DD292458A5

DD292458A5 - Verfahren zur herstellung von 1,7-anellierten 1h-indol-2-carbonsaeure-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amiden

Info

Publication number: DD292458A5
Application number: DD90338440A
Authority: DD
Inventors: Harald Waldeck; Werner Benson; Horst Zeugner; Klaus-Ullrich Wolf; Peter-Colin Gregory; Derk Hamminga; Ineke Van Wijngaarden
Original assignee: Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1990-03-06
Publication date: 1991-08-01
Also published as: CA2011658C; DE3907389A1; CA2011658A1; ZA901671B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1,7-anellierten * der allgemeinen Formel * worin R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und R3 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder R2 und R3 gemeinsam eine Alkylendioxygruppe bedeuten, R4 Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thiophen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und fuer eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Z welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder fuer eine -X-CH2-CH2-kette steht. Die Verbindungen besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften. Formel (I){1,7-anellierte * Pharmazeutika}

Description

phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin und dessen Säureadditionssalze und optische Isomere hergestellt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R² Wasserstoff, niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Halogen, insbesondere Chlor und R³ Wasserstoff bedeuten, R⁴ Cycloalkyl mit 5— 6 Kohlenstoffatomen oder Thionyl bedeutet und R⁶ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, hergestellt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin R⁴ Cyclohexyl bedeutet, hergestellt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Amide von 3-Amino-1,4-benzodiazepinderivaten mit 1,7-anellierten 1 H-lndol-2-carbonsäurederivaten und deren Salze, die zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichung-Nr. 0167919 sind in 3-Stellung substituierte 1,4-Benzodiazepinderivate mit CCK-antagonistischen Wirkungen bekannt.

Cholecystokinin (=CCK) ist ein im gastrointestinalen Gewebe und im zentralen Nervensystem vorkommendes Peptid mit einem weit gefächerten V'irkungsspektrum, welches unter anderem stimulierende Wirkungen auf die Colonmotilität, die Gallenblasenkontraktion und die exokrine Pankreassekretion und hemmende Wirkungen auf die Magenentleerung ausübt und auch Einfluß auf die Appetitregulierung besitzt. CCK-Antagonisten sind pharmakologisch wirksame Substanzen, welche ein Bindungsvermögen an CCK-Rezeptoren besitzen und somit CCK-induzierte Vorgänge hemmen können.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen mit verbessertem Wirkungsprofil zur Verfugung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es. Verfahren zur Herstellung neuer CCK-antagonistisch wirksamer Verbindungen mit einem verbesserten Wirkungsprofil zu entwickeln.

Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Derivate von 1,7-anellierten 1 H-lndol-2-carbonsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 1,7-anellierten 1 H-lndol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide CCK-antagonistische Eigenschaften besitzen und sich durch ein neuartiges pharmakologisches Wirkungsprofil mit ausgeprägter die Magenentleerung fördernder Wirkungskomponente bei guter therapeutischer Breite und geringer Toxizität auszeichnen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung neuer 1,7-anellierter 1 H-lndol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I

(s. Formel I)

R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl odor Cyoloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethy I bedeutet und R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder

R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit

1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R⁴ für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thiophen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe a steht,

(s. Formel a)

R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethy I und R⁹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, R⁵ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

R^e Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethy I bedeutet und Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein &-6gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann,

oder für eine -X-CHr-ChVKeUe, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,

sowie deren Säureadditionssalze.

In den Verbindungen der Formel I steht R' vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe. Diese kann geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Als Beispiel einer Cycloalkylalkylgruppe sei Cyclopropylmethyl genannt. Als besonders geeignete Reste R¹ haben sich geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl erwiesen.

Sofern in den Verbindungen der Formel I die Substituenten R², R³ und R⁶ eine niedere Alkylgruppe darstellen oder enthalten, kann diese eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl darstellen. So stellen niedere Alkylsubstituenten bevorzugt Methyl und niedere Alkoxysubstituenten bevorzugt Methoxy dar. Halogensubstituenten R¹, R², R³, R⁶ und R⁶ stellen insbesondere Fluor, Chlor oder Brom dar.

Die Substituenten R² und R³ sind vorzugsweise in 7- und S-?' jllung des Benzodiazepingerüstes angeordnet und stellen vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkoxy, insbesondeir. Methoxy oder niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder auch Chlor dar. So erweist sich insbesondere ein Methoxy-Substituent in 8-Stellung als günstig.

Der Substituent R⁴ stellt vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe dar. Die Substituenten R⁷ und R⁸ der 5-Phenylgruppe stellen vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, oder auch niederes Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Isopentyloxy, dar. So eignet sich insbesondere eine unsubstituierte oder eine durch Fluor substituierte Phenylgruppe R⁴.

Falls der Substituent R* eine Cycloalkylgruppe darstellt, ist diese bevorzugt Cyclohexyl.

Der Substituent R⁶ stellt vorzugsweise Wasserstoff oder auch Halogen, insbesondere Fluor, oder niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy dar. Der Substituent R⁵ stellt vorzugsweise Wasserstoff dar. Falls R⁶ Halogen bedeutet, ist dieses vorzugsweise Chlor.

Z stellt eine Kette mit 2-4 Kettengliedern, vorzugsweise eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen dar. Z bildet somit mit der Aminoäthylengruppierung, an welches es gebunden ist, einen 5 bis 7gliedrigen Heterocyclic. Vorzugsweise stellt Z eine

Propylenkette dar und bildet so gemeinsam mit dem Indolgerüst, an welches es gebunden ist, ein 4 H-Pyrrolo[3,2,1 -ijl-5,6-

dihydrochinolin-Geriist. Sofern die Alkylenkette Z durch niederes Alkyl substituiert ist, kann dieses 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und stellt insbesondere Methyl dar. Sofern an die Alkylenkette Z ein carbocyclischer Ring anelliert ist, kann dieser ungesättigt oder gesättigt sein und stellt vorzugsweise einen Benzolring dar.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Benzodiazepingerüstes und können in der D- und der L-Form oder als Racemat vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Gemische wie auch die reinen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.

Erfindungsgemäß werden die neuen Amide der Formel I und deren Säureadditionssalze erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel Il

(s. Formel II) , worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel III

(s. Formel III) ₍

worin R⁶, R^e und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy oder eine reaktive Gruppe bedeutet, acyliert und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.

Die Acylierung der Amino-Verbindungen der Formel Il kann nach an sich zur Bildung von Amidgruppiorungen durch Aminoacylierung üblichen Methoden ausgeführt werden. Als Acylierungsmittel können die Säuren der Formel III a

(s. Formel lila)

worin R⁶, R⁷ und Z obige Bedeutung besitzen oder deren reaktionsfähige Derivate eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate kommen insbesondere gemischte Säureanhydride, Ester und Säurehalogenide in Frage. So können reaktive Gruppen Y beispielsweise niederes Alkoxy, Halogene wie Chlor oder Brom oder vorzugsweise organische Sulfonsäurereste darstellen,

beispielsweise Reste von Nie jeralkansulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure oder von aromatischen Sulfonsäuren wie Benzosulfonsäure oder durch niedere» Alkyl oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B, Toluolsulfonsäuren oder Bromsulfonsäuren, Die Acylierung kann In einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Cichlormethan oder aromatische Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Acylierung kann zweckmäßig, insbesondere wenn als Acylierungsmittel ein gemischtes Anhydrid der Säuren der Formel III a mit einer Sulfonsäure verwendet wird, in Gegenwert eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel eignen sich in dem Reaktionsgemisch lösliche Basen, insbesondere organische Basen wie tert. Niederalkylamine und Pyridine wie z. B. Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Diäthylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Im Überschuß eingesetzte organische Basen können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Vorteilhaft können gemischte Säureanhydride der Säuren der Formel III a mit organischen Sulfonsäuren in situ durch Umsetzen der Säuren lila mit einem Säurehalogen'd, insbesondere dem Säurechlorid der organischen Sulfonsäure erhalten werden und ohne Isolierung direkt weiter mit der Aminovörbindung der Formel Il umgesetzt werden.

Falls als Acylierungsmittel die Säure selbst oder auch ein Ester eingesetzt wird, kann die Umsetzung der Aminoverbindung der Formel Il mit der Säure der Formel III a oder deren Ester zweckmäßig auch in Gegenwart eines aus der Peptidchemio als zurAmidbildung geeignet bekannten Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Als Beispiel von Kopplungsreagenzien, welche die Amidbildung mit den freien Säuren dadurch fördern, daß sie mit der Säure in situ unter Bildung eines reaktionsfähigen Säurederivates reagieren, seien insbesondere genannt Alkylcarbodiimide, z. B. Cycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder 1-Äthyl-3-[3-(dimethylamino)-propyll-carbodiimid, Carbonyldiimidazol und N-Niederalkyl-2-halogenpyridiniumsalze, insbesondere Halogenide oder Tosylate, vorzugsweise N-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid (s. z. B. Mukaiyama in Angew. Chemie 91 789-812). Die Umsetzung in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes kann zweckmäßig bei

T'.. Tiperaturen von -30°C bis +50⁰C unter Benutzung von Lösungsmitteln wie halogenieren Kohlenwasserstoffen und/oder

j -matischen Lösungsmitteln gegebenenfalls In Gegenwart eines säurebindenden Amins durchgeführt werden. ?'4 Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Säui eadditionssaize können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Als pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen Säuren z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Essigsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise Niederalkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure.

Falls bei der Synthese Racemate der Verbindungen der Formel Il eingesetzt werden, werden die Verbindungen der Formel I in Form von Racematen erhalten. Ausgehend von optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel Il könn--> optisci aktive Verbindungen der Formel I erhalten werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können aus den racemischen Gemischen in an sich bekannter Weise erhalten werden.z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen Trennmaterialien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure oder 10-Camphersulfonsäure und anschließende Auftrennung in ihre optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte Kristallisation der gewonnenen Salze. Die Aminverbindungen der Formel Il sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So können die Aminverbindungen der Formel Il z. B. auf an sich bekannte Weise durch Reduktion einer Oxim-Verbindung der Formel IV

(s. Formel IV) , worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die Reduktion der Oxime der Formel IV zu den Aminen derFormel Il kann nach üblichen Methoden, beispielsweise katalytischer Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators oder mit Zink/Eisessig als Reduktionsmittel erfolgen. Bei der Reduktion mit Zink/Eisessig kann es sich als vorteilhaft erweisen, zur Aktivierung des Zinks eine halogenierte organische Carbonsäure zuzusetzen. Die Verbindungen der Formel Il enthalten in 3-Stellung des Benzodioazepingerüstes ein chiralec Kohlenstoffatom. Sie werden bei der Synthese in Form von Racematen erhalten. Die optisch aktiven Verbindungen können aus den racemischen Gemischen in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen Trennmaterialien oder durch Urnsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure oder 10 Camphersulfonsäure, und anschließende Auftrennung in ihre optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte «Metallisation der gewonnenen Salze. Racemische Gemische der Amine der Formel Il können zur Auftrennung auch zunächst mit einer optisch aktiven Aminosäure, z. B. Phenylalanin, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden zu den entsprechenden Aminen der optisch aktiven Aminosäure umgesetzt werden. So können die racemischen Verbindungen der Formel Il beispielsweise mit einer Aminosäure, deren NHj-Gruppe durch eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe, z.B. tert. Butoxycarbonyl (= BOC-Gruppe), geschützt ist, umgesetzt und die Schutzgruppe anschließend in an sich bekannter Weise wieder abgespalten werden. Das dabei entstehende diastereomere Amidpaar kann auf an sich bekannte Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie aufgetrennt wirden und anschließend die Aminoverbindung der Formel Il aus den Amiden in an sich bekannter Weise wieder freigesetzt werden. Die Oximverbindungen der Formel IV können auf an sich bekannte Weise durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel V

(s. Formel V)

worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Zweckmäßig werden die in 3-Stellung unsubstituierten Verbindungen der Formel V zunächst in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran

mit einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat wie Kalium-tert. B'itylat behandelt und sodann mit einem Nitrosierungsmittel, beispielsweise eirtem Niederalkvlnitrit wie Isoamylnitrit oder tert. butylnitrit umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel Va

(s. Formel Va) , '

worin R'' die für R¹ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, können iuf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man 2-Chlormethyl-1,4-benzodiazepin-Verbi ndungen der Formel Vl

(s. Formel VU ,

worin R¹', R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel Vl mit einem geeigneten Oxidationsmittel in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise Kaliumpermanganat, Chromtrioxid oder Dichromatsalze eingesetzt werden. Als gegenüber diesen Oxidationsmitteln inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halagenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Wasser oder Essigsäure oder deren Gemische. Die Ausgangsverbindungen der Formel Vl sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder analog zu an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen können z. B. in bekannter Weise nach den in den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 22 21558 oder 2520937 beschriebenen Methoden ausgehend von 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan-Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(s. Formel VIII) ,

worin R¹', R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Behandeln mit Phosphoroxidtrichlori i cyclisiert. Zweckmäßigerweise behandelt man dazu die Verbindungen der Formel VIII oder deren Säureadditionssalze mit Phorphoroxidtrichlorid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150⁰C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Hierbei wird ein Gemisch einer 2-Chlormethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindung der Formel Vl mit der dazu isomeren 3-Chlor-1,5-benzodiazocin-Verbindung der Formel VII

(s. Formel VII) ₍

worin R¹', R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, erhalten. Die Benzodiazocin-Verbindung der Formel VII in dem Gemisch kann auf an sich bekannte Weise, zum Beispiel durch Erhitzen des Gemisches in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem höher siedenden Halogenkohlenwasserstoff wie Tetrachloräthan, in die dazu isomere Verbindung der Formel Vl umgelagert werden

Zur Herstellung von 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan-Verbindungen der Formel VIII kann von Anilinen der Formel IX

(s. Formel IX),

worin R² und R³ obige Bedeutung besitzen, ausgegangen werden. In diesen Anilinen wird zunächst auf an sich bekannte Weise die Aminogruppe durch eine R¹'-Gruppe monosubstituiert und anschließend analog der in DE-OS 2810349 beschriebenen Methode mit 1,2-Epoxypropylphthalimid oder zunächst mit Epichlorhydrin und nachfolgend mit Phthalimid umgesetzt. Anschließend wird die Phthalimidgruppe in an sich bekannter Weise gespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formel X

(s. Formel X) ₍

worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, werden mit Säurehalogeniden der Formel Xl

(s. Formel Xl), worin R⁴ obige Bedeutung besitzt, acyliert.

Verbindungen der Formel V können auch ausgehend von Ketonen der allgemeinen Formel XII

(s. Formel XII)

worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man diese mit einem Halogenessigsäurehalogenid zu Verbindungen dar Formel XIII (s. Formel XIII)

(s. Formel XIII) ,

worin R¹, K², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen und Hai, Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt und diese anschließend mit Ammoniak zu Verbindungen der Formel V kondensiert.

Die Ketone der Formel XII sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung von p-substituierten Anilinen der Formel IX mit Säurehalogeniden der Formel Xl, beispielsweise in einer Friedel-Craft-Reaktion mit anschließender Hydrolyse, oder ausgehend von Anthranilsäuren, indem diese zunächst mit Essigsäureanhydrid kondensiert werden, das Kondensationsprodukt in einer Grignard-Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

(s. Formel XIV) _f

worin R⁴ obige Bedeutung besitzt, zu den N-Acetylderivaten der Verbindungen der Formel XII umgesetzt und diese hydrolysiert werden. _k

Verbindungen der Formel V, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, können auf an sich bekannte Weise zu anderen Verbindungen der Formel V alkyliert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV

(s. Formel XV) ,

worin R' obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht

Ci: ^F<!ter der Formel HIb

(s.Formel HIb) ,

worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen, und R⁹ niederes Alkyl bedeutet, können auf an sich bekannte Weise ausgehend von Verbindungen der Formel XVI

(s. Formel XVI) ,

worin R^e und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indemVnan die Verbindungen der Formel XVI durch Behandeln mit Natriumnitrit in die entsprechenden N-Nitroso-Verbindungen überführt und diese zu den Hydrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel XVII

(s. Formel XVII)

worin R⁴ und Z obige Bedeutung besitzen, reduziert und die Hydrazin-Verbindungen der Formel XVII weiter mit Brenztraubensäure-niederalkylestern der allgemeinen Formel XVIII

(s. Formel XVIII) ,

worin R⁹ obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise unter den Bedingungen der Fischerschen Indolsynthese umsetzt, wobei intermediär Hydrazon-Verbindungen der Formel XIX

(s. Formel XIX) _f

worin R⁶, R⁹ und Z obige Bedeutung besitzen, gebildet werden, welche weiter zu den Estern der Formel III b kondensieren. Für die Reduktion der Nitrosoverbindungen können als Reduktionsmittel beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder metallisches Zinkpulver in Gegenwart von Säure eingesetzt werden. Auch eine katalytische Hydrierung der Nitrosoverbindungen zu den Hydrazinen der Formel XVII ist möglich. Vorteilhaft kann die Herstellung der Ester der Formel IHb ausgehend von den Verbindungen der Formel XVI in einem Eintopf-Verfahren, ohne die einzelnen Zwischenstufen zu isolieren, durchgeführt werden. Hierbei wird das nach Reduktion der N-Nitrosoverbindungen erhaltene, die Hydrazinverbindung der Formel XVII enthaltende, zinksalzhaltige Reaktionsgemisch durch Zugabe von Salzsäure weiter angesäuert, und dann wird der Reaktionsmischung Brenztraubensäureester der Formel XVIII zugegeben. Bei Zugabe des Brenztraubensäureester der Formel XVIII zu dem Reaktionsgemisch entsteht intermediär die Hydrazonverbindung der Formel XIX, welche unter den Reaktionsbedingungen weiter zu dem Ester der Formel III b kondensiert

Die Ester der Formel III b können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert und/oder in ein reaktives Säurederivat dieser Säuren überführt werden.

Bei der Überführung in ein Säurehalogenid wird gleichzeitig auch ein Halogensubstituent R⁵ in die Verbindungen eingeführt. Die erfindungsgemäßen 1,7-anellierten 1 H-lndol-2-carbonsäure-N-(1,4-bcnzodiazepin-3-yl)amid-Derivate und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere CCK-antagonistische Wirkungen und zeichnen sich durch ein neuartiges günstiges Wirkungsprofil aus. So besitzen die erfindungsgemäßen CCK-antagonistisch wirksamen Verbindungen der Formel I eine ausgeprägte die Magenentleerung fördernde Wirkungskomponente sowie auch hemmende Einflüsse auf die CCK-induziertt exokrino Pankreassekretion. Sie besitzen im zur Förderung der Magenentleerung wirksamen Dosisbereich nur ein geringes Maß an die Gallenblasenkontraktion hemmender Nebenwirkung und zeichnen sich durch eine geringe Toxizität und große therapeutische Breite aus. Aufgrund ihres günstigen Wirkungsprofils sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von CCK-bedingten Störungen der Magenentleerung.

CCK umfaßt Peptide verschiedener Kettenlänge und agiert als Hormon sowie als Neuropeptid. Unter den CCK-Peptiden ist das Octapeptid CCK-8 die kleinste Einheit mit dem vollen CCK-Wirkungsspektrum. Die nachfolgenden pharmakologischen Tests wurden deshalb mit CCK-8 durchgeführt.

Beschreibung der Testmethoden

1. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an periphere CCK-Rezeptoren. Die Affinität der Verbindungen der Formel I an periphere CCK-Rezeptoren wird in vitro an Rattenpankreashomogenat gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung des physiologisch relevanten Octapeptids CCK-8 an periphere CCK-Rezeptoren durch die Testsubstanzen.

Die Rezeptor-Bindungsstudien werden nach einer Modifikation der Methode von van Dijk et al. (J. Neuroscience 4 [1984], 1021-1033) durchgeführt, wobei als Proteaseinhibitor Sojabohnentrypsininhibitor (= SBTI) verwendet wird. Als tritiummarkiertes CCK-8 wird das ³[Hl-CCK-8, Code TRK 775, der Fa. Amersham Int., spezifische Aktivität 60-90Ci/mmol eingesetzt.

Ganze Pankreasdrüsen von durch Enthau[ Hing getöteten männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150-30Og werden vom Fettgewebe befreit und in dorr 50fachen Volumen einer eiskalten Testpufferlösung (1 Ommol 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-plperazin-1-yljäthaiisulfonsäure [~ HEPESJ, 130mmol Natriumchlorid, Smmol Magnesiumchlorid, 0,02% Bacitracine, 0,01 % SBTl, pH 7,4) mit einem Homogenisator vom Typ Kinematica Polytro.i 15sek. lang homogenisiert. Sodann werden die Homogenate 10min lang bei 48000g zentrifugiert. Diese Waschme'node wird wiederholt. Nach dem letzt in Zentrifugieren wird der jeweils in Form eines Pellets erhaltene Rückstand in seinem 500,achen Volumen der Tes'pufferlösung suspendiert und sofort für die Messung verwendet.

Für den Bindungsversuch werden 500μΙ des Gewebehomogenats mit 50μΙ Testpufferlösung oder 50μΙ einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung und mit 50μ einer ³[H]-CCK-8-Lösung (Endkonzentration 0,3 nM) inkubiert. Als nichtspezifische

Bindung wird 0,1 μητ\οΙ CCK-8 angenommen. Die Inkubationsdauer betragt 90 min bei 25°C. Alle Verbindungen werden in

mehreren Konzentrationen je 3mal gemessen.

Als Testsubstanzlösungen werden wäßrige lösungen eingesetzt, welche durch geeignete Verdünnung von 60 χ 10~⁴-molaren

wäßrigen Stammlösungen hergestellt werde i. In Wasser schwer löslicheTestsubstanzen werden zunächst in 96%lgem Äthanol

gelöst und diese Lösung mit soviel Wasser verdünnt, daß in der zu testenden Lösung die Äthanolkonzentration 1,6 Vol.-% nicht übeisteigt.

Die Trennung von gebundenem und freiem ³[H]-CCK-8 wird durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Nach

zweimaligem Waschen mit je 3ml HEPES-Lösung werden die FiHerüber Nacht im Dunkeln in der Scintillationslösung (Scintillationslösung SAVE der Fa. Packard) gelegt und in einem Flüssig-Scintillationszähler der Fa. Packard (Typ tri-carb 1500 C) ausgezählt. Es wird als IC_M der jeweiligen Testsubstanz diejenige Konzentration bestimmt, welche eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des tritiierten CCK-8 an die Rezeptoren bewirkt. Aus dieser wird nach der Cheng-Prusoff-Gleichung der entsprechende pKi-Wert berechnet.

Die nachfolgende Tabelle A gibt nach der vorstehend beschriebenen Testmethode erhaltene pKi-Werte für die Affinität dor Testsubstanzen zu peripheren CCK-Rezeptoren wieder. Die für die Verbindungen der Formel I angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachstehenden Herstellungsbeispiele.

2. Bestimmung der minimalen toxischen Dosis.

Männlichen Mäusen von 20-25g Gewicht werden per os Maximaldosen von 300 mg/kg der Testsubstanz verabreicht. Die Tiere

werden 3 Stunden lang sorgfältig auf Toxizitätssymptome beobachtet. Über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Applikation werden zusätzlich alle Symptome und Todesfälle registriert. Begleitsymptome werden ebenfalls beobachtet und registriert. Wenn Tod oder stark toxische Symptome beobachtet werden, werden weiteren Mäusen zunehmend geringere Dosen verabreicht. Die niedrigste Dosis, welche Tod oder starke toxische Symptome hervorruft, wird als minimale toxische Dosis in der nachstehenden Tabelle A angegeben.

Tabelle A

Bsp.	in vitro Bindung an peripheren	Minimale toxische
Nr.	CCK-Rezeptoren (Pankreas)	Dosis mg/kg Maus
	pKi-Werte	P.O.
1	8,87	>300
2a	9,59
2b	7,71
4	8,60	>300
5	8,84	>300
6	8,49
8	8,04
9	9,10	>300
10	8,75	300
11	8,62	300
13	9,00	>300
15	8,91
17	8,00
18	8,93	>300
20	9,07	>300
22	9,04	>300
23	8,00	>30O
25	7,62	>300
26	8,21
30	8,63	300
33	8,43	>300
37	9,19
38	9,01

3. Untersuchung der Wirkung der Testsubstanzen auf CCK-induzierte Magenentleerungsstörungen.

CCK-Gaben führen dazu, daß der transpylorische Transport des Speisebreies aus dem Magen in das Duodenum weitgehend blockiert wird. Untersucht wird die Fähigkeit der Testsubstanzen, diesen Blockierungseffekt des CCK aufzuheben.

Es werden weibliche Mäuse vom NMRI-Stamm mit einem Körpergewicht von 20-25g in Gruppen von jeweils 10 Tieren verwandt. Nach 24stündigem Futterentzug (Trinkwasser ad libitum) erhaben die Tiere per os eine Dosis der Testsubstanz

suspendiert in einem Volumen von 10ml/kg Körpergewicht einer 1%igen Tylose«-LÖ8ung (= Methylzellulose) oder in einem Volumen von 10ml/kg Kö· pergewicht einer Lösungsvermittlerlösung, welche 5% Glyzerin, 87% Polyäthyienglycol 400 und 8% Wasser enthält. Eine Kon .rollgruppe erhält jeweils nur die Tylose®-Lösung oder die den Lösungsvermittler Polyäthylenglycol enthaltende Lösung. 60 Min. später werden den Tieren 80^g/kg CCK-8 subkutan injiziert. Nach weiteren 5 Min. wird den Tieren je 0,3 ml Kohlebrei (5% Kohle in 2%iger Tyloselösung) per os verabreicht. 5 Min. später erfolgt die Tötung und anschließende Sektion der Mäuse. Es wird untersucht, ob Kohlebrei in das Duodenum vorgedrungen ist.

Während .inter Kontrollbedingungen ohne CCK-Gabe bei allen Mäusen Kohlebrei im Duodenum zu finden ist, ist bei den Kontrolltiergruppen mit CCK-Gabe der Transport des Speisebrei j in das Duodenum verhindert und bei höchstens 5% der Tiere sind Spuren Kohlebrei im Duodenum zu finden. Es wird untersucht, bei wieviel % der Tiere nach Gabe der Testsubstanzen der CCK-Effekt aufgehoben und Kohlebrei im Duodenum zu fii.den ist.

In der nachfolgenden Tabelle B werden die nach der vorstehenden Versuchsbeschreibung erhaltenen Ergebnisse für Dosierungen der Testsubstanzen, welche mindestens bc! 40% der Tiere eine Hemmung des CCK-Effektes aufwiesen, angegeben. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, kann die Wirksamkeit der Substanzen durch Verabreichung in einer als Lösungsvermittler PEG 400 enthaltenden Lösung oftmals wesentlich verstärkt werden.

Tabelle B

Bsp.	CCK-antagonistische Wirkung auf CCK-induzierte	% Tiere mit
Nr.	Magenentleerungsstörung	Aufhebung des
	Dosis	CCK-Effektes
	μΜοΙ/kg	50
	Maus p. O.	100
1	0,215	70
2a	0,1	45
2b	10	75
4	1,0	40
5	10	50
6	0,681	40
9	0,215	83
10	0,1	100
13	10	57
	1.0»	90
15	1,0	50
	0,10»	50
17	1,0»	40
20	1,0	50
27	1,0
33	1,0

* in Lösungsvermittler enthaltender Lösung verabreicht.

4. Prüfung der Hemmwirkung der Substanzen auf CCK-induzlerte Gallenblasenentleerung.

CCK bewirkt eine Kontraktion der Gallenblasenmuskulatur und damit eine Entleerung der Gallenblase. Dies führt zu einer Gewichtsabnahme der Gallenblase gegenüber nicht mit CCK behandelten Kontrolltieren. CCK-8-Gaben von 0,1 ug/kg intraperitoneal können zur Gewichtsabnahmen bis auf ca. </io des Ursprungsgewichtes der Gallenblasen führen.

Es werden weibliche Mäuse vom NMRI-Stamm mit einem Körpergewicht von 20-25g in GrL ppen von jeweils 10 Tieren verwandt. Nach 24stündigem Futterentzug (Trinkwasser ad libitum) erhalten die Tiere per os eine Dosis der Testsubstanz suspendiert in einem Volumen von 10ml/kg Körpergewicht einer 1%igen Tylose® (= Methylzellulose) oder in einem Volumen von 10ml/kg Körpergewicht einer Lösungsvermittlerlörung, welche 5% Glyzerin, 87% Polyäthylenglycol 400 und 8% Wasser enthält. Zwei Kontrollgruppen erhalten jeweils nur die Tylose*-Lösung oder die den Lösungsvermittler Polyäthylenglycol enthaltende Lösung. Eine der Kontrollgruppen und alle mit Testsubstanz behandelten Tiere erhalten 60Min. später 0,1 Mg/kg CCK-8 i.p. injiziert.

5 Min. nach der CCK-8-Applikation werden die Mäuse getötet, die Gallenblasen herauspräpariert und gewogen.

In der nachfolgenden Tabelle C wird die durch die Testsubstanzen bewirkte prozentuale Hemmung des CCK-8-Effektes auf die Gallenblasengewichte angegeben.

Tabelle C

Bsp.	CCK-antagonistische Wirkung auf Gallenblase	% Hemmung der
Nr.	Dosis	CCK-induziorten
	μΜοΙ/kg	Gallenblasen
	Maus o. p.	entleerung
		66
1	10	<25
	1	16
2a	0,46	8,3
2b	46	73
6	10	99
9	100	<25
	4,6	100
15	100	<25
	10	<25
	0,1»	25
20	10	19
33	10

Ein Vergleich der Daten der Tabellen B und C zeigt, daß CCK-antagonistische Wirkungen der Substanzen an der Gallenblase erst

bei Dosen beobachtet werden, welche um ein Vielfaches über den gegen CCK-induzierte Magenentleerungsstörungenwirksamen Dosenbereichen liegen.

Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandos, der verwendeten Substanz und der Applikationsform. Zum Beispiel werden parenteral Formulierungen im

allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikationen in größeren

Säugetieren, insbesondere Menschen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro Einzeldosis. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch .erträglichen Säureadditionssalze mit üblichen

pharmazeutischen Hilfsstcf en in galenischen Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungenenthalten sein. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine gute Löslichkeit in pharmazeutisch übliche Hilfsstoffeenthaltenden Lösungen und eine hohe Resorbierbarkoit aus. Die galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten

Methoden hergestellt werden unter Verwendung übjicher fester Trägerstoffe wie z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum oder

flüssiger Verdünnungsmittel wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutischüblichen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln oder Konservierungsmitteln.

Die nachfolgenden Beispiele seilen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in ^ainer Weise beschränken. Ausführungsbeispiele Beispiel 1

3-I(4H-Pyrrolo[3,2,1-ijl-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) 43g N|-Methyl-Ni-(3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan und 31 ml Triäthylamin wurden in 280ml Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung wurde in die Lösung langsam eine Lösung von 24,4ml Benzoylchlorid in 20ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zur Aufarbeitung mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand verblieben 70,0g rohes N,-Methyl-N_r(3-methoxyphenyl)-N₂-benzoyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan. Das nach Umkristallisation aus Toluol/Isopropanol erhaltene reine Produkt hatte einer Schmelzpunkt von 87-89⁰C.

B) 64g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 64ml Phosphoroxidtrichlorid T/2 Stunden im Ölbad bei 130⁰C Badtemperatur reagieren lassen. Anschließend wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals im Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt, wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wurden 56,7g eines öligen Rohproduktes erhalten, welches ein Gemisch aus ca. 60% 2-Chlormethyl-1-methyl-8-methoxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazp.pin und ca. 40%3-ChIoM -methyl-9-methoxy-6-phenyl-1,2,3,4-titrahydro-i,5-benzodiazocin enthielt. Zur Isomerisierung des Benzodiazozins-Anteils wurde das rohre Gemisch in 222ml Tetrachloräthan30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Tetrachloräthan abgedampft und das verbleibende 2-Chlormethyl-1-methyl-8-methoxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet.

C) 56,7 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 285 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 322 ml 32%ige wäßriye Salzsäure, 2481 ml Wasser und 255ml Dichlormethan zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 32,4g Kaliumpermanganat in 660ml Wasser zugetropft, wobei durch Eiskühlung die Innentemperatur auf unter 15°C gehalten wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde dem Reaktionsgemisch festes Natriumbicarbonat portionsweise bis zur Neutralisierung zugesetzt. Dann wurde die Lösung von dem

gebildeten Niederschlag über Asbestschlamm (Kandelsprodukt Theorit®) abgesaugt, die Dichlormethanphase abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlermethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit verdünnter

Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden 55g

Rohprodukt erhalten. Aus dem Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter' 'erwendung von Cyclohexan/Essigsäuroäthyloster 4:6 als Elutionsmittel das reine 1-Methyl-S-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin isoliert. Es wurden 15,5g öliges Reinprodukt erhalten.

D) 15,5g des vorstehenden Produktes wurden inm 293 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf-20°C abgekühlt und sodann wurden 16,4g Kaliunvtert.-Butylat unter Rühren zugegeben und das Gemisch noch weitere 15 Minuten gerühit. Dann wurden 9,4 ml Isoamylnitrit so langsam unter Kühlung zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgomisches unter O⁰C blieb. Anschließend wurde noch 30 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung zur Aufarbeitung unter Rühren in ein? Mischung aus 586ml eiskaltem Wasser, 29 ml Eisessig und 586ml Essigsäureäthylester gegeben. Es wurde kräftig durchgemischt und sodann die organische ^Fhase abgetrenn* jnd die wäßrige Phase nochmals mit Essigsäureäth/Iester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wurden 21 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurdo ausToluol/Äthanol kristallisiert. Das Kristallisat wurde abgetrennt und die Mutterlauge wurde nochmals durch Flash-Chromatographie über 100g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester4:6 als Elutionsmittel gereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus^ Äthanol kristallisiert und mit dem obigen Kristallisat vereinigt. Insgesamt wurden 9,5g S-Hydroxyimino-i-methyl-S-methoxy^-oxo-S-phenyl^.S-dihydro-IH-i^-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 20ß-207°C erhalten.

E) 9,5g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in ein Gemisch aus 700 ml Eisessig und 80 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C (Innentemperatur) erwärmt und es wurden insgesamt 6,9g Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugegeben, das Gemisch weitere 2 Stunden bei 40°C gerührt und sodann nochmals 1 g Zinkstaub zugegeben und weitere Vh Stunden bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Toluol verdünnt, abkühlen gelassen und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßriger Natriumcarbonatlcsung und Wasser gewaschen. Feststoffe wurden über Theorit⁹ abgesaugt, die Lösung getrocknet und eingedampft. Es wurden 8,1 g rohes 3-Amino-1-methyl-8-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodii/zepin erhalten, welches ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktionsstufe H weiterverarbeitet wurde.

F) 150g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin wurden in 1,251 Eisessig gelöst. Zu der Lösung wurde unter Kühlung im Eisbad auf ca. 15⁰C Innentemperatur eine Lösung von 80g Natriumnitrit in 300 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten lang weiter gerührt. Zu der das gebildete N-Nitroso-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin enthaltenden Reaktionslösung wurden während 1,5 Stunden portionsweise 300g Zinkstaub zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch durch Kühlung im Eisbad auf einer Innentemperatur von 15-20⁰C gehalten wurde. Anschließend wurden 1,751 Wasser und 1,25132%ige wäßrige Salzsäure zu dem Gemisch gegeben und weitere 1,5 Stunden gerührt. Zu dem das gebildete N-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und das Zinksalz enthaltenden sauren Reaktionsgemisch wurden 130g Brenztraubensäureäthylester gegeben und das Gemisch 1 Vi Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend weitere 16 Stunden stehen gelassen. Hierbei wurde das intermediär gebildete Hydrazon in situ zu 4H-Pyrrolo[3,2,1 -ijl-S.e-dihydrochinolin^-carbonsäureäthylester kondensiert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit insgesamt 51 Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanextrakte vereinigt, zweimal mit insgesamt 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 280g ruher 4H-P rrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäureäthylester erhalten, welche durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von P'chlormethan als Eluens gereinigt wurden. Es wurden 151,8g gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 70-72⁰C erhalten.

G) 39g 4H-Pyrrolo[3,2,1 -ijl-S^-dihydrochinoün^-carbonsäureäthylester wurden in 40ml Äthanol gelöst und diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,3g Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 145 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und dreimal mit je 30ml Äthanol gewaschen. Die Mutterlauge wurdo auf die Hälfte eingeengt, und der dabei ausfallende Feststoff wurde ebenfalls abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Der gesamte Feststoff wurde nun in 150ml Wasser gelöst und daraus die Säure durch Ansäuern der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 gefällt. Die ausgefallene Säure wird abgetrennt, dreimal mit je 40ml Wasser gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Es wurden 32,4g 4H-Pyrrolo(3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 212-213⁰C (Z) erhalten.

H) 5,4g4H-Pyrrolo|3,2,1-ij)-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure und3,67mlTriäthylamin wurden in 119ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt und es wurden langsam unter Rühren 2,08 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Reaktioni jemisch 15 Minuten bei -2O⁰C weitergerührt. Zu der das gemischte Anhydrid aus Methansulfonsäure und der 4H-Pyrrolo(3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure enthaltenden Reaktionslösung wurc'e unter Rühren einer Lösung von 8g des in Stufe E erhaltenen S-Amino-i-methyl-e-methoxy^-oxo-ö-phenyl^.S-dihydro-IH-I.A-benzodiazepin und 3,67 ml Triäthylamin in 100 ml Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen —15°C und -20⁰C zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei — 15°C gerührt und langsam (innerhalb einer Stunde) auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die Dichlormethanphase abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Als Rückstand wurden 14,3g der rohen Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an 700g Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 6,1 g gereinigtes Produkt erhalten. Dieses wurde aus 25 ml Äthanol mit einem geringen Zusatz von Dichlormethan kristallisiert und die Kristalle wurden 2 Tage bei 8O⁰C getrocknet. Es wurden 3,3g racemisches3-|(4H-Pyrrolo|3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-aminol-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 175-178⁰C erhalten.

Beispiel 2 Herstellung der optischen Isomeren voiKä-KAH-PyrroloO^.I-lil-B.e-dlhydrochinolln^-carbonyD-amlnol-e-methoxy-i-methyl^-

oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

2a: (-)-lsomeres, optischer Drehwert (a)J⁰ = -88,2° (c = 0,5 in Dioh'ormethan).

A) 30,5g racemisches 3-Amino-1-methyl-8-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin (hergestellt analog Beispiel 1 E) wurden in 190ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Feuchtigkeitsausschluß nacheinander 28,8g N-tert.Butoxycarbonyl-D-phenylalanin (= BOC-D-Phenylalanin), 15g 1-Hydroxybenzotriazol, 20,7g i-Äthyl-3-[3-(dimethylamino)-pf jpyll-carbodiimid-hydrochlorid und 15ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30min bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wurde mit 10%igor wäßriger Zitronensäurelösung geschüttelt, die Phasen voneinander getrennt, die wäßrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert und anschließend die vereinigtenorganischen Phasen mit 10%iger wäßriger Natronlauge, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 66g Rohprodukt erhalten, welches nochmals durch Flash-Chromatographie über 700g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmitte s wurden 60g \_/1-Dimethylathyl-N-{(R)-2-|(2,3 dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-e-methoxy-IH-IAbenzodiazepin-a-yD-aminoJ^-oxo-i-benzyläthyO-carbahiatalseini:! Distereomerengemisch erhalten.

B) 60g des vorstehend erhaltenen diastereomeren Amidgemisches wurden in 480ml Essigsäureäthylester gelöst. Zur Abspaltung der BOC-Schutzgruppe aus den Amiden wurde die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und das Reaktionsgemisch 30min gerührt. Hierbei fiel ein Kristallisat von Hydrochlorid der freigesetzten Amine an, in welchem t'a? (-)-drehende Diastereomere angereichert war. Das Kristallisat wurde abgesaugt. Dreimaliges Umkristallisieren aus Äth? nol ergab ein diastereomerenreines Hydrochlorid des in Dichlormethanlösung (—J-drehenden 3-Phenyl-2-amino-N-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodizepin-3-yl)-propionsaureamids. Zur Freisetzung der Base wurde das Hydrochlorid mit 10%iger Natronlauge versetzt und die Base mit Essigsäureäthylester aus der wäßrigen Phase extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wurden 18,4g diastereomerenreines 3-Phenyl-2-amino-N-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-propionsäureamid erhalten.

Ψ Drehwert IaJo⁰ von —30,6° (c = 0,5 in Dichlormethan).

C) 18,4g des vorstehend erhaltenen in Dichlormethanlösung (-)-drehenden diastere .merenreinen Amids wurden in 100ml Dichlormethan gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß wurden zu der Lösung 5,4 ml Phenylisothiocyanat gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über 500g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein Schaumharzerhalten, welchee aus Äthanol kristallisiert wurde. Es wurden 20,1 g Ni-Phenyl-Nj-{2-I(2,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-amino]-2-oxo-1-(bonzyl)-äthyl}-thioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 138°C bis 16O⁰C erhalten. Optischer Drehwert:

[a|ä° = -11,2" (c = 0,5 in Methanol).

D) 20g des vorstehend erhaltenen Thioharnstoff-Produktes wurden mit 30,7ml Trifluoressigsäure versetzt, und das Reaktionsgemisch 20min auf 5O⁰C erwärmt. Dann wurde die Tt ifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, der verbleibende Rückstand zweimal mit Dichlormethan abgeraucht, erneut in Dichlormethan gelöst und zur Reinigung an 500g Kieselgel flash-chromatographiert, wobei als Laufmittel zunächst ein Gemisch aus Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1:1 und dann ein Gemisch aus Dichlormethan/Methanol/Essigsaure/Wasser 90:10:1:1 verwendet wurden. Das erhaltene Hydrotrifluoroacetatdesl-J-S-Amino^.S-dihydro-i-methyl^-oxo-S-phenyl-e-methoxy-i H-1,4-benzodiazepin wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung zur Freisetzung des Amins mit wäßriger Natriumbicarbonatlösur.g versetzt und das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Bcso getrocknet. Es wurden 8,5g schaumiges (-)-3-Amino-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodiazepin erhalten. Optischer

Drehwert [alo° = -171,2° (c = 0,5 in Dichlormethan).

E) Analog der in Beispiel 1 H) beschriebenen Methode wurden 7,0g des vorstehend erhaltenen (-)-3-Amino-1-methyl-8-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einer das gemischte Anhydrid aus 4,9g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ij)-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure und 1,85ml Methansulfonsäurechlorid in Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 H) beschrieben aufgearbeitet. Nach flash-chromatographischer Reinigung wurden 9,0g gereinigtes kristallines Produkt erhalten. Dieses wurde zur Entfernung etwaiger enantiomerer Verunreinigungen zwei weitere Male aus Methanol und einmal aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 6,7g enantiomerenreines (-)-3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amlnol-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 201⁰C bis 205°C und einem optischen Drehwert

[a]o° von -88,2° (c = 0,5 in Dichlormethan) erhalten.

2b: In Dichlormethan {+)-drehendes3-I(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino)-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) Die bei der Herstellung des diastereomerenreinen Hydrochloride unter 2 a B) anfallenden Mutterlaugen wurden zur Gewinnung des anderen diastereometen Hydrochlorids eingedampft. Das ausfallende Hydrochloric! wurde 4mal aus einem Gemisch aus Acetonitril und Isopropylacetat umkrietalllsiert. Aus dem Hydrochlorid wurden analog der vorstehend beschriebenen Methode 14,5g diastereomerenrelnes in methanolischer Lösung (+!-drehenden 3-Phenyl-2-amino-N-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodia*epin-3-yl)-propionsäureamid mit einem optischen Drehwert

[a]i° = +162,6° (c = 0,5 in Methanol) erhalten.

B) 14,5g des vorstehend erhaltenen in methanolischer Lösung (+)· Jrehenden Am ids wurden analog Beispiel 2a C) mit 4,3ml Phenylisothiocyanat in Dichlormethan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie unter Beispiel 2 a C) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 18,6g N|-Phenyl-N2{2-[(2,3-dihydro-1-rnethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-aminol-2-oxo-1 -(benzyD-äthyl)-thioharnstoff erhalten. Optischer Drehwert

Ia]I⁰ = i 60,2° (c = 0,5 in Methanol).

C) 18,5g des vorstehend erhaltenen Thioharnstoff-Produktes wurden mit 28,4mlTrifluoressigsäuro analog Beispiel 2 a D) umgesetzt. Aus dem erhaltenen Hydrotrifluoroacetat des (+)-3-Amino-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodiazepin wurde das Arnin analog Beispiel 2a D) freigesetzt. Es wurden 7,7gK+)-3-Amino-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1 H-1,4-benzodiazepin erhalten. Optischer Drehwert

Ia]S⁰ = +143,8° (c = 0,5 in Dichlormethan).

D) Analog der in Beispiel 1 H) beschriebenen Methode wurden 5,0g des vorstehend erhaltenen (+)-3-Amino-1-methyl-8-methoxy-2-oxo-G-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einer das gemischte Anhydrid aus 3,49 g 3-[(4 H-Pyrrolol3,2,1 -ij]-S.e-dihydrochinolin^-carbonsäure und 1,32ml Methansulfonsäurechiorid in Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 H) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 10g Rohprodukt erhalten. Nach f lash-chromatographischer Reinigung wurde im Entfernung etwaiger enantiomerer Verunreinigungen dreimal aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 3,4g enantiomeronreines (+)-3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 201 "C bis 205⁰C erhalten. Optischer Drehwert

[α]" = +88,4" (c = 0,5 in Dichlormethan).

Beispiel 3 3-[(4H-Pyrrolo(3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1-n-pentyl-2-oxo-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) 10g 2-Oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin wurden in 100ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung wurden unter Stickstoffatmosphäre portionsweise 1,4g Natriumhydrid in Form einer 80%igen öligen Suspension zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es wurden langsam 9,2g (= 3,5ml) Jodpentan zugetropft, die Mischung weitere 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann nochmals 0,3g Natriumhydrid in Form einer öligen Suspension zugegeben, und nach weiteren 10 Minuten nochmals 5,5 ml Jodpentan zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit Dichlormethan verdünnt, die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 13,5g Rohprodukt erhalten, welchos durch Flash-Chromatographie über ca. 300g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt wurde aus Cyclohexan kristallisiert und getrocknet. Es wurden 6,2g reines 2-Oxo-1-npentyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 93°C bis 95°C erhalten.

B) 6,5g des vorstehenden Produktes wurden in 122 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf -20°C abgekühlt und sodann wurden 5,88g Kalium-tert.-butylat unter Rühren zugegeben und das Gemisch wie in Beispiel 1D beschrieben mit 2,84 ml teil. Butylnitrit umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1D aufgearbeitet. Hierbei wurden 4,7 g 3-Hydroxyimino-2-oxo-1-n-pentyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 188⁰C bis 191⁰C erhalten.

C) 4,6g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in einem Gemisch aus 328ml Eisessig und 37,6ml Trifluoressigsäure gelöst und wie in Beispiel 1E beschrieben mit insgesamt 3,1 g Zinkstaub reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1E aufgearbeitet. Es wurden 4,2g rohes 3-Amino-2-oxo-1-n-pentyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin erhalten, welches ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.

D) Zu einer das gemischte Anhydrid aus Methansulfonsäure und 2,6g 4 H-PyrrololS^.I-ijl-S.e-dihydrochinolin-Z-carbonsSure in 60ml Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung wurde nach dem in Beispiel 1 H) beschriebenen Verfahren eine Lösung von 4,2g des vorstehend erhaltenen Produktes und 1,77 ml Triethylamin in 50ml Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen -15⁰C und -2O⁰C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 H) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 3,9g 3-((4H-Pyrrolo(3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-1-n-pentyl-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin als weißes Schaumharz erhalten.

IR-Spektrum: 1682cm"¹,1662cm"', 1524cm"¹,1499cm"¹.

Beispiel 4

3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ijJ-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-aminoJ-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2_/3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) 75,6g N|-Methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan und 65ml Triethylamin wurden in 600ml Dichlormothan gelöst. Unter Eiskühlung wurde in die Lösung langsam eine Lösung von 61 ml Cyclohexylcarbonsäurechloriri in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zur Aufarbeitung mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand verblieben 131 g rohes NrMethyl-Ni-phenyl-Nj-cyclohexylcarbonyl^-hydroxy-I.S-diaminopropan. Das Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 113,8g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 8C°C bis 88 "C erhalten.

B) 87g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 174 ml Phosphoroxidtrichlorid 2 Stunden im Ölbad bei 130⁰C Badtemperatur reagieren lassen. Anschließend wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt, wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wurden 76,1 g eines öligen Rohproduktes erhalten, welches ein Gemisch aus ca. 40% 2-Chlormethyl-1-methyl-5-cyclol.ixyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin undca.60%3-Chlor-1-methyl-6-cyClohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin enthielt. Zur Isomerisierung des Benzodiazozin-Anteils wurde das rohe Gemisch in 300 ml Tetrachloräthan 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Tetrachloräthan abgedampft, und das verbleibende 2-Chlor-methyl-1-methyl-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1 H-benzodiazepin wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet.

C) 19,0g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 103 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 116ml 32%ige wäßrige Salzlösung, 882 ml Wasser und 91 ml Dichlormethan zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 11,65g Kaliumpermanganat in 238ml Wasser zugetropft, wobei durch Eiskühlung die Innentemperatur auf unter 15⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nochmals 2g Kaliumpermanganat in 50ml Wasser gelöst, zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde dem Reaktionsgemisch festes Natriumbicarbonat portionsweise bis zur Neutralisierung zugesetzt. Dann wurde die Dichlormethanphase abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden 55g Rohprodukt erhalten. Aus dem Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie über 1 kg Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigsäureät'iylester 1:1 als Elutionsmittel das reine 1-Methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin isoliert, aus Ether kristallisiert und getrocknet. Es wurden 2,3g Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von 98⁰C bis 100⁰C erhalten.

D) 8,9g des vorstehenden Produktes wurden in 201 mi Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf -20°C abgekühlt und sodann wurden 9,63g Kalium-tert.-Butylat unter Rühren zugegeben und das Gemisch noch weitere 15 Minuten gerüh/t. Dann wurden 5,5 ml Isoamylnitrit so langsam unter Kühlung zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter O⁰C blieb. Anschließend wurde noch 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung zur Aufarbeitung unter Rühren in eine Mischung aus 347 ml eiskaltem Wasser, 16,7 ml Eisessig und 347 ml Essigsäureäthylester gegeben. Es wurde kräftig durchgemischt und sodann die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und ausToluol/Äthanol umkristallisiert. Es wurden 12,4g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie über 500g Kieselgel weiter gereinigt, wobei als Elutionsmittel Cyclohexan/Essigsäureäthylester zunächst im Verhältnis 1:1, dann im Verhältnis 4:6 verwendet wurde. Nach Kristallisation des erhaltenen Produktes ausÄthanol wurden 4,4g 3-Hydroxyimino-1 -methyl^-oxo-ö-cyclohexyl^.S-dihydro-i H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 205⁰C bis 210⁰C erhalten.

E) 4,4g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in ein Gemisch aus 375ml Eisessig und 42,3ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 4O⁰C (Innentemperatur) erwärmt und es wurden insgesamt 2,36g Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugegeben, das Gemisch weitere 2 Stunden bei 4O⁰C gerührt und sodann nochmals 1,1 g Zinkstaub zugegeben und weitere 1 Vj Stunden bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Toluol verdünnt, abkühlen gelassen und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurden 4,0g rohes 3-Amino-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin erhalten, welches ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktionsstufe weiterverarbeitet wurde.

F) 2,92g4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure (erhalten gemäß Beispiel 1 F bis 1G) und 1,99ml Triethylamin wurden in 64ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt und es wurden langsam unter Rühren 1,13ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei -20°C weitergerührt. Zu der das gemischte Anhydrid aus Methansulfonsäure und der 4H-Pyrrolo[3,2,1-ijl-5,6-dihydro-chinolin-2-carbonsäure enthaltenden Reaktionslösung wurde unter Rühren eine Lösung von 4,0g des in Stufe E erhaltenen S-Amino-i-methyl^-oxo-S-cyclohexyl^.S-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin und 1,99ml Triethylamin in 54ml Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen -15⁰C und -2O⁰C zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei -15°C gerührt und langsam (innerhalb einer Stunde) auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die Dichlormethanphase abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Als Rückstand wurden 7,6g der rohen Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographiean 400g Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter Verwendung von

Cyclohexan/Essigsäureöthylester 1:1 als Elutlonsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus Äthanol kristallisiert und getrocknet. Es wurden 1,5g3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ijl-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino)-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 147⁰C bis 152 ⁰C erhalten.

Belspiel5

S-Ue-Fluor^H-Pyrroloß^.i-ijl-S.e-dihydrochinolin^-curbonyll-aminol^-oxo-i-methyl-S-phenyl-i H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

0,99g e-Fluor^H-PyrrololS^d-ijJ-öje-dihydrochinolin^-carbonsäure, 1,4g 2-Chlor-i-methylpyridiniumjodid, 1,1 ml Triäthylamin und 1,2g 3-Amino-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin wurden in 120ml Dichlormethan gelöst urtd das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, fügte 5%ige Natriumbicarbonatlösung hinzu, trenn!? die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanexti =ikte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende rohe Titelverbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Kioselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 99:1 gereinigt. Es wurden 1,5g

benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 181⁰C bis 182⁰C erhalten

Beispiel β

A) 98,6g 2-Aminobenzophenon wurden in einem Gemisch aus 650ml Dichlormethan und 50ml Wasser gelöst. Bei einer Temperatur von-1O⁰C wurdezu diesem Gemisch eine Lösung von 116,1 gBromacetylbromid in 150ml Dichlormethan getropft, Anschließend wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die organische Phase wurde abgetrennt, nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Rohprodukt wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert. Es wurden 142g 2-[(2-Bromacetyl)-amino]-benzophenon mit einem Schmelzpunkt von 96°C bis 98°C erhalten.

B) 71 g des vorstehend erhaltenen 2-[(2-Bromacetyl)-amino]-benzophenon wurden in 500ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung

wurde bei einer Temperatur von 10⁰C eine Lösung von 75g Ammoniak in 1,21 Methanol getropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zunächst 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 10%iger wäßriger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurden 20 g 2-Oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 178⁰C bis 18O⁰C erhalten.

C) 60g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 1,21 getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß wurden zu der Lösung 34,2g Kalium-tert.-Butylat zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von 20,6ml Methyljodid in 75ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit eiskalter Natriumchloridlösung versetzt, mit Dichlormethan verdünnt, die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 56g 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 154⁰C bis 155⁰C erhalten.

D) 50,4g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 987 ml Toluol gegeben, auf -2O⁰C abgekühlt und mit 56,4g Kaliumtert.-Butylat und 32,3 ml Isoamylnitrit nach der in Beispiel 1 D) beschriebenen Methode umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 D) beschrieben aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 47,2g 3-Hydroxyimino-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 239°C bis 242°C erhalten.

E) 6,8g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 500 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 12g Raney-Nickel gegeben, und sodann wurde 12 Stunden mit einem Wasserstoffdruck von 6 bar bei Raumtemperatur hydriert. Zur Aufarbeitung wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 6g rohes racemisches 3-Arnino-1 -methyl^-oxo-S-phenyl^S-dihydro-i H-1,4-benzodiazepin erhalten. Dieses wurde zur weiteren Reinigung durch Überführung in sein Benzosulfonatsalz in 50ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 3,6g Benzolsulfonsäure in 22 ml Acetonitril gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril und anschließend mit Hexan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 5,9g Banzolsulfonat der 3-Amino-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 224⁰C bis 227°C erhalten. Zur Freisetzung des Amins wurden 5g des vorstehend erhaltenen Benzolsulfonat-Salzes in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Die die freigesetzte Aminverbindung enthaltende Dichlormethanphase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es wurden 3,1 g 3-Amino-1 -methyl^-oxo-ö-phenyl^^- dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin erhalten.

F) 0,38g4H-Pyrrolo[3,2,1-ijl-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure,0,50g3-Amino-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin und 0,46g Triäthylamin wurden in 50ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 0,58g 2-ChIoM-methylpyridiniumjodid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 0,69g 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij|-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin als Schaumharz erhalten.

¹³C-NMR-Spektrum: (Angaben in ppm, ISignalmultiziplltatl)

167,88(S),	167,51(8),	162,32(8),	142,91 (8),
138,17(3),	136,40 (s),	131,93 (d),	130,72 (d),
130,69 (d),	130,23 (s),	129,83 (d),	129,83 (d),
129,22 (s).	128,28 (d),	128,28 (d), ·	124,50 (d),
124,40 (s).	123,09 (s).	121,60 (d).	120,90 (d).
120,66 (d),	119,34 (d),	104,24 (d),	67,40 (d),
44,38 (t),	35,36 (q),	24,89 (t),	23,13 (t).

Beispiel 7

Herstellung der optischen Isomeren des 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-aminol-1-rrn ihyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepins.

7a:(-)-(3S)-3-[('tH-Pyrrolo[3,2,1-ij)-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-aminol-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) Aus racemischem 3-Amino-1 -methyl^-oxo-ö-phenyl^S-dihydro-i H-1,4-benzodiazepin (Herstellung siehe Beispiel 6E) wurde analog Beispiel 2a A-D (-)-(3S)-3-Amino-1-methyl-2-oxo-5;phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem optischen Drehwert IaI" von -230,8° (c = 1 in Acetonitril) erhalten.

B) Analog der in Beispiel 1H beschriebenen Methode wurden 1,7g des vorstehend erhaltenen (-)-(3S)-3-Amino-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einer das gemischte Anhydrid aus 1,36g 4H-Pyrrolol3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure und 0,52ml Methansulfonsäurechlorid in Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 H) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 2,6g flashchromatographisch gereinigtes kristallines Produkt erhalten. Dieses wurde zur Entfernung von enatiomeren Verunreinigungen aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 1,4g enantiomerenreines (-)-(3S)-3-[(4H-Pyrrolo-[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1 -methyl-2-oxo-L phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 151⁰C bis 158⁰C und einem optischen Drehwert [α]" von -61,6° (c = 0,5 in Methanol) erhalten.

7b): (+)-(3R)-[(-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1-methyl_?2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) Analog Beispiel 2 b A-C wurde (+)-(3R)-3-Amino-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einem optischen Drehwert la]" von +259,1" (c = 1 in Acetonitril) erhalten.

B) Analog der in Beispiel 1 H) beschriebenen Methode wurden 0,65g des vorstehend erhaltenen (+)-(3R)-3-Amino-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einer das gemischte Anhydrid aus 0,52g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure und 0,2ml Methansulfonsäurechlorid in Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 H) beschrieben aufgearbeitet, Nach Flash-Chromatographie und Kristallisation aus Äthanol wurden 596mg enantiomerenreines (+)-(3R)-3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 147°C bis 156°C erhalten. Optischer Drehwert [a]g'^J = +61,0° (c =0,5 in Methanol).

Beispiele

3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ijl-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1,7-dimethyl-2-oxo-5-(2-thienyl)-iH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

A) 30 g N₁-Methyl-N₎-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan und 24,2 ml Triäthylamin wurden in 225 ml Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung wurde in die Lösung langsam eine Lösung von 16,5ml Thiophen-2-carbonsäurechlorid in 50ml Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung anschließend mit Wasser und mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wurden 52,2g rohes öliges Ni-Methyl-N_l-(4-methylphenyl)-Nj-(2-thienoyl)-2-hydroxy-1,3-diarninopropan erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wurden.

B) 50,2g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 150ml Phorphoroxychlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 90min am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde abgekühlt und wie in Beispiel 1 B) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 48,5g eines öligen Rohproduktes erhalten, welches ein Gemisch aus 2-Chlormethyl-1,7-dimethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin und 3-Chlor-1,8-dimethyl-6-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin enthielt. Zur Isomerisierung des Benzodiazocin-Anteils wurde das rohe Gemisch in 280ml Tetrachloräthan gelöst und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Tetrachloräthan abgedampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 10%iger Natronlauge und anschließend mit Wasser und mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanoi gelöst, die Lösung über Magnesiumsilikat (= Florisil®) filtriert und eingeengt. Es wurden 32,4g 2-Chlormethyl-1,7-dimethyl-5-(2-thienyl)2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin als ölige Substanz erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet wurde.

C) 13,6g der vorstehend erhaltenen Substanz wurden nach der in Beispiel 1C beschriebenen Methode mit 8,2g Kallumpermanganat oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 C) beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wurde In Dichlormethan gelöst und mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 3,8g öliges 1,7-Dimethyl-2-oxo-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin erhalten.

D) 7,7g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 210ml Toluol gelöst. Nach Abkühlen auf -20°C wurden unter ^-Atmosphäre 8,1 g Kalium-tert.-Butylat hinzugefügt und das Gemisch noch weitere 15min gerührt. Dann wurden 4,6ml Isoamylniuit so langsam unter Kühlung zugegeben, daß dleTemperatur des Reaktionsgemisches unter O⁰C blieb. Anschließend wurde noch 30min bei O⁰C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung von 300ml eiskaltem Wasser, 300 ml Essigsäureäthylesterund 15 ml Eisessig gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 6,5 g 3-Hydroxyimino-1,7-dimethyl-2-oxo-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin als Schaumharz erhalten.

E) 2,0g des vorstehend erhaltenen i'roduktes wurden in 150ml Methanol gelöst. Es wurden 8g Raney-Nickel zugegeben, und

anschließend wurde 7,5 Stunden mit einem Wasserstoffdruck von 4bar hydriert. Zur Aufarbeitung wu'de der Katalysator

abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdeslilliert, Als Rückstand verblieben 1,4g Rohprodukt. Dieses wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter wäßriger Salzsäurelösung extrahiert. Die salzsaure Phase wurde abgetrennt, durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Eindampfen des Dichlormethanextraktes wurden 0,7g 3-Amino-1,7-dimethyl-2-oxo-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin als Schaumharz erhalten, welches ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktionsstufe weiterverarbeitet wurde.

F) Analog der in Beispiel 1 H) beschriebenen Methode wurden 1,15g des vorstehend erhaltenen 3-Amino-1,7-dimethyl-2-oxo-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin mit einer das gemischte Anhydrid aus 0,81 g 4 H-Pyrrolo[3,2,1 -ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure und 0,32ml Methansulfonsäurechlorid in Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 H) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 2,3g Rohprodukt erhalten, welches in Dichlormethan gelöst und durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 96:4 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 0,7 g Rückstand erhalten, der aus einem Gemisch aus Cyclohexan und Essigsäureäthylester kristallisiert wurde. Es wurden 0,4g kristallines 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij)-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)amino]-1,7-dimethyl-2-oxo-5-(2-thienyl)-1 H^.S-cl'hvdro-i 4-henzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 204⁰C bis 207⁰C erhalten.

Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden auch die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I durch Acylierung der entsprechenden 3-Aminobenzodiazepin-Derivate der Formel Il erhalten.

Bsp.	R¹	R¹	R³	R⁴ = durch R⁷ und	R⁸	Z	R^s	R^e	Bemerkungen
Nr.				R⁸ substituiertes	H
				Phenyl R⁷	H
9	CH₃-	8-OCH₃	H	2-F	4-F	-(CH₂J₃-	H	H	Schh.
10	CH₃-	7-CH₃	H	2-F	H	-(CH₂I₃-	H	H	FP:154-157
11	CH₃-	H	H	2-F	6-F	-(CH₂J₃-	H	H	FP:231-234
12	CH₃-	H	H	H	4-F	-(CH₂J₃-	Cl	H	Schh.
13	CH₃-	8-OCH₃	H	2-F	4-F	-(CH₂J₃-	H	H	FP:209-210
14	CH₃-	8-OCH₃	H	2-O-ipen	4-CI	-(CH₂J₃-	H	H	FP:188-192
15	CH₃-	8-OCH₃	H	2-F	6-F	-(CHi)₃-	H	H	FP: 222-225
16	CH₃-	8-OCH₃	H	3-CI	H	-(CH₂J₃-	H	H	FP:207-209
17	CH₃-	8-OCH₃	H	2-O-ipen	4-CI	-(CH₂J₃-	H	H	FP:176-178
18	CH₃-	7-CH₃ .	H	H	6-F	-(CH₂J₃-	H	H	FP:k31-238
19	CH₃-	H	H	3-CI	6-F	-(CHj)₃-	H	H	FP:273-277
20	CH₃-	H	H	2-F	H	-(CH₂J₃-	H	H	FP:254-257
21	CH₃-	H	H	2-O-ipen	H	-(CH₂J₃-	H	H	FP:201-205
22	CH₃-	H	H	2-F	H	-(CH₂J₃-	H	H	FP:246-251
23	CyCPr-CH₂-	H	H	H	H	-(CH₂J₃-	H	H	FP:145-147
24	CH₃-	7-CH₃	H	2-O-ipen	H	-(CH₂J₃-	H	H	FP:189-192
25	(CH₃J₂CH-	H	H	H	4-CI	-(CH₂J₃-	H	H	FP:135-140
26	CH₃-	7-CI	H	H	-(CH₂I₃-	H	8-F	FP:263-264
27	CH₃-	7-CH₃	H	3-CI	-(CH₂J₃-	H	H	FP:173-200S

Bsp

Nr.

R⁴ = durch R⁷ und R^B substituiertes Phenyl

R⁷ R"!

R^e Bemerkungen

28	CH₃-	7-CH₃	H	2-O-ipen	6-F	-(CH₂I₃-	H	H	H	FP: 178-181
29	CH₃-	7-CH₃	H	2-O-ipen	4-F	-(CH₂),-	H	H	H	FP: 184-188
30	CH₃-	H	H	4-CH₃	H	-(CH₂)S-	H	H	H	FP: 148-152
31	CH₃-	H	H	H	H	-(CH₂Jr-	H	H	8-OCH₃	FP:252-256
32	' CH₃-	H	H	H	H	-(CH₂J₃-	H	Sehn.	9-CI	FP:176-179
33	CH₃-	H	H	H	H	-(CH₂)J-	H		H	FP:193-197
34	CH₃-	H	H	H	H	-(CHj)₂-C(CH₃I₂-H	H	FP: 196-200
35	CH₃-	H	H	H	H	-(CH₂I₄-	H	FP:236-239
36	CH₃-	H	H	H	H	-pheneth-	H	Öl
37	CH₃-	H	H	H	H	-(CH₂)I-O-	H	FP:213-214
38	CHr-	H	H	H	H	-(CH₂J₂-S-	H	FP:255-259
Ιρβη	= Isoamyl, Cycpr =	Cyclopropyl	pheneth =	phen-1-yl-2-äthylen	Fp.	= Schmelzpunkt in ⁰C,	= Schaumherz	S = einlern
öl =	ölig

Beispiel I

3-I(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-

benzodlazepln enthaltende Tabletten.

Man stallte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette her:

3-l(4H-PYrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin Maisstärke

Milchzucker Gelatine (als 10%ige Lösung)

20 mg

60 mg

135 mg

6 mg

Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zerkleinert und das entstandene Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:

Talkum

Magnesiumstearat Maisstärke

und sodann zu Tabletten von 240mg verpreßt.

6 mg 5 mg 9 mg

Beispiel Il

3-|(4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino)-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-

benzodiazepin enthaltende Tabletten.

Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette wurden analog Beispiel I hergestellt.

3-[(4H-Pyrrolo[3,2_/1-ijJ-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

Maisstärke Milchzucker Gelatine (als 10%ige Lösung)

Talkum

Magnesiumstearat Maisstärke

20 mg

60 mg

135 mg

6 mg

5 mg

9 mg

R'

II

-Y III

Ilia

nib

R'

IV

IJ

Va

VI

VII

□ '

OK

N⁷H-C -il

!I

VIII

IX

CH₀-CH-CH₀-NH₀ι 2

OH

R^1--CO-Cl

XI

R¹

NH.

=0 4

XII

N-CO-CH₂HaI XIII

FT MgBr

XIV

R¹'-Hal

XV

N:-

XVI

,NH.

XVII

CH^-C-CO-OR-

XVIII

/^C-3

^sC-0R-

Il

XIX

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1,7-anellierten 1H-lndol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yDamiden der allgemeinen Formel I

worin ^

R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4—7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine

Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R⁴ für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Thiophen oder eine gegebenenfalls substituierte Fhenylgruppe a steht,

R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl und R⁸ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, R⁵ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6gliedriger carbocyclischer Ring analiiert sein kann, oder für eine —X—CH₂-CH₂-Kette, worin X an den

Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht, sowie deren Säureadditionsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel Il

worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel III

,5

worin R⁵, R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy oder eine reaktive Gruppe bedeutet,

-2- 292 458 acyliert und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt

oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formei I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R⁵ Wasserstoff bedeutet und Z eine Propylenkette darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R⁴ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe a darstellt, worin R⁷ und R⁸ obige Bedeutung besitzen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Z eine Alkylenkette mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² Wasserstoff, niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Halogen, insbesondere Chlor, und R³ Wasserstoff bedeuten, R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Halogen, insbesondere Fluor, und R⁸ Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor, bedeuten, R⁵ Wasserstoff bedeutet und R⁶ Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß