DD293591A5

DD293591A5 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha-ethynyl-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-on

Info

Publication number: DD293591A5
Application number: DD32254788A
Authority: DD
Inventors: Hans-Joachim Siemann; Gerhard Langbein; Margit Richter; Ina Thieme
Original assignee: Jenapharm,De
Priority date: 1988-12-02
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1991-09-05

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17a-Ethinyl-17b-hydroxy-androst-4-en-3-on. Die erfindungsgemaesz hergestellte Verbindung ist ein Wirkstoff mit oraler progestagener Wirkung und dient zugleich als wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von weiteren Steroidwirkstoffen. Als Ausgangsmaterial wird * eingesetzt, das mit Ethin in Gegenwart von Kaliumisobutanolat, Kaliumisopropanolat oder Kalium-tert.-butanolat und unter Verwendung von 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran bzw. Gemischen davon umgesetzt wird. Bei Verwendung von * als Ausgangsmaterial kann bei der Umsetzung auf die Verwendung von Ethin verzichtet werden. Durch Ansaeuern der Reaktionsloesung und Extraktion mit einem organischen Loesungsmittel erhaelt man 17a-Ethinyl-17b-hydroxy-androst-4-en-3-on.{17a-Ethinyl-17b-hydroxy-androst-4-en-3-on; * * Ethin; Kaliumisobutanolat; Kaliumisopropanolat; Kalium-tert.-butanolat; 1,4-Dioxan; Tetrahydrofuran}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy androst^-en-S-on. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist ein Wirkstoff mit oral progestagener Wirkung und dient zugleich als wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von weiteren Steroidwirkstoffen, wobei die 17oständige Ethinylgruppc den Ausgangspunkt für den Aufbau einer Acetyl- oder Dihydroxyacetonseitenkette am C-Atom 17 des Steroidgrundgerüstes bilden kann.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß man 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on aus Androst-4-en-3,17-dion durch Umsetzung in flüssigem Ammoniak mit Kalium und Ethin, mit verschiedenen Kalium-tert.-alkoholaten und Ethin oder mit Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex erhält. Als Lösungsmittel werden hauptsächlich Benzen,Toluen, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dioxan verwendet (D.Onken und D.Heublein „Ethinierte Steroide" Pharmazie 25 (1), 3,1970).

Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-4-en-Steroiden aus 3-Keto-1,4-dien-Steroiden bekannt, das in der katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines homogenen Katalysators (Tris(triphenylphosphin)-rhodium(D-chlorid) besteht. Bei Anwesenheit jiner Ethinylgruppe im Molekül wird diese zur Ethylgruppe hydriert (Organic Reactions Vol. 24, S. 15, John Wiley & Sons, Inc. 1976).

Des weiteren ist eine Methode bekannt, bei der durch katalysierten Wasserstofftransfer aus 3-Keto-1,4-dien-Steroiden die entsprechenden 3-Keto-4-en-Steroide erhalten werden. Dabei kommt als Katalysator 10%iges Palladium auf Kohle und als Wasserstoffdonor Benzylalkohol zur Anwendung. Auch in diesem Fall bleibt eine im Molekül befindliche Ethinylgruppe nicht intakt und wird zur Vinylgruppe reduziert (R. A. W. Johnstone und A. H. WilbyChem. Rev. 1985,85,129 bis 170; R.\ itali,G.Caccia und R.Gardi J. Org. Chem. 1972,37,3745).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von dem leicht zugänglichen Androsta-1,4-dien-3,17-dion oder dem daraus hergestellten 17a-E⁽.:>..iyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on, auf chemische und ökonomische Weise in einem Syntheseschritt das bereits bekannte 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen einfachen Weg zu erschließen, um in einem Schrit von dem relativ leicht zugänglichen Androsta-1,4-dien-3,17-dion oder dem daraus hergestellten 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on zu 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on zu gelangen.

Erfii,dungsgemäß wird 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on dadurch hergestellt, daß man eine Lösung von Androsta-1,4-dien-3,17-dion in einem organischen Lösungsmittel innerhalb von 15 bis 20 Minuten bei einer Temperatur von 5⁰C bis 8°C zu einer mit Ethin gesättigten Suspension von Kaliumalkoholat in einem organischen Lösungsmittel gibt, das Einleiten von Ethin nach Zugabe der Androsta-1,4-dien-3,17-dion-Lösung für weitere zwei Stunden fortgesetzt und nach beendeter Zugabe den

Reaktionsansatz bei 15⁰C bis 25⁰C für 80 bis 100 Stunden stehen läßt, danach mit konz. Salzsäure ansäuert und anschließend das

gebildete 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on mit einem organischen Lösungsmittel nach bekannten Verfahrenextrahiert.

Erfindungsgemäß wird 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on auch dadurch hergestellt, daß man anstelle von Androsta-

1,4-dien-3,17-dion unter analogen Reaktionsbedingungen, wobei man auf die Verwendung von Ethin verzichten kann, 17a-

Ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on einsetzt. Als Kaliumalkoholate werden vorzugsweise Kaliumisobutanolat, Kaliumisopropanolat oder Kalium-tert.-butanolat in einem Molverhältnis Steroid:Alkoholat wie 1:8 bis 1:15 verwendet. Als organische Lösungsmittel kommen vorzugsweise 1,4-Dioxan

und Tetrahydrofuran oder Gemische davon zur Anwendung. Die Reaktion wird unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeitdurchgeführt.

Entgegen der Tatsache, daß Hydrogen-Transfer Reaktionen an Olefinen mit unterschiedlichen Hydrogen-Donatoren (primäre

und sekundäre Alkohole, cyclische Ether, Hydroaromaten, Hydrazin) nach den Angaben in der Literatur immer unter der

Verwendung von homogenen oder heterogenen Katalysatoren, wie z. B. Salzen oder Komplexen des Palladiums, Platins, Rutheniums, Rhodiums, Iridiums, Eisens, Nickels und Kobalts oder in feinverteilter metallischer Form, ggf. an verschiedenen Trägern fixiert, insbesondere Kohle, Kalziumkarbonat oder Bariumsulfat, ablaufen (R. A.W. Johnstone und A. H. Wilby Chem. Rev. 1985,85,123 bis 170), wurde überraschend gefunden, daß unter der katalytischer) Wirkung von Kaliumisobutanolat, Kaliumisopropanolat und Kalium-tert.-butanolat eine Wasserstoffübertragung (Transfer Hydrogenation) vom Lösungsmittel

1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran erfolgt und die 3-Keto-1,4-dien-Struktur des 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-onsund des Androsta-1,4-dien-3,17-dions (unter zusätzlicher Verwendung von Ethin) zur 3-Keto-4-en-Struktur umgewandelt wird.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-onausADD

In einem Sulfierkolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr und Destillationsaufsatz mit Vorlage werden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß

123,27g Kaliumhydroxid (Gehalt 83,27%) und 1,2751 Isobutanol (Wassergehalt <0,05Vol.-%) vorgelegt. Durch Erwärmen in einem Ölbad wird zunächst uas Kaliumhydroxid unter Rühren gelöst. Durch Aufheizen des Ölbades auf 185°C bis 190⁰C wird kontinuierlich aus dem Sulfierkolben abdestilliert, wobei ein Isobutanol/Wasser-Gemisch übergeht. Mit zunehmender Destillation steigt die Innentemperatur und die Siedetemperatur des übergehenden Destillats. Insgesamt werden 0,81 Isobutanol/Wasser-Gemisch in einer Zeit von 100 Minuten abdestilliert. Danach wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 80°C weiter destilliert, bis kein Destillat mehr übergeht. Man läßt das so hergestellte Kaliumisobutanolat auf Raumtemperatur abkühlen, belüftet die Apparatur mit Argon und gibt anschließend 430ml 1,4-Dioxan (p.a., Wassergehalt <0,2Vol.-%) zu. Beginnend bei Raumtemperatur sättigt man die Kaliumisobutanolat/Dioxan-Mischung mit gereinigtem Ethin, wobei der Reaktionsansatz auf 5°C bis 8⁰C abgekühlt wird. Nach erfolgter Sättigung tropft man unter Rühren und weiterem Einleiten von Ethin bei einer Temperatur von 5⁰C bis 8⁰C eine Lösung bestehend aus 50g Androsta-1,4-dien-3,17-dion in 143 ml 1,4-Dioxan (p.a., Wassergehalt <0,2Vol.-%) innerhalb von 20 Minuten zu. Das Einleiten von Ethin bei der oben atigegebenen Temperatur wird bis zur vollständigen Umsetzung des Androsta-1,4-dien-3,17-dions fortgesetzt. Die Kontrolle erfolgt mittels Dünnschichtchromatografie. Danach bleibt der Reaktionsansatz weitere 94 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit stehen. Nach Ablauf der Reaktionszeit werden zum Ansatz 178,5ml konz. Salzsäure unter Kühlen so zugetropft, daß eine Temperatur von 3O⁰C nicht überschritten und ein pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt wird. Nach weiterem Verdünnen mit Wasser wird mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Rotationsverdampferzur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluen und anschließend aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on erhalten wird. Schmelzbereich: 268 bis 276⁰C; IaJg⁰: +30° (c = 1; Dioxan).

UV: Ä_max242nm (e = 13207; Methanol); IR (cm"'; KBr): 1625,1670,3280,3440; NMR (8, ppm, Pyridin-D₆): 0,99 (3H,c, 18- CH₃), 1,03 (3 H, s, 19-CH,), 3,39 (1H, s,-C=CH), 5,82 (1H, m, 4-H), 7,28 (1H, m, 17ß-OH).

Beispiel 2

17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on aus 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on

Aus 23,5g Kaliumhydroxid mit einem Gehalt von 87,34% (= 20,52g 100%iges Kaliumhydroxid) und 180ml Isobutanol

(Wassergehalt <0,05Vol.-%) wird wie im Beispiel 1 beschrieben, Kaliumisobutanolat hergestellt. Zu dem Alkoholat gibt man86ml 1,4-Dioxan (p.a., Wassergehalt <0,2Vol.-%) und unter Rühren und Ausschluß von Luftfeuchtigkeit wird dazu innerhalb von15 Minuten eine Lösung von 10g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on in 120ml 1,4-Dioxan (p.a., Wassergehalt<0,02Vol.-%) zugetropft.

Danach rührt man tien Ansatz weitere 96 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf der Reaktionszeit säuert man mit 36ml

konz. Salzsäure an, wobei die Temperatur 30°C nicht überschreiten soll. Danach wird mit 120 ml Wasser verdünnt und weiter, wieim Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand wird zunächst aus Toluen und danachaus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on erhält.

Schmelzbereich: 268 bis 271⁰C;

[a)ä°:+29°(c = 1; Dioxan)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von na-Ethinyl-Uß-hydroxy-androst^-en-S-on, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Androsta-1,4-dien-3,17-dion in einem organischen Lösungsmittel innerhalb von 15 bis 20 Minuten bei einer Temperatur von 5°C bis 8°C zu einer mit Ethin gesättigten Suspension von Kaliumalkoholat in einem organischen Lösungsmittel gibt, das Einleiten von Ethin nach Zugabe der Androsta-1,4-dien-3,17-dion-Lösung für weitere zwei Stunden fortgesetzt, nach beendeter Zugabe den Reaktionsansatz bei 15°C bis 25^CC für 80 bis 100 Stunden stehen läßt, danach mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und anschließend das gebildete 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on nach bekannten Verfahren isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kaliumalkoholato vorzugsweise Kaliumisobutanolat, Kaliumisopropanolat oder Kalium-tert.-butanolat in einem Molverhältnis Steroid: Alkoholat wie 1:8 bis 1:15 verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel vorzugsweise 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran bzw. Gemische davon eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on in einem organischen Lösungsmittel innerhalb von 15 bis 20 Minuten bei einer Temperatur von

5°C bis 8°C zu einer Mischung von Kaliumalkoholat in einem organischen Lösungsmittel gibt und nach beendeter Zugabe weiter nach voranstehenden Ansprüchen verfährt.