DD292840A5 - Verfahren zur herstellung wundverklebender haemostyptika - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinisch verwendbarer, wundverklebender, rueckstandslos resorbierbarer Haemostyptika auf der Basis von Kollagen tierischer Herkunft, vorzugsweise Schweinshautkollagen. Ziel der Erfindung ist es, Pharmaziebetrieben ein Verfahren zur Verfuegung zu stellen, das es ihnen ermoeglicht, medizinische Einrichtungen mit den erfindungsgemaesz hergestellten Haemostyptika zu versorgen. Das Wesen der Erfindung besteht in der Zusammenfuehrung inaktivierter Komponenten von biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebern, bevorzugt Fibrinogen und Thrombin, auf Traegersubstanzen aus tierischem Kollagen, gegebenenfalls unter Komplettierung mit weiteren Ingredentien. Der Zusammenhalt der Praeparate wird durch die Mitverwendung physiologisch unbedenklicher, rueckstandslos resorbierbarer Bindemittel, beispielsweise mehrwertige Alkohole, Monosaccharide, weitgehend proteolysierte Proteine, und anschlieszende Druck- und Temperaturbehandlungen bewirkt.{Blutungsstillung; Wundverklebung; Kollagen; biologische Kleber; inaktivierte Komponenten; Bindemittel, physiologisch; Pulver; Vliese; Folien; Verbunde; Druck; Temperatur}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinisch verwendbarer, wundverklebender, rückstandslos resorbierbarer Hämostyptika auf der Grundlage proteinhaltiger Materialien. Das Verfahren ist in Betrieben der pharmazeutischen Industrie bzw. in Betrieben von Industriezweigen anzuwenden, die sich auf die Bearbeitung eiweißhaltiger Materialien für medizinische Verwendungen spezialisiert haben.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Hummel, K., und Halse, T., beschrieben bereits 1952 die blutungsstillende Wirkung des Kollagens als lokales Hämostyptikum (Klin. Wochenschrift 20 [1952]).
Intensive chemische bzw. enzymatische Hydrolyse, anschließende mechanische Zerkleinerung, Dialyse, Gefrier- oder Lösungsmitteltrocknung von tierischen Häuten und Sehnen führten zu Kollagenpudern, die jedoch infolge ihrer großen Leichtheit von stärkeren Blutströmen fortgeschwemmt und infolge ihrer hohen Wasserlöslichkeit zu schnell aus dem Wundbereich abtransportiert und resorbiert wurden (Battista, V. A., Journ. of Applied Polymer Sience 11 11967], 481, Hait, M. R.,
Battista,V.A.,Stark,R.B.,McCord,C.W.,Surg.Forum14[1969l,51;Hait, M.R., Am. Journ.Surg. 120[1970],330; Mergard,U.E., Dissertationsschrift über die Wirkung verschiedener Hämostyptika, Freiburg/Breisgau 1971; Köhnlein, H.E., Mergard, U.E., Chirurg 43 [1972]; Haußmann, H.E., Mergard, U.E., Köhnlein, H.E.; Fortschr. Med. 92 [1972]).
Der Erhalt eines höheren Grades an Nativität des Kollagens wurde folgerichtig angestrebt und in Kollagenschwämmen, -schäumen und -vliesen vergegenständlicht (DE-AS 2730623, DE-OS 2943520).
Quervernetzung derzunächst noch lose zusammenhaltenden Präparate mit adstringierenden Substanzen bewirkte mechanische Stabilisierung, allerdings auch verringerte blutungsstillende Wirkung (DE-OS 1669531, DE-OS 1929856, DE-AS 1494740, DE-OS 1616288).
Behandlung von Tierhautkollagen mit ionisierbaren Säuren in Mengen, die maximal einer 90%igen Sättigung des Säurebindungsvermögens von Kollagen entsprechen, soll möglichst unversehrte Nativität, ausreichendem Reinheitsgrad und akzeptable mechanische Festigkeit der Hämostyptika sichern (DE- OS 2359949, DE-OS 2706317, US-PS 372955, US-PS 3810493).
Kombination und Komplettierung der hämostyptischen Wirksamkeit mit neuen Eigenschaften, beispielsweise bakteriziden Wirkungen, begünstigten Verfahren, nach denen Blutgerinnungsfaktoren, Hepannantagonisten, Fibronectine, Antibiotika u. a.
Substanzen in Kollagenpräparate eingebracht bzw. auf Kollagenpräparate aufgebracht wurden. In diesem Zusammenhang wurde auch die Imprägnierung wasserlöslichen Kollagens mit modifizierten Biopolymeren, beispielsweise Oxyzellulose oder Fibrinogen oder Gelatine, beschrieben.
(DE-OS 3037513, DE-OS 3056567, DE-OS 3212412, US-PS 4407787, DE-OS 3105624).
Der Aufwand für die Herstellung der Ausgangsmaterialien, insbesondere für die SH-Gruppenmodifizierung, war für die industrielle Praxis zu hoch.
Klebbarkeit der Hämostyptika auf kollagener Basis wurde als mehr oder weniger erwünschter Nebeneffekt andeutungsweise durch die SH-Gruppenmodifikation der Biopolymere und deren Einbau in die Struktur der Kollagenpräparate festgestellt.
Ähnliche Effekte sollen nach DE-OS 3315678 durch Schaffung assoziativer und reaktiver Zentren mittels partieller kryogener Zerstörung von Kollagenaufbereitungen während der Gefriertrocknung erzielt werden.
In der Erfindungsanmeldung DD-WP A 61 L/321502/3 wird Klebbarkeit von hämostyptisch wirkenden, rückstandslos resorbierbaren Formteilen aus kollagenem Material dadurch erreicht, daß eine Komponente eines biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebers in das Formteil integriert und die zweite bzw. weitere Komponenten unmittelbar vor oder während der Verwendung zur Blutungsstillung auf- bzw. eingebracht werden. Die Kleberbildung findet also vor Ort statt. Auch diesem Verfahren haftet der Nachteil an, daß es Erzeugnisse liefert, die vor dem chirurgischen Eingriff oder während des chirurgischen Eingriffes noch präpariert werden müssen.
Dieser Nachteil wurde durch gleichzeitiges Zusammenführen der in Lösung befindlichen Komponenten von biologischen Klebern, bevorzugt Fibrin, mittels Doppelinjektionsspritzen mit getrennten Kanülen unter Verzicht auf die blutaufsaugende und blutungsstillende Wirkung in der Wunde zu beheben versucht (Firmenschrift Immuno G. m.b. H. 1986; Bormann, Leuthold, Bad Saarow, Tagungsmaterial der militärmedizinischen Gesellschaft 1987).
Doch gerade aus dieser Entwicklungsrichtung erwachsen Folgeprobleme für den praktischen Chirurgen. Kritisch ist die mehrminütige Überbrückungszeit von der Mischung der gelösten Kleberkomponenten bis zur Kleberbildung einzuschätzen.
Verstopfung einer oder beider Kanülen der Doppelinjektionsspritze bzw. Auslaufen oder Fortschwemmen des noch nicht aggregierten Gemisches der Kleberkomponenten gefährden den Erfolg des Wundverschlusses. Die Fragen der rückstandslosen Resorption großer Fibrinkörper sind noch nicht beantwortet, auch können Probleme der Wundheilung im Munde nicht in genügender Weise berücksichtigt werden.
In dem Bestreben, den Chirurgen die Handhabung von blutungsstillendem wundhaftendem Material zu vereinfachen, wird in DD-PS 206936 die ein- oder allseitige Beschichtung eines Kollagenträgers, vorzugsweise eines Schaumes, mit Suspensionen der Komponenten von Fibrinklebern und anderen Ingredentien in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Alkanolen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern, Estern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, und die anschließende Verdampfung des Lösungsmittels geschützt.
Als Nachteile dieses Verfahrens sind die nur adhäsive, also lockere Haftung der suspendierten Artikel am Kollagenträger, die nicht vollständig auszuschließende vorzeitige Bildung des Fibrins in der Suspension, vor allen Dingen jedoch die Rückstandsproblematik, die sich aus der physikalischen Bindung der physiologisch bedenklichen Lösungsmittel an die riesige Oberfläche des Kollagenträgers ergibt, anzusehen. Unter den beschriebenen Bedingungen gelingt es nicht, die Lösungsmittel aus den Kollagenpräparaten vollständig zu entfernen, über eventuell vorhandene Spuren an festen oder hochsiedenden Verunreinigungen in den Lösungsmitteln, die ebenfalls im Präparat verbleiben, ist darüber hinaus noch nachzudenken.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, den Pharmazeutika herstellenden Betrieben ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, Versorgungskontore, Gewebebanken, Kliniken, Apotheken und andere medizinische Einrichtungen mit wundverklebenden, rückstandslos resorbierbaren Hämostyptika zu beliefern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet, medizinisch verwendbare, rückstandslos resorbierbare, wundverklebende, problemlos handhabbare, lokale Hämostyptika zum sterilen, blutungsfreien Verschluß von Wunden bzw. zur Auffüllung von nach chirurgischen Eingriffen entstehenden Körperhohlräumen herzustellen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zerkleinertes, gereinigtes, natives oder vernetztes desantigenisiertes, kollagenes Material, beispielsweise aus Schweinshautkollagen, mit allen inaktivierten Komponenten eines biologischen Zweioder Mehrkomponentenklebers versetzt, mit einem physiologisch unbedenklichen Bindemittel und gegebenenfalls mit weiteren
Ingredentien versehen, in eine der medizinischen Verwendung entsprechende Gestalt und Große konfektioniert sowie strahlensterilisiertwird und die Kleberkomponenten durch Korperflussigkeiten der zu schließenden Wunden bzw auszufüllenden Korperhohlraume und/oder durch körperfremde Flüssigkeiten zur Kleberbildung reaktiviert werden. Schnelle Verfügbarkeit in unterschiedlichen Abmessungen, blutungsstillende Wirkung, Haftfähigkeit an Wundinnen- bzw Wundaußenflachen, ruckstandslose Resorbierbarkeit und insbesondere problemlose Handhabung sind Voraussetzungen fur den sterilen, blutungsfreien und festhaftenden Verschluß von Wunden und die gefahrlose Auffüllung von nach chirurgischen Eingriffen verbleibenden Korperhohlraumen
Gegenüber bisher beschriebenen Verfahren bietet das erfindungsgemaße Verfahren den Chirurgen den Vorteil, daß die damit herstellbaren wundverklebenden Hamostyptika ohne Vorbehandlungen, beispielsweise ohne Beschichten, Durchtranken, Besprühen der Tragersubstanzen mit Aufbereitungen von Kleberkomponenten und somit ohne lastiges Kleben der vorbehandelten Tragersubstanzen an chirurgischen Instrumenten usw , leicht und unverzüglich appliziert werden können Das erfindungsgemaße Verfahren ermöglicht es, sowohl die hamostyptischen als auch die wundhaftenden Eigenschaften der verfahrensgemaß hergestellten Präparate zu sichern
Als vornehmlich die Blutungsstillung bewirkende Grundsubstanzen dienen kollagene Materialien in der Form von Kolagenpulvern oder Kollagenvliesen oder Kollagenfolien, von Kombinationen vorgenannter Materialien sowie von Kombinationen der kollagenen Materialien mit physiologisch unbedenklichen, resorbierenden Materialien mchtkollagenen Ursprungs, beispielsweise modifizierten Polysacchariden Dabei hat es der Verfahrenstechniker in der Hand, die blutungsstillenden Eigenschaften der Präparate einerseits oder deren leichtere bzw erschwerte Resorbierbarkeit andererseits zu betonen
Fur die Ausfüllung von nach operativen Eingriffen verbliebenen Korperhohlraumen kann es durchaus von Vorteil sein, die Resorbierbarkeit der Hamostyptika zeitlich zu verzogern, um körpereigenem Gewebe Gelegenheit zu geben, geordnet und strukturiert die Hohlräume auszufüllen Die zeitlich verzögerte Resorbierbarkeit wird erfindungsgemaß durch eine partielle oder vollständige Vernetzung des Kollagens mit vorzugsweise Aldehyden gesteuert Vollständige Vernetzung bedingt die verlangsamte Resorbierbarkeit Letztlich bewirken Saure-Base-Verhaltnisse, also die pH-Werte des Reaktionssystems, die gesteuerte Wirksamkeitsbreite, insofern, als niedrige pH-Werte die Vernetzung inhibieren und damit starke Blutungsstillung und schnelle Resorption gewährleisten und hohe pH-Werte die Vernetzung katalysieren und die schwächere Blutungsstillung, dafür jedoch verzögerte Resorption der erfindungsgemaß hergestellten Hamostyptika bewirken Als vornehmlich die Wundverklebung bewirkende Substanzen dienen inaktivierte Komponenten von biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebern, vorzugsweise des Fibrinklebers, die in oder auf den beschriebenen kollagenen Materialien statistisch nebeneinander verteilt werden, ohne daß sie vor der Applikation miteinander reagieren, vielmehr erst durch die bei der Applikation normalerweise austretenden Korperflussigkeiten oder falls diese nicht in ausreichendem Maße fließen, durch Wasser oder wäßrige Losungen reaktiviert werden
Die Inaktivierung der Kleberkomponenten, die erst die problemlose Handhabung wahrend der Applikation der Hamostyptika ermöglicht, kann nach mehreren Verfahren vorgenommen werden Es ist prinzipiell möglich, die Losungen aller Kleberkomponenten, vorzugsweise Fibrinogen und Thrombin, separat der Vakuumsubhmation und/oder Vakuumdestillation bei -300C bis max 25°C zu unterziehen und die dann pulverisiert und inaktiviert vorliegenden Kleberkomponenten in die trockene kollagene Grundsubstanz ein- bzw. auf die trockene kollagene Grundsubstanz aufzubringen Es ist auch möglich, die Losung einer Kleberkomponente in der Suspension des kollagenen Materials statistisch zu verteilen, das System gefriertrocknen und die fehlende Komponente entweder als Pulver ein-oder aufzubringen oder über die Suspension des kollagenen Materials Notwendig ist fur die Zusammenfugung der als Pulver und/oder Vliese und/oder Folien vorliegenden Ausgangsmatenalien zu einem als Stuck handhabbaren Fertigerzeugnis der Zuschlag eines Bindemittels oder mehrerer Bindemittel in statistischer Verteilung mit mindestens einer Kleberkomponente.
An die Bindemittel sind Anforderungen hinsichtlich physiologischer Verträglichkeit, chemischer Nichtreaktionsfahigkeit mit den Kleberkomponenten, den kollagenen Materialien und gegebenenfalls weiteren Ingredentien, Wasserloslichkeit, ruckstandsloser Resorbierbarkeit und physikalischer Bindungsfahigkeit mit allen im System vorhandenen Bestandteilen gestellt Diesen Anforderungen werden mehrwertige Alkohole, beispielsweise Hexite, Monosaccharide, Oligosaccharide, niedrigmolekulare Polysaccharide, beispielsweise Amylose, und weitgehend proteolysierte Proteine gerecht Gegebenenfalls können weitere Zuschlagstoffe dem System kollagene Grundsubstanz, Kleberkomponente, Bindungsmittel zugefugt werden, beispielsweise Antibiotika, Heparinantagonisten, Fibronectine, Proteaseinhibitoren, Blutgerinnungsfaktor XIII u a
In der Praxis hat es sich bewahrt, die kollagenen Materialien fur die wundverklebenden Hamostyptika partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, zu beladen
Im Falle der Verwendung von Kollagenpulver als Ausgangsmatenal werden alle Substanzen, also Kollagenpulver, inaktivierte Kleberkomponenten, Bindemittel, gegebenenfalls weitere Ingredentien bis zur homogenen, statistischen Verteilung gemischt, anschließend in gekühlte Formen aus physiologisch unbedenklichen Materialien, beispielsweise Edelstahl, überfuhrt und unter Drucken von 104Pa bis 104MPa in diesen Formen gepreßt, bei Beachtung der Temperaturobergrenze von 25°C Im Falle der Wahl von Kollagenvliesen als Ausgangsmatenal werden homogene Pulvergemische aus inaktivierten Kleberkomponenten, vorzugsweise Fibrinogen und Thrombin, und Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, inaktivierten Kleberkomponenten und Bindemitteln, gegebenenfalls komplettiert mit weiteren Ingredentien, mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen in die Vliese eingebracht Die Präparate werden anschließend Drucken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt Erfindungsgemaß kann auch die wäßrige Losung oder Suspension einer Kleberkomponente, gegebenenfalls Losungen/ Suspensionen weiterer Ingredentien den Suspensionen gereinigten, desantigenisierten kollagenen Materials zugesetzt werden, aus denen durch Gefriertrocknung in formgebenden Gefäßen aus physiologisch unbedenklichem Material Kollagenvliese gebildet werden.
In diese Kollagenvliese werden homogene Pulvergemische aus der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren inaktivierten Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren inaktivierten Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln und gegebenenfalls aus weiteren Ingredentien mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht. Die so gefertigten Präparate werden anschließend Drücken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt.
Im Falle der Wahl von Kollagenfolie als Ausgangsmaterial werden homogene Pulvergemische aus inaktivierten Kleberkomponenten, vorzugsweise Fibrinogen und Thrombin, und Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, inaktivierten Kleberkomponenten und Bindemitteln, gegebenenfalls komplettiert mit weiteren Ingredentien auf Kollagenfolien einseitig oder nacheinander beidseitig aufgebracht. Die so gefertigten Präparate werden Drücken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt.
Erfindungsgemäß kann auch die wäßrige Lösung einer Kleberkomponente, gegebenenfalls Lösungen/Suspensionen weiterer Ingredentien den Suspensionen gereinigten, desantigenisierten kollagenen Materials zugesetzt werden, aus denen durch Lufttrocknung unter Normaldruck in formgebenden flachen Gefäßen aus physiologisch unbedenklichem Material Kollagenfolien gebildet werden.
Auf diese Folien werden einseitig oder nacheinander zweiseitig homogene Pulvergemische aus der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren inaktivierten Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln und gegebenenfalls weiteren Ingredentien aufgebracht. Die so gefertigten Präparate werden anschließend Drücken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt.
Für spezielle Anwendungsfälle in der chirurgischen Praxis erscheint es angebracht, massereichere wundverklebende Hämostyptika zu applizieren. Erfindungsgemäß werden vorbeschriebene Präparate auf der Basis von Kollagenvliesen bzw. Kollagenfolien vorder Druck- und Temperaturbehandlung mit einer zweiten perforierten oder nichtperforierten Kollagenfolie bedeckt und dann der beschriebenen Druck- und Temperaturbehandlung unterzogen. Praktischerweise wird für die Folie bzw. das Vlies, die nicht unmittelbar einer Wunde aufliegen sollen, partiell oder voll vernetztes Kollagen verwendet, während die der Wunde aufliegende Folie aus nativem Kollagen gefertigt und zwecks schnellerer Aktivierung der Kleberkomponente perforiert wird. Bereitet es Schwierigkeiten, die Komponenten eines biologischen Klebers separat in inaktivierter, pulverisierter Form zu bereiten, bietet das erfindungsgemäße Verfahren die Möglichkeit, in Lösung bzw. Suspension befindliche Komponenten eines biologischen Klebers zu verwenden. Dazu wird die Lösung oder Suspension einer Komponente des biologischen Klebers, gegebenenfalls Lösungen oder Suspensionen weiterer Ingredentien den Suspensionen gereinigten, desantigenisierten kollagenen Materials zugesetzt, und daraus werden wie beschrieben Vliese oder Folien bereitet.
In separat bereitete Suspensionen zerkleinerten, desantigenisierten kollagenen Materials wird die Lösung oder Suspension der zweiten Komponente bzw. werden die Lösungen weiterer Komponenten von biologischen Klebern, gegebenenfalls Lösungen oder Suspensionen weiterer Ingredentien eingerührt und daraus wie beschrieben Vliese und Folien bereitet. Durch separate Inkorporation in Kollagenvliese oder Kollagenfolien werden Kleberkomponenten inaktiviert. Es ist nunmehr lediglich notwendig, zwischen Vliese bzw. Folien mit komplettierenden, inkorporierten Komponenten der biologischen Kleber die erfindungsgemäßen Bindemittel, gegebenenfalls weitere Ingredentien einzubringen und die Schichten den erforderlichen Drücken und Temperaturen auszusetzen.
Unter Beachtung dieser Gesichtspunkte gestattet es das erfindungsgemäße Verfahren zwei oder mehrere nach den beschriebenen Varianten gefertigte Flächengebilde aus den aufgeführten Ausgangsmaterialien auf der Basis von Kollagen, jedoch auch aus physiologisch unbedenklichen, rückstandslos resorbierbaren Materialien nichtkollagener Herkunft, beispielsweise Oligosacchariden, Polysacchariden, Proteinen, Proteinabbauprodukten, miteinander zu kombinieren. Im Falle der NichtVerfügbarkeit von Bindemitteln in pulverisierter Form werden erfindungsgemäß wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Bindemitteln, gegebenenfalls gemeinsam mit Lösungen und/oder Suspensionen weiterer Ingredentien in die Suspension zerkleinerten antigenisierten Kollagens eingebracht und daraus wie beschrieben Kollagenvliese und/oder Kollagenfolie und/oder Kollagenpulver gefertigt.
Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen darin, daß sie Erzeugnisse liefern, deren Eigenschaften optimal miteinander entsprechend der spezifischen Verwendung ohne weitere zeitraubende und die Handhabung erschwerende Arbeitsschritte und Zusätze unter voller Entfaltung der blutungsstillenden sowie der wundhaftenden Wirkung und gegebenenfalls weiterer Wirkungen kombiniert werden können.
Ausführungsbeispiel
Herstellung von wundverklebenden Hämostyptika
Das Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.
Prozentangaben beziehen sich auf die Masse haarentfernend geäscherter und gewaschener Schweinshäute.
7 kg haarentfernend geäscherter, tierischer Häute, beispielsweise Schweinshäute, werden bei 230C ± 2 K mit 1000% Wasser mittlerer Härte gewaschen und anschließend in einer Suspension von 10% Kalziumhydroxid in 300% Wasser bei 23°C ± 2 K wiederholt 5min bewegt und 2h stehengelassen.
Gesamtbehandlungsdauer95h
Nach Waschen mit 1 000% Wasser und möglichst vollständiger Entfernung des Waschwassers wird mit 3% Ammoniumchlorid 2 Stunden unter Bewegung behandelt und anschließend wiederum bei 23°C ± 2 K mit 1000% Wasser gewaschen.
Nach zweimaligem faltenfreiem Abpressen der Flüssigkeit von dertierischen Haut wird in Schichten von 1,8mm ± 0,1 mm gespalten. Der Fleischseitenspalt wird verworfen.
Die gespaltenen und erfindungsgemäß vorbehandelten Hautschichten werden in Stücke der Abmessungen 100mm x 100mm geteilt. Aus der Schlachtung herrührende thermisch oder mechanisch denaturierte Teile werden entfernt.
Anschließend werden die Hautstücke über 24 h unter zeitweiliger Bewegung mit 300% 0,5n Natronlauge p.a. behandelt und mit 2000% destilliertem Wasser bei 200C ± 2K gewaschen. Es schließt sich eine Behandlung mit 300% 0,2 η Salzsäure p.a. unter zeitweiliger Bewegung bei 200C ± 2 K über 20h an.
Die erfindungsgemäß bearbeiteten Hautstücke werden mit destilliertem Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des letzten Waschwassers 3,7 b is 4,2 beträgt.
Mit 500% frisch bereiteter 20%iger Wasserstoffperoxidlösung wird bei 200C ± 2K während 30minütiger Bewegung eine Desantigenisierung vorgenommen.
Die auf beschriebene Weise vorbehandelten Hautstücke werden gewolft und in 1 000% destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wird über mindestens 12 bis maximal 192 Stunden bei -40°C ± 5K eingefroren.
Nach Auftauen wird der Suspension 0,2% Formaldehyd, in diesem Falle jedoch bezogen auf den Trockenkollagengehalt, zugesetzt und das Reaktionssystem 8h bewegtz.
Danach wird die Suspension in 4 Durchläufen in einer Kolloidmühle, beispielsweise KM 4, bei einer Temperatur von maximal 25°C homogenisiert.
Die nunmehr vorliegende feindisperse Kollagensuspension wird in Polyesterformen der Innenmaße 100mm χ 100mm χ 5mm überführt.
In einem Brutschrank, beispielsweise BS 2, wird der Suspension bei Normaldruck, 25°C und 20fachem Luftwechsel · h~1 während 100 h mit getrockneter Luft Wasser entzogen. Die Restfeuchte beträgt 2%.
Die getrocknete Substanz wird in ca. 100mm2 große Stücken vorgebrochen und anschließend in Schlagmühlen, deren Schlagwerke und Mahlbecher aus Edelstahl ausgeführt sind, auf Korngrößen von ca. 300 μνη zerkleinert.
7500mg des Kollagenpulvers werden ΠΉί2500μιη pulverisiertem Fibrinogen, 15g pulverisiertem p-Sorbit, 2000 mg pulverisiertem Gentamycin und einer Menge pulverisiertem Thrombin homogen vermischt, die 7500 internationalen Einheiten entspricht.
Die Mischung wird in gekühlte Edelstahlformen überführt und unter einem Druck von 6 · 103MPa über 30 see zusammengepreßt.
Nach der Entformung wird doppelt verschweißt und strahlensterilisiert.
Claims (60)
1. Verfahren zur Herstellung medizinisch verwendbarer, vorzugsweise humanmedizinisch verwendbarer, wundverklebender, rückstandslos resorbierbarer, mit unterschiedlichen Resorptionszeiten ausgestatteter Hämostyptika aus kollagenem Material, gekennzeichnet dadurch, daß mit bekannten Methoden zerkleinertes, gereinigtes, natives oder vernetztes, desantigenisiertes kollagenes Material, beispielsweise aus Schweinshautkollagen, mit allen inaktivierten Komponenten eines biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebers versetzt, mit einem physiologisch unbedenklichen Bindemittel und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen versehen, in eine der medizinischen Verwendung entsprechende Gestalt und Größe konfektioniert sowie strahlensterilisiert wird und die Kleberkomponenten durch Körperflüssigkeiten der zu schließenden Wunden bzw. auszufüllenden Körperhohlräume und/oder durch körperfremde Flüssigkeiten zur Kleberbildung reaktiviert werden.
2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material natives oder partiell vernetztes oder vollvernetztes Kollagenpulver verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenvliese verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenfolie verwendet wird.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material Kombinationen der erfindungsgemäßen Materialien verwendet werden.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material Kombinationen der erfindungsgemäßen Materialien mit physiologisch unbedenklichen, resorbierbaren, nichtkollagenen, vorzugsweise flächigen Substanzen, beispielsweise aus Oligo- oder Polysacchariden, verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als biologischer Kleber vorzugsweise Fibrin aus beiden im Hämostyptikum statisch nebeneinander verteilt vorliegenden inaktivierten Komponenten Thrombin und Fibrinogen mit Hilfe der in das Hämostyptikum nach der Applikation bzw. Implantation eindringender Körperflüssigkeiten der zu schließenden Wunden bzw. auszufüllenden Körperhohlräume und/oder mit Hilfe körperfremder Flüssigkeiten gebildet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Inaktivierung beider Komponenten durch separate Vakuumsublimation und/oder Vakuumdestillation bei Temperaturen von —30°C bis max. 25°C der Aufbereitungen von Fibrinogen in bidestilliertem Wasser bzw. von Thrombin in wäßrigen Alkali- oder Erdalkalilösungen vorgenommen wird.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß nur eine Komponente inaktiviert wird und die Inaktivierung der 2. Komponente über deren Einbringung in eine wäßrige Suspension des gereinigten, desantigenisierten, nativen oder vernetzten kollagenen Materials, anschließende Formgebung und Gefriertrocknung oder Lufttrocknung der mit der gelösten Kleberkomponente versetzten wäßrigen Suspension des kollagenen Materials erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß Suspensionen 5g kollagenen Materials x "P1 Suspension bis250g kollagenen Materials χ 1~1 Suspension, vorzugsweise 100g kollagenen Materials χΓ1 Suspension enthalten.
11. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Fibrinogen 20mg · g~1 bis 900mg · g"1 kollagenen Materials, vorzugsweise 400mg · g~1 kollagenen Materials in der Suspension homogen verteilt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Fibrinogen die Konzentrationen der Fibrinogenlösungen in bidestilliertem Wasser 1 mg χ ml"1 Lösung bis 150mg x тГ1 Lösung, vorzugsweise 25mg x тГ1 Lösung betragen.
13. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Thrombin 0,5mg x g"1 kollagenen Materials bis 50mg x g~1 kollagenen Materials, vorzugsweise 20mg x g~1 kollagenen Materials homogen in der Suspension verteilt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Thrombin die Konzentrationen des Thrombins in 0,01 molaren bis 0,1 molaren wäßrigen Lösungen von vorzugsweise Kalziumchlorid 0,1 mg x ml"1 Lösung bis 100mg x тГ1 Lösung, vorzugsweise 10 mg x тГ1 Lösung, betragen.
15. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß zur Bildung von Kollagenvliesen erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen in entsprechend ihrer Verwendung ausgebildeten Formen aus physiologisch unbedenklichem Material, beispielsweise Edelstahl, überführt und in diesen gefriergetrocknet werden.
16. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß zur Bildung von Kollagenfolien erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen in Schalen der einer späteren Verwendung entsprechenden Grundflächen aus physiologisch unbedenklichem Material überführt und in diesen bei Normaldruck staubfrei luftgetrocknet werden.
17. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß trockenes natives oder partiell vernetztes oder voll vernetztes Kollagenpulver mit erfindungsgemäß inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Fibrinogen und mit erfindungsgemäß inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Thrombin intensiv gemischt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem Fibrinogen 20 mg x g"1 bis 900 mg x g~\ vorzugsweise 400 mg x g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagenpulvers beträgt.
19. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Thrombin 0,5 mg · g"1 bis 50 mg · g~1, vorzugsweise 20 mg g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagenpulvers beträgt.
20. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß als Bindemittel physiologisch unbedenkliche, wasserlösliche, leicht resorbierbare, gegenüber den Kleberkomponenten inerte Verbindungen, beispielsweise mehrwertige Alkohole, bevorzugt Hexite, und/oder Monosaccharide und/oder Oligosaccharide und/oder niedrigmolekulare Polysaccharide, bevorzugt Amylose, und/oder weitgehend proteolysierte Proteine verwendet werden.
21. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag der Bindemittel 50 mg g"1 bis 5000 mg · g~1, vorzugsweise 2 000 mg · g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagenpulvers beträgt.
22. Verfahren nach Ansprüchen 17 bis 21, gekennzeichnet dadurch, daß zusätzlich zu den Zuschlägen weitere pulverisierte Substanzen, beispielsweise Antibiotika, Heparinantagonisten, Fibronectine, Proteaseinhibitoren, Blutgerinnungsfaktoren homogen in den Gemischen verteilt werden.
23. Verfahren nach Ansprüchen 17 bis 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.
24. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 17 bis 23, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate in gekühlte Formen aus physiologisch unbedenklichem Material, beispielsweise Edelstahl, überführt werden.
25. Verfahren nach Ansprüchen 17 bis 24, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate in gekühlten Formen Drücken von 104Pa bis 104MPa, vorzugsweise 6 χ 103MPa in der erforderlichen Zeit ausgesetzt werden.
26. Verfahren nach Anspruch 24, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur während der Druckgebung 25°C nicht übersteigt und gegebenenfalls unter Verwendung von Kühlflüssigkeit bzw. Kältemischungen bzw. Trockeneis niedrig gehalten wird.
27. Verfahrennach Ansprüchen 1,8,10 bis 12 und 15, gekennzeichnet dadurch, daß in Kollagenvliese erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen und erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Thrombin mechanisch und/oderdurch Anlegen eines Unterdruckes und/oderdurch Anlegen eines Überdruckes und/oderdurch Injektionen eingebracht wird.
28. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 0,5mg · g~1 bis 50mg · g~1 vorzugsweise 20 mg · g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Thrombin mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen in Kollagenvliese eingebracht wird.
29. Verfahrennach Ansprüchen 1,8,10 und 13 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß in Kollagenvliese erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen und erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Fibrinogen mechanisch und/oderdurch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht wird.
30. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 20mg · g~1 bis 900mg · g"1, vorzugsweise 400 mg · g~1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Fibrinogen in Kollagenvliese mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht werden.
31. Verfahren nach Ansprüchen 1,20,21 und 27 bis 30, gekennzeichnet dadurch, daß in Kollagenvliese erfindungsgemäß angefertigte Bindemittel eingebracht werden.
32. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß gegebenenfalls erfindungsgemäße Zuschlagstoffe mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen in Kollagenvliese eingebracht werden.
33. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 27 bis 32, gekennzeichnet dadurch, daß erfindungsgemäße Präparate mit partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.
34. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 27 bis 33, gekennzeichnet dadurch, daß Kollagenvliese Drücken von 104Pa bis 104MPa, vorzugsweise 6 x 103MPa in der erforderlichen Zeit ausgesetzt werden und die Temperatur während der Druckgebung 25°C nicht übersteigt und gegebenenfalls unter Verwendung von Kühlflüssigkeit bzw. Kältemischungen bzw. Trockeneis niedrig gehalten wird.
35. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß auf native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenfolie erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Fibrinogen und erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Thrombin oder Gemische beider trockener, inaktivierter und pulverisierter Komponenten aufgebracht werden.
36. Verfahren nach Anspruch 35, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Fibrinogen 20mg · g~1 bis 900mg · g~\ vorzugsweise 400mg · g"1 trockener, nativer oder partiell vernetzter oder voll vernetzter Kollagenfolie beträgt.
37. Verfahren nach Anspruch 35, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Thrombin 0,5 mg · g"1 bis 50mg · g~\ vorzugsweise 20mg g"1 trockener oder partiell vernetzter oder voll vernetzter Kollagenfolie beträgt.
38. Verfahren nach Ansprüchen 35,20 und 21, gekennzeichnet dadurch, daß Bindemittel auf die Kollagenfolie aufgebracht und mit Kleberkomponenten gemischt werden.
39. Verfahren nach Ansprüchen 35 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß gegebenenfalls weitere Zuschlagstoffe auf die Kollagenfolie aufgebracht und mit den Kleberkomponenten sowie dem Bindemittel gemischt werden.
40. Verfahren nach Ansprüchen 35 bis 39, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolien partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.
41. Verfahren nach Ansprüchen 35 bis 40,25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
42. Verfahren nach Ansprüchen 35 bis 40, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate auf der Basis von vorzugsweise partiell oder voll vernetzter Kollagenfolie eine zweite, vorzugsweise native, perforierte oder nicht perforierte Kollagenfolie aufgelegt wird.
43. Verfahren nach Ansprüchen 35,42, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß Präparate auf der Basis zweier aufeinandergefügter Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
44. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 12,16 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß auf Kollagenfolien inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Thrombin aufgebracht wird.
45. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnetdadurch, daß0,5mg · g"1 bis 50mg · g~\ vorzugsweise 20 mg · g~1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Thrombin auf die Kollagenfolie aufgebracht werden.
46. Verfahren nach Ansprüchen 1,10,13,14,16 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß auf Kollagenfolien inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Fibrinogen aufgebracht wird.
47. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnetdadurch,daß 20mg · g"1 bis900mg · g"1, vorzugsweise 400 mg · g~1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Fibrinogen auf die Kollagenfolien aufgebracht werden.
48. Verfahren nach Ansprüchen 1,44 bis 47,20 und 21, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate auf der Basis von Kollagenfolie Bindemittel aufgetragen und mit der Kleberkomponente gemischt werden.
49. Verfahren nach Ansprüchen 1,44 bis 48 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate auf der Basis von Kollagenfolie gegebenenfalls weitere Zuschlagstoffe aufgetragen und mit der Kleberkomponente und dem Bindemittel gemischt werden.
50. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 44 bis 49, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolie partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.
51. Verfahren nach Ansprüchen 1,44 bis 50,25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
52. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 44 bis 50, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate vorzugsweise auf der Basis partiell oder voll vernetzter Kollagenfolie eine zweite, vorzugsweise native, perforierte oder nicht perforierte Kollagenfolie aufgelegt wird.
53. Verfahren nach Ansprüchen 1,52,25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß Präparate auf der Basis zweier aufeinandergefügter Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
54. Verfahren nach Ansprüchen 1,17 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß in native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenvliese Pulvermischungen mechanisch und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht und die derart gefertigten Präparate erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
55. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 16,20 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß Kollagenvliese unterschiedlicher Kleberausstattung miteinander und Kollagenfolien unterschiedlicher Kleberausstattung miteinander unter Zusatz von Bindemitteln und weiteren Zuschlagstoffen kombiniert sowie erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
56. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 16,20 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß mit Fibrinogen ausgestattete Koliagenvliese und mit Thrombin ausgestattete Kollagenfolien unter Zusatz von Bindemitteln und weiteren Zuschlagstoffen miteinander kombiniert und erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
57. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 16,20 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß mit Thrombin ausgestattete Kollagenvliese und mit Fibrinogen ausgestattete Kollagenfolien unter Zusatz von Bindemitteln und weiteren Zuschlagstoffen miteinander kombiniert und erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.
58. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß erfindungsgemäß präparierte Kollagenfolien, Kollagenvliese bzw. Kollagenpulver drei- und mehrlagig miteinander kombiniert werden.
59. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß erfindungsgemäß präparierte Kollagenfolien, Kollagenvliese und Kollagenpulver mit nichtkoliagenen, physiologisch unbedenklichen, resorbierbaren Flächengebilden, beispielsweise mit Oligosacchariden, Polysacchariden, Proteinen, Proteinabbauprodukten, zwei- oder mehrlagig miteinander kombiniert werden.
60. Verfahrennach Anspruch ^gekennzeichnet dadurch, daß Lösungen und/oder Suspensionen von Bindemitteln, gegebenenfalls mit Lösungen und/oder Suspensionen weiterer Ingredentien in die Suspensionen desantigenisierten Kollagens eingebracht und erfindungsgemäß zu Folien oder Vliesen oder Pulvern verarbeitet werden.
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO1995012371A1 (en) * | 1993-11-03 | 1995-05-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Hemostatic patch |
| WO2004054632A1 (de) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Langer, Hans-Georg | Blutungsstillende wundversorgung |
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-
1990
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012371A1 (en) * | 1993-11-03 | 1995-05-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Hemostatic patch |
| US5643596A (en) * | 1993-11-03 | 1997-07-01 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Hemostatic patch |
| WO2004054632A1 (de) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Langer, Hans-Georg | Blutungsstillende wundversorgung |
| DE202008008627U1 (de) | 2008-03-07 | 2009-07-23 | Aap Biomaterials Gmbh & Co. Kg | Implantat zur Wundabdeckung |
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