Suspension von 520cm³ Essigsäure und 38,15cm³ Triethylamin werden unter einem Druck von 1 Atmosphäre in Anwesenheit von 5,25g 10%iger Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoff-Absorption bei einer Temperatur von nahe 25°C hydriert. Die Reaktionsmischung wird dann auf 4O⁰C erhitzt und bei der gleichen Temporatur über Diatomeen-Erde zur Filtration filtriert. Das Fiitrat wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nphe 50"C konzentriert. Der trockene Extrakt wird in 400 cm³ Wasser aufgenommen; der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, viermal mit 170cm³ Wasser, zweimal mit 110cm³ Ethanol und zweimal mit 100cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 48,35 g 6,7,8-Trifluor-carbost, il in Form eines farblosen Feststoffes, der bei 288⁰C sublimiert und der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Dos 4-Chlor-6,7,8-trifluor-carbostyril wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Eine Suspension von 70,4g 4-Chloc-6,7,8-trifluor-2-ethoxy-chinolin in 170cm³ 35%iger Salzsäure, 420cm³ Essigsäure und 250cm³ Wasser wird unter Rühren 2V2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wird di', Reaktionsmischung in 1100cm³ Wasser von 5⁰C gegossen, 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und anschließend zentrifugiert man den unlöslichen Anteil und wäscht dreimal mit 220cm³ Wasser. Man erhält 61 g 4-Chlor-6,7,8-trifluor-carbostyril in Form eines cremefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 213⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Das 4-Chlor-6,7,8-trifluor-2-ethoxy-chinolin wird auf dio folgende Art und Weise hergostollt:

Eine Suspension von 69,5g ej.e-Trifluor^-ethoxy^-hydroxy-chlnolin in 430cm³ Phosphorylchlorid wird 30 Minuten lang unter Rühren auf eine Temperatur von 100⁰C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C bis auf ein Volumen von 100cm³ konzentriert. Danach wird der Rückstand in 750cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in eine Mischung von 400cm³ Wasser und 200g Eis gegossen, wonach man unter diesen Bedingungen noch 30 Minuten lang rührt. Nach Abtrennunn des organischen Extraktes wird die wäßrige Phase von neuem zweimal mit 250cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten οι y o.iischen Extrakte werden dreimal mit 250cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 4O⁰C konzentriert. Der erhaltene öligo Rückstand wird in 370cm³ Petrolether (40-60) aufgenommen. Nach Filtration über Diatomeen-Erde wird das Filtrat unter vermindertem Druck (20 kPa) bei einer Temperatur von etwa 3O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 70,7g 4-Chlor-6,7,8-trifluor-2-ethoxy-chinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 45⁰C, dor ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird. Das 6,7,8-Trifluor-ethoxy~4-hydroxy-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Eine Lösung von 122g 2,3,4-Trifluor-N-/ethyliden-(1'-ethoxy-2'-etnoxycarbonyl)/-anilin in 120cm³ Phenyloxid wird unter Rühren tropfenweise innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur von nahe 25O⁰C in 600cm³ Phenyloxid eingetragen, wobei das gebildete Ethanol durch Destillation entfernt wird. Nach 15minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Lösung auf etwa 20°C abgekühlt und 750cm³ η-Hexan zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und dreimal mit 200cm³ η-Hexan gewaschen. Man erhält 69,5g 6,7,8-Trifluor-2-ethoxy-4-hydroxy-chinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 171⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Das 2,3,4-Trifluor-N-/ethyliden-(1'-ethoxy-2'-ethoxycarbonyl)/-anilin kann auf die folgende Art und Welse hergestellt werden: Zu einer Lösung von 90g (2-Ethoxycarbonyl-1-ethoxy)-ethylendiamin-Hydrochlorid in 820cm³ Ethanol gibt man mit einem Mal unter Rühren 58,8g 2,3,4-Trifluor-anilin. Nach 48 Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20°C wird die erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 5O⁰C konzentriert. Dann wird der ölige Rückstand in 250cm³ Wasser aufgenommen. Die erhaltene Mischung wird dreimal mit 200cm³ Ethylether extrahiert. Die vereinigten organ^?ochen Extrakte werden viermal mit 150cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 3O⁰C konzentriert. Man erhält 122g 2,3,4-Trifluor-N-/ethyliden-(1 '-ethoxy-2'-ethoxycarbonyl)/-anilin in Form eines gelben Öles, das ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Das (2-Ethoxycarbonyl-1-ethoxy)-ethylendiamin-Hydrochlorid wurde gemäß der von A HINNER et coll., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28,478(1895) beschriebenen Methode, hergestellt.

Beispiel 13

In eine Suspension von 7,1 g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 100cm³ Ethanol, gehalten auf einer Temperatur von nahe 5⁰C, gibt man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zwischen 5 und 10°C 4,5g Ethylamin, rührt eine Stunde lang zwischen 5 und 10⁰C und läßt die Temperatur dann auf etwa 2O⁰C ansteigen. Der erhaltenen Lösung werden 4g 1 ,e-Diaza-bicyclo/SAO./^-undecen (DBU) zugegeben und die Mischung 90 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 75⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird das Produkt zentrifugiert, zweimal mit 30cm³ Ethanol und zweimal mit 50cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 4g 7,8,9-Trifluor-1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphtyridin in Form eines cremefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 284°C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 14

In eine Lösung von 11,7 g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluir-S-chinolincarbonyll-S-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 150c n³ Trichlormethan trägt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20⁰C innerhalb von 5 Minuten 9,5g tert. Butylamin ein. Nach 4 Stunden Rühren bei etwa 2O⁰C wird die Lösung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Danach wird der erhaltene Rückstand in 100cm³ Ethanol aufgenommen. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 5g DBU und erhitzt 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 75⁰C. Nach Abkühlung auf etwa 20°C wird der erhaltene Niederschlag zentrifugiert, zweimal mit 50 cm³ Ethanol und zweimal mit 50 cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 9,5g 7,8,9-Trifluor-1-tert.butyl-3-ethoxy-carbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in Form eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 229⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Beispiel 15

In eine Lösung von "?g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester in 100cm³ Trichlormethan, gehalten bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C, trägt man innerhalb von 5 Minuten 4,12g Cycloproylamin ein und rührt noch 4 Stunden lang bei dieser Temperatur. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 100cm³ Ethanol und 3g DBU aufgenommen. Danach wird die Mischung auf 8O⁰C erhitzt und 90 Minuten lang unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wird der unlösliche Anteil zentrifugiert, zweimal mit 30cm³ Ethanol und zweimal mit 30cm³ Isopropylether gewaschen. Man erhält 4,5g 7,8,9-Trifluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in Form eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 26O⁰C.

Beispiel 16

Einer Suspension von 5,1 g Methyihydroxylamin-Hydrochlorid in 120cm³ Trichlormethan werden 8,7cm³ Triethylamin zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung gibt man bei etwa 2O⁰C 7,8g 2-(2-Chlor-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonyl)-3-dimethylamino-acrylsäure-ethylester. Nach 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei etwa 5Ü°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 150cm³ Ethanol und 10cm³ Ti 'ethylamin aufgenommen und 30 Minuten lang unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 20°C wird der unlösliche Anteil

zentrifugiert, dreimal mit 50cm³ Ethanol und zweimal mit 50cm³ Isopropylether gewaschen. Nach Rekristallisation in 120cm³ Dimethylformamid erhält man 9g ej.O-Trifluor-i-methoxy-S-ethoxycarbonyM-oxo-IAdihydro-i.e-benzolblnaphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 29&-300°C

Die erfindungsgemäßen Produkte können auf die folgende Art und Weise verwendet werden:

Refeieiu-ßolsplel 1

Eine Suspension von IBgO-Chlor-S-ethoxycarbonyl^-fluor-i-methyl^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzoIblnaphthyridin in 150cm³ Essigsäure und 150cm³17,5%iger Salzsäure wird 4 Stunden lang unter Rühren auf eino Temperatur von nahe 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20°C wird das Produkt zentrifugiert und zweimal mit 150cm³ Ethanol sowie zwoimai mit 100cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 12,7g a-Chlor^-fluor-i-möthyl^-oxo-IAdihydro-i.e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes, der bei 400-405⁰C sublimiert und ohne weitere Reinigung bui den späteren Stufen eingesetzt wird.

Eine Suspension von 3,5g 8-Chlor-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1 ^-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure und 4,6g 2-Methylpiperazin in 40cm³ Pyridin wird 13 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von 115°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wild unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 60⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird zweimal in 30cm³ Ethanol aufgenommen und unter vermindertem Druck unter den oben genannten Bedingungen konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 60cm³ Wasser und 10cm³ 30%iger Kalilauge aufgenommen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 100cm³ Trichlormethan gewaschen, dann werden ihr 10,28g Methansulfonsäure zugegeben und man wäscht von neuem zweimal mit 100cm³ Trichlormethan. Dann gibt man 10cm³30%ige Kalilauge hinzu. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und dreimal mit 10cm³ Wasser und zweimal mit 10cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält 2,7g 7-Fluor-1-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzolb]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 360-363"C.

Referenz-Beispiel 2

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 1, jedoch ausgehend von 10g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 28g Piperazin in 100cm¹ Pyridin und erhält 5,5g 7-Fluor-1-methyl-8-(1-piperazinylM-oxo-i^-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure-Hemihydrat in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 370-375⁰C.

Referenz-Beispiel 3

Man arbeitet unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 5g S-Chlor^-fluor-i-methyM-oxo-i^- dihydro-1,8-benzo[b]naphthyriHin-3-carbonsäure und 16g 1-M6thyl-piperazin in 50cm³ Pyridin. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100cm³ Wasser in Suspension gebracht und 25cm³ Essigsäure zugegeben. Dann trennt man einen sehr geringen unlöslichen Anteil durch Filtration über Diatomeen-Erde zur Filtration ab. Man gibt zu dem Filtrat 200cm³ 3 N-Kalilauge und entfernt von neuem einen sehr geringen unlöslichen Anteil durch Filtration über Diatomeen-Erde zur Filtration. Danach gibt man zu dem Filtrat 5cm³ Essigsäure. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und dreimal mit 50cm³ Wasser gewaschen. Nach zwei Rekristallisationen in jeweils 17cm³ Dimethylformamid erhält man 3,2g 7-Fluor-1-methyl-8-{4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 356°C.

Referenz-Beispiel 4

Man arbeitet unter den nachfolgend in Referenz-Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen, jedoch ausgehend von 1,85g 8-Chlor-7-fluor-i-methyM-oxo-IAdihydro-i.e-benzoIblnaphthyridin-S-carbonsäure und 2,75g 1-Ethyl-piperazin in 20cm³ Pyridin und erhält 1,3g 7-FI jor-1-methyl-8-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-b<jnzo|b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 285-286"C.

Referenz-Beispiel 5

Man arbeitet unter den in Referenz-Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch ausgehend von 1,6g 8-Chlor-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(b]naphthyridin-3-carbonsäure und 6,8g 1-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin in 16cm³ Pyridin. Nach Konzentration der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockne wird der Rückstand in 50cm³ Wasser aufgenommen. Dann wird die Mischung durch Zugabe von 0,4 cm³ Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt. Der erhaltene Rückstand wird zentrifugiert, zweimal mit 10cm³ Wasser gewaschen und zweirr al in 10cm³ Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhält 1,1 g 7-Fluor-1-methyl-8/4-(2-hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 275 bis 276⁰C.

Referenz-Beispiel 6 *

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 3, jedoch ausgehend von 1,7g e-Chlor^-fluor-i-methyl^-oxo-i/ldihydro-1,8-benzo[b]napii:hyridin-3-carbonsäure und 2,5g 2,6-Dimethyl-piperazin in 20cm³ Pyiidin und erhält 1,1 g 7-Fluor-1-methyl-S-IS.ö-dimethyl-i-piperazinyD^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzotblnaphthyridin-S-carbonsäure-Hemihydrat in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 294-295⁰C.

Referenz-Beispiel 7

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 1, jedoch ausgehend von 10,5g 8-Chlor-7-fluor-1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin und erhält 9,3g 8-Chlor-7-fluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1 8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 38O⁰C, der ohne weitere Reinigung in den spaten Stuten eingesetzt wird.

Die 7-Fluor-1-othyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo|b]naphthyridin-3-carbonsäure wird unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5 hergestellt, jedoch ausgehend von 1,6g e-Chlor^-fluor-i-ethyW-oxo-i^-dihydro-i.ebenzo(b]naphthyridin-3-carbonsäure und 4,3g Piperazin in 20cm³ Pyridin. Nach drei Rekristallisationen in insgesamt 300cm³ Dimethylformamid erhält man 0,94g 7-Fluor-1-ethyl-8-(1-piperazinyn-4-oxo-1,4-dlhydro-bf;nzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure-Trihydrat in Form oines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 32O-322°C.

Referenz-Beispiel 8

Man arbeitet unt'jr den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 1,6g 8-Chlor-7-fluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzolb]naphthyridin-3-carbonsäure und 4,5g 4-Methyl-piperazin in 16<im³ Pyridin. Nach vier Rekristallisationen in insgesamt 120cm³ Dimethylformamid erhält man 1,2g7-Fluor-1-ethyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo [bjnaphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 28B bis 286⁰C, der mit 1 % Wasser solvatisiert.

Referenz-Beispiel 9

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 1, jedoch ausgehend von 2,1 g 8-Chlor-7-fluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 2,4g 2-Methyl-piperaiin in 20cm³ Pyridin. Nach Aufnohmen in Ethanol und Konzentrieren unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 50,°C bis zur Trockne wird der feste Rückstand in 20cm³ Wasser und 10cm³ 2N-Kalilauge aufgenommen. Die erhaltene wäßrige Lösung wird zweimal mit 20cm³Trichlormethan gewaschen, 10cm³ Essigsäure zugegeben und von neuem zweimal mit 40cm³ Trichlormethan gewaschen. Dann setzt man 23 cm³ 4,5 N-Kalilauge hinzu und erhitzt die erhaltene Suspension auf eine Temperatur von nahe SO⁰C. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird der Niederschlag zentrifugiert, dreimal mit 10cm³ Wasser und zweimal mit 10cm³ Ethanol gewaschen. Nach zwei Rekristallisationen in jeweils 120cm³ Dimethylformamid erhält man 1,7g 7-Fluor-1-ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-i ,e-benzolbjnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 310-312⁰C.

Referenz-Beispiel 10

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 1,6g8-Chlor-7-fluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo|b)naphthyridin-3-cr.rbonsäure und 2,3g 1-Ethyl-piperazin in 16cm³ Pyridin und erhält 1,4g 7-Fluor-1-ethyl-8-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[bj naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 287-288⁰C, der mit 1,6% Wasser solvatisiert.

Referenz-Beispiel 11

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 1,6g 8-Chlor-7-fluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(blnaphthyridin-3-carbonsäure und 2,6g 1-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin in 16cm³ P\ ridin und erhält 1,3g 7-Fluor-1-ethyl-3-/4-(2-hydroxy-ethyl)-1-piperazinylA4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(bl-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 264-265°C.

Referenz-Beispiel 12

Eine Suspension von 16,4g e-Chlor^-fluor-S-ethoxycarbonyM-IN-formyl-N-methyl-aminoM-oxo-i^-dihydro-i.ebenzo[b]naphthyridin in 164cm³ Essigsäure und 164cm³17,5%iger Salzsäure wird unter Rühren 4 Stunden lang auf eine Timperaturvon nahe 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 10⁰C setzt man zwischen 10 und 2O⁰C 165 cm³ 30%ige Natronlauge hinzu. Das Produkt wird zentrifugiert, dreimal mit 150 cm³ Wasser, dreimal mit 150cm³ Ethanol und dreimal mit 150cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 13,64g a-Chlor^-fluor-i-methylamino^-oxo-i^-dihydro-i.ebenzo[b)naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 354-356⁰C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Die 7-Fluor-1 -methylamino-8-(1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,e-benzoIbjnaphthyridin-S-carbonsäure wird unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5 hergestellt, jedoch ausgehend von 2,25g e-Chlor^-fluor-i-methylamino^-oxo-i^- dihydro-1,8-benzo[b)naphthyridin-3-carbonsäure und 2,4g Piperazin in 30cm³ Pyridin. Nach drei Rekristallisationen in insgesamt 400cm³ Dimethylformamid erhält man 0,82g 7-Fluor-1 -methylamino-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/ b/riaphthyridin-3-carbonsäure in Form eines dunkelgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 322-324⁰C, der mit 13,6% Dimethylformamid solvatisiert.

Referenz-Beispiel 13

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-EWispiel 1, jedoch ausgehend von 1,93g 8-Chlor-7-fluor-1 -methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(blnaphthyridin-3-carbonsäure und 2,4g 1 -Methyl-piperazin in 20cm³ Pyridin. Nach zwei Rekristallisationen in jeweils 15cm³ Dimethylformamid erhält man 0,9g 7-Fluor-1-methylamino-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihyc! ο i,3-bcnzo[blnaphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 263-264⁰C.

Referenz-Beispiel 14

M jn arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 3,2 g S-Chlor^-fluoM-methylamino^-oxo-M-dihydro-i.e-benzoiblnaphthyridin-S-carbonsäure und 4g 2-Methyl-piperazin in 40cm³ Pyridin. Das erhaltene rohe Produkt wird in 30cm³ Wasser und 7cm³ 2 N-Kalilauge aufgenommen. Man entfernt einen sehr geringen unlöslichen Anteil durch Filtration über Diatomeen-Erde. Dann wird das FiItrat zweimal mit 20cm³ Ethylether gewaschen und anschließend durch Zugabe von 3,5cm³ 4 N-Methansulfonsäure gefällt. Der erhaltene Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 20 cm³ Wasser und dreimal mit 20cm³ Ethanol gewaschen. Man erhält 2,2g 7-Fluer-1-methylamino-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/ b/naphthyridin-3-carr. onsäure in Form eines dunkelgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 343-345⁰C, der mit 3,7% Wasser solvatisiert.

Referenz-Beispiel 15

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 1, jedoch ausgehend von 6,1 g S-Chlor^-fluor-i-cyclopropyl-S-ethox\'oarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzolb]naphthyridin und erhält 4,85g e-Chlor-V-fluor-i-cyclopropyM-oxo-i^-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 330°C, der ohne weitere Reinigung in den späteren Stufen eingesetzt wird.

Die 7-Fluor-1-cyclopropyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo|b]naphthyridin-3-carbonsäure wird unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5 hergestellt, jedoch ausgehend von 1 g 8-Chlor-7-fluor-1 -cyclopropyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6g Piperazin in 10cm³ Pyridin. Man erhält 0,6g 7-Fluor-1-cyclopropyl-8-(1-piperazuiylM-oxo-M-dihydro-i-e-benzolbJnaphthyridin-S-carbonsäure-Dihydrat in Form eines gelben Feststoffes vom

Schmelzpunkt 342-343⁰C. Referenz-Beispiel 16

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 1 g 8-Chlor-7-fluor-1 -cyclopropyl-4-oxo-i ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 3g 1-Methyl-piperazin in 10cm³ Pyridin. Nach einer Rekristallisation in 10cm³ Dimethylformamid erhält man 0,63g 7-Fluor-1-cyctoprapyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 2SO⁰C.

Referenz-Beispiel 17

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1 g e-Chlor^-fluoM-cyclopropyl^-oxo-IA dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 3g 2-Methyl-piperazin in 10cm³ Pyridin. Das reine Produkt wird nach einer zusätzlichen Reinigung durch Rekristallisation in 200cm³ Dimethylformamid erhalten. Man erhält 0,5g 7-Fluor-i-cyclopropyl-e-O-methyl-i-piperazinyD^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzotblnaphthyridin-S-carbonsäure-Hemihydrat in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 343⁰C.

Referenz-Beispiel 18

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 2g e-Chlor^-fluoM-cyclopropyl^-oxo-IA dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 2,74g 1-Ethyl-piperazin in 20cm³ Pyridin. Das reine Produkt wird isoliert nach einer ersten Rekristallisation in 105cm³ Ethanol, das 25% Dimethylformamid enthält, gefolgt von einer zweiten Rekristallisation in 75cm³ Ethanol, das 50% Dimethylformamid enthält. Man erhält 0,67 g 7-Fluor-1-cyclopropyl-8-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelbgrünen Feststoffes vom Schmelzpunkt 254°C.

Referenz-Beispiel 19

Man arbeitet unter analogen Bedingungen wie in Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 4g 8-Chlor-7-f luor-1 -cyclopropyl-4-oxo-1-4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 6,2g 1-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin in 40 cm³ Pyridin. Die Reaktionsmischung wird 22 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 115⁰C erhitzt. Das reine Produkt wird isoliert nach drei Rekristallisationen in jeweisl dreimal 200cm³ Ethanol, das 10% Dimethylformamid enthält. Man erhält 0,94g 7-Fluor-1-cyclopropyl-8-/4-(2-hydroxy-ethyl)-1 -piperazinylM-oxo-i,4-dihydro-i,e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 255⁰C.

Referenz-Beispiel 20

Eine Suspension von 1,88g e-Chlor^-fluoM-tert.butyl-S-ethoxy-carbonyl^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin in 10cm⁵ Ethanol, 5cm³ Wasser und 15cm³ 2 N-Kalilauge wird untf r Rühren eine Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 75°C erhitzt. Der erhaltenen Lösung werden dann 2cm³ Essigsäure hinzugefügt. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 10cm³ Wasser und dreimal mit 10cm³ Ethanol gewaschen. Nach einer Rekristallisation in 50cm³ Dimethylformamid erhält man 1,7g e-Chlor^-fluor-i-tert-butyl^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 398⁰C.

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 5, jedoch ausgehend von 1,7g e-Chlor^-fluor-i-tert.butyM-oxo-i ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 4,3g Piperazin in 20cm³ Pyridin. Das reine Produkt wird erhalten nach einer einzigen Rekristallisation in 20cm³ Dimethylformamid. Man isoliert 1,25g7-Fluor-1-tert-butyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 29O⁰C, der mit 4,5% Wasser solve tisiert.

Referenz-Balsplel21

Eine Lösung von 1,15g 7-Fluor-1-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in 1,35cm³ 98%iger Ameisensäure und 3,25cm³ 30%iger wäßriger Formaldehyd-Lösung wird 2 Stundenlang auf eine Temperatur von nahe 100⁰C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von 5O⁰C konzentriert, 5cm³ Wasserzugegeben, dieerhaltene Lösung durch Zugabe von 0,5cm³ 2 N-Kalilauge auf pH7 eingestellt und 2 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 1GO⁰C erhitzt. Das kristallisierende Produkt wird bei 2O⁰C zentrifugiert und zweimal mit 10cm³ Wasser gewaschen. D.-?s erhaltene rohe Produkt wird zweimal in jeweils 10cm³ Dimethylformamid kristallisiert. Man erhält 0,55g 7-Fluor-1-methyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyi)-^-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b] naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 306-308⁰C.

Referenz-Beispiel 22

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 21, jedoch ausgehend von 2,3g 7-Fluor-1-ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinylM-oxo-i^-dihydro-i.e-benzoIblnaphthyridin-S-carbonsäure, 2,26cm³ 98%iger Ameisensäure und 5,6cm³ 30%iger wäßriger Formaldehyd-Lösung und erhält 1,75g 7-Fluor-1-ethyl-8-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]nnphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 293-294°C.

Referenz-Beispiel 23

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 21, jedoch ausgehend von 1,9g 7-Fluor-1 -cyclopropyl-8-(3-methyl-1 piperazinylM-oxo-IAdihydro-i.e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure, 1,38cm³ Ameisensäure und 3,30cm³ 30%iger wäßriger Formaldehyd-Lösung. Nach einer Rekristallisation des rohen Produktes in 50cm³ Ethanol erhält man 1,3g 7-FluoM-cyclopropyle-O^-dimethyl-i-piperazinyD^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzolbjnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffee vom Schmelzpunkt 219⁰C.

Referenz-Beispiel 24

Man arbeitet unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen von Referenz-Beispiel 30, jedoch ausgehend von 2,2g 8-Chlor-7-fluor-3-ethoxycarbonyl-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[blnaphthyridin. Nach zwei Rekristallisationen in jeweils 10cm³ Dimethylformamid erhält man 1,4g8-Chlor-7-fluor-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 31O⁰C.

Eine Suspension von 1,2g 8-Chlor-7-fluor-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo|blnaphthyridin-3-carbonsäure in 3,52g 1 -Methyl-piperazin und 12 cm³ Pyridin wird 6 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von nahe 110°C erhitzt. Nach Behandlung unter den in Referenz-Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen erhält man 0,6g 7-Fluor-1-(2-fluor-ethyl)-8-(4-methyli-piperazinylM-LXO-i^-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt

Referenz-Beispiel 25

Eine Suspension von 1,95g 7,8-Difluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzolb)naphthyridin in 20cm³ 17,5%iger Salzsäure und 20cm³ Essigsäure wird 90 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wird die Reaktionsmischung in 100cm³ Wasser gegossen. Der Niederschlag wird zentrifugiert und dreimal mit 20cm³ Wasser gewaschen. Nach einer Rekristallisation in einer Mischung von 30cm³ Dimethylformamid und 30cm³ Ethanol erhält man 1,31 g 7,8-Difluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-bonzo[b|naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 284 bis 285⁰C.

Eine Suspension von 0,47g 7,8-Difluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure und 0,6g 1 -Methylpiperazin in 7 cm³ Dimethylsulfoxid wird 15 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 80°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung in 25cm³ Wasser gegossen und 9cm³ N-Salzsäure hinzugefügt. Der erhaltene Feststoff wird zentrifugiert und dreimal mit 5cm³ Wasser gewaschen. Nach einer Rekristallisation in einer Mischung von 4,5cm³ Ethanol und 4,5cm³ Dimethylformamid erhält man 0,29g 7-Fluor-1-cyclopropyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 25O⁰C.

Referenz-Beispiel 26

Eine Suspension von 2,78g 7,8-Difluor-1-methoxy-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in 30cm³ 17,5%iger Salzsäure und 30cm³ Essigsäure wird eine Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wirü die Reaktionsmischung in 100cm³ Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 30cm³ Wasser und *»·."iimal mit 5cm³ Ethanol gewaschen. Nach Rekristallisation in 100cm³ Dimethylformamid, das 20% Ethanol enthält, erhält man 2,03g 7,8-Difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzoIb]naphthyridin-3-carbonr äure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 325-327⁰C.

Eine Suspension von 0,93 g7,8-Difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[blnaphthyridin-3-carbonsäure in 0,6g 1-Methylpiperazin und 20 cm³ Dimethy.'sulfoxid wird 5 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 80"C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C wird die Reaktionsmischung in 30cm³ Wasser gegossen, 1,5cm³ 2 N-Methansulfonsäure zugegeben, zentrifugiert und dreimal mit 5cm³ Wasser gewaschen. Nach Rekristallisation in 30cm³ Dimethylformamid, das 30% Ethanol enthält, erhält man 0,55g 7-Fluor-1-methoxy-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,3-benzo(b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines braunen Feststoffes vom Schmelzpunkt 270⁰C.

Referenz-Beispiel 27

Man arbeitet unter den zuvor in Referenz-Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen und stellt 2g 7,8-Difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure her, bringt diese in 2,8g Piperazin und 40cm³ Dimethylsulfoxid in Suspension und rührt 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 4O⁰C. Nach Abkühlung auf etwa 20°C wird dio Reaktionsmischung in 150cm³ Wasser gegossen und anschließend setzt man 27,75cm³ 2 N-Methansulfonsäure hinzu. Dann wird ein sehr geringer unlöslicher Anteil durch Filtration über Diatomeen-Erde entfernt und der erhaltenen Lösung 15cm³ 2 N-Kalilaugo zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 15cm³ Wasser gewaschen, in 100cm³ Dimethylformamid aufgenommen und unter Rühren 10 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 150°C erhitzt. Die Suspension wird auf etwa 100⁰C abgekühlt, der unlösliche Anteil zentrifugiert, in 100cm³ Ethanol aufgenommen und eine Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 75⁰C erhitzt. Der unlösliche Anteil wird bei etwa 50°C zentrifugiert und bei dar gleichen Temperatur wie zuvor mit 40cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Man erhält 1,8g7-Fluor-1-methoxy-8-(1-piperaiinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines braunen Feststoffes vom Schmelzpunkt 298-300⁰C, der mit 2,4% Wasser solvatisiert.

Referenz-Beispiel 28

Eine Suspension von 1,2g 7,8-Difluor-1 -cyclopropyl-S-ethoxycarbonyM-oxo-i,4-dihydro-1 ,ö-benzo[b]naphthyridin in 1,4g 1 -Methylpiperazin und 20cm³ Dimethylsulfoxid wird 45 Minuten lang auf eine Temperatur von 95⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird die Reaktionsmischung mit 100cm³ Wasser verdünnt und dreimal mit 30cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 30cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat _u :'rncknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 5O⁰C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 20cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert, mit 10cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen und in 150cm³ Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält 1,1 g 7-Fluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(b]naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 223⁰C.

Eine Suspension von 0,85g 7-Fluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-bonzo[b]naphthyridin in 12cm³ Ethanol 5cm³ 2 N-Kalilaugo und 7cm³ Wasser wird eine Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 8O⁰C erhitzt. Nach Zugabe von 5,8cm³10%iger Essigsäure wird der erhaltene Niederschlag zentrifugiert und dreimal mit 5cm³ Wasser gewaschen. Nach zwei Rekristallisationen in einer Mischung von jeweils 7,5cm³ Ethanol und 7,5cm³ Dimethylformamid erhält man 0,4g eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 250°C.

Referenz-Beispiel 29

Eine Suspension von 1,17g 7,8-Difluor-1-methoxy-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin und 0,7g 1 -Methyl-piperazin in 15cm³ Dimethylsulfoxid wird 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 95⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20°C wird die Reaktionsmischung in 60cm³ Wasser gegossen und dreimal mit 25cm³ Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werdoii dreimal mit 25cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (¹OkPa) bei einer Temperatur von nahe 50⁰C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 10cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und mit 5cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Nach Rekristallisation in 90cm³ Ethanol erhält man 1,18g 7-Fluor-1-methoxy-3-ethoxycarbonyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzoIblnaphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 230⁰C. Eine Suspension von 0,98g 7-Fluor-1 -methoxy-3-ethoxycarbonyl-8-(4-methyi-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in 15cm³ Ethanol, 9cm³ Wasser und 6cm³ 2 N-Kalilauge wird-eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C gerührt. Der erhaltenen Lösung werden 6cm³ 2 N-Methansulfonsäure zugefügt, und man extrahiert dreimal mit 10cm³ Trichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 5cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von naho 50°C konzentriert. Der erhaltene trockene Extrakt wird in 5cm³ Isopropylether aufgenommen, zentrifugiert und zweimal mit 2cm³ des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Nach einer Rekristallisation in 30cm³ Dimethylformamid, das 30% Ethanol enthält, erhält man 0,3g 7-Fluor-1-methoxy-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines braunen Feststoffes vom Schmelzpunkt 270°C.

Referenz-Beispiel 30

Eine Suspension von 4g 7,8,9-Trifluor-1-methyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in 30cm³ Essigsäure 30cm³ 50%iger Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 20⁰C setzt man 100cm³ Wasser hinzu. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 50cm³ Wasser gewaschen und in 80cm³ Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhält 3,4g 7,8,9-Trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,e-benzolblnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 350-352°C. Eine Suspension von 4g 7,8,9-Trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b] naphthyridin-3-carbonsäure in 60cm³ Dimethylsulfoxid und 3g 1 -Methyl-piperazin wird 90 Minuten lang auf eine Temperatur von 80⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 2O⁰C setzt man 150 cm³ Wasser hinzu. Dann werden der erhaltenen Lösung 18cm³10%ige Essigsäure zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 50cm³ Wasser gewaschen und in 50cm³ Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhält 4g 7,9-Difluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo|b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 316⁰C.

Referenz-Beispiel 31

Eine Suspension von 2g 7,8,9-Trifluor-1-methyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in 30cm³ Dimethylsulfoxid und 5g 2-Methyl-piperazin wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 100⁰C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird die erhaltene Lösung unter Rühren in eine Mischung von 150cm³ Wasser und 50g Eis gegossen. Man fügt bei etwa 2O⁰C 5 g Kaliumcarbonat hinzu und extrahiert dreimal mit 50cm³ Trichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit 50cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2OkPa) bei einer Temperatur von nahe 5O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 30cm³ Ethanol rekristallisiert. Man erhält 1,6g (RSl^-Difluor-i-methyl-S-ethoxycarbonyl-e-IS-methyl-i-piperazinylM-oxo-IAdihydro-I.S-benzo[b]naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 24O⁰C.

Eine Suspension von 1,5g (RS)-7,9-Difluor-1-methyl-3-ethoxycarbonyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/ b/naphthyridin in 20cm³ Ethanol und 20cm³ N-Kalilauge wird 90 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 75⁰C erhitzt. Der erhaltenen Lösung werden bei dieser Temperatur 12g einer 10%igan Essigsäure zugesetzt. Der erhaltene unlösliche Anteil wird bei etwa 75⁰C zentrifugiert und dreimal mit 30cm³ Wasser von etwa 20°C gewaschen. Nach einer Rekristallisation in 100cm³ Dimethylformamid erhält man 0,9g (RS)-7,9-Difluor-1-methyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 380-382°C.

Referenz-Beispiel 32

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 31, jedoch ausgehend von 1,75g 7,8,9-Trifluor-1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dil ydro-1,8-benzo[b]naphthyridin und 4,3g Piperazin und erhält 1,1 g 7,9-Difluor-1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-C-d-piperazinylM-oxo-i^-dihydro-i.e-benzolb] naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 229⁰C.

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 31, jedoch ausgehend von 1 g 7,9-Difluor-1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo(b)naphthyridin und erhält 0,7g 7,9-Difluor-1-ethyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 340-342⁰C.

Referenz-Beispiel 33

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 31, jedoch ausgehend von 1,9g 7,8,9-Trifluor-1-tert.butyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin und 4,3g Piperazin. Nach einer Rekristallisation in 50cm³ Isopropylether und 10cm³ 2-Propanol erhält man 2g 7,9-Difluor-1-tert-butyl-3-ethoxycarbonyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 186°C. Man arbeitet unter den

vorstehend beschriebenen Bedingungen von Referenz-Beispiel 31, jedoch ausgehend von 2g 7,9-Difluor-l-tert-butyl-3-ethoxycarbonyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b] naphthyridin. Nach Rekristallisation in 35cm³ Dimethylformamid und 35cm³ Ethanol erhält man 1 g 7,9-Difluor-1-tert.butyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 318⁰C.

Referenz-Beispiel 34

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 31, jedoch ausgehend von 1,8g 7,8,9-Trifluor-1-cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-8-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b] naphthyridin und 2g (RS)-2-Methyl-piperazin. Nach einer Rekristallisation in 15cm³2-Propanolund 15cm³ Isopropylether erhält man I.SglRSl^.ii-Difluor-i-cyclopropyl-S-ethoxycarbonyl-8-(3-methyl-1 piperazinyl)-4-oxo-1-4-dihydro-1,8-benzo[blnaphthyridin in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 190°C.

Man arbeitet unter den Bedingungen von Referenz-Beispiel 31, jedoch ausgehend von 1,9g (RSl^e-Difluor-i-cyclopropyl-S-ethoxycarbonyl-e-O-methyM-piperazinylM-oxo-M-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin. Nach einer Rekristallisation in einer Mischung von 20cm³ Dimethylformamid und 20cm³ Ethanol erhält man 1,1g (RSH^-Difluor-i-cyclopropyl-e-ß-methyl-ipiperazinyl)-4-oxo-1-4-dihydro--1,8-benzo[b]naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt

Referenz-Beispiel 35

Man arbeitet unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen von Referenz-Beispiel 30, jedoch ausgehend von 9g 6,7,8-Trifluor-i-methoxy-S-ethoxycarbonyl-e-d-piperazinyD^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzolblnaphthyridin und erhält 7,7g 6,7,8-Trifluor-i-methoxy^-oxo-i^-diyhdro-i.e-benzoIblnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffos vo.n Schmelzpunkt 322°C.

Eine Suspension von 2g ej.e-Trifluor-i-methoxy^-oxo-i^-dihydro-i.e-benzoIbjnaphthyridin-S-carbonsäure und 2,8g Piperazin in 40cm³ Dimethylsulfoxid wird unter Rühren 45 Minuten l&.ig auf eine Temperatur von etwa 50°C erhitzt. Nach Abkühlung auf eino Temperatur von nahe 2O⁰C wird die erhaltene Suspension in 100cm³ Wasser gegossen und anschließend gibt man 9,22 g Methansulfonsäure hinzu. Dann wird ein geringer unlöslicher Anteil durch Filtration über Diatomeen-Erde entfernt und man gibt zu dem Filtrat 32cm³ 2N-Kalilauge. Der erhaltene Niederschlag wird zentrifugiert, dreimal mit 50cm³ Wasser gewaschen und in 80cm³ Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhält 1,4g 7,9-Difluor-1-methoxy-8-(1-piperaziny!)-4-oxo-1,4-dihydro-i ,e-benzolbJnaphthyridin-S-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 305-308⁰C.

Fcrmolblatt

COOAlk

(D

C_n»2n^NR6^R7(A)

CH₂Im

.COOH

γ-<

^Y - Ί r

X I_x N-COCHR₂ - (CH₂)_n -

R - NH2

[ID

COOAlk

R¹

(III)

COOAlk

(IV)

Cl

- CH(0Alki)2

(V)

COOH

COOH (VI)

(VII)

R₁-N NH R₃ R4

(VIII)

R₃ R4

COOAlk

(IX)

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung eines neuen 1,8-Benzo/b/naphthyridin-Derivates der aMgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), worin

   - R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal, ein Fluoralkyl-Radikal, ein Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkyloxy-Radikal, ein Alkylamino-Radikal oder ein geschütztes Alkylamino-Radikal bedeutet,

   - Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, wenn

   - R' ein Wasserstoffatom ist, oder

   die Symbole Hai und R' gleichzeitig Fluoratome bedeuten, und

   - Alk ein Alkyl-Radikal darstellt,

   mit der Maßgabe, daß die oben genannten Alkyl-Radikale 1 bis 4 Kohlenstoff a tome in gerader oder verzweigter Kette unthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder 3-Amino-i,2,4-triazin, (wenn man ein Produkt erhalten will, worin R ein Wasserstoffatom ist), oder ein Produkt der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), in der R Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkylamino oder geschütztes Alkylamino bedeutet, mit einem Chinolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der Hai und R' wie vorstehend definiert sind, und man anschließend das erhaltene Produkt cyclisiert.