DD294484A5 - Verfahren zur herstellung von 2-piperidinoalkanol-derivaten - Google Patents

Abstract

* der Formel * worin Q S oder CHCH; X H, OH oder einen anderen aromatischen Substituent; R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; Y und Y1 zusammen genommen Arylmethylen oder Aralkylmethylen (oder ein entsprechendes Epoxyderivat) oder, wenn Y und Y1 getrennt genommen werden, Y Wasserstoff oder CH und Y1 Aryl, Aralkyl, Arylthio oder Aryloxy bedeuten; und strukturell verwandte 2-(Piperidino)alkanole; pharmazeutische Zusammensetzungen davon; Verfahren zur Behandlung von ZNS-Stoerungen mit diesen; und Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der genannten Verbindungen nuetzlich sind. Formel (I){Herstellungsverfahren; Azabicyclo-Verbindungen; Alkanole; pharmazeutische Zusammensetzung; ZNS-Stoerung; Zwischenprodukte}

Description

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft durch die Formeln (I), (II) und (III) unten definierte neuroprotektive (antiischämische und Rezeptoren für erregende Aminosäureen blockierende) 2-Piperidino-l-alkanol-Derivate; pharmazeutisch verträgliche Salze davon; ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Schlaganfällen oder degenerativen ZNS-Krankheiten, wie Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und Parkinson Krankheit; und gewisse Zwischenprodukte dafür.

Ifenprodi' ist eine racemische, sogenannte dl-erythro-Verbindung mit der entsprechenden stereochemischon Formel

OH

die als blutdrucksenkendes Mittel vertrieben wird, eine Verwendung, die durch eine Reihe von nahen Analoga geteilt wird; Carron et al., U.S. Patent 3 509 164; Carron et al., Drug Res., Bd. 21, SS. 1992-1999 (1971). Erst kürzlich wurde gezeigt, daß Ifenprodil antiischämische und Rezeptoren für erregende Aminosäuren blockierende Wirksamkeit besitzt; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap. Bd. 247, SS. 1211-21 (1988); Carter et al., loc. cit. SS. 1222-32 (1988). Siehe auch Französisches Patent 2546166. Ein Ziel,'das im wesentlichen durch

die vorliegende Erfindung erreicht wurde, bestand darin, Verbindungen zu finden, die solche neuroprotektive Wirksamkeit in gutem Ausmaß besitzen, dabei gleichzeitig aber erniedrigte oder keine nennenswerte blutdrucksenkende Wirksamkeit entfalten.

Von gewissen strukturell verwandten l-Phenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-1-propanolen wurde berichtet, daß sie als Analgetika nützlich sind, U.S. Patent 3 294 804; und von 1-(4-(Amino- und Hydroxy-alkyl)phenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-l-alkanolen und -alkanonen wurde berichtet, daß sie analgetische, blutdrucksenkende, psychotrope oder entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen. Japanische Kokai 53-02 474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) und 53-59 675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).

ZIEL DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf Verbindungen der Formel

— (I)

worin bedeuten:

R ist H, (Ci-C₆)Alkyl, (C₂-C₆)Alkenyl oder (C₂-C₆ »Alkinyl;

X ist Wasserstoff, (Ci-Ca)Alkyl, Halogen, OR¹, OCOR¹, '.O₂R¹, SR¹, NHR¹, NHCOR¹, CONH₂ oder CN; R¹ ist Wasserstoff oder (Ci-C3)Alkyl; Q ist S oder CH=CH;

Y und Y¹, wenn zusammengenommen, sind

χ¹

«CH(CH₂)_n Pj-*) oder

CH (CH₂) _n YT J

wenn Y und Y¹ getrennt genommen werden, ist Y Wasserstoff oder OH und Y¹ ist

•-er

oder

Y ist Wasserstoff und Y¹ ist X¹

η ist O, 1, 2 oder 3;

m ist 0, 1, 2, 3 oder 4;

Q¹ hat unabhängig eine Bedeutung von Q wie oben definiert;

X¹ hat unabhängig eine Bedeutung von X wie oben definiert; und

Z ist O, S, SO oder SO2;

auf Verbindungen der Formel

— (II)

worin bedeuten: D ist

oder

Y² und Y³, wenn zusammengenommen, sind

„1

oder

CH(CH₂)

7 oder

wenn Y² und Y³ getrennt genommen werden, ist Y² OH und Y³ ist

-(CH₂);

Y⁹ ist

-(CH₂),

und R, R¹ , X, X¹ , Q, Q¹ , η und m sind wie oben definiert;

und auf Verbindungen der Formel

OH

— (III)

worin bedeuten:

Y⁴ ist Wasserstoff und

Ri R¹ » Q/ Q¹/ X/ X¹ und Z sind wie oben definiert; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll Salze einschließen, sich aber nicht darauf beschränken, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Mesylat, Maleat und Succinat. Solche Salze werden üblicherweise durch Umsetzung der freien Basenform der Verbindung (I) .II) oder (III) mit einer geeigneten Säure, üblicherweise einem Moläquivalent, und in einem Lösungsmittel hergestellt. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden im allgemeinen durch Einengen des Lösungsmittels und/oder Zusatz eines NichtLösungsmittels isoliert.

Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im allgemeinen als R die Methylgruppe auf und besitzen die relative (1S*,2S*)~ oder threo-Stereochemie in den 1- und 2-Stellungen der Propanolkette, d.h.

Unabhängig von der Bedeutung von R sind bevorzugte Verbindungen außerdem solche der Formel (I) oder (II), worin Y und Y¹ oder Y² und Y³ getrennt genommen werden und außerdem Y oder Y² als OH oder Y¹ als -Z(CiH₃QMX¹ vorliegt; oder besitzen die Formel (III) . Die bevorzugte Bedeutung für Z ist in allen Fällen S.

Die vorliegende Erfindung ist außerdem auf pharmazeutische Zusammensetzungen und auf Verfahren zur Behandlung eines Säugers, insbesondere des Menschen, "gerichtet, der an Störun-

gen des Zentralnervensystems leidet, die darin bestehen, «.laß man an diesen Sauger eine neuroprotektiv wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) verabreicht. Diese Zusammensetzungen und Verfahren sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Schlaganfällen, der Alzheimer Krankheit, der Parkinson Krankheit, der Huntington Krankheit und bei verwandten Störungen des Zentralnervensystems.

Die vorliegende Erfindung ist außerdem gerichtet auf Zwischenproduktverbindungen der Formel

,5

«—(IV)

worin bedeuten:

A und B, wenn zusammen genommen, sind Sauerstoff und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder, wenn sie getrennt genommen werden, ist A Wasserstoff und B ist Hydroxy;

X² ist Wasserstoff, (Ci-C₃)Alkyl, Halogen, OR¹, OR², COOR¹ , OCOR¹ , SR¹ , SR² , NHR¹ , NR¹R³ , NHCOR¹ , CONH₂ oder CN; R¹ ist Wasserstoff oder (Ci-C3)Alkyl;

R² ist eine konventionelle Hydroxy- oder Mercaptanschutzgruppe;

R³ ist eine konventionelle Aminoschutzgruppe; Y^s und Y⁶, wenn zusammen genommen, sind

X³

H (CH₂) _n

- 7

wenn Y³ und Y⁶ getrennt genommen werden, ist Y^s Wasserstoff oder OH und Y⁶ ist

X³

-^|CH2>»

Y³ ist Wasserstoff und Y⁶ ist

X³ hat unabhängig eine Bedeutung von X² wie oben definiert; mit der Maßgabe, daß dann, wenn A und B getrennt genommen werden, mindestens eines von X² und X³ OR², SR² oder NR¹R³ ist;

Z ist 0, S, SO oder SO2; und

R, Q> Q¹/ η und m sind wie oben definiert;

auf Zwischenproduktverbindungen der Formel

worin bedeuten: E ist

•r⁷

.8

ortcr

Y⁷ und Y⁸, wenn zusammen genommen, sind

CH

^odsr

^CH (CH₂I_n

wenn. Y⁷ und Y⁸ getrennt genommen werden, ist Y⁷ OH und Y⁸ ist

-(CH₂),

Y¹⁰ ist

und A, B, R, R¹ , R² , R³ , Q, Q¹ , X² , X³ , η und m sind wie oben definiert, mit der gleichen Maßgabe betreffend A und B;

und auf Zwischenproduktverbindungen der Formel

-(VI)

wcrin alle Gruppen wie oben definiert sind, mit der gleichen Maßgabe betreffend A und B.

Solche Verbindungen der Formel (I) oder (IV), die mit Endo bezeichnet sind, haben die Hydroxygruppe oder den Oxiransauerstoff auf der gleichen Seite des Piperidinringes wie die Ethylenbrücke.

Wie festzustellen ist, besitzen diejenigen Verbindungen der Formel (I) bis (IV), die 1-Alkanole sind, ein asymmetrisches C-1-Kohlenstoffatom, während solche', worin R eine andere Be-

deutung als Wasserstoff hat, ein zweites Asymmetriezentrum im C-2-Kohlenstoffatom des Alkanols besitzen. Ähnlich besitzen solche Verbindungen der Formel (IV) bis (VI), die 1-Alkanone sind, worin R 'jine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ein asymmetrisches C-2-Kohlenstoffatom. Für den Fachmann in organischer Chemie ist es deshalb offensichtlich, daß solche Verbindungen in die optischen Isomeren aufgetrennt werden können, welche die gleiche aber entgegengesetzte Drehung der Ebene von polarisiertem Licht zeigen. Alle diese Verbindungen werden zum Beispiel potentiell durch fraktionierte Kristallisation ihrer diastereomeren Additionssalze mit einer optisch aktiven Säure aufgetrennt, wie es unten ebenfalls exemplifiziert ist; während die Alkohole auch potentiell durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation der Ester, die man durch Umsetzung mit aktivierten Formen der optisch aktiven Säure oder mit optisch aktiven Isocyanaten erhält, aufgetrennt werden. In alternativer Weise könne optisch aktive Formen von gewissen der vorliegenden Verbindungen durch Umsetzung eines geeigneten Amins mit einem optisch aktiven Epoxid erhalten werden, wie es unten ebenfalls exemplifiziert ist. Die vorliegende Erfindung sollte also nicht so ausgelegt werden, als ob sie auf die racemischen Formen der vorliegenden Verbindungen beschränkt ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den oben definierten Formeln (I), (II) und (III) werden leicht und im allgemeinen durch nucleophilen Austausch, gefolgt von Reduktion des erhaltenen Ketons zum Alkohol wie unten im Detail angegeben hergestellt.

Die Vorgängerketone werden am Anfang im allgemeinen mit -OH, -SH und -NHR¹ Gruppen in geschützter Form hergestellt, d.h. als -OR², -SR* oder -NR¹R³ Gruppen in den Verbindungen der Formeln (TV), (V) und (VI), worin A und B zusammen genommen Sauerstoff unter Bildung einer Carbonylgruppe bedeuten. Solche geschützten Ketone werden im allgemeinen durch nucleophilen Austausch eines geeignet substituierten 2-Halo-, 2-Alkan-

2 9 4 4 8 - ίο -

sulfonyloxy- oder 2-Arylsulfonyloxy-l-alkanons mit einem geeignet substituierten Piperidinderivat gebildet, z.B.

A B

Y⁶

(IV)

worin X⁴ in typischer Weise Chlor, Brom, Mosyloxy oder Tosyloxy ist. Diese Reaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, die für einen nucleophilen Austausch im allgemeinen typisch sind. Falls die zwei Reaktanten bezüglich Verfügbarkeit etwa äquivalent sind, kann man im wesentlichen annähernd molare Äquivalente verwenden; falls allerdings einer leichter zugänglich ist, ist es üblicherweise bevorzugt, diesen im Oberschuß einzusetzen, um diese bimolekulare Reaktion in kürzerer Zeit bis zur Vollständigkeit zu bringen. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart von mindestens 1 Moläquivalent einer Base durchgeführt, dem Piperidinderivat selbst, falls es leicht zugänglich ist, aber üblicherweise eher eines tertiären Amins, das mindestens hinsichtlich Basenstärke mit dem nucleophilen Piperidin vergleichbar ist; und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol. Erwünschtenfalls wird die Reaktion durch Zusatz von bis zu einem Moläquivalent oder mehr eines Jodidsalze3 (z.B. NaJ, KJ) katalysiert. Die Temperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen etwas erhöht sein, um die Reaktion in kürzerer Zeit bis zur Vollständigkeit zu bringen, jedoch nicht so hoch, daß eine unnötige Zersetzung eintritt. Eine Temperatur im Bereich von S\^v 12O⁰C ist im allgemeinen zufriedenstellend. Zweckmaßigerweise ist die Temperatur die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Wie im vorstehenden Absatz und sonst in der Beschreibung verwendet, bedeutet der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel" irgendein Lösungsmittel, das nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten derart

in Wechselwirkung tritt, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt ungünstig beeinflußt wird.

Erwünschtenfalls können solche Ketonzwischenprodukte, die OH, SH oder NHR¹ Gruppen in geschützter Form (OR², SR² oder NR¹R³) besitzen, auf dieser Stufe durch konventionelle Methoden von der Schutzgruppe befreit werden. Zum Beispiel wird dann, wenn R² Triisopropylsilyl oder tert.Butyldimethylsilyl ist, die Schutzgruppe in konventioneller Weise durch Umsetzung mit Tetrabutyl-ammoniumfluorid (im allgemeinen im wesentlichen 2 Moläquivalente) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, entfernt. Wenn R² Benzyl oder R³ Benzyloxycarbonyl ist, wird die Schutzgruppe im allgemeinen durch konventionelle Hydrogenolyse über einem ISdelmetallkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel entfernt, z.B. durch Verwendung von 10%igem Pd/C als Katalysator, vorzugsweise bei niedrigen Drucken (z.B. 1-10 Atmosphären) und Temperaturen (z.B. 20-75⁰C) und im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol.

Im allgemeinen unter Ausschluß von Ketonzwischenprodukten, die Estergruppen oder Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, (die im allgemeinen vor der Ketonreduktion entfernt werden) enthalten, jedoch sonst mit oder ohne vorgängige Entfernung der Schutzgruppen, werden die Ketonzwischenprodukte in konventioneller Weise durch konventionelle Reduktion mit einem LiAlH« , üblicherweise im Oberschuß (z.B. Mol pro Mol), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur (z.B. -15⁰C bis 15⁰C) in die entsprechenden Alkohole umgewandelt. In alternativer Weise werden Ketonzwischenprodukte, insbesondere solche mit Estergruppen, mit einem milderen Hydridreduktionsmittel, wie NaBHi, abermals üblicherweise im Oberschuß, nun in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, im allgemeinen bei etwas höherer Temperatur, z.B. 15-45⁰C, reduziert.

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Irgendwelche Schutzgruppen, die nach der Ketonreduktion noch vorhanden sind, werden darin gemäß den oben beschriebenen Methoden entfernt. Gewisse andere Umwandlungen, wie Olefinhydrierung, Epoxidierung und Reduktion von Epoxiden mit Natrium/flüssigem NH3, z,B,

= CHC,H_P ► f- CHC.H

► v^<

werden ebenfalls fakultativ spät in der Synthesefolge durchgeführt, z.B. nach Kupplung unter Ketonbildung, nach Schutzgruppenentfernung (vorausgesetzt, daß die ungeschützten Gruppen nicht bei den Umformungen stören) und/oder nach Ketonreduktion zum Alkohol.

Die genannten Epoxidierungen werden leicht erreicht, zum Beispiel durch Umsetzung einer Methylenverbindung mit im wesentlichen einem Moläquivalent m-Chlorperbenzoesäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie CH2CI2. Die Reduktion des Epoxids zum Alkohol wird leicht durch konventionelles Natrium/flüssiger Ammoniak erreicht, und im allgemeinen bei Temperaturen unter dem Siedepunkt von flüssigem NHs (z.B. bei 78⁰C, der Temperatur eines Aceton-Trockeneis-Bades) in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien und Reagentien, die für die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erforderlich sind, sind leicht zugänglich, entweder im Handel, gemäß Literaturmethoden oder durch in den nachfolgenden Herstellungen exemplifizierten Methoden.

Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I), (II) und (III) besitzen selektive neuroprotektive Wirksamkeit, basierend auf ihrer anti.ischämischen Wirksamkeit und der Fähigkeit, die Rezeptoren für erregende Aminosäuren zu blockieren, wobei sie gleichzeitig erniedrigte oder keine signifikante blutdrucksenkende Wirksamkeit besitzen. Die antiischämische Wirksam-

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keit der vorliegenden Verbindungen wird durch eine oder mehrere der Methoden bestimmt, die bereits von Gotti et al. und •Carter et al., oben angegeben, beschrieben wurden, oder durch ähnliche Methoden. Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Rezeptoren für erregende Aminosäuren zu blockieren, wird durch ihre Fähigkeit gezeigt, die Erhöhung von cGMP im neonatalen Kleinhirn von Ratten, induziert durch N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) gemäß dem folgenden Verfahren zu blockieren. Kleinhirne von zehn 8-14 Tage alten Wistar Ratten werden rasch herausgeschnitten und bei 4⁰C in einen Krebs/Bicarbonat-Puffer, pH 7.4, gebracht und dann unter Verwendung eines Mcllvain Gewebemessers [Chopper] (The Nickle Laboratory Engeneering Co., Gomshakll, Surrey, England) in Teile von 0.5 mm χ 0.5 mm zerschnitten. Die erhaltenen Stücke werden bei 37⁰C in 100 ml Krebs/Bicarbonat-Puffer gebracht, der kontinuierlich mit 95:5 O2/CO2 äquilibriert wird. Die Kleinhirnstücke werden 90 Minuten in dieser Weise mit dreimaligem Pufferwechsel bebrütet. Der Puffer wird dann abdekantiert, das Gewebe zentrifugiert (1 min, 3200 Umdr./min) und das Gewebe neuerlich in 20 ml Krebs/Bicarbonat-Puffer suspendiert. Dann werden 250 μΐ Aliquote (etwa 2 mg) entfernt und in 1.5 ml Mikrofuge-Röhrchen gebracht. In diese Röhrchen werden von einer Vorratslösung 10 μΐ der zu untersuchenden Verbindung gebracht, gefolgt nach einer Bebrutungsperiode von Minuten von 10 μΐ einer 2.5mM Lösung von NMDA, um die Reaktion zu beginnen. Die Endkonzentration an NMDA ist 100 pm. Den Kontrollen wird kein NMDA zugesetzt. Die Röhrchen werden in einem Schüttelwasserbad eine Minute bei 37⁰C bebrütet und dann werden 750 μΐ einer 5OmM Tris-Cl,5mM EDTA-Lösung zugesetzt, um die Reaktion zu unterbrechen. Die Röhrchen werden unmittelbar danach für 5 Minuten in ein kochendes Wasserbad gebracht. Der Inhalt jeues Röhrchens wird dann 15 Sekunden lang mit einem Probenultraschallgerät auf Stufe drei ultrabeschallt. Zehn Mikroliter werden entnommen und das Protein nach der Methode von Lowry, Anal. Biochem. 100:201-220 (1979), bestimmt. Die Röhrchen werden dann zentrifugiert (5 min, 10 000 xg), 100 μΐ des Oberstahdes werden entnommen und der Gehalt an zyklischer GMP (cGMP) unter Verwendung eines

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New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA-Tests nach der Methode de3 Lieferanten bestimmt. Die Daten werden als pro mg Protein erzeugtes pMol cGMP angegeben. Die unerwünschte blutdrucksenkende Wirksamkeit wird ebenfalls mittels bekannter Methoden bestimmt, zum Beispiel gemäß den Methoden von Carron et al., oben angegeben.

Solche selektive neuroprotektive antiischämische und erregende Aminosäuren blockierende Wirksamkeiten spiegeln die wertvolle Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen bei dor Behandlung von degenerativen Störungen des ZNS (Zentralnervensystem) wieder, wie Schlaganfälle, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit und Huntington Krankheit, ohne signifikante Fähigkeit, den Blutdruck gleichzeitig übermäßig zu erniedrigen. Bei der systematischen Behandlung solcher Krankheiten mit einer neuroprotektiven Menge von Verbindungen von Formel (I), (II) oder (III), beträgt die Dosis in typischer Weise etwa 0.02 bis 10 mg/kg/Tag (1-500 mg/Tag bei einem typischen 50 kg wiegenden Menschen) in einer Einzel- oder aufgeteilten Dosierung, unabhängig vom Verabreichungsweg. Je nach der genauen Verbindung und der genauen Art der individuellen Krankheit können natürlich durch den behandelnden Arzt Dosierungen außerhalb dieses Bereiches verschrieben werden. Der orale Verabreichungsweg ist im allgemeinen bevorzugt. Falls der Patient allerdings nicht in der Lage ist zu schlukken oder die orale Aufnahme anderweitig beeinträchtigt ist, dann wird der bevorzugte Verabreichungsweg die parenterale (i.m., i.v.) oder topische sein.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Verdünnungsmittel enthalten. Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen in einer konventionellen Weise formuliert, wobei feste oder flüssige Vehikel oder Verdünnungsmittel gemäß der Art der gewünschten Verab-

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reichung verwendet werden: für die orale Verabreichung, in Form von Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern u. dgl.; für die parenterale Verabreichung, in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen u. dgl.; für die topische Verabreichung, in Form von Lösungen, Lotionen, Salben, Balsamen u. dgl.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, wird jedoch durch deren Einzelheiten nicht beschränkt.

Alle nichtwäßrigen Umsetzungen wurden aus Zweckmäßigkeitsgründen und im allgemeinen zur Maximierung der Ausbeuten unter Stickstoff durchgeführt. Alle Lösungsmittel/Verdünnungsmittel wurden gemäß publizierten Standardmethoden getrocknet oder in vorgetrockneter Form eingekauft. Alle Reaktionen wurden entweder durch Magnetrührer oder mechanische Rührer gerührt. Die NMR-Spektren sind bei 300 MHz gemessen und in ppm angegeben. Das NMR-Lösungsmittel war CDCI3 , außer es ist etwas anderes angegeben. Die IR-Spektren werden in cm"¹ angegeben, wobei im allgemeinen nur starke Signale aufgeführt sind.

AUSFOHRUNGSBEISPIELE

BEISPIEL 1 2-(3-Phenylmethylen-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-l-

(4-(triisopropylsilyloxy)phenyl)-1-propanon

Eine Mischung von S-Phenylmethylen-e-azabicyclo[3.2.1]octan (1.09 g, 4.87 mmol), 4-(Triisopropylsiloxy)-oc-brompropiophenon (1.88 g, 4.88 mmol) und Triethylamin (1.5 ml, 10.76 mmol) in Ethanol (75 ml) wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Ether (50 ml) zugesetzt und die Mischung durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und an Kieselgel (2x6 Zoll, Hexan, dann Ethylacetat/Hexan-Gradient) chromatographiert, was 0.56 g (23%) eines orangefarbigen öligen Produkts lieferte; NMR 8.18 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.12 (d, 3H), 6.86 (d, 2H), 6.29 (s, IH),

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4.08 (m, IH), 3.47-3.26 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.57 -2.37 (m, 2H), 2.03-1.72 (m, 4H), 1.6 (m, IH; teilweise unter Wasserpeak vom NMR-Lösungsmittel), 1.40 (d, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.09 (d, 18H).

BEISPIEL 2

Mischung von (1R*,2S*)- und (IS*,2S*)-2-(3-Phenylmethylen-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl) I-(4-(triisopropylsilyloxv)phenyl)-1-propanol Zu einer Aufschlämmung von LiAlH* (0.61 g, 16.07 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde im Verlaufe von 15 Minuten bei O⁰C das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (8.04 g, 15.96 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 15.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann die Reaktion sorgfältig mit Wasser (1.2 ml) unterbrochen, über Diatomeenerde filtriert und eingeengt, was e:'n gelbes öl (7.15 g, 89%) lieferte. Diese Mischung der racemischen Titelprodukte wurde ohne Reinigung direkt in der nächsten Umsetzung verwendet.

BEISPIEL 3

(IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-pheny!methylen-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanol Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (7.15 g, 14.14 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst und Tetrabutyl-ammoniumfluorid (28.5 ml, 28.5 mmol), IM in Tetrahydrofuran) auf einmal zugesetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt und an Kieselgel [ι* x 6 Zoll, Ethylacetat/Hexan-Gradient, gefolgt von Methanol/Ethylacetat-Gradient) chromatographiert, was zuerst das racemische (IS*,2S*)-Titelprodukt (1.58 g) , gefolgt vom polareren racemischen (IR*,2S*)-Titelprodukt (2.88 g) lieferte. (Es ist zu beachten, daß wegen Asymmetrie in der 3-Phenylmethylen-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-Seitenkette jedes dieser Produkte in Wirklichkeit eine Mischung der beiden Racemate ist.

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Das (IS* , 2S*) -Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan unikristallisiert, was 0.923 g eines weißen Feststoffs lieferte; Schmp. •175-177°C; NMR enthält 4.10 (t, J=7.7Hz, IH); Anal. C 78.77, H 7.90, N 3.92, Ber. C 79.05, H 7.90, N 3.92.

Das (IR*,2S*)-Produkt wurde weiter mittels Radialchromatographie unter Elution mit 60% Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 0.24 g eines farblosen Öls lieferte. Dieses öl wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, was 0.17 g flaumigen Feststoff lieferte, Schmp. 78.5-85⁰C. Dieser letztere wurde in sein HCl-SaIz übergeführt, indem man 3 Minuten HCl-Gas in die Etherlösung der Verbindung einleitete. Der weiße Niederschlag wurde abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert, was das (IR*,2S*)-Hydrochloridsalz als dessen Halbhydrat lieferte; Schmp. 215-218⁰C; NMR (DMSO-de) enthält 5.17 (s, IH) und 4.60-3.93 (m, 2H); Anal. C 70.00, H 7.45, N 3.35, Ber. als H H₂O c 69.95, H 7.40, N 3.54.

BEISPIEL 4 2-(4-(Phenylthio)piperidino)-1-(4-(tert.butyldimethyl-

silyloxy)phenyl)-1-propanon

Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei 4-Phenylthiopiperidin (1.13 g, 5.85 mmol), Triethylamin (0.82 ml, 5.88 mmol) und 4-(tert.Butyldimethylsilyloxy) -or-brompropiophenon (2.0 g, 5.83 mmol) und eine Rückflußzeit von 21.5 Stunden verwendet wurden. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution isoliert. Die Ausbeute betrug 1.29 g des Titelproduktes in Form eines gelben Öls; NMR 8.00 (d, J=9Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.00 (q, J=6.8Hz, IH), 3.03 (m, IH), 2.91-2.87 (m, IH), 2.80-2.76 (m, IH), 2.44 (dt, J=9.5, 2.6Hz, IH), 2.29-2.19 (m, IH), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.66-152 (m, 2H teilweise unter Wasserpeak vom Lösungsmittel), 1.22 (d, J=7.1Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.22 (s, 6H). Spätere Fraktionen der Chromatographie lieferten zusätzlich 0.51 g des Produktes, bei welchem während der Reaktion die Silylgruppe abgespalten

(OD) AP C 07 D/340728-0 PC (Ph) 7575/A/RBK

» 18 »

wurde. Dieses Material konnte ebenfalls durch die unten angegebenen Verfahren in die Endzielverbindung umgewandelt Werden.

Durch die gleichen Methoden wurde 4-(Triisopropylsilyloxy)-ccbrompropiophenon (9.97 g, 25.9 mmol) in das chromatographierte 2-(4-(Phenylthio)piperidino)-I-(4-(triisopropylsilyloxy) phenyl)-1-oropanon in Form eines leicht orangefarbigen Öls übergeführt; 8.32 g NMR 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37 (dd, J=I.5, 8.4Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 211), 4.02 (q, J=6.8Hz, IH), 3.08-3.00 (m, IH), 2.85 (d, J=26.2Hz, IH), 2.75 (d, J=16.6Hz, IH), 2.45 (dt, J=Il, 2.6Hz, IH), 2.23 (dt, J=9.8, 2.5Hz, IH), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.71-1.50 (m, 5H), 1.09, (d, J=7Hz, 18H).

BEISPIEL 5 (IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(4-Phenylthio)piperidino)-1-(4-triisopropylsilyloxy)phenyl)-1-propanol

Durch die Methode von Beispiel 2 wurde das Triisopropylsilyloxy-Produkt des vorhergehenden Beispiels (8.32 g, 16.7 mmol) in 6.06 g des weniger polaren (IS*,2S*)-Titelprodukts als ein öl übergeführt, wobei Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution angewendet wurde, um die Isomeren zu trennen; NMR 7.41 (d, J»6.7Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H),

7.15 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.14 (d, J=9.7Hz, IH), 3.11 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.69 (m, IH), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.21 (t, IH), 2.03 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 2H), 1.23 (d, J=15Hz, 18H), 1.07 (d, J=7Hz, 3H); und 0.2 g des polareren (IR*,2S*)-Titelprodukts; NMR 7.35 (d, J=7Hz, 3H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.08 (<l, J=9Hz, 2H), 6.78 (d, J=9Hz, 2H), 4.68 (d, J=5Hz, IH), 3.10-2.98 (m, IH), 2.98-287 (m, IH), 2.75-2j60, (2 m, 2H), 2.33 (t, J=9Hz, IH),

2.16 (t, J=IlHz, IH), 1.91 (t, J=»15Hz, 2H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 4H), 1.06 (d, J=9Hz, 18H), 0.88-0.78 (a, 3H) .

ir. ν \ψ

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BEISPIEL 6 {IS¹·, 2S* ) _i- (4-Hydroxyphenyl) -2- (4- (phenylthio) -

piperidino)-1-propanol

Methode A

Zu einer Aufschlämmung von LiAlHU (0.11 g, 2.9 mmol) in auf O⁰C gekühltem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde das Titelprodukt von Beispiel 4 (1.29 g, 2.83 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 72 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde sorgfältig mit Wasser unterbrochen und die Mischung durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde zu einem nassen Feststoff eingeengt, der in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSO-i ) , unter Bildung von 0.41 g eines weißen Feststoffs eingeengt und aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, was 0.16 g des Titelproduktes lieferte; Schmp. 155-157°C; NMR enthält 4.12 (d, IH); *nal. C 69.57, H 7.28, N 3.95, Ber. C 69.94, H 7.34, N 4.08. Die Aluminiumhydroxidsalze aus der Reaktion wurden während 24 Stunden im Sohxlet mit Ethylacetat extrahiert. Einengen lieferte weitere 0.3 g des Produktes

Methode B

Das gleiche Produkt wird aus dem (IS*,2S*)-Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels durch die Methode von Beispiel 3 erhalten.

BEISPIEL 7 (IR*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(phenylthio)-

piperidino)-1-propanol

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 wurde das vorliegende Titelprodukt aus dem (IR*,2S*)-Titelprodukt von Beispiel 5 (0.2 g, 0.4 mmol) und Tetrabutyl-ammoniumfluorid (0.8 ml, 0.8 mmol: IM in Tetrahydrofuran) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur während 72 Stunden erhalten. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (6x1 Zoll, Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution) erhalten, die 0.14 g halbfestes Material lieferte. Umkristallisieren aus Methylen-

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chlorid/Hexan lieferte 0.056 g weißen Feststoff; Schmp. 124.5-126⁰C; NMR enthält 4.72 <d, J=4.1Hz, IH); Anal. C 69.68, H 7.24, N 4.14, Ber. C 69.94, H 7.34, N 4.08.

BEISPIEL 8 (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(phenylsulfonyl)-

piperidino)-l-cropanol

Das Titelprodukt von Beispiel 6 (0.13 g, 0.378 mmol) wurde in CH2CI2 (20 ml) gelöst und m-Chlorperoxybenzoesäure (0.23 g, 1.133 mmol) auf einmal zugesetzt. Die Lösung wurde 23 Stunden gerührt, dann das ausgefällte Material abfiltriert, was 0.154 g eines weißen Feststoffs ergab, welcher das rohe N-Oxid-Zwischenprodukt darstellte. Das letztere wurde in einem Parr-Apparat in Methanol (20 ml) mit einem 10%igem Palladium auf Kohle-Katalysator (0.03 g) bei 50 psig Wasserstoff hydriert. Die Reaktion war nach 6 Stunden vollständig. Es wurde durch Diatomeenerde filtriert und eingeengt, was 0.166 g eines gelben Öls lieferte. Dieses öl wurde in CH2CIJ aufgenommen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO«) und eingeengt, was 0.106 g eines gelben Öls ergab, das aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, was 0.076 eines weißen Feststoffs lieferte; Schmp. 169-175⁰C. Ein Teil des Produkts (0.045-0.050 g) wurde durch kräftiges Vermischen während 15 Minuten mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat weiter gereinigt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige weiter mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (CaSCU ), unter Bildung eines farblosen Öls eingeengt und aus Ethylacetat kristallisiert, was 0.02 g eines weißen Pulvers lieferte; Schmp. 195-196⁰C; NMR

enthält 4.15 (d, J=9.7Hz, IH); Anal. C 63.77, H 6.61, N 3.61, Ber. C 63.98, H 6.71 N 3.73.

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BEISPIEL 9 (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(phenylsulfinyl)-

piperidino)-1-propanol

Das Titelprodukt von Beispiel 6 (0.5 g, 1.46 mmol) wurde in CH2CI2 (40 ml) gelöst und m-Chlorperoxybenzoesäure (0.3 g, 1.48 mmol) auf einmal zugusetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung direkt auf Kieselgel eingeengt und Flash-chromatographiert (6x1 Zoll, Ethylacetat/Hexan-Gradient), was 0.34 g rohes Produkt als weißen Feststoff ergab. Dieser wurde durch Verteilen zwischen gesättigter NaHCO3 und Ethylacetat unter starkem Rühren während Minuten weiter gereinigt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde eingeengt, was einen fettigen Feststoff ergab, der aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, was 0.122 g eines weißen Feststoffs lieferte; Schmp 110⁰C; NMR enthält 4.16 (breitbandiges gekoppeltes d, J=9.7Hz, IH); HRMS 360.1635, Ber. 360.1626.

BEISPIEL 10

1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-propanon

Dieses Produkt wurde unter Benützung des Verfahrens von Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-4-benzylpiperidin (2.0 g, 10.46 mmol), Triethylamin (1.46 ml, 10.47 mmol) und 4-Benzyloxy-a-brompropiophenon (3.33 g, 10.43 mmol) in Ethanol (50 ml) bei einer Rückflußzeitdauer von 24 Stunden hergestellt. Das vorliegende racemische Produkt wurde nach Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution erhalten. Die Ausbeute betrug 2.88 g (64%) in Form eines gelben Feststoffs; NMR 8.06 (d, 2H), 7.52-7.08 (m, 10H), 6.97 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (q, IH), 2.72 (s, 2H), 2.72-2.53 (m, 2H)₁ 2.43 (t, IH), 1.85-1.39 (m, 6H), 1.23 (d, 3H). HRMS 412.2348, Ber. (-OH) 412.2273.

2 9 4 4

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BEISPIEL 11 (IS*,2S*)-1-(4-(Benzyloxy)phenyl)-2-(4-benzyl-4-

hydroxypiperidino)-1-propanol

NaBH^ (0.25 g, 6.61 mmol) wurde auf einmal zu einer Lösung des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels (2.88 g, 6.70 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei 3ich ein Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 0.60 g des vorliegenden Titelproduktes lieferte; Schmp. 147-148⁰C; NMR enthält 4.17 (d, J=IOHZ, IH); IR (KBr) 3387, 3024, 2936, 2909, 1611, 1513, 1453, 1239, 1026, 1011, 695. Das Filtrat aus der obigen Reaktion wurde eingeengt, der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (CaSCU) und eingeengt, was 2.82 g zusätzliches Titelprodukt lieferte.

BEISPIEL 12 (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxy-

piperidino)-1-propanol

Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0.49 g, 1.14 mmol) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt und Ammoniakgas (30 ml) in der Mischung kondensiert. Natrium (0.082 g, 3.57 mmol) wurde in vier Stückchen zugesetzt. Die Reaktionsmischung, die sich allmählich blau färbte, wurde Minuten gerührt und dann wurde die Reaktion mit Ammoniumchlorid (0.29 g) unterbrochen. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wobei der Ammoniak abdampfte. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (CaSO*) und eingeengt, was 0.39 g eines weißen Feststoffs ergab. Umkristallisieren aus Hexan lieferte 0.19 g des vorliegende Titelproduktes; NMR (DMSO-de )' 7.25-7.11 (m, 5H),

7.08 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.14 (s, IH),

4.09 (d, J=9.2Hz, IH), 3.33 (s, 2H)', 3.30 (s, IH), 2.74 (m,

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IH, teilweise unter Wasserpenk vom NMR-Lösungsmittel), 2.60-2.35 (m, 4H, teilweise unter Peak vom NMR-Lösungsmittel), •1.70-1.44 (m, 4H), 0.63 (d, J=6.7Hz, 3H). Durch Deuteriumoxid wurden die Singulette bei 4.14 und 3.30 ppm ausgewaschen.

Dieses Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was das gereinigte Titelprodukt lieferte; Schmp. 213-214⁰C; IR (KBr) 3263, 3023, 2940, 2917, 1615, 1517, 1453, 1273, 1221, 1186, 1020, 1011, 831, 687. Anal. C 73.73, H 8.03, N 4.01, Ber. C 73.87, H 7.97, N 4.10.

BEISPIEL 13 1- (4- (tert.Butyldimethylsilyloxy)phenyl)-2-(3-phenyl

thio-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanon Unter Benützung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde dieses Produkt aus 4-tert.Butyldimethylsilyloxy-a-brompropiophenon (1.25 g, 3.65 mmol), 3-Phenylthio-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0.8 g, 3.65 mmol) und Triethylamin (0.51 ml, 3.65 mmol) in Ethanol (30 ml) mit Erhitzung unter Rückfluß über Nacht hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexan Elution) Flash-chromatographiert; 0.889 g (51%); NMR 8.13 (d, J=9Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.83 (d, J=9Hz, 2H), 3.93 (q, J=7Hz, IH), 3.42-3.28 (m, 3H), 2.05-1.56 (m, 9H), 1.32 (d, J=7Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.25 (s, 6H); IR 2940, 2840, 1600, 1390-1290 (br), 910.

BEISPIEL 14

Mischung von (IR*,2S*)- und (IS*,2S*)-1-(4-(tert.Butyldimethylsilyloxy) phenyl)-2-(3-phenylthio-8-azabicyclo-

[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanol

Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 2 unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur aus dem Produkt des vorhergehenden Beispiels (0.85 g, 1.77 mmol) und LiAlH* (0.153 g, 4.0 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) hergestellt. Das Produkt wurde als gelbes öl (0.78 g, 91%) als eine Mischung der racemischen Titelprodukte isoliert.

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BEISPIEL 15

(IS*,2SM- und (IR* , 2S* ) -1- (4-Hydroxyphenyl) -2-(3-phenylthio-8-azabicyclo[3.2.11oct-8-yl)-1-propanol Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0.78 g, 1.6 mmol) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 mit Tetrabutyl-ammoniumfluori <f. (1.6 ml, 1.6 mmol; IM in Tetrahydrofuran) in einer Reaktion von 5 Minuten von der Silylgruppe befreit. Die erhaltene Mischung der Racemate wurde an Kieselgel Flash-chromatographiert (50% Ethylacetat/Hexan-Elution). Das (IS*,2S*)-Titelprodukt eluierte zuerst; 0.133 g; NMR (DMSOd₆) 7.40-7.21 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.35 (d, J=5.0Hz, IH), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.70-2.62 (br t, IH), 2.50 (m, IH), 1.80-1.54 (m, 6H), 0.63 (d, J=6.5Hz, 3H).

Fortgesetzte Elution lieferte das (IR*,2S*)-Titelprodukt: 0.102 g; NMR 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.80 (d, IH), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, IH), 2.80-2.72 (m, IH), 2.00-1.55 (m, 8H), 0.68 (d, 3H). Dieses Produkt (80 g) wurde durch Lösen in 15 ml Ether, Durchleiten von trockenem HCl während 2 Minuten und Verreiben des erhaltenen öligen Feststoffs mit Ether in dessen HCl-SaIz übergeführt, wobei 30 mg als weißer Feststoff erhalten wurden.

BEISPIEL 16 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(triisopropyl-

silyloxy)phenyl)-1-propanon

Dieses Produkt wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-4-benzylpiperidin (2.72 g, 14.22 mmol), 4-Triisopropylsilyloxy-a-brompropiophenon (5.48 g, 14.22 mmol) und Triethylamin (2.0 ml, 14.35 mmol) in Ethanol (50 ml) mit einer Rückflußzeitdauer von 17 Stunden hergestellt, wobei 4.92 g (70%) des vorliegenden, chromatographierten Titelproduktes als orangefarbiges öl erhalten wurden; NMR 8.01 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.7Hz, IH)', 2.72 (s, 2H), 2.68-2.57

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(m_t 3H), 2.45 (dt, IH), 1.78-1.42 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 7H), 1.10 (d, J=7Hz, 18H).

BEISPIEL 17

(1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(triisopropylailyloxy)phenyl)-1-propanol Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (4.92 g, 9.33 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, und NaBH« (0.38 g, mmol) wurde auf einmal zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das vorliegende (IS*,2S*)-Titelprodukt durch Filtration abgetrennt, 2.11 g; NMR 7.46-7.17 (m, 7H), 6.84 (d, J=7Hz, 2H), 4.18 (d, J=IlHz, IH), 2.86 (br t, IH), 2.77 (s, 2H), 2.70-2.42 (m, 4H), 1.89-1.55 (m, 6H), 1.30-1.13 (m, 3H), 1.10 (d, J=8.6Hz, 18H), 0.75 (d, J=6Hz, 3H).

Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser (2x) und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (CaSO*) und zu 2.33 g eines leicht gelben Feststoffs eingeengt und an Kieselgel (2x6 Zoll, Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution) Flash-chromatographiert, was 1.4 g weiteres (IS* . 2S*)-Produkt lieferte, gefolgt von 0.46 g des (1R*,2S*)-Produktes: NMR 7.33-7.11 (m, 7H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.77 (d, J=4Hz, IH), 2.80-2.39 (m, 5H), 1.88-1.43 (m, 6H), 1.31-1.13 (m, 8H), 1.08 (d, J=6.7Hz, 18H), 0.84 (d, J=6.9Hz, 3H).

BEISPIEL 18 (IR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-

(4-hydroxyphenyl)-1-propanol

Durch die Methode von Beispiel 3 unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution bei der Chromatographie wurde das (IR*,2S*)-Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0.46 g, 0.92 mmol) in 0.24 g (74%) des vorliegenden Titelprodukts als Monohydrat übergeführt; Schmp. 173-174⁰C; NMR (DMSO d₆ mit zugesetztem D₂O) 7.21-7.12 (m, 5H), 7.04 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.64 (d, J=8.6Hz, IH), 2.59 (s, 2H), 2.59-2.49 (m, 5H teilweise unter NMR-Lösungsmittel),

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1.50-1.31 (m, 4H), 0.82 (d, J=7Hz, 3H). Anal. C 70.26, H 7.96, N 3.85; Ber. als Monohydrat C 70.17, H 8.13, N 3.90.

BEISPIEL 19 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-

(4-fluor-phenvl)-1-propanon

Das Titelprodukt, herges;ellt wie in Beispiel 10 in 80% .ger Ausbeute, wurde aus Ether umkristallisiert, Schmp. 119.5-12O⁰C; Anal. C 73.41, H 7.08 N 4.03, Ber. C 73.87 H 7.09, N 4.10.

BEISPIEL 20 (1S*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperi-

dino)-1-(4-fluorphenyl)-1-propanol

Die Titelprodukte, hergestellt wie in Beispiel 17, wurden durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat-Hexan, dann Methanol-Ethylacetat-Gradient) getrennt. Das (1S*,2S*)-Produkt eluierte zuerst in 84%iger Ausbeute als weißer Feststoff, der aus Ethanol/Ether umkristallisiert wurde, Schmp. 153.5-154.5⁰C. Anal. C 73.53 H 7.67 N 4.08. Ber. C 73.44 H 7.63, N 4.08.

Das (IR*,2S*)-Produkt, das als zweites in 15%iger Ausbeute eluiert wurde, wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert, Schmp. 145-146⁰C; Anal. C 73.18, H 7.59, N 4.06, Ber. C 73.44, H 7.63, N 4.08.

BEISPIEL 21 2-(3-Phenylmethylen-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-

(4-benzyloxyphenyl)-1-propanon

Das Titelprodukt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Benzyloxy-ot-broinpropiophenon, wurde nach Flash-Chromatographie an Kieselgel in 40-60%iger Ausbeute erhalten; NMR 8.34 (d, 2H), 7.56-7.45 (m, 7H), 7.20 (d, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.36 (s, IH), 5.14 (s, 2H), 4.13 (q, IH), 3.56-3.30 (m, 2H), 2.81 (t, IH), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.10-1.76 (m, 3H), 1.66 (m, IH), 1.45 (d, 3H).

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BEISPIEL 22 (IS*,2S*)-2-(3-Phenylmethylen-8-azabicyclo[3.2.ljoct-

8-yl)-1-(4-benzvloxyphenyl)-1-propanol

Das Titelprodukt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 bei einer Reaktionszeit von 1.25 Stunden, wurde in reiner Form durch Flash-Chromatographie an Kieselgel erhalten, Schmp. 145-148⁰C; Anal C 81.69, H 7.46, N 3.02, Ber. C 81.97, H 7.57, N 3.19.

BEISPIEL 23 (lS*,2S*)-2-(3-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-l-

(4-hydroxyphenyl)-1-propanol

Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0.23 g, 0.523 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und auf -78⁰C abgekühlt. Ammoniak (30 ml) wurde in die Lösung kondensiert. Natrium (0.06 g, 2.6 mmol) wurde in drei Anteilen zugesetzt, wobei sich allmählich eine blaue Farbe bildete. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion mit einem Oberschuß Ammoniumchlorid unterbrochen und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei der Ammoniak abdampfte. Die zurückbleibende Mischung wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Filtration und Einengen lieferten 0.24 g eines öligen Feststoffs, der an Kieselgel (6x1 Zoll, Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution, gefolgt von Spülen mit Methanol) Flash-chromatographiert wurde. Dies lieferte zuerst wiedergewonnenes Ausgangsmaterial gefolgt vom Produkt (0.071 g). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren (Ethylacetat/Hexan) weiter gereinigt. Ein Teil wurde während dieses Verfahrens verschüttet, aber 0.005 g eines weißen Feststoffs wurden als 1:3-Mischung der Epimeren der Benzylgruppe erhalten; NMR 7.30-7.10 (m, 7H), 6.72 (J=8.5Hz) und 6.71 (J=8.6Hz) (Paar von überlappenden d, insgesamt 2H), 4.11 (d, J=8.6Hz, IH), 3.45 (s, IH), 3.31 und 3.24 (Paar von s, IH), 2.73 (J=7.3Hz) und 2.48 (J=7.2Hz) (Paar von d, 2H), 2.61 (Quintett, J=7.6Hz, IH), 2.11 (m, IH), 1.86-1.17 (m, 10H), 0.81 (d, J=6.7Hz, 3H). HRMS 352.2276, Ber. als MH+ 352.2278.

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BEISPIEL 24 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-

chlorphenyl)-1-propanon

Das Titelprodukt, hergestellt aus 4-Chlor-a-brompropiophenon gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 in 72%iger Ausbeute, wurde an Kieselgel Flash-chromatographiert und aus Ethor umkristallisiert, Schmp. 135.5-136⁰C; Anal. C 70.11, H 6.70, N 3.85, Ber. C 70.48, H 6.76, N 3.91.

BEISPIEL 25 (IS*,2S*)- und (lR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperi-

dino)-1-(4-chlorphenyl)-1-propanol

Die Titelprodukte, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17, wurden durch das gleiche Chromatographie-Verfahren getrennt. Das (IS*,2S*)-Produkt wurde in 70%iger Ausbeute erhalten, Schmp. 159.5-160.5⁰C (Ethanol/Ether); Anal. C 70.13, H 7.50, N 3.91, Ber. C 70.08, H 7.28, N 3.89.

Das (IR*,2S*)-Produkt wurde in 7%iger Ausbeute erhalten, Schmp. 150.5-151.5⁰C (Ethanol/Ether); Anal. C 69.62, H 7.38, N 3.92, Ber. C 70.08, H 7.28, N 3.89.

BEISPIEL 26 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-

(4-chlorphenyl)-1-ethanon

Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 aus 4-Chlor-a-bromacetophenon in 76%iger Ausbeute hergestellt; NMR 7.93 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.31-7.16 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.43 (dt, J=Il.5, 2.4Hz, 2H), 1.80 (dt, J=12.7, 4.3Hz, 2H), 1.50 (br d, J=13.8Hz, 2H).

BEISPIEL 27 2- (4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-

(4-chlorphenyl)-!-ethanol

Das Titelprodukt, das aus 4-Chlor-a-bromacetophenon gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 in 83%iger Ausbeute hergestellt

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wurde, wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert, Schmp. 151-152⁰C; NMR 7.34-7.18 (m, 9H), 4.67 (dd, J=IO.5, 3.5Hz, IH), 4.18 (br s, IH), 2.89-2.86 (m, IH), 2.76 (s, IH), 2.68-2.47 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.73 (dq, J=13.3, 4.4Hz, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.24 (s, IH).

BEISPIEL 28 2-(4-Benzy1-4-hydroxypiperidino)-1-

(4-fluorphenyl)-1-ethanon

Das Titelprodukt wurde aus 4-Fluor-a-bromacetophenon gemä3 dem Verfahren von Beispiel 10 in 59%iger Ausbeute hergestellt; NMR 8.05-7.99 (m, 2H), 7.33-7.04 (m, 7H), 3.76 (s, 2H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.43 (dt, J=Il.5, 2.1Hz, 2H), 1.82 (dt, J=12.7, 4.3Hz, 3H), 1.51 (br d, J=Il.5Hz, 2H).

BEISPIEL 29 2- (4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-

(4-fluorphenyl)-!-ethanol

Das Titelprodukt, hergestellt in 85%iger Ausbeute gemäß dem Verfahren von Beispiel 17, wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert, Schmp. 144.5-146⁰C; NMR 7.35-7.25 (m, 5H), 7.19 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.7Hz, 2H), 4.67 (dd, J=IO.5, 3.5Hz, IH), 4.18 (br s, IH), 2.88 (br d, J=Il.2Hz, IH), 2.76 (s, 2H), 2.68-2.31 (m, 5H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.28 (s, IH).

BEISPIEL 30

Endo-1-(4-(Triisopropylsilyloxy)phenyl)-2-(3'-phenylspiro[8-azabicyclo[3.2.1]octan-

3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanon

Das Titelprodukt der Herstellung 13 unten (0.72 g, 3.34 mmol), das Titelprodukt der Herstellung 10 unten (1.29 g, 3.35 mmol) und Kaliumcarbonat (0.93 g, 6.7 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (80 ml) vereinigt, 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Das FiI-trat wurde eingeengt und an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution) chromatographiert-, was 0.77 g (44%) des

- 30 -

Titelproduktes als Mischung der Diastereomeren ergab. Die Epoxid-Protonen wurden im NMR-Spektrum bei Δ 3.65 und 3.60 ppm beobachtet.

Das entsprechende Exo-Isomere wurde in 37%iger Ausbeute in gleicher Weise aus dem anderen Isomeren von Herstellung 13 hergestellt. Die Epoxid-Protonen in der Mischung der diastereomeren Produkte wurden im NMR-Spektrum bei 3.80 und 3.86 beobachtet.

BEISPIEL 31

Endo- und Exo-(IS*,2S*)- und -(IR*,2S*)-1-(4-(Triisopropylsilyloxy)phenyl)-2-(3'-phenylspiro[8-azabicyclo-

[3.2.1]octan-3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanol

Eine Mischung der vorliegenden Endo-Titelprodukte wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17 aus den Endo-Titolprodukten des vorhergehenden Beispiels in 82%iger Ausbeute hergestellt. Flash-Chromatographie lieferte das reine, schneller laufende (lS*,2S*)-Isomere; NMR 7.34-7.23 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.02 (d, J=8Hz, IH), 3.65 (s, IH), 3./45 (br s, IH), 3.28 (br s, IH), 2.65 (Quintett, J=7.2Hz, IH), 2.54 (dd, J=13.8, 3.2Hz, IH), 2.15 (q, J=8.6Hz, 2H), 1.93-1.72 (m, 4H), 1.40 (d, J=13.8Hz, 2H). Das langsamer laufende (IR*,2S*)-Isomere, das ein charakteristisches NMR-Signal bei 4.81 ppm (br s, IH) zeigte, wurde als Mischung mit dem (IS*,2S*)-Isomeren erhalten.

Die entsprechenden Exo-Isomeren wurden in gleicher Weise aus den Exo-Isomeren des vorhergehenden Beispiels in 82%iger Ausbeute als 3:1 Mischung der (IS*,2S*)- und (IR*,2S*)-Isomeren erhalten. Die Epoxid-Protonen wurden im NMR-Spektrum bei 3.86 und 3.82 ppm gesehen.

BEISPIEL 32

Endo-(IS*, 2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3'-phenylspiro[8-azabicyclo[3.2.1]octan-

3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanol

Nach der Methode von Beispiel 3 wurde das Endo-(IS* . 2S*)-Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in 62%iger Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Schmp. 204.5-205⁰C Chloroform/Hexan); NMR 7.32-7.25 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=6.6Hz, 2H), 5.25 (br s, IH), 4.01 (d, J=8.2Hz, IH), 3.66 (s, IH), 3.47 (br s, IH), 3.31 (br s, IH), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.16 (d, J=8Hz, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.44 (br d, J=13.9Hz, IH;, 1.24 (br d, J=14Hz, IH), 0.83 (d, J=6.7Hz, 3H).

BEISPIEL 33

Endo-(IS*,2S*)-2-(3-Benzyl-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-(triisopropyl-

silyloxy)phenyl)-1-pronanol

Die Endo-(1S*,2S*)/(1R*,2S*)-Mischung von Beispiel 31 (0.19 g, 0.36 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und auf -78⁰C abgekühlt. Ammoniak (30 ml) wurde in die Lösung kondensiert und Natriummetall (0.08 g) wurde im Verlaufe von 1 Stunde in kleinen Stückchen zugesetzt. Die Mischung wurde dann dunkelblau. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten langer gerührt, dann wurde die Reaktion mit festem NH«Cl unterbrochen. Der Ammoniak wurde abdampfen gelassen, die zurückbleibende Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wäßrige Schicht mit frischem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO* getrocknet und eingeengt, was 0.18 g (95%) eines leicht gelben Öls ergab, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan Gradient-Elution) gereinigt wurde, wodurch 0.1 g eines farblosen Öls erhalten wurde, welches das (IS*,2S*)-Titelprodukt war; NMR 7.33-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 4H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.09 (d, J=7.5Hz, IH), 3.42 (br s, IH), 3.13 (br s, IH), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.11-

- 32 -

1.91 (m, 4H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.30-1.16 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 18H), 0.86 (d, J=6.7Hz, 3H).

BEISPIEL 34 Endo-(IS*, 2S*) -2- H-Benzyl^-hydroxy-e-azabicyclo-

[3.2.l]oct-8-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in 38%iger Ausbeute nach Flash-Chromatographie und Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Schmp. 162-163⁰C; ¹³C-NMR 156.97, 138.80, 135.86, 131.73, 129.11, 128.70, 127.07, 115.58, 76.09, 71.74, 64.64, 62.36, 54.62, 52.97, 45.82, 45.68, 29.28, 28.85, 14.50.

Nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels wird das Titelprodukt von Beispiel 32 in das gleiche Produkt übergeführt.

BEISPIEL 35

Endo-(IS*,2S*)- und -(IR*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3'-phenylspiro[8-azabicyclo[3.2.1]octan-3,2'-

oxiran]-8-yl)-1-propanol

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde die Exo-(IS*,2S*)/ (IR*,2S*)-Mischung von Beispiel 31 in 93%iger Ausbeute in eine Mischung der vorliegenden Titelprodukte umgewandelt. Das (IS*,2S*)-Isomere wurde durch Flash-Chromatographie und Umkristallisieren aus Ether/Hexan abgetrennt, Schmp. ll..i-117°C. Das (IR*, IS*)-Isomere, das in den späteren Fraktionen der Chromatographie als Nebenbestandteil erhalten wurde (etwa 25%), wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, Schmp. 107-110⁰C.

BEISPIEL 36 1-(4-(Triisopropylsilyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-

phenylpiperidino)-1-propanon

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin in 37%iger Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt

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als klares Öl umgewandelt; NMR 8.03 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.47 (d, J=8Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, IH), 6.89 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.5Hz, IH), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.10 (d, J=7Hz, 18H).

BEISPIEL 37 (lS*,2S*)-l-{4-(Triisopropylsilyloxy)phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenvlpiperidino)-1-propanon

Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in 87%iger Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Schmp 148-151⁰C; NMR 7.52 (d, J=7Hz, 2H), 7.38 (t, J=7Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, IH), 7.19 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.23 (d, J=9.5Hz, IH), 3.13-3.02 (m, IH), 2.80-2.58 (m, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.29-1.17 (m, 3H), 1.09 (d, J=7Hz, 18H), 0.79 (d, J=6.5Hz, 3H).

BEISPIEL 38 (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-

piperidino)-1-propanol

Das Titelprodukt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus dem Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in 65%iger Ausbeute, wurde aus Ethanol umkristallisiert; Schmp 202-204⁰C; Anal. C 71.95, H 8.09, N 4.26, Ber. als 0.5 C₂H₃OH, C 71.97, H 8.05, N 4.00.

BEISPIEL 39-76

Unter Verwendung der Methoden der vorhergehenden Beispiele wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt, wobei die Ausbeute an gereinigtem Material in der Schlußstufe angegeben ist:

39. 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyphenyl)ethanol; 42%; Schmp. 98-99⁰C (aus Ethanol).

40. (IS*, 2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-methoxyphenyl)-1-propanol; 36%; Schmp. 145.5-146⁰C (aus Ethanol/Ether).

41. (lS*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-

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hydroxyphenyl)-1-pentanol; 55%; Schmp. 158-159°C (aus Ethanol/Ether).

42. (IR*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-{4-hydroxyphenyl)-1-pentanol; 37%; Schmp. 156-157⁰C (aus Ether).

43. . (IS*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-butanol; 53%; Schmp. 190-191⁰C (aus Ethanol).

44 . (IS*,2S*)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-methoxyphenyl)-1-butanol; 61%; Schmp. 143-144⁰C (gereinigt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution).

45. 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-cyanophenyl)-ethanol; 52%; Schmp. 142-143⁰C (aus Ethanol/Ether/Hexan).

46. 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(2-hydroxyphenyl)ethanol; 43%; Schmp. 172-173.5⁰C (aus Ethanol).

47. 2-(4-Benzyl-3-hydroxypiperidino)-1-(3-hydroxyphenyl)ethanol; 76%; Schmp. 198-199⁰C (aus Ethanol).

48. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-ethanol; 63%; Schmp. 155.5-157⁰C (aus Ethanol/Ether).

49. (IS*,2S*)-2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol; 58%; Schmp. 204-206⁰C (aus Ethylacetat).

50. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-(2-thienyl)-ethanol; 54%; Schmp. 167-168⁰C (aus Ethanol).

51. (IS*,2S*)-Exo-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-8-yl)-1-propanol; 38%; Schmp. 127.5-129⁰C (aus Ethylacetat/Hexan).

52. (IR*,2S*)-Exo-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-l-propanol; 19%; Schmp. 141-142.5⁰C (aus Ethylacetat).

53. (IS*,2S*)-Exo-2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo-[3.2.l]oct-8-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol; 84%; Schmp. 181-182.5⁰C (aus Ethylacetat).

54. (IR*,2S*)-Exo-2-(3-(4-Chlorphenylthio)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-8-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol; 94%; Schmp. 154-156⁰C (aus Ethylacetat/Hexan).

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55. (IS*,2S*)-Exo-l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-(4-methoxyphenylthio)-8-azabicyclo[3.2.1 j oct-8-yl)-1-propanol; 55%; Schmp. 118-119°C (aus Sthylacetat/Hexan).

56. (IR*,2S*)-Exo-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-(4-methoxyphenylthic)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-propanol; 37%; Schmp. 72-75⁰C (Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution und Hexan-Verreibung) .

57. 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethanol; 34%; Schmp. 152-153⁰C (aus Ethanol/Ether).

58. 1-(4-Acetamidophenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethanol; 34%; Schmp. 217.5-218⁰C (aus Ethanol).

59. (IS*.2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-phenylethyl)piperidino]-1-propanol; 51%; Schmp. 200-201⁰C (aus Ethylacetat).

60. (IS*.2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(3-phenylpropyl)piperidino]-1-propanol; 46%; Schmp. 200.5-201⁰C (aus Ethylacetat).

61. (IS*.2S*)-2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol; 37%; Schmp. 197-198⁰C (aus Ethylacetat).

62. 1-(4-Cyanophenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-ethanol; 51%; Schmp. 140-140.5⁰C (aus Ethanol/Ether).

63. (IS *,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)piperidino]-1-propanol; 41%; Schmp. 188-189⁰C.

64 . 1- (4-Carbamoylphenyl) --2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethanol; 23%; Schmp. 213.5-215⁰C (aus Ethanol).

65. (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-endo-hydroxy-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.l]oct-8-yl)-1-propanol; 60%; Schmp. 216-217⁰C (aus Ethanol/Ether).

66. (IS*,2S*)-1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol; 44%; Schmp. 177-179⁰C (aus Ethanol).

67. (IR*,2S *)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol; 25%; Schmp. 152-155⁰C (aus Ethanol).

68. (IS*,2S*)-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-phenyl-1-propanol; 50%; Schmp. 149-152°C (a'us Ethylacetat/Hexan) .

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69. (IS*,2S*)-1- (4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol; 38%; Schmp. 192-194⁰C (aus Ethanol).

70. 1-(4-Aminophenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-ethanol; 47%; Schmp. 156.5-158⁰C (aus Ethylacetat/Ether).

71. (IS*,2S*)-2-(3-Benzyl-3-hydroxypyrrolidino)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol; 71%; Schmp. 134-136⁰C.

72. (IS*,2S *)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-hydroxy-3-phenylpyrrolidino)-1-propanol; 56%; Schmp. 74-78⁰C.

73. (IS*,2S*)-l-(4-Chlorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-phenylethyl)piperidino]-1-propanol; 33%; Schmp. 152-154⁰C (aus Ethanol).

74. (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-phenylbutyl)piperidino]-1-propanol; 44%; Schmp. 191-192⁰C (aus Ethanol).

75. 1-(4-Carboxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethanol; 98%; Schmp. 254.5-255⁰C (aus H2O).

76., 2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) -1- [4- (methoxycarboryl)phenyl]ethanol; 57%; Schmp. 138.5-139.5⁰C (aus Ethanol/Ether).

BEISPIEL 77

(R-I-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethanol

4-Hydroxy-4-phenylpipe-ridin (177 mg, 1 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (13 ml) gelöst und unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf -15°c abgekühlt. Butyllithium (0.8 ml, 2 mmol, 2.5N) wurde im Verlaufe von 3 Minuten tropfenweise zugesetzt. (-)-R-I-(4-Chlorphenyl)ethylenoxid [155 mg, 1 mmol; J. Am. Chem. Soc. 109, 7925 (187); J. Org. Chem. 5_3, 2861 (1988)] wurde in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu der kalten Lösung mit 1 ml Spülung zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Reaktion mit festem NaHCOa abgebrochen. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt an Kieselgel chromatographiert, wobei Ethylacetat-Hexan-Gradient-Elution verwendet wurde. Die das Produkt enthaltenden'Fraktionen wurden sorg-

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fältig neuerlich an Kieselgel mit 50% Ethylacetat-Hexan-Elution chromatographiert, wobei 112 mg (33%) des Produktes als öliger Schaum erhalten wurden. Verreiben mit Ether-Hexan ergab 15.2 mg eines cremefarbigen Produkts, das einen Schmelzpunkt von 110-113⁰C aufwies; [oc]d= -18°.

(S)-1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-ethanol, das die gleichen physikalischen Eigenschaften mit Ausnahme des Vorzeichens bei der Drehung aufwies, wurde in gleicher Weise aus dem (+)-S-I-(4-Chlorphenyl)ethylenoxid hergestellt.

BEISPIEL 78

Enantiomere (IS, 2S)- und (IR, 2R)-1-(4-Hydro:.yphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-

propanole

(+)-Weinsäure (300 mg, 2 mmol) wurde in 30 ml warmem Methanol gelöst. Racemisches (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl)propanol (655 mg, 2 mmol) wurde auf einmal zugesetzt. Unter Rühren und leichtem Erwärmen wurde eine homogene farblose Lösung erhalten. Nach Stehen bei Raumtemperatur 24 Stunden lang wurden 319 mg (66%) eines flockigen weißen Niederschlags erhalten. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 263 mg des (+)-Tartratsalzes des rechtsdrehenden Titelproduktes als weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 206.5-207.5⁰C; [cx]d = -36.2⁰C. Dieses Salz (115 mg) wurde zu 50 ml gesättigter NaHCOa zugesetzt. Ethylacetat (5 ml) und die Mischung wurden 30 Minuten stark gerührt. Die wäßrige Phase wurde wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der bräunlich gefärbte Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch 32 mg (39%) des weißen rechtsdrehenden Titelprodukts erhalten wurden;. Schmp. 203-204⁰C; [a]ü= +56.9°. Anal. Ber. als C₂OH₂₃NO₃: C, 73.37; H, 7.70; N, 4.28. Gef. C, 72.61; H, 7.45; N, 4.21,

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Das Filtrat von der obigen (+)-Tartratsalz-Herstellung wurde mit 100 ml gesättigter wäßriger NaHCOs behandelt und gut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 380 mg wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (teilweise aufgetrennt) erhalten wurden. Dieses Material wurde wie oben mit (-)-Weinsäure (174 mg) in 30 ml Methanol behandelt. Nach dem Stehen während 24 Stunden, lieferte Filtration 320 mg (66%) des Produktes, das weiter aus Methanol umkristallisiert wurde, was 239 mg des (-)-Tartratsalzes des linksdrehenden Titelproduktes lieferte; Schmp. 206.5-207.5⁰C; [<x]d= +33.9°. Letzteres wurde in gleicher Weise in 49%iger Ausbeute in das linksdrehende Titelprodukt übergeführt; Schmp. 204-205⁰C; [o(]d= -58.4°. Anal. Gef. C, 72.94; H, 7.64; N, 4.24.

BEISPIEL 79 (IS*,2S*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(1,2,3,6-

tetrahydro-4-phenvlpyrido)-l-propanol

Gemäß den Methoden der Beispiele 1, 2 und 3 wurden 4-(Triisopropylsilyloxy)-a-brompropiophenon und 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridin in 14%iger Ausbeute in der letzten Stufe in das vorliegende Titelprodukt übergeführt; Schmp. 208-211⁰C (Zers.)

HERSTELLUNG 1 8-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-3-phenylmethylen-8-azabicyclo[3.2.1]octan

Eine Lösung von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (13.26 g, 34.1 mmol) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt und Butyllithium (13.6 ml von 2.5M in Hexan, 34 mmol) zugesetzt. Dies ergab eine heterogene orangefarbige Mischung, die 5 Minuten bei -78⁰C gerührt und dann auf O⁰C erwärmt wurde. Die Lösung wurde annähernd homogen rot, und N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyltropinon (7.1 g, 23.3 mmol, Montzka et al., Tetrahedron Letters, Bd. 14, S, 1325, 1974) in Tetrahydrofuran (20 ml mit 20 ml Waschflüssigkeit) wurde züge-

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setzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Einengen des Filtrates lieferte ein viskoses braunes öl. Flash-Chromatographie an Kieselgel (3x6 Zoll) unter Verwendung von zuerst Hexan und dann Ethylacetat/Hexan-Gradient ergab 7.87 g eines weißen festen Produktes (74%); Schmp 88-89⁰C, IR (KBr) 3437, 2958, 1700, 1445, 1425, 1321, 1125, 711. Anal. C 54.89, H 4.82, N 3.77, Ber. C 54.49 H 4.84, N 3.74.

HERSTELLUNG 2 S-Phenvlmethylen-S-azabicyclo[3.2.11 octan

Eine Mischung des Titelproduktes der vorhergehenden Herstellung (1.0 g, 2.67 mmol), Zinkstaub (0.88 g, 13.46 mmol) und Essigsäure (50 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann 22 Stunden auf 7O⁰C erhitzt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ether/ Ethylacetat und gesättigtem NaHCOe verteilt, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann über Diatomeenerde filtriert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSO<) und eingeengt, was 0.5 g eines leicht gelben öl lieferte. Weitere Reinigung wurde durch Aufnahme des Öls in 10%iger HCl vorgenommen. Diese Säurelösung wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die saure Schicht wurde über Eis mit Natriumhydroxid neutralisiert und in Ethylacetat rückextrahiert. Diese organische Schicht wurde getrocknet (CaSOi) und eingeengt, was 0.24 g (48%) eines leicht gelben Öls ergab; NMR 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J=6.6Hz, 3H), 6.28 (s, IH), 3.52 (br d, J=28.2Hz, 2H), 2.56 (t, J=15.4Hz, 3H), 2.26 (d, J=14.7Hz, IH), 2.12 (d, J=13.9Hz, IH), 1.64 (m, 3H), 1.40 (m, IH).

In alternativer Weise wurde das Produkt durch Behandlung einer Acetonlösung mit HCl-Gas in sein HCl-SaIz übergeführt.

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HERSTELLUNG 3

4-(tert.Butyldimethylsilyloxy)propiophenon 4-Hydroxypropiophenon (15 g, 100 mmol) und Imidazol (17 g, 250 mmol) wurden in Dimethylformamid (50 ml) gelöst, teit-Butyldimethylsilylchlorid (19.6 g, 130 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, dann mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ether (4 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit IM LiCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSO*), zu einem öligen Feststoff eingeengt und unter Verwendung von 1:10 Ethylacetat:Hexan als Eluens an Kieselgel Flash-chromatographiert, was 2ö g des Titelproduktes lieferte, das durch Kurzwegdestillation weiter gereinigt wurde, was 23.2 g (88%) gereinigtes Titelprodukt als hygroskopischen weißen Feststoff lieferte; Schmp. 30-31°C; NMR 7.76 (d, 2H), 6.74 (d,

2H), 2.82 (q, 2H), 1.09 (t, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).

HERSTELLUNG 4

4-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-a-brompropiophenon 4-(tert.But· ldimethylsilyloxy)propiophenon (20 g, 75.8 mmol) wurde in Essigsäure (300 ml) gelöst und tropfenweise Brom (3.9 ml, 75.8 mmol in 30 ml Essigsäure) zugesetzt. Die orange Farbe des Broms dauerte etwa 1 Minute; dann wurde die Reaktionsmischung rasch entfärbt, wenn das Brom zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde gerührt, dann eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Hexan-Elution) Flash-chromatographiert, was 7.12 g eines öligen Produkts lieferte; NMR 7.92 (d, J=9Hz, 2H), 6.86 (d, J=9Hz, 2H), 5.22 (q, J=6.5Hz, IH), 1.85 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.22 (s", 6H). »³C NMR 76.73, 59.55, 40.47, 38.59, 37.68, 25.42.

HERSTELLUNG 5 Q-Methansulfonyltropin

Tropin (14.2 g, 100 mmol) wurde in CHaCIa (210 ml) gelöst und Triethylamin (23 ml, 160 mmol) zugesetzt. Methansulfonyl-

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Chlorid (9.3 ml, 120 mmol) wurde rasch tropfenweise zugesetzt, was zur Folge hatte, daß die Methylenchloridlösung geringfügig zum Rückfluß kam. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt, dann mit 0.5M Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch Filtration durch Phasentrennpapier getrocknet und eingeengt, was 13.8 g (65%) des Titelprodukts als gelben Feststoff lieferte; NMR 4.88 (t, J=5Hz, IH), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 6H).

HERSTELLUNG 6

3-Phenvlthio-8-methyl-8-azabicvclo[3.2.1]octan NaH (60%ig in öl, 2.77 g, 69 mmol) wurde mit Hexan (3x) gewaschen und dann in Tetrahydrofuran (300 ml) suspendiert. Thiophenol (6.5 ml, 63 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde im Verlaufe von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die unter Wasserstoffentwicklung gebildete milchig weiße Suspension wurde 10 Minuten gerührt und dann wurde O-Methansulfonyltropin (13.8 g, 63 mmol in 25 ml Tetrahydrofuran) auf einmal zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt, gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert, wobei mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit kalter IM NaOH, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSO«) und eingeengt, was 11.48 g (78%) des Titelproduktes als gelben Feststoff lieferte; NMR 7.50-7.18 (m, 5H), 3.32-3.21 (m, IH), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.60-1.51 (m, 2H); ¹³CNMR 134.8, 132.3, 128.8 126.9, 61.16, 39.21, 38.38, 37.72, 26.42.

HERSTELLUNG 7 3-Phenylthio-8-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-

8-azabicyclo[3.2.11 octan

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (11.48 g, 49.3 mmol) und K2CO3 (0.75 g, 5.4 mmol) wurden mit Benzol (200 ml) vermischt, und 2,2,2-Trichlorethylchloroformat (7.5 ml, 54.4 mmol) wurde rasch zugesetzt. Die Reaktionsmischung

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wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und eingeengt. Der orangefarbige ölige Rückstand wurde in •CH2CI2 gelöst, mit gesättigter NaHCOs und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSOi) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan- und dann 5% Ethylacetat/Hexan-Elution) gereinigt, wodurch zuerst nicht-umgesetztes Thiophenol aus der vorherigen Umsetzung und dann das Titelprodukt als gelbes öl (13 g, 67%) erhalten wurden; NMR 7.42-7.23 (m, 5H), 4.72 (AB q, J=12Hz, 2H), 4.35-4.30 (m, 4H), 2.73 (Heptett, J=6Hz, IH), 2.05-1.68 (m, 6H). Das öl wurde durch Verreiben mit Hexan verfestigt; Schmp 83-84.5⁰C; Anal. C 48.47, H 4.58, N 3.49, Ber. C 48.68, H 4.60, N 3.55.

HERSTELLUNG 8

3-Phenvlthio-8-azabicvclo[3.2.11 octan

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (13.0 g, 33 mjnol) wurde in Essigsäure (400 ml) gelöst und Zinkstaub (11 g, 168 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf 100⁰C erhitzt, dann eingeengt und der Rückstand zwischen CH2CI2 und gesättigter NaHCO3 verteilt. Die erhaltene Emulsion wurde durch Filtration durch Diatomeenerde geklärt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde durch Phasen-trennendes Filterpapier getrocknet und eingeengt, wodurch 6.1 g (84%) des Titelproduktes als gelbes öl erhalten wurden, das sich beim Stehen verfestigte; NMR 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (Heptett, J=6.Hz, IH), 1.94-1.54 (m, 8H); ¹³C NMR 134.0, 132.43, 128.83, 127.06, 54.93, 40.81, 39.01, 28.98.

HERSTELLUNG 9

4-(Triisopropylsilvloxy)propiophenon

Gemäß der Methode von Herstellung 3 wurden 4-Hydroxypropiophenon und Triisopropylsilylchlorid in 100%iger Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt in Form eines klaren Öls übergeführt; NMR 7.87 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5Hz, 2H),

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2.94 (q, J=7Hz, 2H), 1.32-1.15 (m, 3H), 1.20 (t, J=7Hz, 3H), 1.09 (d, J=7Hz, 18H).

HERSTELLUNG 10

4-(Triisopropylsilyloxy)-a-brompropiophenon

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (60.63 g, mmol) wurde in CC1< (1100 ml) gelöst und eine Lösung von Brom (11 ml, 210 mmol in 60 ml CC1«) tropfenweise zugesetzt. Nachdem eine Portion der Bromlösung ohne nennenswerte Entfärbung nach 15 Minuten zugesetzt worden war, wurde Essigsäure (1.0 ml) in zwei Portionen zugesetzt. Die Lösung entfärbte sich innerhalb 20 Minuten und der Zusatz wurde relativ rasch vollständig durchgeführt. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten gerührt, dann wurde das flüchtige HBr teilweise mit Hilfe eines Stickstoffstromes entfernt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen (600 ml) und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter NaHCOe , Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSCu) und eingeengt, wodurch 76.2 g, (100%) des vorliegenden Titelproduktes als klares gelbes öl erhalten wurden; NMR 7.94 (d, J=9Hz, 2H), 6.91 (d, J=9Hz, 2H), 5.24 (q,J=6.5Hz, IH), 1.87 (d, J=6.5Hz, 2H), 1.33-117 (m, 3H), 1.10 (d, J=7Hz, 18H) .

HERSTELLUNG 11 4-Fluor-g-brompropiophenon

Das Titelprodukt, in 86%iger Ausbeute nach Destillation wie in Herstellung 4 hergestellt, wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde; Schmp. 33-34⁰C. Anal. C 46.67, H 3.38, Ber. C 46.78, H 3.49.

HERSTELLUNG 12 4-Chlor-g-brompropiophenon

Das Produkt, in 98%iger Ausbeute gemäß dem Verfahren von Herstellung 10 hergestellt, wurde aus Ethanol umkristallisiert, Schmp. 78-79°C; Anal. C 43.74, H 3.17, Ber. C 43.67, H 3.26.

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HERSTELLUNG 13

Endo- und Exo-8-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-3'-phenylspiro[8-azabicyclo[3.2.1]octan-3,2'-oxiran] Das Titelprodukt der Herstellung 2 (5.0 g, 13.34 mmol) wurde in CHaCI2 (80 ml) gelöst und m-Chlorperbenzoesäure (2.71 g, 13.35 mmol, 85% rein) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit gesättigter NaHCCto extrahiert, dann mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch Phasentrennpapier getrocknet und eingeengt, wodurch 5.3 g eines glasigen gelben Öls erhalten wurden, das an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan-Gradient-Elution) chromatographiert wurde. Wiedergewonnenes Ausgangsmaterial wurde zuerst eluiert, gefolgt von einem rasch laufenden Endo-Epoxidprodukt (2.23 g, 42.8%); Schmp. 78-79⁰C; Anal. C 52.75, H 4.44, N 3.20, Ber. C 52.26, H 4.64, N 3.59; und schließlich einem langsam laufenden Exo-Epoxidprodukt 2.32 g, 44.5%); Schmp. 107-108⁰C; Anal. C 52.34, H 4.40, N 3.54, Ber. wie für das Endo-Isomer.

HERSTELLUNG 14 Endo- und Exo-3'-Phenylspiro[8-azabicyclo[3.2.1]-

octan-3,2'-oxiran]

Das schnell laufende Endo-Produkt der vorhergehenden Herstellung (1.55 g, 3.97 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und Zinkpulver (9.3 g, 142 mmol) und IM Monokaliumphosphat (10 ml) wurden zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung mit Wasser (10 ml) verdünnt, der pH mit NaHCOj auf 10-11 eingestellt und über Diatomeenerde filtriert, wobei mit Ethylacetat und Wasser gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht der vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurde abgetrennt und mit frischem Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (CaSO*) und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0.85 g (100%) des Endo-Titelproduktes als gelbes öl erhalten wurde. Kurzwegdestillation (110-115⁰C-Badtemperatur, 0.b mm) lieferte das Endo-Titelprodukt als klares farbloses öl; NMR 7.34-7.23 Un, 5H), 3.63-3.60 (m,

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2H), 3.55 (m, IH), 2.36 (dd, J=14.1, 3.5Hz, IH), 2.17-2.12, (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.42 (dt, J=Il.9, 2.2Hz, IH), 1.18 (dt, J=14.5, 2.3Hz, IH). HRMS 215.1301, Ber. 215.1308.

Nach der gleichen Methode wurde das langsam laufende Isomer der vorhergehenden Herstellung in 96%iger Ausbeute in das entsprechende Exo-Isomer übergeführt, das durch Kurzwegdestillation (110-125⁰C Badtemperatur, 0.8 mm) gereinigt wurde; Schmp. 114.5-116⁰C. Anal. C 77.97, H 8.05, N 6.44, Ber. C 78.10, H 7.96, N 6.51.

Claims (4)

1. HL

   94

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   ,Y

   -(D

   worin bedeuten:

   R ist H, (Ci-Ct)AlKyI, (C₂-C»)Alkenyl oder (C₂-C. )Alkinyl;

   Q ist S oder CH=CH;

   X ist Wasserstoff, (Ct-C₃)Alkyl, Halogen, OR¹, OCOR¹, CO₂R¹, SR¹, NHR¹, NHCOR¹, CONH₂ oder CN;

   R¹ ist Wasserstoff oder (Ci-C₃)Alkyl;

   Y und Y¹ , wenn zusammengenommen, sind

   X¹

   oder

   •-0'

   '"oder

   wenn Y und Y¹ getrennt genommen werden, ist Y Wasserstoff oder OH und Y¹ ist

   „1

   Y ist Wasserstoff und Y¹ ist

   2 9 4 4

   -η -

   χ¹

   -ζ- ff^C

   η ist 0,1, 2 oder 3;

   m ist 0, 1, 2, 3 oder 4;

   Q¹ hat unabhängig eine Bedeutung von Q wie oben definiert;

   X¹ hat unabhängig «ine Bedeutung von X wie oben definiert; und

   Z ist O, S, SO oder SO2;

   oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureaoaitionssalzdavon;

   gekennzeichnet durch Hydridreduktion einer Verbindung derFormel

   — (IV)

   worin bedeuten:

   X« ist Hasserstoff, (Ci-C₃)Alkyl, Halogen, OR«, OR», OCOR¹, COOR» , SR¹, SR², NHR¹, NR¹R³, NHCOR¹, CONH2 oder CN;

   Q, R und R¹ sind wie oben definiert;

   R² ist eine konventionelle Hydroxy- oder Mercaptanschutzqruppe;

   R³ ist eine konventionelle Aminoschutzgruppe;

   Y⁹ und Y' , wenn zusammen genommen, sind

   -ve -

   *CH(CH

   ₂)_n

   _;oder

   wenn Y⁹ und Y⁶ getrennt genommen werden, ist Y⁹ Wasserstoff oder OH und Y^e ist

   Y⁹ ist Wasserstoff und Y· ist

   X³

   ,—\y
   -Z

   n, m, Q¹ und Z sind wie oben definiert;

   X³ hat unabhängig eine Bedeutung von X² wie oben definiert;

   Z ist 0, S, SO oder SOi ;

   und konventionelle Entfernung der genannten Schutzgruppe R² oder R³, wenn X oder X« OH, SH oder NHR» und X² oder X³ OR², SR² oder NR¹R³ sind.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl mit der relativen (IS*,2S*)-Stereochemie:
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q CH=CH und X 4-Hydroxy sind und Y und Y¹ getrennt genommen werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y H oder OH und Y¹ Benzyl sind.