DD293263A5 - Mittel zur hemmung des tumorwachstums - Google Patents
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Abstract
Herstellung; Mittel; Wachstumshemmung; Tumorzellen; Mammakarzinom; Antioestrogen; Tumornekrosefaktor; pharmakologische Wirkqualitaet; Hitzeschock; chemische Substanzen; medizinische Forschung; pharmazeutische Industrie Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Mittels zur gezielten Hemmung des Wachstums oestrogenrezeptor-positiver Tumorzellen, insbesondere des Mammakarzinoms. Sie ist dadurch gekennzeichnet, dasz ein Antioestrogen wie Tamoxifen und Nafoxidin mit a- oder b-Tumornekrosefaktor kombiniert wird. Das Verhaeltnis der beiden Wirkstoffe kann in weiten Bereichen variieren, die Gesamtmenge im Mittel betraegt maximal 2%. Das neue Mittel wird erfindungsgemaesz auch zur Testung der pharmakologischen Wirkqualitaet der enthaltenen Stoffe eingesetzt, wobei die Tumorzellen zuvor, gleichzeitig oder nachfolgend einer Streszbehandlung durch Hitzeschock oder durch chemische Substanzen unterzogen werden. Anwendungsgebiete sind die medzinische Forschung und Therapie sowie die pharmazeutische Industrie.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Mittels zur gezielten Hemmung des Wachstums östrogenrezeptor-positiver Tumorzellen. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die medizinische Forschung und Therapie sowie die pharmazeutische Industrie.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es !st bekannt, daß in Zellen bei Streßeinwirkung (Hitzeeinwirkung) die Synthese einer Gruppe von Proteinen (Streßproteine, Hitzeschockproteine) induziert wird, die normalerweise nicht oder in geringer Menge in den Zellen auftreten. In allen Säugerzellen kommt im Molekulargewichtsbereich zw. 20000 und 30000 nur ein derartiges Protein vor, im folgenden „kleines Säugestreßprotein" (kSP) genannt. Das kSP ist wahrscheinlich in allen Geweben und Zellinien durch Hitze induzierbar und dann für die Ausbildung derThermotoleranz der Zellen mitverantwortlich (Landry, J., P. Chretien, H. Lambert, E. Hikey, and L.A.Weber. 1Pd9. Heat shock resistace conferred by expression of the human hsp27 gene in rodent cells. J. Cell. Biol. 109:7-15). Thermotolerante Zellen haben In Kultur unter relevanten Hitzeschockbedingungen eine im Vergleich zu Kontrollzellen bis zu 100 OOOfache Überlebensrate.
Das konstitutive Vorkommen des kSP in Geweben von Menschen und Mäusen ist weitgehend auf Karzinome der Mamma und des Endometriums sowie auf normales Endometrium und die Cervix beschränkt und korreliert dann gut mit dem Auftreten des Östrogenrezeptors (Ciocca, D. R., R.H.Asch, D.J.Adams, and W.L.McGuire. 1983. Evidence for modulation of a 24 K protein in human endometrium during the menstrual cycle. J.CIin. Endocrinol. Motab.57:496-499). Ist der Östrogenrezeptor vorhanden, kann das kSP mit Östrogenen induziert und mit Antiöstrogenen reprimlert werden (Moretti-Rojas, I., S.A.W. Fuqua, R.A.Montgomery, and W.L.McGuire. 1988. AcDNA for the estradiol-regulated 24K protein: Control of mRNA levels in MCF-7 cells. Breast Cancer Res.Treat. 11:155-163).
Im Ehrlich Aszites Tumor (EAT) steht das kSP (p25) in enger Beziehung zum Wachstumsverhalten dieses Tumors (Benndorf, R., P. Nürnberg, and H. Bielka. 1988. Growth phase-dependent proteins of the Ehrlich ascites tumor analyzed by one- and twodimensional electrophoresis. Exp. Cell Res. 174:130-138). Es wird wachstumsabhängig akkumuliert und existiert in 3 !soformen, von denen 2 phosphoryliert sind. Nach einem Hitzeschock wird das kSP verstärkt synthetisiert. Dabei entscheidet die Art des Schocks (Temperatur, Dauer), welche der Isoformen bevorzugt synthetisiert wird (Österreich, S., R. Benndorf, and H. Bielka. 1990. The expression of the growth-related 25kDa protein of Ehrlich ascites tumor cells is increased by hyperthermie treatment (heat shock). Biomed.Biochim.Acta49:219-226).
In weiteren Arbeiten wird auf einen Zusammenhang zwischen dem Zustand des kSP (ausgebildete Isoform) und der Wirksamkeit des Tumornekrosefaktors (TNF) hingewiesen (Robaye, B., A. Hepburn, R. Lecocq, W. Fiers, J.-M. Boeynaems, and J. E. Dumont. 1989. Tumor necrosis faktor-α induces the phosphorylation of 28kDa stress proteins in endothelial cells: Possible role in protection against cytotoxicity? BBRC163:301-308). TNF ist für bestimmte Tumorzellen in vitro zytotoxisch und kann, wie irn Falle des EAT, eine Tumornekrose verursachen.
Bisher wurden noch keine Möglichkeiten entwickelt, das Wachstum Östrogenrezeptor-positiverTumorzellen auf der Basisdieser Befunde gezielt zu hemmen.
-2- 293 263 Ziel der Erfindung Ziel ist es, eine verbesserte selektive Schädigung von Östrogenrezeptor-positiven Tumorzellen zu erreichen,
Darstellung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung eines Mittels zur gezielten Hemmung des Wachstums Östrogenrezeptor-positiver Tumorzellen, insbesondere des Mammakarzinoms.
Erfindungsgemäß wird das Mittel hergestellt, indem ein Antiöstrogen und ein Tumornekrosefaktor kombiniert werden. Zweckmäßigerweise wird dieses Mittel in Form einer lOOOOfach konzentrierten alkoholischen Stammlösung des Antiöstrogens und einer lOOfach konzentrierten Stammlösung des Tumornekrosefaktors in physiologischer Kochsalzlösung den Östrogenrezeptor-postitiven Tumorzellen zugesetzt. Das Verhältnis Antiöstrogen:Tumornekrosefaktor kann in weiteren Bereichen, zwischen 1:1000000 bis 1000000:1, vorzugsweise zwischen 1:100 bis 100:1, variieren.
Der Gesamtanteil der beiden Wirkstoffe im Mittel beträgt maximal 2%, wobei die wirksame Konzentration des Antiöstrogens bevorzugt bei 10'6M liegt, die des Tumornekrosefaktors bevorzugt bei 2000U/ml.
Bevorzugt verwendete Antiöstrogene sind Tamoxifen und Nafoxidin, die verwendeten Tumornekrosefaktoren sind die α- oder ß-Form.
Das neue Mittel kann erfindungsgemäß zur Testung der pharmakologischen Wirkqualität der enthaltenen Antiöstrogene und/ oder Tumornekrosefaktoren eingesetzt werden. Dazu sind verschiedene zeitlichen Abfolgen des Einsatzes des Mittels möglich:
- Antiöstrogen und Tumornekrosefaktor werden gleichzeitig verabreicht
- Antiöstrogen v/ird Stunden bis Tage vor der Gabe des Tumornekrosefaktors verabreicht
- beide Komponenten des Mittels werden gleichzeitig oder nacheinander verabreicht, jedoch werden die Tumorzellen zuvor, gleichzeitig, oder nachfolgend einer Hitzeschockbehandlung ausgesetzt.
Als streßauslösende Manipulation kann auch eine Applikation streßauslösender Substanzen dienen (z. B.: NaAsO3). Die Zeitspanne zwischen dem Einsatz des Mittels und der Hitzebehandlung bzw. dem Zusatz streßauslösender Substanzen kann Stunden bis Tage betragen. Die Wirkung der eingesetzten zu prüfenden Stoffe wird zum Beispiel anhand der Überlebensrate der Zellen gemessen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren v/ird ein neues Mittel zur Verfügung gestellt, welches potentiell in der medizinischen Forschung und Therapie eingesetzt werden kann. Ferner erlaubt die Erfindung, die pharmazeutische Wirkqualität von Antiöstrogenen und Tumornekrosefaktoren in einfacher Weise zu bestimmen. Die Erfindung soll nachfolgend in Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Einer Kultur (5ml Medium) der Turmorzellinie MCF 7 wird zunächst Tamoxifen (Ο,δμΙ einer 1(T2M alkoholischen Stammlösung) und nach 24h a-TNF (10000U gelöst in 40μΙ physiologischer Kochsalzlösung) gegeben. Mach weiteren 24h wird das Wachstum der Tumorzellen durch einen Vitalitätstest ermittelt. Als Kontrolle dienen gleich behandelte normale Mammaepithelzellen.
Einer Kultur (5 ml Medium) der Turmorzellinie MCF 7 wird zunächst Tamoxifen (0,5 μΐ einer 10~2 M alkoholischen Stammlösung) und a-TNF (100U, gelöst in 40μΙ physiologischer Kochsalzlösung) gegeben. Nach 24 h wird die Kultur dem folgendem Hitzeschockregime ausgesetzt: 1 h 41,50C, 3 h 370C, 1 h 43,50C. Anschließend wird das Wachstum der Tumorzellen durch einen Vitalitätster.t ermittelt. Als Kontrolle dienen gleich behandelte normale Mammaepithelzellen.
Einer Kultur (5ml Medium) der Turmorzellinie MCF 7 wird zunächst Tamoxifen (0,5μΙ einer 10~2 M alkoholischen Stammlösung) und a-TNF (100U gelöst in 40μΙ physiologischer Kochsalzlösung) gegeben. Nach 24h wird der Kultur NaAsO3 (500μΜ Endkonzentration) zugesetzt. Anschließend wird das Wachstum der Tumorzellen durch einen Vitalitätstest ermittelt. Als Kontrolle dienen gleich behandelte normale Mammaepithelzellen.
Bei Applikation in vivo (Tier, Mensch) hat das Mittel folgende Zusammensetzung (Menge bezogen auf ein 70 kg schweres Tier bzw. auf einen 70kg schweren Menschen):
Antiöstrogen (Tamoxifen) 30 mg
Ethanol 40 μΙ Polyethylenglykol 19
Physiologische Kochsalzlösung, enthaltend 6 x 105U (ca. 300μg a-TNF) und 0,2%Methylhydroxybenzoat 1ml
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur gezielten Hemmung des Wachstums von Tumorzellen,
gekennzeichnet dadurch, daß ein Antiöstrogen mit einem Tumornekrosefaktor in pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen kombiniert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Hemmung des Wachstums humaner Mammakarzinomzellen, gekennzeichnet dadurch, daß ein Antiöstrogen mit einem Tumornekrosefaktor in pharmezeutisch üblichen Trägerstoffen kombiniert wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gesamtanteil an
Antiöstrogenen und Tumomekrosefaktor < 2%.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, gekennzeichnet durch ein Verhältnis
Antiöstrogen :Tumornekrosefaktor von 1:1000 000" bis 1000 000:1, vorzugsweise 1:100 bis 100:1.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Einsatz von Tamoxifen oder Nafoxidin als Antiöstrogen und durch Einsatz von α- oder ß-Tumornekrosefaktor.
6. Testverfahren zur Prüfung der pharmakologischen Wirkqualität von Antiöstrogenen und/oder Tumornekrosefaktoren, dadurch gekennzeichnet, daß der zu prüfende Stoff einem Organismus appliziert, am Organismus vorher, gleichzeitig oder nachfolgend eine streßauslösende Manipulation vorgenommen und die Wirkung der zu prüfenden Stoffe gemessen wird.
7. Testverfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als streßauslösende Manipulation eine Hitzeschockbehandlung durchgeführt wird.
8. Testverfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als streßauslösende Manipulation Substanzen appliziert werden, die die Streßreaktion im Organismus auslösen.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0893121A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-27 | Akzo Nobel N.V. | Oral anzuwendende flüssige Arzneilösung |
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1990
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