DD291761A5 - Verfahren zur herstellung von tetrahydrobenzimidazol-derivaten - Google Patents
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft Tetrahydrobenzimidazol-Derivate der Formel (I) in der Het einen heterocyclischen Rest bedeutet, der mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatome ausgewaehlt sind, substituiert sein kann; und X eine Einfachbindung oder NH bedeutet, das am Kohlenstoff- oder Stickstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden ist, sowie pharmazeutisch vertraegliche Salze davon. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen eine antagonistische Wirkung gegen 5-HT3-Rezeptoren auf. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen koennen in Arzneimitteln zur Behandlung von gastrointestinalen Stoerungen, zur Bekaempfung von UEbelkeit und/oder Erbrechen, die durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufen werden, zur Behandlung von Migraene, Cluster-Kopfschmerzen und Trigeminalneuralgie sowie zur Behandlung von Angstzustaenden und psychotischen Stoerungen verwendet werden. Formel (I){Tetrahydrobenzimidazol-Derivate; 5-HT3-Rezeptor; Antagonismus; gastrointestinale Stoerungen; UEbelkeit; Erbrechen; Migraene; Cluster-Kopfschmerzen; Trigeminalneuralgie; Angstzustaende; psychotische Stoerungen}
Description
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit 5-HT3-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
Zu den bekannter. Antagonisten gegen 5-HT3-Rezoptoren gehören Azabicyclo-Verbindungen gemäß GB-A-2,125,398,2,166,726, 2,166,727 und 2,126,728 (entsprechend JP-A-59-36675 und JP-A-59-67284) Tetrahydrocarbazol-Verbindungen gemäß GB-A-2,153,821 (entsprechend JP-A-60-214784) und Azabicyclo-Verbindungen gemäß EP-A-200,444 (entsprechend JP-A-61-275276).
Ziel der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit antagonistischer Wirkung gegen 5-HT3-Rezeptoren bereitzustellen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden umfangreiche Untersuchungen an Verbindungen mit antagonistischer Wirkung gegen 5-HT3-Rezeptoren durchgeführt. Dabei wurden neue Verbindungen mit starker antagonistischer Aktivität gegen 5-HT3-Rezeptoren aufgefunden, deren Struktur sich deutlich von den vorstehend erwähnten herkömmlichen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten unterscheidet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrobenzimidazol-Derivaten der Formel (I) (
in
in der Het oinen heterocyclischen Rest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatome substituiert sein kann; und X eine Einfachbindung oder-NH- bedeutet, das an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom des heterocyclischen Restes gebunden ist, sowie von pharmazeutisch vertraglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (la)
TX>
in der Het einen heterocyclischen Rest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl und nieder-Alkox· carbonylreste und Halogenatome substituiert sein kann; und X' eine mit einem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung oder eine mit einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings verbundene -NH-Gruppe darstellt, ein Amin, Amid oder Harnstoff der Formel (III).
Het-X'-H (III)
in der Het und X' die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
(II)
oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt, (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I b) (
in der Het einen heterocyclischen Rest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cy :loalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl·, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy'- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatome substituiert sein kann; und X2 eine mit einem Kohlenstoffatom des durch Het wiedergegebenen heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung bedeutet, eine heterocyclische Verbindung der Formel (HIa)1
Het-X2-H (lila)
in der Het und X2 die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
HOOC*
H oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt,
(c) zur Herstellung von Verbindunfen der Formel (I c)
Il
Hefc2-X-Cl· _
(Ic)
in der Het2 einen heterocyclischen Rest bedeutet, der von Het1 abgeleitet ist, das einen heterocyclischen Rest mit der Gruppe -NH- im Ring bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus dar Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatomen substituiert sein kann, wobei die Gruppe -NH- von Het' in Het2 in die Gruppe
-N-R4
übergeführt ist, wobei R4 einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder Aralkylrest bedeutet; und X eine mit einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom des heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung oder-NH-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (Id)
) O
Il Het1-X-C
in der Het' und X' die vorstehend definierte Bedeutung haben, der N-Alkylierung unterwirft.
In der Formel (I) umfaßt der durch Het wiedergegebene heterocyclische Rest Reste von monocyclischen oder kondensierten heterocyclischen Ringen. Spezielle Beispiele für heterocyclische Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrol, Furan, Thiophan, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 4H-Cyclopentathiazol, Indol, Isoindol, 2,3-Dihydroindol (Indolin), Isoindolin, Hydroxyindol, Indazol, Indolizin, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzoxazol, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophen, 2,3-Dihydrobenzimidazol-2-on, Chinolin, Isochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,4-Benzoxazin, Phenothiazin, Carbazol, ß-Carbolin und dgl.
Der heterocyclische Rest kann einen oder mehrere Substituenten an einer oder mehreren beliebigen Stellungen aufweisen, wie nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste, Halogenatome und dgl.
Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet der hier verwendete Ausdruck „nieder" im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkoxy einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für niedere Alkvireste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl- und Isohexylgruppen und dgl. Beispiele für den „nieder-Alkenylrest" sind Vinyl-, Allyl-, 1 -Propenyl-, 2-Butenyl- und Isopropenylgruppen und dgl. Beispiele für den „niederen Alkinylrest" sind Ethinyl- und 2-Propinylgr'ippen und dgl. Beispiele für dun „Cycloalkyl-nieder-alkylrest" sind Cyclopropylmelhyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylethyl- und Cycloheptylmethylreste und dgl. Beispiele für den „Aralkylrest" sind Benzyl- und Phenethylgruppen und dgl. Beispiele für den „nieder-Alkoxyrest" sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexaloxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Isopentyloxy-, tert.-Pentyloxy-, Isohexyloxy- und 2-Ethylbutoxygruppen und dgl. Beispiele für den „nieder-Alkoxycarbonylrest" sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppen und dgl. Das Halogenatom umfaßt Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome. Unter den Verbindungen der Formel (I) sind solche bevorzugt, in denen Het den Rest der folgenden Formel bedeutet
in der R' ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, oder Aralkylrest bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, oder Aralkylrest bedeutet; und R3 ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl-, nieder-Alkdxycarbonylrest oder ein Halogenatom bedeutet; und X eine Einfachbindung bedeutet; sowie Verbindungen, in denen Het einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet; und X eine mit einem Stickstoffatom des stickstoffhaltigen heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung bedeutet.
Zu den Verbindungen der Erfindung gehören auch Salze von einigen der Verbindungen der Formel (I). Beispiele für derartige Salze sind Salze mit anorganischen Basen, z.B. Natrium- und Kaliumsalze; Salze mit organischen Basen, z. B. Ethylamin, Propylamin, Diethylamin, Triethylamin, Morpholin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Diethanolamin und Cyclohexylamin; Salze mit basischen Aminosäuren, z. B. Lysin und Ornithin; Ammoniumsalze; Salze mit Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, Salze mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Dibenzoylweinsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure; und Salze mit sauren Aminosäuren, z. B. Glutaminsäure und Asparaginsäure.
Die Verbindungen der Erfindung werden zwar durch die Formel (I) wiedergegeben, jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung ferner auch die Tautomeren dieser Verbindungen, d. h. Verbindungen der Formel
Ferner tragen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül. Sämtliche Isomeren, die diesen asymmetrischen Kohlenstoffatomen zugeordnet sind, wie optisch aktive Verbindungen, Razemate, Diastereomere und dgl. fallen unter die Verbindungen der Erfindung.
Ausfuhrungsbeispiele
Nachstehend werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung näher erläutert.
Verfahren 1 (Amidierung):
Het-X1-H +
H (II) (Ia) f
worin Het die vorstehend definierte Bedeutung hat; und X' eine mit einem Stickstoffatom des heterocyclischen Restes verbundene Einfachbindung bedeutet oder X1 eine mit einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Restes verbundene -NH-Gruppe bedeutet.
Die Verbindung (la) der Erfindung lassen sich erhalten, indem man ein Amin, Amid oder Harnstoff der Formel (III) mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure der Formel (II) oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt. Die Umsetzung wird nach beliebigen bekannten Verfahren zur Bildung einer Amidverknüfpung durchgeführt. Hinsichtlich der einzusetzenden Lösungsmittel gibt es keine speziellen Beschränkungen. Beispiele hierfür sind Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform, Essigsäureethylester und Dimethylformamid.
Die Verbindung (II) wird der Umsetzung mit der Verbindung (III) entweder in Form einer freien Säure oder in Form eines reaktiven Derivats davon, z.B. einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid, einem Säureazid und verschiedenen aktiven Estern, wie sie im allgemeinen in der Peptidsynthese eingesetzt werden, unterworfen. Im erstgenannten Fall kann die Bildung der Amidverknüpfung erreicht werden, indem man beliebige, üblicherweise eingesetzte Kondensationsmittel, z.B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet.
In einigen Fällen wird in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats der Verbindung (II) die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. von anorganischen Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und organischen Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylanilin und Pyridin, durchgeführt.
Die Verbindung (III) wird üblicherweise direkt oder gegebenenfalls nach Überführung in ein Alkalimetallsalz verwendet.
Die Verbindung (III) wird vorzugsweise in äquimolaren Mengen oder im Überschuß im Bezug zur Verbindung (II) oder dem reaktiven Derivat davon verwendet.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, unter Kühlen oder unter Erwärmen durchgeführt werden, wobei die Wahl in Abhängigkeit vom Reaktionsmodus der Amidverknüpfung gewählt wird, wobei üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung gearbeitet wird.
Verfahren 2:
UO
(Ilia) . H
wobei Het die vorstehend definierte Bedeutung hat; und X2 eine mit einem Kohlenstoffatom des durch Het wiedergegebenen heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung bedeutet.
Die Verbindung (Ib) läßt sich durch Umsetzen einer heterocyclischen Verbindung der Formel (lila) mit einer Carbonsäure der Formel (M) oder einem reaktiven Derivat davon erhalten.
Die Umsetzung kann nach beliebigen bekannten Verfahren zur Synthese von Carbonylverbindungen unter Verwendung c.iier Carbonsäure oder eines Derivats davon durchgeführt werden.
Bei Verwendung einer Carbonsäure der Formel (II) handelt es sich bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III a) um eine dehydratisierende Kondensationsreaktion, wobei als Kondensationsmittel beispielsweise Polyphosphorsäure verwendet wird. Die Umsetzung wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der verwendbaren Lösungsmittel.gibt es keine Beschränkungen, sofern sie sich bei der Umsetzung inert verhalten, jedoch werden üblicherweise Lösungsmittel mit entsprechenden Siedepunkten ausgewählt, wobei man die Reaktionstemperatur berücksichtigt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, Diglyme und dgl. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids der Carbonsäure der Formel (II) handelt es sich bei dor Umsetzung um eine Friedel-Crafts-Reaktion, die nach bekannten Verfahren oder verschiedenen Modifikationen davon unter Verwendung einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, Eisen(lll)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Bortrifluorid-ethy letherat und Titantetrachlorid, durchgeführt werden kann. Sich bei der Umsetzung inert verhaltene Lösungsmittel können verwendet werden, die vorzugsweise je nach der Art der eingesetzten Lewis-Säure ausgewählt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril und Schwefelkohlenstoff. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder üblicherweise unter Erwärmen durchgeführt.
Bei Verwendung eines Säureamids der Carbonsäure der Formel (II) handelt es sich bei der Umsetzung um eine Vilsmeyer-Reaktion, bei der rs sich um eine bekannte Reaktionsart handelt, die häufig zur Synthese von heterocyclischen Carbonylverbindungen herangezogen wird. Reagentien zur Umwandlung des Säureamids in einen Vilsmeyer-Komplex umfassen allgemeine Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid. Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Verwendung eines Lösungsmittels können verschiedenartige Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern sie sich gegenüber der Reaktion inert verhalten. Ein geeignetes Beispiel für ein Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen und vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt.
Verfahren 3 (N-Alkyllerung):
O O
Ii 2 Il
Het2-X-C
H H
(Id) (Ic) ι
wobei X die vorstehend definierte Bedeutung hat, Het' einen heterocyclischen Rest mit einer-NH-Gruppe im Ring bedeutet; und Het2 einen heterocyclischen Rest bedeutet, in dem die-NH-Gruppe in Het1 in die Gruppe
üborgeführt ist, wobei R4 einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder Aralkylrest bedeutet.
Bei dieser Umsetzung handelt es sich um eine N-Alkylierungsreaktion. Der hior verwendete Ausdruck „Alkylierung" bedeutet die Einführung eines nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl·, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder Aralkylrestes. Beliebige bekannte Alkylierungstechniken sind anwendbar. Beispielsweise wird bei Ausführung der Alkylierung durch direkte N-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels die Umsetzung unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen und vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Beliebige, sich bei der Umsetzung inert verhaltende Lösungsmittel können verwendet werden, z. B. Dioxan und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base oder unter Verwendung eines Alkylimetallsalzes der Verbindung (I d) an der Aminogruppe davon durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide und Alkylsulfate. Beispiele für geeignete Basen sind anorganische Basen,
z.B. Natriumhydrid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; undorganische Basen, z. B. Triethylamin, Qilsopropylamln, Dimethylanilin und Pyridin.
chemische Maßnahmen, wie Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation und verschiedene chromatographischo Techniken, isoliert und gereinigt.
Die in Form eines Razemats erhaltene Verbindung kann in stereochemisch reine Isomere übeigeführt werden, indem man eine entsprechende Ausgangsverbindung verwendet oder indem man allgemeine Auftrennungstechniken einsetzt (z. B. ein Verfahren, bei dem man zunächst ein diastereomeres Salz mit einer üblichen optisch aktiven Säure, die Dibenzoylweinsäure.
erhält, und anschließend eine optische Auftrennung durchführt).
Die Verbindungen der Erfindung und die Salze davon hemmen bei betäubten Ratten die durch Serotonin induzierte vorübergehende Bradykardie, wie im nachstehenden Testbeispiel 1 belegt ist. Es wird daher angenommen, daß die Verbindungen der Erfindung eine antagonistische Wirkung gegen 5-HT3-Rezeptoren besitzen. Daher wird für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Salze davon eine unterdrückende Wirkung auf durch Ktebsbekämpfungsmittel, wie Cisplatin, oder durch Bestrahlung induziertes Erbrechen angenommen. Außerdem wird eine Eignung bei der Prophylaxe und Therapie von Migräne, Cluster-Kopfschmerzen, Trigeminalneuralgie, Angstzuständen, gastrointestinalen Störungen, peptischen Geschwüren, reizbaren Darmsyndromen und dgl. angenommen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der Erfindung oder von Salzen davon als Wirkstoff wird in verschiedenen Dosisformen, wie Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien, Salben, Pasten und dgl., unter Verwendung von Trägern, Verdünnungsmitteln und anderen, üblic'ierweise in Arzneimitteln verwendeten Additiven hergestellt. Das Präparat kann oral, einschließlich sublingual, oder parenteral verabreicht werden.
Zu Trägern oder Vehikeln für pharmazeutische Zusammensetzungen gehören feste oder flüssige, nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Materialien, wie Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Olivenöl, Sesamöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und dgl.
Eine klinische Dosis der Verbindung der Erfindung wird in geeigneter Weise festgelegt, wobei man den Zustand, das Körpergewicht, das Alter, das Geschlecht des Patienten und dgl. berücksichtigt. Üblicherweise liegt die Dosis im Bereich von 0,1 bis 10mg/Tag für die intravenöse Verabreichung und im Bereich von 0,5 bis 50mg/Tag für die orale Verabreichung bei erwachsenen Personen in einer Einzeldosis oder in mehrfach unterteilten Dosen.
Die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung werden durch die Testbeispiele bestätigt.
Testbeispiel 1
Antagonismus gegen 5-HT3-Rezeptoren
Männliche Wistar-Ratten mit einem Alter von 9 Wochen wurden durch intraperitoneale Verabreichung von 1 g/kg Urethan betäubt. Blutdruck und Herzfrequenz wurden bei künstlicher Beatmung gemessen. Die vorübergehende Verringerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks, die durch intravenöse Verabreichung von Serotonin oder 2-Methylserotonin, selektiven Agonisten von 5-HT3, induziertz wurde, wurde als Index für die Reaktion über den 5-HT3-Rezeptor genommen (Bezold-Jarish-Reflex; A.S. Paintal, Pysiol. Rev., Bd.53 (1973], Seite 159).
Wurde die Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon intravenös (0,03 bis 3 Mg/kg) oder oral (1 bis 3C^g/kg) 10 Minuten oder 60 Minuten vor der Verabreichung von Serotonin (bzw. 2-Methylserotonin) verabreicht, so wurde die durch Serotonin oder 2-Methylserotonin induzierte Verringerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks in dosisabhängiger Weise gehemmt.
Die Hemmwirkung der Verbindung der Erfindung auf den durch Serotonin induzierten Bezold-Jarish (BJ)-Reflex bei Ratten ist in nachstehender Tabelle I angegeben.
| Beispiel Nr. der | bJ Reflex-Hemmwirkung |
| Testverbindung | (ED60; Mg/kg, intravenös) |
| 2 | 0,29 |
| 4 | 0,044 |
| 9 | 0,80 |
| 36 | 0,063 |
Testbeispiel 2
Hemmung des durch Antikrebsmfttel hervorgerufenen Erbrechens
Wurden an männliche Frettchen mit einem Gewicht von 1 bis 1,5kg subkutan oder oral 0,01 bis 0,3 mg/kg der Verbindung der Erfindung verabreicht, so wurde ein durch intraperitoneale Verabreichung von 10mg/kg Cisplatin hervorgerufenes Erbrechen gehemmt.
Testbeispiel 3
Neun Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden in einem Käfig zur Erzeugung von Restriktionsstress gehalten. Die Fäces-Anzahl wurde gemessen. Eine intravenöse Verabreichung der Verbindung der Erfindung oder eines Salzes davon (1 bis 100 pg/ kg) hemmte in dosisabhängiger Weise die durch Restriktionsstress induzierte Beschleunigung der Defäkation.
Testbeispiel 4
Toxizität
Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung bei männlichen Mäusen betrug 100 bis 150mg/kg i.V., bestimmt nach dem Auf-und-ab-Verfahren, was zeigt, daß die Verbindungen eine geringe Toxizität aufweisen.
Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Vergleichsbeispiele, Beispiele und Formulierungsbeispiele näher erläutert, jedoch soll dies keine Beschränkung hierauf bedeuten.
Bezugsbeispiel 1 (a)
-H2SO4 -H2SO4
In 600 ml Essigsäure wurden 40,0g Methyl-S-benzimidazolcarboxylat-sulfat in einem Autoklaven von 1 Liter Volumen gelöst. Die Lösung wurde mit 11 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator versetzt, wonach 5 Stunden bei ÖO°C und einem Druck von 60at die Hydrierung durchgeführt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 41,Og Methyl^.S^-tetrahydrobenzimidazol-B-carboxylat-sulfat in Form eines Öls.
H HCl N
-H2SO4 'H2SO4
In einem Gemisch aus 350ml Wasser und 340 ml konzentrierter Salzsäure wurden 41,0g des in vorstehender Stufe (a) erhaltenen öligen Estersulfats gelöst, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Einengen wurden die erhaltenen
Kristalle mit Aceton gewaschen. Man erhielt 29,6g (76,8%, bezogen auf den Benzimidazolester) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-sulfat.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 145-1480C
NMR (d6-DMSO): δ 1,60-3,00 (7H, m), 8,84 (1H, s)
Massenspektrum (El): m/z; 16u(M*, als freie Verbindung)
(Cl): m/z; 167 (M++1, als freie Verbindung)
0,30g 4,5,6>7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Gehalt an Natriumchlorid wurden mit 5 ml Thionylchlorid versetzt ir.d anschließend 2 Stunden bei 9O0C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dsr Rückstand wurde mit 10ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden bei 5°C 2ml Diethylamin zugegeben. Dann wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit 40ml Dichlormethan versetzt, mit gesättigter wäßriger Natriumliydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation .> ,;„, vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 0,22 g N.N-DiethyMjBie^-tetrahydrobenzimidazol-B-carboxamid
Physikochemische Eigenschaften:
NMR (TMS, CDCI3): δ 1,15 (t, 6H), 2,0-3,5 (m, 7H), 3,10 (q, 4H), 8,15 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) Massenspektrum (FAB, Pos) m/z; 222 (M*+1)
Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde mit 1 ml einer 4 η Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureethylester versetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 0,27g N,N-Diethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimioozol-S-carboxamid-hydrochlorid.
HCl
^''!(fX^V -HCCOOH
H HOOCCH
vermindertem Druck entfernt. Der .lückstand wurde zu einer Lösung von 0,15g 3,3-Dimethylindolin und 0,15 ml Triethylamin in2 ml Dichlormethan unter Kühlung mit Eis gegeben, Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden 5 mleiner wäßrigen Natriumcarbonatlösting zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurdegetrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der
0,11 g 5-[(2,3-Dihydro-3,3-dimethylindol-1-yl)-carbonyll-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol in Form einer öligen Substanz. Die ölige
dimethylindol-1-yl)-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat.
F.: 119-123°C
ber.(%): C 61,44; H 6,36; N 10,46gef. (%): C 61,60; H 6,03; N 10,46
Beispiel 2 5[(2,3-Dihydrolndol-1-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzlmldazol-fumarat
• HCCOOH
Il HOOCCH
ber. (%): C 61,78; H 5,60; N 10,81gef. (%): C 61,92; H 5,53; N 10,68
Beispiel 3 5-[(2-Methyl-2,3-dlhydro!ndol-1-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenz!mldazol
ber. (%): C 72,57; H 6,81; N 14,93gef.(%): C 72,76; H 6,78; N 14,62
Ein Gemisch aus 0,27g (1,05mMol) N,N-DiethyM.ö.ej-tetrahydrobenzimidazol-S-carboxamid-hydrochlorid, 0,16ml (1,25mMol) 1-Methylindol und 0,15ml (1,65mMol) Phosphoroxychlorid wurde 2 Stunden unter Rühren auf 800C erwärmt. Sodann wurden 30 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wonach mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die Essigsäureethylesterphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindeitem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/wäßrigos Ammoniak = 10:1:0/1 Volumenteile) und präparalive Dünnschichtchromatcgraphie(Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/wäßrigesAmmoniak= 10:1:0,1 Volumenteile)gereinigt. Man erhielt 20mg einer schäumenden Substanz. Das Produkt wurde mit 10mg Fumarsäure versetzt, um es in das Fumarat überzuführen. Nach Umkristallisieren aus Esöigsäureethylester/fviothanol (10:1 Volumenteile) erhielt man 10mg 5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl|-4,5,6,7-tetrahydrobonzimidazol-fumarat
Physikochemische Eigenschaften: F.: 97-1020C
Massenspektrum (El): m/z; 279 (M", als freie Verbindung) NMR (CDCI3) δ (als freie Verbindung):
1,90-3,00 (7H, m, CH2, CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 7,20 (2H, m, ArH), 7,50-8,00 (4H, m, ArH), 8,30 (1 H, m, NH)
H-HCl
53ml Acetonitril wurden mit 5,3g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäu.-e-sulfat und 2,9ml Thionylchlorid verseut. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 53 bis 55°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck destilliert, um 10 bis 15 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Nach Zugabe von 15 ml Acetonitril wurde das Gemisch weiter unter vermindertem Druck destilliert, um wieder 10 bis 15 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Die restliche Lösung wurde bei 2°C oder darunter zu einer Lösung von 14,2g Pyrrolidin in 50ml Acetonitril getropft. Nach der Zugabe wurde die Temperatur wieder auf Raumtemperatur gebracht. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 χ 50ml) extrahiert. Die Chloroformphase wurde übe* wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Salzsäure in Ethanol behandelt und aus Ethanol/Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 4,25g (82,9%) N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-ö-yD-carbonyll-pyrrolidin-hydrochlorid,
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 234-236X
Elementaranalyse für: Ci2Hi8N3OCI 0,2H2O
ber. (%): C 55,57; H 7,15; N 16,20; Cl 13,67
gef. (%): CI 5,64; H 6,99; N 16,18; Cl 13,79
Massenspektrum (El): m/z; 291 (M+, als freie Verbindung)
Aiii die gleiche Weise wie in Beispiel 5 wurde die folgende Verbindung hergestellt.
Beispiel 6 4-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimldazol-5-ylcarbonyl)-2,3-dlhydro-1,4-benzoxazln-fumarat
COOH
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 176-1780C (Methanol/Acetonitril)
Massenspektrum (El): m/z; 283 (M+, als freie Verbindung)
=lementaranalyse für Ci6HnN3O2 · C4H4O4:
bsr.(%): C60,14;H5,30;N10,52
gjf. (%): C 59,95; H 5,28; N 10,55
HOOC
H HCl
•COOH
HOOC-
5 ml Thionylchlorid wurden mit 0,58g (0,98mMol) 4,5,6,7-Tttrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einer Reinheit von 34,5% (mit einem Gehalt an Natriumchlorid) versetzt. Das Gemisch w irde 4 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlung wurde die Lösung zur Entfernung von Thionylchlorid unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit 10ml Dichlormethan versetzt. Sodann wurden 0,20ml (1,59mMol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 0,35ml (2,53mMol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 40ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/wäßrigem Ammoniak (10:1:0,1 Volumenteile) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 100mg einer schaumartigen Substanz, die sodann zur Umwandlung in das Fumarat mit 40mg Fumarsäure in Ethanol behandelt wurde. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Methanol (10:1 Volumenteilo) erhielt man 90mg (33,3%) 1-((4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yD-carbonyll-I^.S^-tetrahydrochinolin-fumarat.
Physikochemische Eigenschaften:
F.:98-100°C
Elementaranalyse für C17Hi9N3O - C4H4O4 · 2H2O:
ber. (%): C 58,19; H 6,27; N 9,69
gef.(%): C 58,43; H 5,73; N 9,53
NMR(DMS0-de)5ppm:
1,90(4H,q,7Hz,ChinolinCH2 x 2), 2,00-3,00 (7 H, m, Benzimidazole^ x 3,CH),3,70(2H,t,J = 7Hz,CH2N),6,60(2H,
s, FumarsäureCH x 2),7,16 (5H, m, ArH, NH), 7,55 (1H, s, Imidazol CH) Massenspektrum (El): m/i; 281 (M+, als freie Verbindung)
HOOC
N H
• HC1
5 ml Thionylchlorid wurden mit 0,58g (0,98 mMol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-hydrochlorid mit einer Reinheit von 34,5% (mit einem Gehalt an Natriumchlorid) versetzt. Anschließend wurde 4 Stunden bei 9O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Thionylchlorid unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit 10ml Dichlormethan, 0,20ml (1,57mMol)1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinund0,35ml(2,53mMol) Triethylamin versetzt.
Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 40ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch mit wäßrigqr 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Rückstand entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/wäßrigem Ammoniak (10:1:0,1 Volumenteilo) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 0,15 g einer weißen schaumartigen Substanz, die sodann aus Diethylether/Essigsäureethylester umkristallisiert wurde. Man erhielt 40mg (14,8%) 2-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Physikochemische Eigenschaften: F.: 128-13O0C NMR(DMSO-de)öppm:
2,00-3,00 (7H, m, CH2 x 3, CH, Benzimidazol), 3,00 (2 H, t, J = 5Hz, CH2), 3,40 (2H, t, J = 5Hz1-CH2-),4,24 (2 H, s, CH2N),
7,22 (6H,m, ArH, NH) Massenspektrum (El): m/z; 281 (M+)
H2SO4 *-
H HH
Ein Gemisch aus 0,78g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuro-sulfat und 3ml Thionylchlorid wurde 20 Minuten auf 50°C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt ein Carbonsäurechlorid. Eine Lösung des Carbonsäurechlorids in 3 ml Dimethylfoi mamid wurde zu einer Dimethylformamidlösung (30ml) von 1,61 g 2-Hydroxybenzimidazol und 0,50g 60% öliges Natriumhydrid unter Eiskühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0,5 N Salzsäure angesäuert. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht in Aceton gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Man erhielt 0,20g (24%) 1 -[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)-carbonyll-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on.
Physikochemische Eigenschaften:
F.:271-274°C(Zers.)
Elementaranalyse für Ci6H14N4O2 · 0,4 H2O:
ber.(%): C 62,23; H 5,15; N 19,35
gef.(%): C62,41; H 5,02; N 19,06
Massenspektrum (El): m/z; 282 (M+)
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 10 5-Methoxy-1-[(4,5,6,7-tetrahydrobenzlnildazol-5-yl)-carbonyl]-2,3-dihydroben2imidazol-2-on-fumarat
COOH CH3O'
;J
Physikochemische Eigenschaften: F.: 215-2180C (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol) Massenspektrum (El): m/z; 312(M+, als freie Verbindung) NMR(DMSO-d6)öppm:
1,57-2,34 (2 H, m), 2,34-3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-4,28 (1 H, m), 6,58 (2 H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 7,62 (1 H, s), 7,89 (1H, d, J = 8Hz)
Beispiel 11 1-Methyl-3-[(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl)-carbonyl]-2,3-dihydrohenzimldazol-2-on-funiarat
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 145-1470C (umkristallisiert aus Methanol/Acetonitril)
Massenspektrum (El): m/z; 296 (M+, als freie Verbindung)
Elementaranalyse für Ci6HIeN4O2 C4H4O4 · 0,5H2O):
ber.(%): C 57,00;; I c 02; N 13,30
gef. (%): C 56,91; H 5,06; N 13,31
COOH
-H2SO4
In 10ml 1,2-Dichlorethan wurden 1,32g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-sulfat und 1,78g Thionylchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 4,0ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,7g 2-Aminobenzothiazol in 10ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Anschließend wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid/Methanol als Laufmittel gereinigt. Anschließend wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,8g (53,7% N-(2-Benzothiazolyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-ylcarboxamid.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 165-1670C
Elementaranalyse für CiSHi4N4OS 0,25H2O:
ber. (%): C 59,49: H 4,82; N 18,50; S 10,59 gef. (%): C 59,30; H 4,73; N 18,49; S 10,68 Massenspektrum (El): m/z; 298 (M+) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 13 N-(2-Benzimidazolyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-ylcarboxamld
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 182-1850C
Elementaranalyse für Ci6HiSN5O · 0,6H2O:
ber. (%): C 61,67; H 5,58; N 23,97 gef. (%): C 61,63; H 5,44; N 23,97 Massenspektrum (El): m/z; 281 (M+)
Beispiel 14 N-lChlnolin-S-ylM^ej-tetrahydrobenzimidazol-S-ylcarboxamld
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 296-297°C
Elementaranalyse für C|7H|8N4O · 0,25H2O:
ber. (%): C 68,79; H 5,60; N 18,87 gef. (%): C 68,69; H 5,66; N 18,75 Massenspektrum (El): m/z; 292 (M*)
Beispiel 15 N-lS-MothyM.S^-thiadiazol^-ylM.S.'ej-tetrahydrobenzlmidazol-S-carboxamid
NHC
N H
ber. (%): C 49,50; H 5,06; N 26,24; S12,01gef. (%): C 49,86; H 4,97; N 26,40; S 11,68
Beispiel 16 N-(9-Ethylcarbazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimldazol-5-carboxamld
NHC
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 168-17O0C
ber.(%): C 71,91; H 6,31; N 15,25gef.(%): C 71,77; H 6,13; N 15,13
Beispiel 17 N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzlmidazol-5-yl)-carbonyl]-phenothiazln-hydrochlorld
HCl
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 268-27O0C
Elementaranalyse für C20Hi7N3OS · HCI · 0,5H2O:
ber. (%): C 61,14; H 4,87; N 10,69; Cl 9,02 gef. (%): C 61,15; H 4,64; N 10,60; Cl 8,59 Massenspektrum (El): m/z; 347 (M+, als freie Verbindung)
Beispiel 18 N-lS.e-Dihydro^H-cyclopentathlazol^-ylM.B.ej-tetrahydrobenzimidazol-S-carboxamld
F.: 164-1650C
Beispiel 19 N-IPyrlmldln^-ylH.S.ej^etrahydro-benzImldazol-S-carboxamld-dlhydrochlorld
2HCl
Physikochemische Eigenschaften:
F.:287-289°C
ber. (%): C 42,22; H 5,25; N 20,51; Cl 20.77gef. (%): C 42,35; H 5,00; N 20,69; Cl 20,45
Beispiel 20 N-(Pyridin-3-yl)4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxaniid-dihydrochlorid
NHC
2HCl
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 285-2870C
ber. (%): C49.54; H 5,12; N 17,77gef. (%): C 49,74; H 5,26; N 17,53
Beispiel 21 N-(3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimldazol-5-carboxamld
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 159-1610C
ber. (%): C 61,10; H 6,21; N 11,25; S8.59gef. (%): C 60,87; H 6,16; N 11,05; S 8,62
Beispiel 22 N-llndazol-e-ylM^ej-tetrahydrobenzimldazol-S-carboxamid
Il
NHC
Physikochemische Eigenschaften: F.:>300oC
Elementaranalyse für C15H16N5O: ber. (%): C 64,04; H 5,37; N 24,89 gef. (%): C 63,79; H 5,42; N 24,75 Mossenspektrum (El): m/z; 281 (M+)
CV
TX>
HCX
CO2H
4 g N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)-carbonyl]-pyrrolidin-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 5 erhalten worden war, wurden zu 40ml Dichlorethan gegeben. 274g Indol und 4,4ml Phosphoroxychlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde Stunden bei 80 bis 850C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit 40ml kalter wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 1,82 g 5-[(lndol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-totrahydrobenzimidazol als schaumartige Substanz. InImI Methanol wurde 0,16g des erhaltenen Produkts und 0,06g Fumarsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 5ml Acetonitril versetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Man erhielt 0,13g 5-((lndol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 153-1540C
Elementaranalyse für C16H15N3O · C4H4C4 · 0,15CH3CN · 0,65HsO ber. (%): C 61,07; H 5,24; N 11,05 gef.(%): C 61,11; H 5,01; N 11,04 Massenspektrum (FAB): m/z; 266(M+ + 1, als freie Verbindung) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 24 5-[(1,2-Dlmethylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzlmldazol-3/4-fumarat
COOH
Physikochomische Eigenschaften:
F.: 220-2230C
Elementaranalyse für C18H19N3O 3/4C4H4O4:
ber.(%): C 66,30; H 5,83; N 11,05 gef. (%): C 66,50; H 5,83; N 11,13 Massenspektrum (El): m/z; 293 (M+, als freie Verbindung)
Beispiel 25 F-[(2-Methylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzlmldazol-1/2-fumarat
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 221-2230C
Elementaranalyse für C17H17N3O · 1/2C4H4O4 · 0,25H2O:
COOH
ber.(%): C 66,75; H 5,75; N 12,29gef. (%): C 66,73; H 5,75; N 12,29 >
Bespiel 26 5-f(2-Benzyllndol-3-yl)-carbonyl]-'<,5,6,7-tetrahydrobenzlmldazol-fumarat
N COOH
HOOC
F.: 183-1860C
ber. (%): C 68,52; H 5,37; N 8,88 gef. (%): C 68,38; H 5,50; N 8,87
Beispiel 27 5-[(5-Methoxyindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-totrahydrobonz-imidazol-3/4-fumarat
v4
BOOC
COOH
PhysiKochemische Eigenschaften:
F.: 162-1640C
Elementaranalyse für C17H17N3O2 3/4C4H4O4 · 0,2CH3CN · 0,85H2O:
ber. (%): C 60,36; H 5,54; N 11,04 gef.(%): C 60,33; H 5,25; N 10,93 Massenspektrum (El): m/z; 295 (M+, als freie Verbindung)
Beispiel 28 S-KB-Chlor^-methylindol-S-yll-carbonyll^.S.e^-tetrahydrobenzlmidazol-fumarat
Me
COOH
HOOC
Physikochenvsche Eigenschaften:
F.: 212-2130C
Elementaranalyse für C17Hi8N3OCI · C4H4O4:
ber. (%): C 58,68; H 4,67; N 9,78; Cl 8,25 gef. (%): C 58,43; H 4,91; N 9,67; Cl 8,24
Beispiel 29 5-[(5-Nitroindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
Physikochemische Eigenschaften: F.: 227-2290C NMR(DMSO-de)100M,ö:
2,00 (2 H, m), 2,70 (4 H, m), 3,63 (1 H, m), 7,44 (1 H, s), 7,64 (1 H, d. Je.7 = 12 Hz), 8,10 (1 H, dd, Je,7 = 12 Hz, J4.e = 4 Hz), 8,72
(1H, s), 9,07(1 H, d,J,.e = 4Hz), 12,56(1H,br) Massenspektrum (El): m/z; 310 (M+)
Beispiel 30 5-[(5-Methoxycarbonylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
MeOC
rJ
Physikochemische Eigenschaften: F.: 205-2090C NMR(DMSO-d6)100Mö:
1,90-2,15 (2 H, m), 2,83 (4H, br), 3,75 (1 H, br), 7,56 (1 H, d, Je.7 = 12 Hz), 7,84 (1 H, dd, J6.? = 12Hz, J4.e = 3Hz), 8,62 (1 H,
d, J2. mi = 4 Hz), 8,90 (2 H, s), 12,60(1 H, d, J2, ml = 4Hz) Massenspektrum (El): m/z; 323 (M*)
Beispiel 31 5 [(5-Hydroxylndol 3·yl)·carbonyl]·4,S,6,7-tθtrahydrobθnz·irnidazol·1/2-fumarat
.COOH
Physikochemische Eigenschaften: F.: 282-286X NMR(DMSO-d6)100M5:
1,90(2H,br),2,85(4H,br),3,74(1H,br),6,76(1H,s),6,84(1H,dd,J67 = 12Hz, J46 = 4Hz), 7,41 (1 H, d, J67 = 12Hz), 7,74
(1 h, d, J4.e = 4Hz), 8,50 (1 H, d, J2, m, = 5Hz), 9,07 (1 H, s), 11,95 (1 H, d, J2,N ,) Massenspektrum (El): m/z; 281 (M*, als freie Verbindung)
HO2C-
sC02H
5 ml trockenes Dimethylformamid wurden mit 0,04 g 60% öligem Natriumhydrid versetzt» Bei Raumtemperatur wurden sodann langsam 0,51 g 5-((lndol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-benzimidazol, das gemäß Beispiel 23 erhalten worden war, zugesetzt. 30 Minuten später wurden bei O0C langsam 0,07g Benzylbromid zugesetzt, wonach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 20ml Wasser und 20ml Chloroform zur Durchführung einer Flüssig-Flüssig-Trennung versetzt. Die organische Phase wurde mit Wassorgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde der Chromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel unterworfen. Die erhaltene schaumartige Substanz (0,12g) wurde zusammen mit 0,04g Fumarsäure aus Ethanol/Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 0,10g 5-|(1 -Benzylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 117-118"C
Elementaranalyse für C23H2)N3O · C4H4O4 · 0,75H2O:
ber. (%): C 66,86; H 5,51; N 8,66 gef. (%): C 66,83; H 5,48; N 8,88 Massenspektrum (El): m/z; 321 (M+, als freie Verbindung) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 32 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 33 S-ld-Cyclohexylmethylindol-S-yll-carbonyllAS.ej-tetrahydrobonzinildazol-funiarat
HOOC
^COOH
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 95-100T (Ethanol/Ethylacetat) Glementaranalyse für C23H27N3O · C4H4O4 · 0,5AcOEt:
ber. (%): C 62,46; H 7,05; N 7,54 gef.(%): C 62,59; H 6,69; N 7,19 Massenspektrum (El): m/z; 361 (M+, als freie Verbindung)
Beispiel 34 5-[(1-Allylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat
I HOOC v.
In^n/ vcooh
CH2-CH=CH2
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 144-145"C (Methanol/Essigsäureethylester) Elementaranalyse für C,9H)9N3O · C4H4O4 · 0,35AcOEt · 0,3H2O:
ber.(%): C 64,03; H 5,81; N 9,18 gef. (%): C 64,00; H 5,74; N 9,17 Massenspektrum (El): m/z; 305 (M+, als freie Verbindung)
Beispiel 35 S-ni-n-Butyllndol-S-yO-carbonyll^S.ßJ-tetrahydrobenziitildazol-fumarat
Π HOOC>
" ,/ ^COOH
υ::
nBu
ber. (%): C 63,78; H 6,38; N 9,30
gef. (%): C 63,82; H 6 14; N 9,33
OOH
CH2CaCH
ber.(%): C 62,38; H 5,37; N 9,49
gef. (%): C 62,38; H 5,19; N 9,21
" cxx>
H2SO4
%. H2SO4
HO2C
CO2H
In 5ml Acetonitril wurden 0,53g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-sulfat suspendiert. Die Suspension wurde mit 0,29 ml Thionylchlorid versetzt. Dann wurde die Suspension 1 Stunclu bei 55 bis 6O0C gerührt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 4,6ml Benzothiophen versetzt. Sodann wurden 0,4g Aluminiumchlorid zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 600C wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung ve η Chloroform/Methanol als ElutionsmiUel gereinigt. Man erhielt S-KBenzothiophen-S-yD-carbonyll^.B.ej-tetrahydrobenzimidaiiol. Das Produkt wurde mit einer äquimolaren Menge an Fumarsäure auf übliche Weise behandelt und aus Ethanol/Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 0,04g ö-KBenzothiophen-S-ylJ-carbonyll^.S.ej-tetrahydrobenzimidazol-fumarat
Physikochemische Eigenschaften: F.:135-137°C
-22- 291 781
Elementaranulyso für CeH14N2OS · C4H4O4 · 0,3EtOH · 0,2HjO ber. ("/ ' C 59,50; H 4,90; N 6,74; S 7,71 gef. (%): C 69,41; H 5,07; N 6,53; S 7,91 Massenspektrum (El): m/z; 282 (M*, als freie Verolndung)
H2SO4
Ein Gemisch aus 2g Polyphosphorsäure, 5ml Thiophon und 2,91 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-sulfat wurde 8 Stunden bei 10O0C gerührt. Nach Abkühlen wurddn 20ml kaltes Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (20ml χ 2) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Escigsäureethylester behandelt und sodann aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 0,12g 5-[(Thiophon-2-yl)-carbonyll-4,5,6,7-
tetrahydrobenzimidazol-hydrochlorid.
Physikochemische Eigenschafton:
F.:218-220°C
Elementaranalyse für C12H12N2OS · HCI:
ber. (%): C 53,63; H 4,88; N 10,42; S11,93 gef. (%): C 53,25; H4,98; N 10,62; S 11,70 Massen?pöktrum (El): m/z; 232 (M*, als freie Verbindung)
HCl
Eine Lösung von 0,50g N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-ylk rbonyll-pyrrolidin-hydrochlorid und 0,39g 2-Methylindolizin in 5ml 1,2-Dichlorethan wurde tropfenweise mit 0,90g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Nacht bei 850C unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde entfernt und die wäßrige Phase mit 10 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wurde mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf den pH-Wert 9 eingestellt und sodann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie ah Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Anschließend wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,21 g 5-[(2-Methylindolizin-3-yl)-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol. Physikochemische Eigenschaften: F.: 260-2640C
Elementaranalyse für C17H17N3O · 0,15C2H6OH · 0,2H2O ber. (%): C 71,68; H 6,36; N 14,50 gef.(%): C 71,71; H 6,16; N 14,46 Massenspektrum (El): m/z; 270 (M*)
Gemäß Beispiel 39 wurde unter Verwendung von Pyrrol anstelle von 2-Methylindolizin 5-((2-Pyrrolyl)-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol der nachstehend angegebenen Formel hergestellt.
Physikochemische Eigenschaften: F.: 225-226°C
Elementarer.dlyse für Ci2Hi3N3O: ber.(%): C 66,96; H 6,09; N 19,52 gef. (%): C 66,74; H 6,23; N 19,41 Massenspektrum (El): m/z; 215 (M+)
H •HCl
Eine Suspension von 7,0g N-((4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-6-yl)-carbonyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 5,4g N-Methylindol in 70ml Ethylenchlorid wurde mit 12,6g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei 80 bis 850C gerührt. Sodann ließ man das Gemisch abkühlen, kühlte es weiter auf 0 bis 5°C herunter und versetzte es langsam mit 70ml kaltem Wasser, wobei die Temperatur des Gemisches unter Raumtemperatur gehalten wurde. Danach wurde überschüssiges Phosphoroxychlorid zersetzt. Die organische Phase wurde entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit wäßriger 20% Natriumhydroxidlösung unter Kühlen auf den pH-Wert 9 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Did Chloroformphase wurde mit 70 ml Wasser versetzt. 6N Salzsäure wurde unter Eiskühlung und unter Rühren zugesetzt, um einen pH-Wert von 2,4 bis 2,8 einzustellen. Die Chloroformphase wurde entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform gewaschen und mit 40ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde mit wäßriger 20% Natriumhydroxidlösung unter Kühlen alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit einem kalten 1:1 (Volumenteile)-Gemisch aus Methanol und Wasser gewaschen. Man erhielt 6,87g (89,9%) ö-KI-Methylindol-S-yD-carbonyll^^.e^-tetrahydrobenzimidazol. Physikochemische Eigenschaften: F.: 139-1410C
Massenspektrum (El): m/z; 279 (M+) 1H-NMR (CDCIrDMSO-de):
1,80-2,32 (m, 2H), 2,56-3,04 (m, 4H), 3,32-3,60 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,40 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H),8,20-0,40 (m, 1 H)
Elementaranalyse für Ci7H17N3O · 0,2EtOH · 0,35H2O: ber. (%): C 70,88; H 6,46; N 14,25 gef.(%): C 70,83; H 6,50; N 14,23
| Beispiel 42 | \\ | 0 Ii | H |
| ex | Il | ||
HOOC-
1/2
*C00H
CH1
5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol wurde mit der halber* molekularen Menge an Fumarsäure in Ethanol in an sich bekannter Weise behandelt. Man erhielt 5-((1-Mßthylindol-3-yl)-carbonyl]-.4,5,6,7-tetrahydrohenzimidazol 1/2Fumarat.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 224-2250C
ber. (%): C 67,64; H 5,68; N 12,45
gef.(%): C 67,56) H 5,66; N 12,35
(a) 60ml Methanol wurden mit 5,87g 5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyll-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, das gemäß Beispiel 41erhalten wurden war, versetzt. Eine Lösung von 7,52g (+)-Dibenzoylweinsäure in 240ml Methanol wurde zugesetzt, wodurchsofort eine klare Lösung entstand. Beim Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur über Nacht fielen Kristalle aus, die durch
[(i-Methylindol-S-yD-carbonylM.S.e^-tetrahydrobenzimidazoM+J-dibenzoyltartrat.
Physikochemische Eigenschaften:
[a]DM = +30,6° (c = 1,10; Dimethylformamid)
F.: 169,0-170,00C
Elementaranalyse für Ci7Hi7N3O · C18Hi4O8 · H2O:
ber. (%): C 64,12; H 5,07; N 6,41
gef.(%): C 64,13; H 5,03; N 6,55
Massenspektrum (FAB): m/z; 280 (M+ + 1, als freie Verbindung).
(b) Eine 2 N wäßrige Salzsäurelösung wurde mit 2,2 g der gemäß vorstehendem Abschnitt (a) erhaltenen Verbindung versetzt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethyjester gewaschen und sodann mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa eingestellt. Die wäßriue Phase wurde mit Chloroform/Methanol (4:1 Volumenteile) extralvert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Man erhielt 0,94g (R)-(-)-5-|(1-Methyllndol-3-yl)-carbonyl]-4,5,e,7-tetrahydrobenzimldazol als schäumende Substanz.
[aß0 = -16,5° (c = 1,13, Methanol).
(c) (RM-l-S-ld-Methylindol-S-yO-carbonylM.B.e.y-tetrahydrobenzimidazol (0,56g), das gemäß vorstehendem Abschnitt (b) erhalten worden war, wurde mit 0,21 g Fumarsäure in Methanol/Acetonnitril behandelt. Man erhielt 0,64g (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat.
[a]l° = -28,1° (c = 1,22; Methanol) F.: 150,5-151,50C
Elementaranalyse für C17H17N3O · C4H4O4 · 0,35CH3CN · 0,25H2O ber.(%): C 62,91; H 5,49; N 11,33 gef.(%): C 62,94; H 5,41; N 11,35 Massenspoktrum (El): m/z; 279 (m*, als freie Verbindung)
In Ethanol/Essigsäureethylester wurden 100mg (RM-l-S-KI-methyl-S-indolyD-carbonylM.ö.ej-tetrahydrobenzimidazol, das gemäß Beispiel 43 (b) erhalten worden war, gelöst. Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureothylester wurde zugesetzt.
Die gebildeten Kristalle wurden gewonnen und auf Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 70mg (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7 -tetrahydrobenzimidazol-hydrochlorid.
(a)o = -42,9° (c = 1,02, Methanol) F.: 215-23O0C
Elementaranalyse für CnHi7NaO · HCI:
ber. (%): C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23 gef. (%): C 64,37; H 5,80; N 13,12; Cl 11,17 Massenspektrum (El): m/z; 279 (M+, als freie Verbindung)
Optische Auftrennung (2) von 5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzlmldazol
(a) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 43 (a) wurde unter Verwendung von (-J-DibenzoylweinsäurelSl-l+l-S-KI-Methylindol-S-yl)-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-(—)-dibenzoyltartrat erhalten.
[α)" = -30,3° (c = 1,07, Dimethylformamid) F.: 168,5-169,50C
Eiementaranalyse für C)7Hi7N3O C19H14O8 · H2O:
ber. (%): C 64,12; H 5,07; N 6,41 gef. (%): CG4,13;H5,13;N6,71 Massenspektrum (FAB): m/z; 280 (M+ + 1, als freie Verbindung)
(b) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 43 (b) wurde unter Verwendung des im vorstehenden Abschnitt (a) erhaltenen Salzes (S)-(+)-5-((1 •Methylindol-S-yO-carbonyllAö.ej-tetrahydrobenzimidazol als schaumartige Substanz erhalten.
[α)έ° = +16,7° (c = 0,35, Methanol)
(c) Auf die Reiche weise wie in Beispiel 43 (c) wurde unter Verwendung des im vorstehenden Abschnitt (b) erhaltenen (S)-(+)-5-[(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazols kristallines (S)-(+)-|(1-Methylindol-3-yl)-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat erhalten.
[α]έ° = +28,3° (c = 1,14, Methanol) F.:151,0-152,0°C
Elementaranalyse für C]7Hi7N3O C4H4O4 · 0,35CH3CN · 0,25H2O:
ber. (%): C 62,91; H 5,49; N Vi 33 gef. (%): C 62,96; H 5,39; N 11,37 Massenspektrum (El): m/z; 279 (M*, als freie Verbindung)
COCl
>H2SO4 -H2SO4
4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-sulfat (1,32g) wurde in 10ml 1,2 Dichlorethan zusammen mit 1,78g Thionylchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 10ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Sodann wurden bei 30°C oder darunter unter Rühren 1,6 ml Indolin zugetropft. Anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch nacheinander einmal mit 30ml Wasser und zweimal mit 20ml Wasser versetzt. Die vereinigte wäßrige Phase w·,, de mit wäßriger 10% Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte Methylchloridphase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g (82,7%) 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol. Physikochemische Eigenschaften: F.: 175-1780C
Massenspektrum (El): m/z; 267 (M+) 1H-NMR (CDCIj-DMSO-de):
1,80-2,36 (m, 2H), 2,48-3,12 (m, 5H), 3,24 (t, 2 H), 4,20 (t, 2H), 6,84-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1 H), 8,20 (dd, 1 H) Elementaranalyse für CuHi7N3O · 0,25H2O ber. (%): C 70,70; H 6,49; N 15,46 gef. (%): C 70,79; H 6,37; N 15,19
5-t(2,3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobonzimidazol, das gemäß Beispiel 46 erhalten worden war, wurde auf übliche Weise mit Chlorwasserstoffsäure in Ethanol behandelt. Man erhielt 5-|2,3-Dihydroindol-1 -yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-hydrochlorid der Formel
HCl
Physikochemische Eigenschaften:
Elementaranalyse für Ci6H10N3OCI:
ber. (%): C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 gef. (%): C 63,15; H 5,97; N 13,80; Cl 11,78 Massenspektrum (El): m/z; 267 (M+, als freie Verbindung)
Optische Auftrennung (1) von 5-[(2,3-Dlhydrolndol-1-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenz!mldazol
(a) 4g 5-[(2,3-Dihydroindol-1 •yl)-carbonyl]-4,5,6>7-tetrahydrobenzimidazol, das gemäß Beispiel 46 erhalten worden war, wurden in 50ml Methanol gelöst. Eine methanolische Lösung (250ml) von 2,70g (-)-Dibenzoylweinsäure wurde zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und zweimal aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Man erhielt 2,88g eines (-)-Dibenzoyltartrats mit einer optischen Drehung von -34,0° (20°C, Natrium-D-Linie, c = 0,63g/dl, Dimethylformamid).
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 163,5-165,0°C
Elementaranalyse für Ci6H17N3O · C18Ht4O8 · 0,7DMF · 2,2H2O:
ber. (%): C 60,59; H 5,66; N 7,22 gef. (%): C 60,53; H 5,28; N 7,26 Massenspoktrum (El): m/z; 267 (M+, als freie Verbindung)
(b) Das vorstehend hergestellte Salz (2,65g) wurde zu 2 N Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde mit Eesigsäureethylester gewaschen. Sodann wurde die Lösung mit Natriumcarbonat auf den pH-Wert 9 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform/Methanol (4:1 Volumenteile) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Man erhielt 0,95g einer Base mit einer optischen Drehung von —6,3° (200C, Natrium-D-Linie, c = 1,05g/dl, Methanol) als schaumartige Substanz!
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 100-1060C
Elementaranalyse für Ci6H17N3O · 0,2 AcOEt · 0,5H2O:
ber. (%): C 68,64; H 6,72; N 14,29 gef. (%): C 68,62; H 6,53; N 14,30 Massenspektrum (El): m/z; 267 (M+)
(c) Die vorstehend erhaltene schaumartige Base wurde in Ethanol/Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureethylester behandelt. Man erhielt 0,94g kristallines Hydrochlorid mit einer optischen Drehung von +19,1° (2O0C, Natrium-D-Linie, c = 1,06g/dl, Methanol).
Physikochemische Eigenschaften:
F.:241-244°C(Zers.) Elementaranalyse für C19H17N3O · HCI ber. (%): C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 gef. (%): C 63,18; H 6,04; N 13,78; Cl 11,45 Massenspektrum (El): m/z; 267 (M+, als freie Verbindung)
(a) Gemäß Beispiel 48 (a) wurde unter Verwendung von (-t-)-Dibenzoylweinsäure kristallines (+)-Dibenzoyltartrat mit einer optischen Drehung von +33,4° (2O0C, Natrium-D-Linie, c = 0,60, Dimethylformamid) erhalten.
Physikochomische Eigenschaften:
F.: 165,0-166,5-C
Elementaranalyse für C16Hi7N3O · C18HuO8 · 0,7DMF · 1,85H2O ber.(%): C 61,13; H 5,61; N 7,28 gef.(%): C 61,12; H 5,28; N 7,28 Massenspektrum (El): m/z; 267 (M+, als freie Verbindung)
(b) Gemäß Beispiel 48 (b) wurde unter Verwendung des im vorstehenden Absatz (a) erhaltenen Salzes eine Base mit einer optischen Drehung von +7,9° (20°C, Natrium-D-Linie; c = 1,06, Methanol) als schaumartige Substanz erhalten. Physikochemische Eigenschaften:
F.: 98-1030C
Elementaranalyse für C16Hi7N3O · 0,15AcOEt · 0,5H2O:
ber. (%): C 68,86; H 6,68; N 14,51 gef. (%): C 68,65; H 6,66; N 14,45 Massenspektrum (El): m/z; 267 (M+)
(c) Gemäß Beispiel 48(c) wurde unter Verwendung der im vorstehenden Abschnitt (b) erhaltenen schaumartigen Base ein kristallines Hydrochlorid mit einer optischen Drehung von -19,2" (20°C, Natrium-D-Linie, c = 1,07; Methanol) erhalten. Physikochemische Eigenschaften:
F.:239-242°C(Zers.) Elementaranalyse für C16H17N3O HCI: ber. (%): C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 gef. (%): C 63,07; H 5,99; N 13,76; Cl 11,58 Massenspektrum (El): m/z; 267 (M*, als freie Verbindung)
/COOH «www
In 40ml Acetonitril wurden 5,00g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure-sulfat suspendiert. Die Suspension wurde mit 2,75ml Thionylchlorid versetzt und dann 1 Stunde bei 550C gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 20ml Nitrobenzol und 1,80ml 2-Methylbenzofuran versetzt. Sodann wurden 2,20ml Zinntetrachlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 85°C wurden 40 ml 1M wäßrige Salzsäure und 40 ml Ethylether zugegeben. Die organische Phase wirde entfernt, 40ml Chloroform wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit wäßriger 10% Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert eingestellt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und sodann mit Chloroform mit einem Gehalt an 10% Methanol extrahiert. Die organische Phase wurde gewonnen und das Lösungsmittel abdestilliert. Die freie Base des gewünschten Produkts, die durch Behandeln des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter
Verwendung von Chloroform/Methanol erhalten worden war, wurde mit der berechneten Menge an Fumarsäure versetzt, um es in das Fumarat überzuführen. Sodann wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,14g 5-[(2-Methylbenzofuran-3-yD-carbonylj-4,5,e,7-tetrahydrobenzimidazol-fumarat.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 188-189°C
Elementaranalyse für CjHi6N2O2 · C4H4O4:
ber. (%): C 63,63; H 5,09; N 7,07 gef. (%): C 63,47; H 5,06; N 7,01 Massenspektrum (El): m/z; 280 (M+, als freie Verbindung)
Beispiel 51 5-[(lndolizln-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimldazol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39 wurde unter Verwendung von Indollzin anstelle von 2-Methylindolizin die vorstehend erwähnte Verbindung erhalten.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 210-2120C
Elementaranalyse für C16Hi6N3O · 0,1 H2O ber. (%): C 71,94; H 5,74; N 15,73 gef. (%): C 72,08; H 5,79; N 15,67 Massenspektrum (El): m/z; 265 (M+)
Beispiel 52 S-td-Methyllndolizln-a-yD-carbonyll-^S.ej-tetrahydrobenzlmldazol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39 wurde unter Verwendung von 1 -Methylindolizin anstelle von 2-Methylindolizin die vorstehend erwähnte Verbindung erhalten.
Physikochemische Eigenschaften:
F.: 122-123°C
Elementaranalyse für CnHi7N3O · 0,25C4Hi0O · 0,4H2O ber. (%): C70.87; H 6,71; N 13,77 gef. (%): C 70,88; H 6,68; N 13,66 Massenspektrum (El): m/z; 279 (M+)
Formulleri/iigsbeisplel 1 (Tabletten)
Verbindung von Beispiel 44 (nachstehend als Verbindung A bezeichnet) 0,2 mg Lactose 106,4mg
Maisstärke 48,0 mg
Hydroxypropylcellulose 4,8mg
Gesamt: 160,0 mg/Tablette
Verbindung A (200g), Lactose (106,4g) und Maisstärke (48g) wurden gleichmäßig vermischt und mit 48ml 10%iger wäßriger Hydroxypropylcelluloselösung versetzt. Das Gemisch wurde mittel eines Granulators granuliert. Das Granulat wurde mit 0,6g Magnesiumstearat versetzt. Das Gemisch wurde zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 160mg verpreßt.
-28- 291 Formulierungsbeispiel 2 (Pulver)
Verbindung A 0,4mg
Mannit 770,0mq
Maisstärke - 199,6mg
Polyvinylpyrrolidon 30,0mg
Gesamt: 1000,0 mg
Verbindung A (0,4g), Mannit (770g) und Maisstärke (199,6g) wurden gleichmäßig vermischt. Das Gemisch wurde mit 300ml 10%iger wäßriger Polyvinylpyrrolidonlösung versetzt und anschließend mittels eines Granulators granuliert. Man erhielt 1 kg Pulver.
Formulierungsbeispiel 3 (Kapseln)
Verbindung A 0,2 mg
Maisstärke 198,8mg
Calciumstearat 1,0mg ·
Gesamt: 200mg
Verbindung A (0,2g), Maisstärke (198,8g) und Calciumstearat (1 g) wurden gleichmäßig vermischt. Jeweils 200 mg des Gemisches wurden in Kapseln der Größe Nr. 3 gefüllt. Man erhielt 1000 Kapseln.
Formulierungsbelsplel 4 (Sirup)
Verbindung A 0,2mg
Saccharose 8,0mg
reines Wasser ad 5ml
Verbindung A (0,2g) und Saccharose (8g) wurden in destilliertem Wasser zur Herstellung von 5 Liter Sirup gelöst. Formulierungsbeispiel 5 (Injektionsflüssigkeit)
Verbindung A 0,3mg
Natriumchlorid 9mg
Destilliertes Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Die Verbindung A (300mg) und Natriumchlorid (9g) wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Man erhielt 1 000ml einer Lösung. Die Lösung wurde filtriert und in Mengen von jeweils 1 ml in Ampullen eingefüllt, wobei die Atmosphäre der Ampullen durch Stickstoffgas verdrängt wurde. Die Ampullen wurden durch Autoklavisieren sterilisiert.
(1) 10ml Dichlorethan werden mit 1,08g S-pyrrolidinocarbonylAS.e^-Tetrahydrobenzimidazol-hydrochlorid und 1,18ml Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch wird eine Stunde hei 80°C gerührt. Bei der gleichen Temperatur werden 0,69g 3-Methylindolizin in 2ml Dichlorethan tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß orhitzt und danach wird das Gemisch in 20ml Eiswasser gegossen und hierauf 30 Minuten bei Raumtemperatur extrahiert. Nach der flüssig-flüssig-Trennung wird die wäßrige Schicht mit 10ml Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird die wäßrige Schicht mit 20% Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt und dann zweimal mit 20ml Chloroform-Methanol (4:1) extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20ml Dichlormethan-Essigsäureethylester (3:1) gewaschen, wobei 1,00g S-IO-methylindolizin-i-yD-carbonyll^.ö.ej-Tetrahydrobenzimidazol erhalten werden.
Physikalisch-chemische Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 219-221°C
Elementaranalyse für Ci7H17N3O · 0,05AcOEt · 0,1 H2O:
ber. (%): C 72,35; H 6,21; N 14,72
gef. (%): C 72,42; H 8,16; N 14,84
Massenspektrum (El): m/z 279 (M+)
(2) 0,56der in(1) erhaltenen Verbindung werden in 1OmI Ethanol-Essigsüureethylester (4:6) gelöst und die Lösung mit 0,5ml4 N Chlorwasserstoff-Essigsäureethylester-Lösung versetzt. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkrietallislert, wobei 0,33g B-IO-Methylindollzin-i'yDcarbonyll^.S.ej-Tetrahydrobenzimidazol'hydrochlorid erhalten werden.
Physikalisch-chemische Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 250-2550C (Zersetzung) Elementaranalyse für C17H17N3O HCI ber. (%): C 64,66; H 5,7; N 13,31; Cl 11,23 gef. (%): C 64,43; H 5,85; N 13,21; Cl 11,14 Massen'spektrum (El): m/z 279 (M+, als freie Verbindung)
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrobenzimidazol-Derivaten der Formel (I) O
H"-^XX>
in der Het einen heterocyclischen Rest bedeutet, der durch 1 bis3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatome substituiert sein kann; und X eine Einfachbindung oder-NH- bedeutet, das an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom des heterocyclischen Restes gebunden ist, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (la).
(a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (la).
(la)
in der Het einen heterocyclischen Rest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatome substituiert sein kann; und X1 eine mit einem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung oder eine mit einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings verbundene -NH-Gruppe darstellt,
ein Amin, Amid oder Harnstoff der Formel (III),
ein Amin, Amid oder Harnstoff der Formel (III),
Het-X'-H (ill)
in der Het und X1 die vorstehend definierte Bedeutung habon, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
HOOC«
(II)
oder einem reaktiven Derivat dayon umsetzt,
(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I b).
(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I b).
Het-X2-C>_
(Ib)
in der Het einen heterocyclischen Rest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatome substituiert sein kann; und X2 eine mit einem Kohlenstoffatom des durch Het wiedergegebenen heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung bedeutet, eine heterocyclische Verbindung der Formel (III a)
in der Het und X2 die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
(II)
oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt,
(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I c)
O
(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I c)
O
in der Het2 einen heterocyclischen Rest bedeutet, der von Het1 abgeleitet ist, das einen heterocyclischen Rest mit der Gruppe -NH- im Ring bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und nieder-Alkoxycarbonylreste und Halogenatomen substituiert sein kann, wobei die Gruppe-NH-von Het1 in Het2 in die Gruppe
-N-R4
übergeführt ist, wobei R4 einen nider-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Aralkylrest bedeutet; und X eine mit einem Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom des heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung oder-NH-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (Id) f
O
O
Het'-X-C.
in der Het1 und X1 die vorstehend definierte Bedeutung haben, der N-Alkylierung unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest und X1 eine Einfachbindung bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen heterocyclischen Rest der Formel
bedeutet, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, nieder-Alkenyl-, nieder-Alkinyl-, Cycioalkyl-nieder-alkyl- oder Aralkylrest bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, oder Aralkylrest bedeutet; und R3 ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl-, nieder-Alkoxycarbonylrest oder ein Halogenatom bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der stickstoffhaltige heterocyclische Rest folgende Formel aufweist:
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der stickstoffhaltige heterocyclische Rest folgende Formel aufweist:
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Methylgruppe bedeutet und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine 2-Propinylgruppe bedeutet und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet; und X eine mit einem Stickstoffatom des stickstoffhaltigen heterocyclischen Rings verbundene Einfachbindung bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-((1-Methylindol-3-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um die (R)-Verbindung handelt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung um die (S)-Verbindung handelt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[[1-(2-Propinyl)-indol-3-yl]-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzirnidazol-5-yll-carbonyl]-2,3-dihydrobenzirnidazol-2-on herstellt.
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