DD294715A5 - Verfahren zur herstellung von pyranylcyanoguanidin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyranylcyanoguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) beschrieben, worin R1 einen Rest der Formeln bedeutet. Diese Verbindungen besitzen eine Kalium-Kanal-Aktivierungswirkung und eignen sich beispielsweise als kardiovaskulaere Wirkstoffe, insbesondere als antiischaemische Wirkstoffe. Formel (I) und Formeln{Pyranylcyanoguanidin-Derivate; Kalium-Kanal-Aktivierungswirkung; kardiovaskulaere Mittel; antiischaemische Mittel}
Description
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit Kalium-Kanal-Aktivierungswirkung.
charakteristik
dt!> btk&n^h* 3/a*dfs der T
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
und Qc
/·
/(ςunί, dt j Lj/e^tt^i dt
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit Kaiium-Kanal-Aktivierungswirkung, beispielsweise mit kardiovaskulärer Wirkung, bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyranylcyanoguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel I
Ji99? 15
(D
in der a, b und c jeweils Kohlenstoff atome bedeuten oder einer der Reste a, b und c die Bedeutung Stickstoff oder -NO- haben kann und die übrigen Kohlenstoffatome bedeuten; R1 einen Rest der Formeln
oder
=NCN;
bedeutet;
R- Wasserstoff, Hydroxyl oder den Rest der Formel -OCCH0
Il 3 ο
bedeutet;
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden;
R5 unter H, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, -CN, -NO2, -COR,. -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-Alkyl, -SO-A.lkyl, -SO2-Alkyl,
ί? -P(O-Alkyl)2,-P
-J
Halogen, Amino, substituiertem Amino, O-Alkyl, OCF OCH2CF3, -oco-Alkyl, -OCONR-Alkyl, -NRCO-Alkyl, -NRCOO-Alkyl und -NRCONR2, wobei R in den vorstehenden Gruppen jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl) -alkyl bedeutet;
!5 /J</?75
R6 unter H, Alkyl, OH, 0-Alkyl, Amino, substituiertem Amino, CN und NO2 ausgewählt ist;
R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, •Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heterocyclo, (Heterocyclo)-alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)-alkyl und substituiertem Alkyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten Alkoxy, Alkylthio und substituiertes Amino umfassen, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-l-piperazinyl oder 4-Arylalkyl-l-piperazinyl bilden, wobei die einzelnen, auf diese Weise gebildeten Gruppen durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R9 und R10 unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ausgewählt sind; und η den Wert 1, 2 oder 3 hat; dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 die Bedeutung
R9-N
hat,
(a) einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel II
(II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
in Gegenwart eines Carbodiimids und einer Säurequelle in einem organischen Lösungsmittel umsetzt;
(b) einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI
mit Mononatriumcyanamid in Gegenwart eines Carbodiimids in einem organischen Lösungsmittel umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
mit einem Amin der Formel VIII
R7R8NH (VIII)
in einem polaren Lösungsmittel umsetzt; oder
(B) (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel i, in der R1 einen Rest der Formel
-N
=NCN
bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
| HKCK | ^SCH | |
| Rio— | H V-R2 ^(-Ra | |
| ^N Λ | ||
| Xp) C |
(IX)
mit Quecksilberacetat in einem alkoholischen Lösungsmittel umsetzt; oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Rest der Formel
>=NCN
i
ι ._
bedeutet, ein Diamin der allgemeinen Formel X
(X)
mit Diphenylcyanocarbonimidat in einem alkoholischen Lösungsmittel umsetzt; oder
(C) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R2 die Bedeutung OCO-Alkyl hat, einen Alkohol der Formel I, in der R2 die Bedeutung OH hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen 7ormel XIV
i (XIV>
in Gegenwart eines Basenkatalysators umsetzt.
Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen der Erfindung beispielsweise wertvolle kardiovaskuläre Mittel dar. Bevorzugt sind Verbindungen mit der stereochemischen Konfiguration 3S,4R.
Der Ausdruck "Alkyl", der bei der Definition von verschiedenen Symbolen verwendet wird, betrifft geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. In entsprechender Weise beziehen sich die Ausdrücke "Alkoxy" und "Alkylthio" auf derartige Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte, carbocyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei Cy-
clopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl besonders bevorzugt sind.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Chlor-, Brom- und Fluoratome.
Der Ausdruck "halogensubstituiertes Alkyl" bezieht sich auf die vorstehend beschriebenen Alkylreste, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor, Brom- oder Fluorgruppen ersetzt sind, z.B. Trifluormethyl, wobei Pentafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Chlormethyl, Brommethyl und dgl. bevorzugt sind.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder monosubstituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, wobei es sich bei dem Substituenten um Alkyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit ι bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, -NH-Alkyl, wobei das Alkyl I bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, -N(Alkyl)2, wobei das Alkyl I bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
-CF3, -OCHF2, -0-CH2-< """
-S-CH2
(worin R11 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder CF3 bedeutet), -0-CH2-Cycloalkyl oder -S-CHj-Cycloalkyl handelt, sowie disubstituiertes Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, wobei die Substituenten unter Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, CF3, Nitro, Amino und OCHF2 ausgewählt sind.
Bevorzugte Arylreste umfassen unsubstituiertes Phenyl und monosubstituiertes Phenyl, wobei es sich bei den Substituen-
ten um Nitro, Halogen, -CF3, Alkyl, Cyano oder Methoxy handelt.
Der Ausdruck "Heterocyclo" bezieht sich auf vollständig gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 0- und S-Atomen und/oder 1 bis 4 N-Atomen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Heteroatome im Ring 4 oder weniger beträgt. Der Heteroring ist über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden. Bevorzugte monocyclische Heterogruppen umfassen 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Fury I, 2-, 3- und 4-Pyridyl und Imidazolyl. Der Ausdruck "Hetero" umfaßt auch bicyclische Ringe, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring, der 0-, S- und N-Atome gemäß der vorstehenden Definition enthält, an einem Benzolring ankondensiert ist und der bicyclische Ring über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist. Bevorzugte bicyclische Heterogruppen umfassen 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzimidazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxadiazolyl und 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranzanyl.
Der Ausdruck "Heterocyclo" umfaßt auch monocyclische und bicyclische Ringe, bei denen ein verfügbares Kohlenstoffatom durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Keto, Cyano, Hydroxy, Amino, -NH-Alkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, -N(Alkyl)2, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, CF3 oder OCHF2 substituiert ist, oder monocyclische und bicyclische Ringe, bei denen zwei oder drei verfügbare Kohlenstoffatome Substituenten aufweisen, die unter Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, CF3, Nitro, Hydroxy, Amino und OCHF2 ausgewählt sind.
Der Ausdruck "substituiertes Amino" bezieht sich auf einen Rest der Formel -NZ1Z2, worin Z1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Cycloalkylalkyl bedeutet, und Z2 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Cycloalkylalkyl bedeutet oder Z1 und Z2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, l-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-l-piperazinyl, 4-Arylalkyl-l-piperazinyl, 4-Diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder l-Azepinyl, das durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert ist, bilden.
Wie bereits erwähnt, lassen sich die Verbindungen der Formel I, in der R1 einen Rest der Formel
bedeutet, durch Behandlung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel II
(II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
(III)
ii;. Gegenwart eines Carbodiimide, vorzugsweise l-(3-Diraethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid und einer Säurequelle in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dichlormethan, herstellen.
Der Thioharnstoff der allgemeinen Formel II, in der R8 ein Wasserstoffatom bedeutet, läßt sich durch Erwärmen eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel IV
R7N=C=S (IV)
entweder mit Mononatriumcyanamid oder mit Cyanamid in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, herstellen.
Die weiteren Thio'.iarnstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich gemä/3 üblichen, in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen; vgl. z.B. C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. 0. Nortey, A. Hanslin, M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, Synthesis (1988), S. 456 und V. V. Mozolis und S. P. Locubaitite, Russian Chemical Reviews, Bd. 42 (1973), S. 587.
Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel III, in der R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, lä/3t sich nach in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen; vgl. z.B. J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts, J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), S. 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), S. 2194; R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, Bd. 71 (1988), S. 596; EP-A2 0205292 (1986) und WO 87/07607.
Das Amin der allgemeinen Formel III, in der R2 Wasserstoff bedeutet, lä/3t sich aus hinein Keton der allgemeinen Formel V
nach üblichen Methoden herstellen. Das Keton der allgemeinen Formel V läßt sich nach aus der Literatur bekannten Verfahren erhalten; vgl. z.B. P. Sebok und T. Timar, Heterocycles, Bd. 27 (1988), S. 2595; P. Teixidor et al., Heterocycles, Bd. 27 (1988), S. 2459; A. Benerji und N. C Goomer, Tetrahedron Letters, (1979), S. 3685; G. Ariamala und K. K. Subramanian, Tetrahedron Letters, Bd. 29, Nr. 28 (1988), s. 3487-3488.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Rest der Formel
XJ*
Vncn
R9-ν'
bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI
(VI)
mit Mononatriumcyanamid in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem organischen Lösungsmittel erwärmt.
Die Verbindungen der Formel VI lassen sich aus dem Aminoalkohol der Formel III nach üblichen Verfahren herstellen (vgl. die vorgenannten Rasmussen- und Mozolis-Literaturstellen).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Rest der Formel
Vncn
R9V
bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
V=NCN
R9-N
(VII)
mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
R7R8NH
(VIII)
in einem polaren Lösungsmittel, wie Isopropanol, umsetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel III mit Diphenylcyanocarbonimidat hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel If in der R, einen Rest der Formel
fö
Fn
-N
=NCN
bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
Ζ91Ϊ15
Ί O
^SCH3
Ln
!Xp
-R2
(IX)
mit Quecksilber(II)-acetat in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden hergestellt, indem man ein Diamin der allgemeinen Formel X
R8
-NH
NH
(X)
mit Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel i, in der R1 einen Rest der Formel
>=NCN
bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man ein Diamin der allgemeinen Formel X mit Diphenylcyanocarbonimidat in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie 2-Propanol, behandelt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R2 trans-Hydroxyl bedeutet, wird erhalten, indem man ein Epoxid der allgemeinen Formel XI
mit einem Diamin der allgemeinen Formel XIi
ρ (XII)
Rio
in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, behandelt.
Die Herstellung des Epoxids der allgemeinen Formel Xi wird von Evans und Lang (vgl. die vorstehenden Druckschriften) beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel χ lassen sich auch aus dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel in und einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XIIi
(XIII)
in der P eine Schutzgruppe und X eine austretende Gruppe, wie Cl, Br und J, bedeutet, in Gegenwart eines Basenkataly-
sators unter anschließender Schutzgruppenentfernung herstellen. Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich auch aus einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII (d.h. X hat die Bedeutung Oxo) und einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III nach üblichen Verfahren der reduktiven Aminierung, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe P herstellen.
Die Verbindungen der Erfindung, in der R2 die Bedeutung OCO-Alkyl hat, lassen sich durch Acylierung des Alkohols der Formel I, in der R2 die Bedeutung OH hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XIV
Alkyl
(XIV)
in Gegenwart eines Basenkatalysators, wie Pyridin oder Triethylamin, herstellen.
Zur Herstellung der einzelnen Enantiomeren der Verbindungen der Formel τ (worin R2 = H, OH) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III (R2 = H, OH) zu diastereomeren Amiden der allgemeinen Formeln XV und XVI
(XV)
(XVI)
29 I3</715
durch Behandlung mit chiraler, nicht-razemischer Mandelsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV und XVI werden durch Kristallisation oder Chromatographie abgetrennt. Das Enantiomere von Mandelsäure, das kristallines Diastereomeres mit der gewünschten 4R-Stereochemie von Benzopyran (wie in dar allgemeinen Formel XV dargestellt) ergibt, wird in der Auftrennstufe bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XV und XVI werden sodann durch Erwärmen in Gegenwart von Schwefelsäure in Dioxan unter Bildung der Enantiomeren der allgemeinen Formeln XVII und XVIII hydrolysiert
NH2
(XVII) (XVIII)
Die Enantiomeren der allgemeinen Formeln XVII und XVIII werden sodann zu den chiralen, nicht-razemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Die Verbindungen der Erfindung können asymmetrische Zentren an den Kohlenstoffatomen 2-4 des Benzopyranrings aufweisen. Auch beliebige der Reste R können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Infolgedessen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in diastereomeren Formen oder in Form von Gemischen davon vorliegen. Beim vorstehend beschriebenen Verfahren können als Ausgangsmaterialien Razemate, Enantiomere oder Diasttreomere eingesetzt werden. Bei der Herstellung von diastereomeren Produkten lassen sich
diese durch herkömmliche Chromatographie- oder fraktionierende Kristallisationsverfahren auftrennen.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R9 und/oder R8 Wasserstoff bedeutet, können als ein Gemisch von Tautomeren der nachstehend wiedergegebenen Strukturen vorliegen. Die tautomeren Produkte werden in relativen Anteilen erhalten, die von Verbindung zu Verbindung differieren. Sämtliche Formen fallen unter den Umfang der allgemeinen Formel 1.
R7 R8
;=ncn
R9-N
R,
n:
R8
WNHCN
NHCN
31 19^775
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon wirken als Kalium-Kanal-Aktivatoren. .Somit eignen sich die Verbindungen der Erfindung als antiarrhythmische Wirkstoffe, antiischämische Wirkstoffe und bei der Behandlung von Hochdruck.
ils wurde festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R7 Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)-alkyl-, Heterocyclo oder (Heterocyclo)-alkyl bedeutet, als antiischämische Wirkstoffe bevorzugt sind, d.h. zur Behandlung von ischämischen Zuständen, wie Myokardischämie, zerebrale Ischämie, Ischämie der unteren Gliedmaßen und dgl. Besonders bevorzugt sind derartige Verbindungen, bei denen R7 Aryl oder Arylalkyl bedeutet und R8 und R9 jeweils Wasserstoff bedeuten. Obgleich beliebige Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiischämische Mittel verwendet werden können, hat es sich herausgestellt, daß diese bevorzugten antiischämischen Wirkstoffe eine geringe oder gar keine gefäßerweiternde Wirkung besitzen. Dies bedeutet, daß bei diesen Verbindungen eine geringere Wahrscheinlichkeit für einen koronaren Entzug, einen ausgeprägten Unterdruck und eine koronare Unterperfusion besteht.
In entsprechender Weise handelt es sich bei besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verringerung von Hochdruck um solche Verbindungen, bei denen R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie Pyrrolidin oder Piperidin bedeuten, Rg und R10 jeweils Wasserstoff bedeuten und η den Wert 1 oder 2 hat.
Somit wird beispielsweise durch Verabreichung einer Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer (oder einer Kombination von mehreren) der Verbindungen der Erfindung ein ischämischer Zustand eines Säugetiers (z.B. des Menschen) vermindert. Eine einzige Dosis oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen, die auf der Grundlage von etwa 0,001 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 25 mg pro kg pro Tag bereitgestellt werden, eignen sich zur Verringerung eines ischämischen Zustands. Der Wirkstoff wird vorzugsweise oral verabreicht, es können aber auch parenterale Verabreichungswege, wie ein subkutaner, intramuskulärer oder intravenöser Verabreichungsweg oder beliebige andere Abgabesysterae, wie die Inhalation oder intranasale Lösungen oder transdermale Binden, verwendet werden. Die vorstehenden Dosen eignen sich auch für anderen kardiovaskuläre (z.B. Hochdruck) und nicht-kardiovaskuläre Verwendungszwecke.
Als Folge der Kalium-Kanal-Aktivierungswirkung der Verbindungen der Erfindung eignen sich diese Verbindungen auch zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen und beliebigen Störungen, die mit der Kontraktion von glatten Muskeln verbunden sind. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Therapie von kongestivem Herzversagen, zur Therapie von peripheren vaskulären Störungen (z.B. Raynaud-Krankheit), zur Therapie von pulmonalem Hochdruck, als Antiangina-Wirkstoffe, als antifibrillatorische Wirkstoffe, als thrombolytische Wirkstoffe und bei der Begrenzung des Myokardinfarkts.
Von den Verbindungen der Erfindung wird ferner eine Eignung zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (z.B. Parkinsonismus, Antitremor-Wirkstoffe, Epilepsie), zur Therapie von Nierenversagen, zur Therapie von Blaseninkontinenz, als Antidiarrhoe-Wirkstoffe, zur Therapie von Präeklampsie, Dysmenorrhoe und vorzeitigen Wehen sowie zur Förderung des Haarwachstums (z.B. bei der Behandlung der mu-
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sterförmigen Glatze beim Mann) und als antiasthmatische Wirkstoffe erwartet.
•Die Verbindungen der Erfindung können auch zubereitet werden in Kombination mit einem Diuretikum, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid sowie Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze von derartigen Verbindungen, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Chinapril, Ramipril, Lisinopril und Salze von derartigen Verbindungen, thrombolytische Mittel, wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA), rekombinanter tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivator -Komplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories) oder Calcium-Kanal-Blocker, wie Nifedipin und Diltiazem. Bei derartigen Kombinationsprodukten werden bei Zubereitungen in Form einer festen Dosis die Verbindungen der Erfindung innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosisbereichs und die übrigen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe innerhalb ihres anerkannten Dosisbereichs eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Kombinationen können auf die vorstehend beschriebene Weise in Form von Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung, und in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung zubereitet werden. Sie können auch über transdermale Binden oder nasale Inhalationslösungen verabreicht werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I wird mit einem physiologisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl. in einer Einheitsdosierungsform, wie sie der anerkannten pharmazeutischen Praxis entspricht, verarbeitet. Die
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Menge des Wirkstoffs in derartigen Zusammensetzungen oder Präparaten ist so beschaffen, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erhalten wird.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen a Stickstoff oder -CR5 bedeutet; b und c jeweils -CH- bedeuten; R1 einen Rest de?: Formeln
V8
R9-N
^=NCN oder
rn
=NCN;
bedeutet;
R2 Hydroxy bedeutet; R3 und R4 jeweils Alkyl bedeuten; R5 eine elektronenentfernende Gruppe bedeutet; R6 Wasserstoff, Alkyl, O-Alkyl oder Amino bedeutet; R7 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet; R9 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R10 Wasserstoff bedeutet; und η den Wert 1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen a Stickstoff oder -CR5 bedeutet; b und c jeweils -CH- bedeuten; R2 trans-Hydroxy bedeutet; R3 und R4 jeweils Methyl bedeuten; R5 -CN oder -NO2 bedeutet; R6 Wasserstoff bedeutet; R7 Methyl, Ethyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; R8 Wasserstoff bedeutet; Rg Wasserstoff bedeutet; R10 Wasserstoff bedeutet; und η den Wert 1 hat.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung, die insbesondere als c:itiischämischer Wirkstoff verwendet wird, ist
Aoi -fuhr uuc,b I)tisple.It
Spezielle Ausfiihrungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
(trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-fcydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(1,1-dijnethylpropyl)-guanidin
Eine Suspension von Mononatriumcyanamid (0,64 g, 10 mMol) in absolutem Ethanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam mit 1,1-Dimethylpropylisothiocyanat (1,29 g, 10 mMol) versetzt. Während der zugabe erfolgte eine exotherme Reaktion, und gegen Ende der Zugabe bildete sich aus dem ursprünglichen heterogenen Gemisch eine homogene Lösung. Man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmte sodann 1 Stunde auf 750C. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Die Filtratlösung wurde eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung A (1,6 g) als farblosen Feststoff.
B. (trans)-NM-Cyano-N-(6-cyano-3,4-d.lhydro-3-hydroxy--2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-Ν»-(1,l-dimethylpropyl)-guanidin
Eine Lösung der Titelverbindung A (0,94 g, 5,5 roMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (1,0 g, 4,6 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,14 g, 5,9 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 1 η HCl und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (1:1 Hexan/EtOAc) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt einen farblosen Feststoff (620 mg). Dieser Feststoff wurde mit Isopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung vom F. 207 bis 2080C
C19H25N5O2: CH N
ber.: 64,20 7,09 19,71 gef.: 64,04 7,11 19,44
(trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-feenzopyran-4-yl)-N1-ethylguanidin
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Eine Suspension von Mononatriumcyanamid (6,4 g, 100 mMol) in absolutem Ethanol (30 ml) wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ethylisothiocyanat (9,0 ml, 100 mMol) yersetzt. Während der Zugabe erfolgte eine exotherme Reaktion, und gegen Ende der Zugabe entstand aus dem Reaktionsgeraisch eine homogene Lösung. Man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmte sodann 1 Stunde auf 750C. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, 700 mg) . Die Mutterlauge wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Isopropanol-Isopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung A (11,2 g) vom F. >240°C.
B. (trans)-NH-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-ethylguanidin
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,15 g, 8,9 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. ehem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. ehem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (1,5 g, 6,9 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,71 g, 8,9 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 1 η HCl und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (25 % Aceton in Dichlormethan) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt einen farblosen Feststoff (801 mg) . Dieses feste Produkt wurde aus Acetonitril-Ether umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung vom F. 185-1880C.
| C16H19N5°2 | •0,2 | H2O: | C | H | 17 | 22 | N |
| ber.: | 60,64 | 6, | 16 | 22 | ,10 | ||
| gef. : | 60,63 | 6, | ,25 | ||||
| Beispiel | 3 | ||||||
(trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Suspension von Mononatriuracyanamid (6,4 g, 100 mMol) in absolutem Ethanol (170 ml) wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur mit Phenylisothiocyanat (12,5 ml, 104,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde l Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 4 Stunden auf 750C erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Man erhielt die Titelverbindung A (13,6 g) vom F. >250°C.
B. (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,06 g, 5,96 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. ehem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. ehem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (1,0 g, 4,59 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit l-(3-Dimethylamonopropy1)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 1 η HCl und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung ge-
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waschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der farblose Rückstand mit Ether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung •(1,3 g) vom F. 247-249°C (unter Aufschäumen).
C20H19N5°2: CHN
ber.: 66,46 5,30 19,38 gef.: 66,09 5,30 19,35.
(trans)-N"-Cyano-N-(3/4-dihydroxy-3-hydroxy-2/2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-ethylguanidin
Eine Lösung der Titelverbindung A von Beispiel 2 (1,2 g, 9,4 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran (1,5 g, 6,3 mMol), hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. ehem., Bd. 29 (1986), Seite 2194), in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (2,1 g, 10,7 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 1 η HCl und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde gewonnen und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert und die vereinigte organische Phase mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Aceton = 6:4) gereinigt. Man erhielt einen farblosen Feststoff (500 mg). Dieser Feststoff wurde mit Isopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung vom F. 204-2050C
C15H19N5O40,17 H2O: CH N
ber.: 53,55 5,79 20,82 gef.: 53,89 5,63 20,48.
40
ZS9?7S
(trans)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(cyanoimino)-l-pyrrolidinyl] ^H-l-benzopyran-e-carbonitril
A. (trans)-4-[(2-Aminoethyl)-amino]-3/4-dihydro~3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Suspension von 6-Cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-diinethyl-2H-benzopyran (1,2 g, 5,97 mMol) (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. ehem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) in Ethanol (7,0 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Ethylendiamin (2,4 ml, 35,8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde unter Verwendung einer Vakuumpumpe weiter getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung A (1,74 g, >100 %) als farblosen Schaum. Dieses Material wurde ohne Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet.
B. (trans)-3,4-Dihy<5ro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(cyanoimino)-l-pyrrolidinyl]-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,74 g, 5,97 mMol) in Ethanol wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (1,7 ml, 11,94 mMol) und anschließend langsam mit Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat (1,16 g, 11,94 mMol mit 90 %) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 8O0C erwärmt und sodann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt einen hellgelben Schaum (2,4 g). Dieses Material wurde in Methanol (20 ml) aufgenommen. Die erhaltene Suspension wurde mit Quecksilber(II)-acetat (2,52 g, 7,77 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
wurde mit Wasser verdünnt, mit 5 η NaOH auf den pH-Wert -9,0 alkalisch gemacht und das Produkt mit 5 % methanolischem Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, wobei eine dicke Emulsion entstand. Das Zweiphasengeiuisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (5 % Methanol in Chloroform) an Kieselgel unter Bildung eines farblosen Rückstands gereinigt. Dieser Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben. Man erhielt das gewünschte Produkt (740 mg). Die Mutterlauge wurde eingedampft und mit Essigsäureethylester verrieben. Man erhielt eine zweite Ausbeute (370 mg) , was eine Gesamtausbeute von 1,1 g ergab. Das vereinigte Material wurde aus heißem Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung als weißes Pulver vom F. 254-2550C
C16H17N5O2«0,42 H2O: CH N
ber.: 60,27 5,63 21,97 gef.: 60,40 5,30 21,84
(trans)-N"-Cyano-N-(3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)-phenylguanidin
Eine Lösung der Titelverbindung A von Beispiel 3 (2,2 g, 12,5 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (1,1 g, 5,7 mMol) (hergestellt gemäß EP 0 205 292 A2) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (2,2 g, 10,8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Wasser (pH-Wert -11) und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser,
42 ZS ^JI 5
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Aceton:Dichlormethan = 1:4) gereinigt. Man erhielt einen farblosen Feststoff (470 mg) , der aus Acetonitril zur Titelverbindung vom F. 233-2360C kristallisiert wurde.
C18H19N5°2: CHN
ber.: 64,08 5,67 20,76 gef.: 63,88 5,48 20,76.
(trans)-Nl-Cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-l-pyrrolidincarboximidamid
A. (trans)-4-[[(Cyanoimino)-phenoxymethyl]-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von (trans) -4-AmInO-S,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (5,0 g, 23 mMol) in Isopropanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diphenylcyanocarbonimidat (5,5 g, 25 mMol) versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Sodann wurde der Großteil des Isopropanols abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 10 % Citronensäure, ι η Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Isopropylether kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung A (4,2 g) als farblosen Feststoff vom F. 186 bis 1880C
C20H18N4O3-O,6H2O: CHN
ber.: 64,37 5,18 15,02 gef.: 64,64 4,86 14,75
B. (trans)-N'-cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-l-pyrrolidin-carboximidamid
Eine Lösung der Titelverbindung A (0,8 g, 12,2 mMol) in Isopropanol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Pyrrolidin (0,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Suspension mit Ether verdünnt. Der farblose Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt die Titelverbindung (0,4 g) vom F. 263-2640C. C18H21N5°2 CHN ber.: 63,70 6,24 20,64 gef.: 63,45 6,29 20,88.
(trans)-N"-Cyano-N-(e-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-ethyl-N-methylguanidin
A. (trans)-N'-Cyano-N-(6-cyano-3/«-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N-methylcarbamidinsäurephenylester
Eine Lösung von (trans) -S^- 4-(methylamino)-2H-i-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. ehem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (1,0 g, 4,3 mMol) in Isopropanol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diphenylcyanocarbonimidat (1,0 g, 4,3 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde der Großteil des Isopropanols abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 10 % Citronensäure, 1 η Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (EssigsäureethylesterrHexane 1:1) an Kieselgel gereinigt. Man
erhielt die Titelverbindung A. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
B. (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-ethyl-N-raethylguanidin
Eine Lösung der Titelverbindung A (0,1 g, 0,27 mMol) in Isopropanol (1 ml) und Triethylamin (0,25 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Ethylarain-hydrochlorid (0,1 g, 1,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde der Großteil des Lösungsmittels abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 10 % Citronensäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 227-2280C.
(trans) -N''-Cyano-Ν- (6-cyano-3,4 -dihydro-3 -hydroxy-2,2 -dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -N1 -[2- (dimethylamine») -ethyl] -guanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (0,8 g, 2,2 mMol) in Isopropanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 95 % 1,1-Dimethy!ethylendiamin (0,5 g, 5,7 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (0,4 g als weißen Feststoff vom F. 172-1730C.
1H NMR (CDCl3) 6 7,6 (s, 1 H), 7,4 (dd, J = 2,0 & 9,0 Hz, IH), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,9 (t, J = 9,0 HZ, 2 H), 3,5 (d, J = 9,0 HZ, 1 H), 3,4 (S, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,0 (S, 6 H), 1,5 (S, 3 H), 1,3 (s, 3 H); 13C NMR
(CDCl3) S 163,4, 156,8, 133,1, 132,5, 122,8, 118,8, 118,7, 118,0, 103,9, 80,4, 76,2, 69,1, 60,8, 51,8, 44,6, 41,7, 26,4, 18,5; IR (KBr) 1126,9, 1267,0, 1431,4, 1489,0, 1577,0, 1635,8, 2173,3, 3391,9, 3407,6 cm"1.
| C18H24N6°2 | 60 | C | H | 10 | 23 | N |
| ber. : | 60 | ,65 | 6,79 | 23 | ,58 | |
| gef.: | ,53; | 6,75 | ,62. | |||
| Beispiel | ||||||
(trans)-N'^Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-methylguanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (1,0 g, 2,8 mMol) in Isopropanol (6 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Methylamin (40 % Lösung in Methanol, l ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Isopropanol kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (0,4 g) als weißen Feststoff vom F. 212-2140C.
1H NMR (CDCI3/DMSO) S 7,5 (S, 1 H) , 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,55 (br, I H), 4,85 (br, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 2,88 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,48 (S, 3 H), 1,24 (s, 3 H); 13C NMR (CDCI3/DMSO) 160,5, 155,5, 131,6, 131,3, 123,7, 117,9, 117,3, 116,9, 102,2, 79,4, 76,6, 70,9, 27,6, 25,6, 17,7; IR (KBr) 1267, 1419, 1489, 1576, 1608, 2170, 2225, 2977, 3338 cm"1
C15H17N5O2»0,3 H2O: CHN
ber.: 59,16 5,82 23,01
gef.: 59,16 5,57 23,01.
46 JfV?/5
(trans)-4-[(Cyanoimino)[[4-(phenylmethyl)-l-piperazinyl]-methyl] -amino] -3 ,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (2,0 g, 5,5 mMol) in Isopropanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4-(Phenylmethyl)-l-piperazin (1,0 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch riash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Aceton (7/3) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,6 g). Diese Verbinduna wurde aus Isopropanol-Ether umkristallisiert. Man erhielt das gewünschte Produkt (250 mg) als weißen Feststoff vom F. 205-2070C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,4 (s, 1 H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,0 (s, 6 H), 6,6 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,6 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,6 (t, J = 8,0 & 10,0 Hz, 1 H), 3,2 (m, 5 H), 2,2 (m, 5 H), 1,14 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) 161,1, 156,4, 137,6, 133,1, 132,9, 129,1, 128,3, 127,2, 124,6, 117,9, 102,7, 80,6, 71,5, 61,9, 53,0, 52,2, 46,6, 26,7, 18,6; IR (KBr) 1125, 1490, 1524, 1577, 1611, 2170, 2224, 3429 cm"1.
C25H28N6°2: CHN
ber.: 67,54 6,35 18,91 gef.: 67,29 6,37 18,73.
(trans) -W-Cyano-N- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2 -dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (1,0 g, 2,8 mMol) in Isopropanol (6 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Ammoniumhydroxid (1 ml) versetzt. Sodann wurde 20
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton/ Ess.vgsäureethylester kristallisiert. Man erhielt die Ti-.telveroindung (0,31 g) als weißen Feststoff vom F. 250-2510C
1H NMR (DMSO-d6) S 7,7 (dd, J = 2,0 & 7,0 Hz, IH), 7,5 (s, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 7,0 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,8 (br s, 1 H), 4,8 (br s, 1 H) , 3,6 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) 162,3, 156,3, 132,9, 132,6, 124,8, 119,1, 118,1, 102,7, 80,5, 71,3, 26,5, 19,0; IR (KBr) 1064, 1268, 1489,7, 1555, 1635, 2183, 2225, 3432 cm"1
C14H15N5O2: CHN
ber.: 58,93 5,30 24,55
gef.: 58,74 5,32 24,23.
(trans)-N''-Cyano-Ν-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(methylethyl)—·janidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (2,0 g, 5,5 roMnl) in Isopropanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Isopropylamin (1,5 ml) versetzt. Sodann wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 7/3 Dichlormethan/Aceton gereinigt. Man erhielt die Titeiverbindung (1,2 g). Dieser Feststoff wurde aus Isopropanol-Isopropylether kristallisiert. Man erhielt das gewünschte Produkt als weißen Feststoff vom F. 150-1520C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,6 (dd, J = 2,0 & 7,0 Hz, 1 H), 7,5 (S, 1 H), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,0 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,9 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,8 (t, J = 9,0 HZ, 1 H), 3,9 (m, 1 H), .V., 8 (m, IH), 1,47 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,2 (d, J = 3,0 Hz, 6 H); 13C NMR (DMSO-dg) 159,5, 156,3, 132,7, 132,4, 125,2, 119,1, 118,0, 117,8,
102,7, 80,5, 71,1, 51,5, 43,4, 26,7, 22,6, 22,4, 18,7; IR (KBr) 1268, 1490, 1587,8, 2170, 2226, 2978, 3419 cm"1
C17H21N5O2-O1I H2O: CHN
ber.: 62,03 6,49 21,28
gef.: 61,75 6,66 21,86.
Beispiel 14
(trans)-NM-cyano-N-(6-cyano-3f4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-dimethylguanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (1,0 g, 2,8 mMol) in Isopropanol (6 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dimethylamin-hydrochlorid (0,33 g, 4,2 mMol) und anschließend mit pulverisiertem Kaliumcarbonat (0,57 g, 4,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Dichlormethan-Ether kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (0,44 g) als weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril-Chloroform umkristallisiert. Man erhielt einen farblosen Feststoff vom F. 196-1970C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,7 (S, IH), 7,6 (dd, J = 3,0 & 8,0 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,8 (d, J = 6,0 HZ, 1 H), 4,9 (t, J = 9,0 & 10,0 Hz, 1 H), 3,6 (dd, J = 8,0 & 5,0 Hz, 1 H), 3,0 (S, 6 H), 1,42 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H); 13CNMR (DMSO-dg) 159,3, 154,9, 131,5, 130,8, 123,4, 116,1, 101,4, 78,9, 70,3, 51,5, 25,2, 17,0; IR (KBr) 1143, 1269, 1398, 1489, 1527, 1595, 2168, 2226, 2935, 2980, 3433 cm"1.
C16H19N5°2·0'5 H20: ber.:
gef.:
| C | 6 | H | 21 | N | |
| 59 | ,61 | 5 | ,25 | 22 | ,73 |
| 59 | ,44 | ,95 | ,03. | ||
(trans) -N''-Cyano-Ν- («S-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylmethylguanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (0,5 g, 1,4 mMol) in Isopropanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Benzylamjn (90 %, 0,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer weiteren Charge des gleichen Materials vereinigt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan-Essigsäureethylester (3:7) eluiert. Man erhielt einen weißen Feststoff (0,8 j) . Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril-Isopropylether umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 188-189°C.
1H NMR (CDCl3) 6 7,7 (m, 1 H), 7,5 (dd, J = 2,0 & 9,0 Hz, 1 H), 7,4 (m, 6 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,5 (d,J = 5,0 Hz, 2 H), 3,7 (dd, J = 6,0 & 4,0 Hz, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) 158,7, 154,5, 136,8, 130,7, 126,5, 125,2, 125,0, 123,0, 116,0, 101,0, 78,6, 42,6, 24,8, 16,9; IR (KBr) 1267, 1491, 1579, 1595, 2175, 2222, 3433 cm"1.
| C21H21N5°2: | 67 | C | H | 18 | N |
| ber.: | 67 | ,18 | 5,64 | 18 | ,66 |
| gef.: | ,14 | 5,55 | 16 | ,65. | |
| Beispiel | |||||
(trans)-Nn-Cyano-N-(6-oyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-[2-[(phenylmethyl)-methylamine] -ethyl] -guanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (0,5 g, 1,4 mMol) in Isopropanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit N-Methylbenzylethylamin (0,5 ml) versetzt. Das Re-
so
aktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem zunächst heterogenen Gemisch entstand langsam eine homogene Lösung. Mit fortschreitender Reaktion fiel das Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach beendeter Umsetzung wurde der Feststoff abfiltriert und mit Ether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (0,45 g) als farblosen Feststoff vom F. 184-1850C.
1H NMR (CDCl3) S 9,4 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,2 (m, 4 H), 6,96 (S, 2 H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,4 (S, 1 H), 4,9 (m, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 2,6 (m, 2 H), 2,1 (s, 3 H), 1,49 (S, 3 H), 1,26 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) 205,2, 160,7, 155,6, 131,6, 128,0, 127,4, 126,2, 123,5, 118,0, 117,3, 117,1, 102,4, 79,4, 61,3, 55,6, 40,5, 25,7, 17,74; IR (KBr) 1126, 1267, 1489, 1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421 cm"1.
C24H28N6°2: ber.:
gef.:
| C | H | N | 43 | |
| 66 | ,64 | 6,52 | 19, | 99. |
| 66 | ,40 | 6,52 | 19, | |
| Beispiel | 17 | |||
(trans) -N" -cyano -N- (6-cyano-3, A -dihydro-3 -kydroxy-2, ? -dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(2~methoxyethyl)-guanidin
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A (0,5 g, 1,4 mMol) in Isopropanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 2-Methoxyethylamin (0,12 g, 1,7 mMol, 0,15 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,3 g) als farblosen Feststoff vom F. 94-960C.
1H NMR (CDCl3) S 7,5 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,8 (m, 3 H), 4,86 (S, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,2 (S, 3 H), 1,9 (S, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) 162,6, 156,8, 133,2, 132,4, 122,5, 119,0, 118,5,
118,1, 103,9, 80,2, 74,7, 60,3, 58,9, 52,2, 26,4, 21,0,
18,7, 14,1; IR (KBr) 1635, 1693, 3404 cm"1.
C17H21N5O3-O,24 H2O: CHN
ber.: 58,71 6,23 20,14
gef.: 58,81 6,38 20,04.
(3S-trans) -N''-Cyano-Ν- (6-cyano-3,4 -dihydro-S-hydroxy^, 2 -dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -N·-phenylguanidin
A. [3R-[3ct, 4ß (S*) ] ]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-ot-hydroxybenzolacetamid
[38-[3α, 4ß (R*) ] ] -N- (6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy- :,2-dimethyl-2H-i-benzopyran-4-yl)-a-hydroxybenzolacetamid
Eine Lösung von (trans) M-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. ehem., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (10,0 g, 45,9 mMol), S-(+)-Mandelsäure (6,98 g, 45,9 mMol) und Hydroxybenzotriazol-hydrat (6,2 g, 45,9 mMol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde bei O0C mit Dicyclohexylcarbodiimid (9,5 g, 45,9 mMol) versetzt. Sodann wurde 20 Stunden bei Raumteriperatur gerührt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 % Methanol in Chloroform gelöst und mit 1 η Natriumhydroxidlösung, 1 η Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Man erhielt [3R-[3a,4ß(S*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroyyben-
zolacetamid (6,0 g) als weißen. Feststoff vom F. 238-24O0C. [aD]25 = +94,6° (C=I, MeOH).
1H NMR (CDCl3) S 7,4 (m, 5 H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1 H, 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 4,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,2 (s, 3 H) .
C20H20N2°4: CHN
ber.: 68,17 5,72 7,95
gef.: 67,92 5,49 8,05.
Das restliche Material der Mutterlauge wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester (3:7) gereinigt. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Isopropylether kristallisiert. Man erhielt [3S-[3a,4ß(R*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)~a-hydroxybenzolacetamid (6,0 g) als weißen Feststoff vom F. 100-1020C (Schaumbildung), [«D]25 = -26,1° (c = 1, MeOH). 1H NMR (DMSO-d6) S 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,5 (m, 4 H), 7,3 (m, 2 H), 7,0 (S, 1 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 5,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,40 (S, 3 H), 1,15 (S, 3 H).
C20H20N2O4-°'26 H20: CHN
ber.: 67,30 5,78 7,84 gef.: 67,54 - 5,95 7,44.
B. (3S-trans)-4-Amino-3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung der Titelverbindung A [3S-[3a,4ß(R*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -a-hydroxybenzolacetamid (2,8 g, 7,9 mMol) in Dioxan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Schwefelsäure (2,5 g) in Wasser (12 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde
es unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit 1 η Natriumhydroxidlosung (50 ml) und anschließend mit Wasser (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein-• gedampft. Man erhielt die Titelverbindung B (1,6 g) als Öl: 1H NMR (CDCl3) 6 7,74 (S, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
C. (3S-trans)-N"-Cyano-N-(6-oyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung von N-Cyano-N·-phenylthioharnstoff (1,7 g, 9,5 mMol) und der Titelverbindung B (1,6 g, 7,3 mMol) in Dimethylformamid (7 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, (1,8 g, 9,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit l η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter EIution mit Essigsäureethylester/Hexanen (7:3) unter Bildung eines farblosen Feststoffs (0,7 g) gereinigt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (0,35 g) vom F. 214-2160C.
[O0]"5 = -34,8° (C = 0,417, MeOH)- 1 H NMR (DMSO-dg) S 9,28 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8,2 HZ, 1 H), 5,92 (br S, 1 H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,72 (br d, J = 5,9 Hz, 1 U), 1,41, 1,18 (S, 3 H jeweils); 13C NMR (DMSO-dg) 159,2, 156,3, 137,5, 132,5, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8,
117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9,· 26,6, 18,6; IR(KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm"1.
| C20H19N5°2· | 0, | 37 H2O: | C | 19 | H | 19 | N |
| ber.: | 65,26 | 5,40 | 18 | ,02 | |||
| gef. : | 65,62 | 5,36 | ,57 | ||||
| Beispiel | |||||||
(3R-trans-NH-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-phenylguanidin
A. (3R-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von [3R-[3a,4ß(S*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroxybenzolacetamid, Verbindung 18, Abschnitt A, (2,8 g, 7,9 mMol) in Dioxan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur mit konzentrierter Schwefelsäure (2,5 g) und Wasser (12 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde es unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand mit einer weiteren Charge des gleichen Materials vereinigt und in Essigsäureethylester (400 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit X η Natriumhydroxidlösung (50 ml) und anschließend mit Wasser (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Titelver^indung A (3,7 g) als Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 7,74 (s, 1 H),7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 10,0 HZ, 1 H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,53 (S, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
B. (3R-trana)-N^-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung von N-Cyano-N'-pheny!thioharnstoff (3,9 g, 21,9 mMol) und der Titelverbindung A (3,68 g, 16,9 mMol) in Dime-
thy1formamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit l-(3-Dimethylaminonropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (4,2 g, 21,9 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit l η Salzsäure und Esco-gsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mit Essigsäureethylsster-Ether verrieben. Man erhielt einen farblosen Feststoff (3,5 g) . Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (7:3) gereinigt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wurde mit Ether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (1,8 g) als farblosen Feststoff vom F. 215-2170C.
[aD]25 = +34,8° (c =» 0,417, MeOH)- 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) S 8,8 (s, 1 H), 7,6 (S, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 5,0 HZ, 4 H), 7,22 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,7 (br s, 1 H), 5,0 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,72 (br d, J = 5,3 Hz, IH), 1,48, 1,18 (s, 3 H jeweils); 13C isHR (CDCl3/DMSO-d6/ -59,6, 156,5, 136,6, 132,5, 129,2, 125,7, 124,1, 123,7, 118,9, 118,1, 117,2, 103,4, 80,3, 72,8, 52,4, 26,4, 18,6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267
| cm"1 | 19N5°2 | •o, | 45 H2O: | 65 | C | 5 | H | 18 | N |
| C20H | ber.: | 65 | ,01 | 5 | ,42 | 18 | ,95 | ||
| gef.: | ,18 | ,47 | ,51. | ||||||
Beispiel 2< stellt ein alternatives Verfahren für Beispiel 18 dar, wc.-.ji das Verfahren dieses Beispiels 20 bevorzugt wird. Ferner stellt das 3S,4R-Enantiomere von Beispiel 20 die bevorzugte Verbindung der Erfindung dar.
(3S-trans)-Nu-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di methyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
A. [3S-[3a,4ß(S*)]]-N-(6-Cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di methyl-2H-l-iienzopyran-4-yl)-a-hydroxybenzolacetamid
und
,4ß(R*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]-a-hydroxybenzolacetamid
Eine Lösung von (trans) M-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chera., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (1,64 g, 7,5 mMol) , R(-)-Mandelsäure (1,14 g^:;7,5 mMol) und Hydroxybenzotriazol-hydrat (1,0 g, 7,5 mMol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Dicyclohexylcarbodiimid (1,55 g, 7,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 % Methanol in Chloroform gelöst und mit 1 η Natriumhydroxid, 1 η Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Man erhielt [3S-[3a,4ß(S*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-ahydroxybenzolacetamid (0,85 g) als weißen Feststoff vom F. 235-237°C. [aD]25 = -94,9° (c = 1, MeOH). 1H NMR (DMSO-dg) S 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,5 (m, 4 H), 7,3 (m, 2 H), 7,0 (S, 1 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 5,57 (d, J = 5,0 HZ, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1 H),
3,75 (dd, J = 5,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H).
C20H20N2°4: CHN
ber.: 68,17 5,72 7,95
gef.: 68,00 5,52 7,95.
Das aus der Mutterlauge gewonnene restliche Material wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan-Essigsäureethylester (3:7) kristallisiert. Das Produkt wurde aus Dichlormethan-Isopropylether gereinigt. Man erhielt [3R-[3a,4ß(R*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroxybebenzolacetamid als weißen Feststoff vom F. 100-1020C (Schaumbildung). [aD]25 = +25,6° (C = 1, MeOH). 1H NMR (CDCl3) S 7,4 (m, 5 H), 7,26 (t, J = 1,0 HZ, 1 H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 4,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,45 (S, 3 H) , 1,2 (s, 3 H)
C20H20N2O4-0,25 H2O: CHN
ber.: 67,30 5,78 7,84 gef.: 67,17 5,87 7,44
B. (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-<;imethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von [3S-[3a,4ß(S*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroxybenzolacetamid, Titelverbindung A, (6,09 g, 17,0 mMol) in Dioxan (60 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Schwefelsäure (6,0 g) in Wasser (30 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde es unter vermindertem Druck eingedampft. D^r Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die organise' -» Phase wurde mit 1 η Natriumhydroxidlösung und anschlif i mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiums .at getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung B als Öl:
1H NMR (CDCl3) S 7,74 (s, 1 H),' 7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung von N-Cyano-N'-phenylthioharnstoff (2,Ii g, 11,9 mMol) und (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (2,0 g, 9,1 mMol), Titelverbindung B, in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (2,23 g, 11,9 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen (7:3) gereinigt. Man erhielt einen farblosen Feststoff, der mit Ether verrieben wurde. Man erhielt die Titelverbindung (0,35 g) vom F. 215-2160C.
[a]D 25 = -33,5° (C = 1, MeOH). 1H NMR (DMSO-dg) <S 9,28 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,92 (br s, 1 H) , 4,92 (t. J = 9,0 HZ, 1 H), 3,72 (br d, J = 5,9 Hz, 1 H), 1,41, 1,18 (s, 3 H jeweils); 13C NMR (DMSO-dg) 159,2, 156,3, 137,5, 132,6,
132.5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0,
102.6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 can"1.
| C20H19N5O2 | •0 | ,24 H2O: | 65 | C | 5 | H | 19 | N |
| ber.: | 65 | ,26 | 5 | ,40 | 18 | ,02 | ||
| gef.: | ,62 | ,36 | ,57 | |||||
59 OV? 75
HPLC: 99,5 %, Chiracel OD-Säule/Hexane (80 %) , Isopropanol (20 %), Ameisensäure (0,1 %).
(trans)-4f[2-(Cyanoimino)-tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-earbonitril
A. (trans)-4-[ (3-Aminopropyl)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril
Eine Suspension von 6-Cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Cheir.., Bd. 26 (1983), Seite 1582 und J. Med. ehem., Bd. 29 (1986), Seite 2194) (1,0 g, 5,0 mMol) in Ethanol (5,0 mlj wurde bei Raumtemperatur mit 1,3-Diaminopropan (2,4 ml, 32,4 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Verwendung rdner Vakuumpumpe 5 Stunden getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung A (1,3 g) als farblosen Schaum. Dieses Material wurde ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
B. (trans)-4-[2-(oyanoimino)-tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, Σ-αΙιηβίΙιγΙ-^Η-ΐ-οβηζοργΓβη-β-οβΓ-bonitril
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,3 g, 4,7 mMol) in Ethanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (1,3 ml, 9,4 mMol) und anschließend mit Dimethyl-N-cyanodithioim:nocarbonat (1,5 g, 9,4 mMol von 90 %) versetzt, wobei bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 800C erwärmt und sodann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen hellgelben Schaum (1,5 σ). Dieses Material wurde in Methanol (20 ml) aufgenommen. ~ie erhaltene Suspension wurde mit Quecksilber(II)-acetat (2,0 g, 6,1 mMol) behandelt. Das
60 ZS^f 15
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 2,5 η Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert von etwa 9,0 alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit 10 % methanolischem Chloroform (3x) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, wobei eine dicke Emulsion entstand. Das Zweiphasengemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (5 % Methanol in Chloroform) an Kieselgel gereinigt. Man erhielt einen farblosen Rückstand (0,5 g), der aus Isopropylether-Essigsäureethylester gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weißes Pulver vom F. 152-1530C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (.,J= 7,0 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,0 (d, J = 9,0, 1 H), 5,85 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,6 (d, J = 10,5 HZ, 1 H), 3,8 (dd, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,2 (m, 4 H), 2,9 fbr d, IH), 1,54, 1,26 (s, 3 H jeweils); 13C NMR (DMSO-d6) 164,5, 156,8, 133,2, 131,6, 118,9, 118,2, 118,0, 103,1, 80,4, 67,3, 51,2, 40,3, 26,6, 18,6; IR (KBr) 1268,7, 1316,8, 1402,2, 1489,5, 1558,1, 1580,4, 2174,7, 3421,3 cm"1. C17H19N5O2-0,42 H2O: CHN
ber.: 61,33 6,01 21,04 gef.: 61,31 6,02 21,06.
(trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(4-pyridinylmethyl)-guanidin
Eine Suspension von (trans)-4-[[(Cyanoimino)-phenoxymethyl]-amino]-3,4-dihydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 2,76 mMol), Verbindung von Beispiel 7, Abschnitt A, in Isopropanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 4-(Aminomethyl)-pyridin (1,0 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
61 Wt Ϊ15
sodann 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Produkt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (0,76 g) als farblosen Feststoff vom F. 156-1580C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,9 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 3,0 & 6,0 Hz, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,9 (s, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,48 (t, J = 2,0 & 6,0 Hz, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) 160,4, 156,2, 149,4, 132,6, 132,3, 124,7, 121,7, 117,8, 117,4, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 43,4, 26,5, 18,6; IR (KBr) 1125,2, 1490,2, 1524,1, 1577,8, 1611,3, 2170,4, 2224,9, 3429,7 cm"1· C20H20N6O2-°'2 H20: CHN
ber.: 63,22 5,41 22,12
gef.: 63,42 5,17 21,92. Beispiel 23
(trans) «W-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(3-pyridinylmethyl)-guanidin
Eine Suspension von (trans)-4-[[(Cyanoimino)-phenoxymethyl]-amino ] -3,4-dihydroxy-2,2-diinethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 2,76 mMol), Verbindung von Beispiel . 7, Abschnitt A, in Isopropanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 3-(Aminomethyl)-pyridin (1,0 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wurde das Reaki-ionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Feststoff aus Ethylacetat kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (0,72 g) als farblosen Feststoff vom F. 226-2280C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1 H), 8,49 (d, J » 2,0 Hz, 2 H), 7,85 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 HZ, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,85 (s,
1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,48 (m, 2H), 3,74 (m, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H); 13C NMR 160,43, 156,2, 148,6, 148,2, 134,6, 134,2, 132,7, 132,2, 124,8, 123,4, 118,9, 117,9, 117,5, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 42,1, 26,6, 18,7/ IR (KBr) 1125,2, 1490,1, 1524,1, 1577,8, 1611,3, 2170,4 2224,9,
| 3429 | ,7 | cm" . | 1 | 7 H2O: | C | H | 41 | 22 | N |
| C20H | 20 | N6O2-O, | ber.: | 63,22 | 5, | 32 | 22 | ,12 | |
| gef.: | 63,08 | 5, | ,38. . | ||||||
| Beispiel | 24 | ||||||||
(trans)-NM-Cyano-N-(6-ethinyl-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung von 3-Chlor-3-methyl-l-butin (10,0 g, 97,9 mMol), 4-Jodphenol (15,0 g, 68,4 mMol), Natriumhydroxid (3,90 g, 97,5 mMol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (9,33 g, 27,5 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (50 ml) wurde 19 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennen der beiden Phasen wurde die organische Phase mit 1 η Natriumbvdroxidlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit 1 η Salzsäure, 1 η Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Toluol/Hexan (1:10) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als öl (5,78 g, 20,2 mMol) in einer Ausbeute von 30 %. 1H NMR (CDCl3) S 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,8 HZ, 2H), 2,56 (s, IH), 1,63 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) S 155,4, 137,8, 123,5, 86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.
B. 2,2-Dimethyl-6-jod-2H-l-benzopyran
Die Titelverbindung A (3,91 g, 13,7 mMol) wurde 2 Stunden in einem ölbad auf 17O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Toluol/Hexan (1:20) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (3,26 g, 11,4 mMol) in einer Ausbeute von 83 %. 1H NMR (COCl3) S 7,34 (dd, J1 = 1,8, J2 = 2,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,21 (d, J = 10,0 Hz, IH), 5,58 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,40 (S, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 152,8, 137,5, 134,7, 131,6, 123,6, 121,1, 118,6, 82,4, 76,4, 27,9.
Eine Lösung der Titelverbindung B (1,32 g, 4,61 mMol), von Trimethyl-((trimethylstannyl)-ethinyl)-silan (1,60 g, 5,69 mMol), Lithiumchlorid (0,62 g (14,6 mMol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0,69 g, 0,60 Mol) in Dioxan (16,5 ml) wurde 5 Stunden in einem ölbad bei 650C unter Argon gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgeraisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit dem auf ähnliche Weise in einem Maßstab von 2,42 mMol hergestellten Material vereinigt. Das vereinigte Material wurde mit Toluol/Hexan (1:10) gespült und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Toluol/Hexan (1:10) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung C als Öl (1,82 g, 7,00 mMol) in einer Ausbeute von 100 %. 1H NMR (CDCl3) S 6,98 (dd, J1 = 2,3, J2 = 8,2 Hz, IH), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,44 (d, J - 8,2 HZ, IH), 6,02 (d, J = 9,4 Hz, IH), 5,38 (d, J = 10,0 HZ, IH), 1,20 (S, 6H), 0,00 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 153,4, 133,0, 131,2, 130,0, 121,6, 121,0, 116,3, 115,2, 105,2, 92,1, 76,7, 28,1, 0,1.
| C16H20OSi: | 74 | C | 7 | H |
| ber.: | 75 | ,94 | 7 | ,86 |
| gef. : | ,19 | ,61 | ||
D. (eis)-la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-6-((trimethylsilyl)-ethinyl)-2H-oxireno(c)-(1)-benzopyran
Eine Lösung der Titelverbindung C (1,37 g, 5,34 mMol) und von Natriumbicarbonat (2,33 g, 27,7 mMol) in Methylenchlorid (27 ml) und Wasser (27 ml) wurde bei 00C mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,51 g mit einer Reinheit von 80-85 %, 7,01 mMol) versetzt, nach einer Rührzeit von einigen Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid zum Reaktionsgemisch wurde die organische Phase abgetrennt und mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, uüer Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Essigsäureethylester (10:1) gereinigt. Man erhielt zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (0,47 g) und die Titelverbindung als Öl (0,53 g, 1,95 mMol) in einer Ausbeute von 36 %. 1H NMR (CDCl3) δ 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J1 = 1,78, J2 = 2,3 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, IH), 3,62 (d, J = 4,1 HZ, IH), 3,25 (d, J = 4,1 Hz, IH), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (S, 9H); 13C NMR (CDCl3) S 152,9, 134,1, 133,4, 120,0, 118,1, 103,6, 92,9, 73,6, 62,5, 50,5, 25,6, 22,7, 0,00.
E. (trans)-^Amino-e-ethinyl-a^-dihydro^H-l-benzopyran-aol
Eine Lösung der Titelverbindung D (0,53 g, 1,95 mMol) in Ethanol (15 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid (30 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter
Elution mit Haxan/Essigsäureethylester/Methanol (5:5:1) gereinigt. Man erhielt ein teilweise gereinigtes Produkt. Dieses Material wurde mit Diethylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,42 g, 1,93 mMol) in einer Ausbeute von 99 % vom F. 132-1340C
1H NMR (CDCl3) S 7,62 (s, IH), 7,38 (dd, J1 = 1,2, J2 = 1,8 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,2, Hz, IH), 3,73 (d, J = 10,0 Hz, IH), 3,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,10 (s, IH), 2,56 (br s, 3H), 1,59 (S, 3H), 1,30 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) S 153,0, 132,6, 131,0, 125,7, 117,2, 114,0, 83,6, 78,6, 75,9 75,8,
| 51, | 1 | , 26,9, | 18,^. | 71, | C | 6 | H | 6 | N |
| C13 | H | 15NO2-0, | 06 H2O: | 71, | 52 | 6 | ,98 | 6 | ,42 |
| ber.: | 47 | /95 | ,47. | ||||||
| gef.: | |||||||||
F. (trans)-N"-Cyano-N-(6-ethinyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -N1 -phenylguanidin
Eine Lösung der Titelverbindung E (0,150 g, 0,69 mMol) und von N-Cyano-N'-phenylthioharnstoff (0,180 g, 1,0 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,200 g, 1,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Essigsäureethylester/Ethanol (30:10:5) gereinigt. Man erhielt ein teilweise reines Produkt. Dieses Material wurde mit Diethylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung (0,12 g, 0,34 mMol) in einer Ausbeute von 49 % vom F. 220-2220C (Zers.). 1H NMR (CDCl3) δ 7,20-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, IH), 5,00 (d, J =» 10,0 Hz, IH), 3,67 (d, J = 9,4 Hz, IH), 3,34 (s, IH), 1,44 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) S 161,6, 154,6,
66 Z3<t '/75
138.2, 133,7, 132,8, 130,5, 127,2, 125,7, 123,9, 118,9,
118.3, 116,0, 84,3, 80,5, 77,2, 74,6, 54,0, 27,1, 18,6
C21H20N4O2-0,32 H2O: CHN
ber.: 68,89 5,68 15,31 gef.: ü9,11 5,55 15,09.
(trans)-NH-Cyano-N-(3,4-dihydro-6-(phenylethinyl)-2H-l-benzopyran-4-yl) -N1 -pheny !.guanidin
Eine Lösung der Titelverbindung B von Seispiel 24 (1,69 g, 5,91 itiMol) und von Phenylacetylen (2,0 ml, 18,1 mMol) in Diethylamin, (30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre mit Bis-(triphenylphosphin)-palladiura(II)-Chlorid (0,40 g, 0,572 mMol) und Kupfer(I)-jodid (0,22 g, 1,41 mMol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsaureethylester gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde wiederum in Toluol/Hoxan (1:10) gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Toluol/Hexan (1:10) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (1,43 g, 5,49 mMol) in einer Ausbeute von 92 %. 1H NMR (CDCl3) 6 7,47-7,50 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,26 (d, J = 10,0 Hz, IH), 5,58 (d, J = 9,4 HZ, IH), 1,40 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 153,2, 132,5, 131,3, 131,2, 129,5, 128,2, 127,8, 123,6, 121,6, 121,1, 116,4, 115,2, 89,4, 87,8, 76,7, 28,0.
B. 2,2-Dimethyl-6-(phenylethinyl)-2H-oxireno-(c)-(1)-benzopyran
Eine Lösung der Titelverbindung A (1,14 g, 4,38 mMol) und von Natriumbicarbonat (1,86 g, 22,1 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) und Wasser (15 ml) wurde bei O0C mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,21 g mit einer Reinheit von 80-85 %, 5,62 mMol) versetzt. Nach 5 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Phase gewonnen. Diese Phase wurde sodann mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiuumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Essigsaureethylester (10:1) gereinigt. Man erhielt zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (0,17 g) und die Titelverbindung als Öl (0,74 g, 2,68 mMol) in einer Ausbeute von 61 %. 1H NMR (CDCl3)«y 7,42-7,64 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,99 (d, J « 4,7 HZ, IH), 3,60 (d, J = 4,7 Hz, IH), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) S 152,8, 133,7, 132,9, 131,4, 128,3, 128,0, 123,4, 120,2, 118,2, 115,9, 88,9, 88,3, 73,6, 62,5, 50,6, 48,2, 22,7.
C (trans)-<-Amino-3f4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phonylethinyl)-2H-l-benzopyran-3-ol
Eine Lösung der Titelverbindung B (0,71 g, 2,55 rnMol) in absolutem Ethanol (20 ml) und konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid (40 ml) wurde 7 Tage gerührt. Sodann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Hexan und Diisopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,64 g, 2,18 mMol) in einer Ausbeute von 86 % vom F. 162-1640C
1H NMR (CDCl3) S 7,36-7,67 (m, 7H), 6,86 (d, ur = 8,2 Hz, IH), 3,78 (d, J = 10,0 HZ, IH), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, IH), 2,51 (br S, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,32 (S, 3H); 13C NMR (CDCI3)
S 152,7, 132,1, 131,4, 130,4, 128,3, 128,0, 125,6, 122,8, 117,3, 115,0, 88,6, 87,1, 78,5, 76,0, 51,2, 26,9, 18,7
C19H19O2N-O,28 H2O: CHN
ber.: 76,46 6,61 4,69
gef.: 76,39 6,52 4,76.
D. (trans) -W-cyano-N- (3,4-dihydro-6- (phenylethinyl) -2H-1-benzopyran-4-yl)-N1-phenyl-guanidin
Eine Lösung der Titelverbindung C (O1.64 g, 2,18 mMol) und von N-Cyano-N'-phenylthioharnstoff (0,56 g, 3,16 mMol) in Dimethylformamid (16 ml) wurde bei Raumtemperatur mit l-(3-Dimethylaminopropy1)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,60 g, 3,49 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde gewonnen und mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Essigsäureethylester/Ethanol (10:10:1) gereinigt. Das erhaltene teilweise gereinigte Material wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,46 g, 1,05 mMol) in einer Ausbeute von 48 % vom F. 175-1770C. 1H NMR (DMSO-dg) «S 9,42 (s, IH), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,20-7,75 (m, 14H), 6,88 (d, J = 9,4 HZ, IH), 5,59 (br S, IH), 5,02 (dd, J1 = 8,8, J2 = 9,4 Hz, IH), 3,80 (br d, J = 9,4 HZ, IH), 1,50 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dg) S 159,5, 153,2, 138,0, 132,2, 131,6,
131.3, 129,3, 129,0, 128,0, 124,9, 124,1, 123,7, 122,9,
117.4, 114,3, 89,7, 88,3, 79,9, 71,6, 52,5, 27,1, 18,8.
u. Z.: Z 904 DD
Anm. Z.: F-359,236/HA488-S
E. R. Squibb & Sons, Inc.
69
21H 7<iS
Beispiei 26
(trans)HN"-Cyano-N-(3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-
nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung von trans-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyi-6-nitro-2H-l-benzopyran (2,0 g, 8,39 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) und N-Cyano-N1-phenylthio-
harnstoff (1,93 g, 10,91 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid · HCl (2,09 g, 10,91 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit Essigsäureethylester und 5 % Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden nacheinander mit destilliertem Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
2^ Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Es wurden 2,79 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde zweimal aus der Minimalmenge von heißem Ethanol umkristallisiert. Dabei wurden 1,01 g der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff erhalten. Die kombinierten Mutterlaugen wurden an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1:1 Essigsäureethylester/Hexan eluiert wurde. Dabei wurden zusätzlich 0,49 g des Produktes erhalten.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (breites s, IH), 8,07 (s, IH), 8,03 (d, J = 2,35 Hz, IH), 7,69 (d, J = 8,21 Hz, IH), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,18-7,14 (m, IH), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, IH), 5,96 (breites s, IH), 4,98 (m, IH), 3,77 (d, J = 9,39 Hz, IH), 1,45 (S, 3H), 1,22 (s, 3H), 13C NMR (DMSO-dg) δ 159,18, 158,1.4, 140,63, 137,44, 129,06, 124,77. 124,48, 124,33, 123,99, 123,47, 117,54, 116,90, 81,00, 70,60, 51,97, 26,51, 18,62.
| C19H19N5O4: | 59 | C | H | el | 18 | N |
| ber.: | 59 | ,83 | 5,02 | 18 | ,37 | |
| gef.: | ,60 | 4,93 | 27 | ,29 | ||
| Beispj | ||||||
(trans)-!!"-Cyano-N- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(4-cyanophenyl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (4,3 g, 67,2 mMol) in absolutem Ethanol (170 ml) wurde langsam mit 4-Cyanophenylisothiocyanat (10,75 g, 67,2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 75 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Es wurden 10,0 g der Titelverbindung A erhalten, F. >250°C
20
B. (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(4-cyanophenyl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,2 g, 5,96 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde
OKJ unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 η falzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäure- ° ethylester extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde
das Lösungsmittel abgedampft und der farblose Rückstand aus Essigsäureethylester auskristallisiert. Es wurden 0,52 g der Titelverbindung erhalten, F. 261-2620C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 6,94 (d, J =
8,7 Hz, IH), 6,1 (breites s, IH), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,68 (breites d, J = 5,2 Hz, IH), 1,44, 1,20 (s, jeweils 3H). 13C NMR (DMSO-d6) <S 158,7, 156,3, 145,1, 142,4, 132,9, 124,9, 124,0, 121,2, 119,1, 117,9, 116,3, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3421,9, 2226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5, 1491,1, 1265,4 cm"1.
| C21H18N6°2 | •o, | 44 | H2O: | C | 28 | 4 | H | 21 | N |
| ber.: | 63,96 | 4 | ,82 | 20 | ,32 | ||||
| gef.: | 64,36 | ,65 | ,94 | ||||||
| Beispiel | |||||||||
(trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(4-methoxyphenyl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,95 g, 30,3 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Methoxyphenylisothiocyanat (5,0 g, 30,3 mMol) versetzt. Das Reaktions-
2^ gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 750C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Es wurden 5,4 g der Titelverbindung A erhalten, F. >250°C.
B. (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(4-methoxyphenyl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,23 g, 596 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mHol, hergestellt gemäß
JfH
Evans et al., J. Med. Chem. , (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der farblose Rückstand wuräe aus Essigsäureethylester auskristallisiert. Es wurden 0,53 g der Titelverbindung erhalten, F. 228-229°C
1H NMR (DMSO-d6) <S 9,15 (s, IH), 7,66 (m, 2H), 7,33 (d, J =
9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 & 8,2 Hz, 3H), 5,88 (breites s, IH), 4,97 (t, J = 8,8 & 9,4 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 3,38 (m, H), 1,48, 1,25 (s, jeweils 3H). 13C NMR (DMSO-d6) S 15f,6, 157,1, 156,2, 132,5, 132,3, 131,6, 129,6, 126,6, 125,0, 117,8, 114,2, 102,5, 80,4, 70,6, 55,2, 51,6, 26,6, 18,5.
IR (KBr) 2978,3, 2179,7, 1579,8, 1491,1, 1244,2 cm"1.
| C21H21N5°3: | 64 | C | H | 29 | 17 | N |
| ber.: | 64 | ,43 | 5,41 | 17 | ,90 | |
| gef.: | ,12 | 5,36 | ,82 | |||
| Beispiel | ||||||
ran-4-yl)-N1-phenylguanidin
Eine Lösung von 6-Cyano-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran (5,5 g, 29,7 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem., (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in wasserfreiem Ethanol (40 ml) wurde mit Palladium-auf-Kohlenstoff (0,35 g) behandelt und unter Wasserstoffgas 2 Stunden
gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und der Filterkuchen mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5,71 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt • wurde in 60 ml Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit 5%iger Salzsäurelösung (60 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (60 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 5,14 g der Titelverbindung A als gelber Feststoff (F. 30-310C) erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wurde
1H NMR (CDCl3) S 7,37 (s, IH), 7,34 (s, IH), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, IH), 2,78 (dd, 2H), 1,80 (dd, 2H), 1,35 (s, 6H). 13C NMR (CDCl3)A 157,95, 133,82, 131,34, 122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13, 26,81, 22,06
C12H13NO: CHN
ber.: 76,98 7,00 7,48
gef.: 77,03 7,02 7,58 20
B. ^Brom-e-cyano-S,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran
Eine Lösung der Titelverbindung A (6,40 g, 34,18 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (90 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (6,69 g, 37,6 mMol, 1,1 Äquivalent) versetzt. Die Lösung wurde mit Argon gereinigt. Eine Lösung von Azobisisobutyronitril (0,4 g, 3,42 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 1/2 Stunde erwärmt unter gleichzeitiger Bestrahlung mit
3^ hochintensivem sichtbarem Licht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 75 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit destilliertem Wasser (4 χ 75 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (75 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (75 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 9,51 g eines orangefarbe-
nen wachsartigen Feststoffes erhalten wurde, der mit kaltem Pentan verrieben wurde, so daß 7,19 g eines beigefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde aus etwa 25 ml Essigsäureethylestcr in Hexan (10:90) auskristallisiert, wobei 4,60 g der Titelverbindung B als weißliche Nadeln erhalten wurden, F. 94-950C. Die Mutterlaugen wurden kombiniert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan/Essigsäureethylester (19:1) eluiert wurde. Es wurden zusätzlich 2,26 g de& Produkts erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,17 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,76 und 8,79 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,80 Hz, IH), 5,35 (dd, IH), 2,45 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 156,71, 136,25, 133,21, 122,61, 118,87, 103,81, 76,54, 43,57, 40,34, 28,36, 25,45.
C12H12NBrO: C H N Br
ber.: 54,16 4,45 5,26 30,02
gef.: 54,55 4,62 5,46 29,86
C. 4-Azido-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran
Eine Lösung der Titelverbindung B (6,73 g, 25,29 mMol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Natriumazid (3,79 g, 50,57 mMol, 2 Äquivalente) behandelt und 4 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-2" tionsgemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester und 200 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die v/äßrige Schicht mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden nacheinander mit destilliertem Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 5,62 g eines orangefarbenen gummiartigen Stoffes erhalten wurden, der mit Pentan verrieben wurde, wobei 4,5 g der Titelverbindung C als weißlicher Feststoff erhalten wurden, F. 63-640C.
JΊΗ
1H NMR (CDCl3) δ 7,69 (s, IH), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, IH), 6,86 (d, J = 8,21 Hz, IH), 4,59 (dd, J = 6,45 und 2,34 Hz, IH), 2,24 (m, IH), 2,01 (m, IH), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 13C NMR (CDCl3) δ 157,66, 133,79, 133,41, 121,20, 119,24,
104,21; 76,80, 53,73, 38,30, 28,97, 26,29.
D, 4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran
Eine Lösung der Titelverbindung C (2,00 g, 8,77 itiMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde mit 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (0,25 g) behandelt und unter Wasserstoffgas 1,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,85 ml) auf pH 1-2 angesäuert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff konzentriert. Das rohe Aminwasserstoffchlorid wurde in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 50 % Natriumhydroxidlösung auf pH 11-12 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 1,542 g der Titelverbindung D als gelbes Öl erhalten wurden, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (s, IH), 7,51 (d, J = 8,21 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,21 Hz, IH), 3,86 (dd, III), 2,07 (dd, J = 5,87 und 13,49 Hz, IH), 1,56 (m, IH), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 156,82, 132,51, 131,59, 129,40, 119,47, 117,45, 101,70, 76,99, 43,13, 42,47, 29,39, 24,70.
E. NM-Cyano-N-(6-oyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-pheny!guanidin
J9H
Eine Lösung der Titelverbindung D (1,3 g, 6,43 mMol), N-Cyano-N'-pheny!thioharnstoff (1,48 g, 8,36 mMol) und l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid · HCl (1,60 g, 8,36 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6,5 ml) wurde 2 Stunden unter . Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester und einer 5%igen Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit destilliertem Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,67 g eines weißlichen Feststoffes erhalten wurden. Das Rohmaterial wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan/Essigsäureethylester
(1:1) eluiert wurde. Gleichartige Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft, wobei 1,24 g eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden. Dieser wurde aus der Minimalmenge von heißem Ethanol umkristallisiert, wobei 780 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, F. 223-2250C.
1H NMR (DMSO-d6) S 9,31 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 6,89 (d, J = 8,79 Hü, LH), 5,18 (m, IH), 2,19 (m, IH), 1,90 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 158,26, 157,22, 137,38, 132,51,
132,17, 128,94, 124,94, 124,05, 123,82, 119,09, 118,09, 116,76, 102,10, 77,17, 4'., 48, 37,57, 29,13, 24,15
C20II19N5O* 0,2 H2O: CHN
ber.: 68,83 5,60 20,07
gef.: 68,96 5,43 19,82 30
(trans) -N''-Cyan-Ν- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dime-
thyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(4-nitrophenyl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (6,4 g, 100 mMol) in absolutem Ethanol (170 ml) wurde langsam mit (4-Nitrophenyl)-isothiocyanat (12,5 ml, 104,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde b^i Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 750C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 13,6 g der Titelverbindung A erhalten wurden, F. >250°C.
B. (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-(4-nitrophenyl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,3 g, 5,96 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden ° mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Essigsäureethylester (3:7) gefolgt von Chloroform/Methanol (8:2) gereinigt, wobei 0,6 g des Produkts erhalten wurden. Das erhaltene Produkt wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, F. 250-2510C (Schaumbildung). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,88 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, = 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,10 (breites s, IH), 5,01 (t, J = 8,7 & 9,4 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 1,51, 1,28 (s, je-
JfH 7*5
wells 3H). 13C NMR (DMSO-dg), S 158,8, 156,3, 142,9, 133,3, 132,9, 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5, 1612,6, 1568,2, 1520,0, 1342,5, 1265,4 cm"1'
C20H18N6°4-°'75H2O: CHN
ber.: 57,21 4,68 20,02
gef.: 57,35 4,36 19,71
Beispiel 31 10
(trans)-N-(4-Chlorphenyl)-Nn-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Chlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 29,4 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 750C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 5,4 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. >250°C.
B. (trans)-N-(4-cnlorpheiiyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,26 g, 5,96 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Des Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüt-
telt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester /Hexan (7:3) gereinigt. Der Feststoff wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wobei 0,7 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 216-218°C.
1H NMR (DMSO-d6) S 9,43 (s, IH), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,99 (breites s, IH), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 1,50, 1,27 (s, jeweils 3H jeweils). 13C NMR (DMSO-d6) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 804 709 519 265 185 IR (KBr) 3400,7, 2226,0,
| 80,4 | ,6 | 70,9, | 51 | ,9, | 26, | 5, 18,! | 5. IR | (KBr) |
| 2181 | 18 | , 1606, | 8, | 1575 | ,9, | 1491,1, | 1267,3 | cm"1. |
| C20H | ClN5O2: | C | H | N | Cl | |||
| ber.: | 60, | 68 | 4,58 | 17 ,70 | 8,96 | |||
| gef.: | 60, | 40 | 4,70 | 17,55 | 8,68 | |||
| Beispiel 32 | ||||||||
(trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydr')xy-2/2-dime-
thyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-(2-pyridinylmethyl)-guanidin
Eine Suspension der Titelverbindung A von Beispiel 7 (1,0 g, 2,76 mMol) in Isopropanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 2-(Aminomethyl)-pyridin (1,0 ml) behandelt. Das Reakticvisgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 3^ da:·.". Utiter Rückfluß 16 Stunden erwärmt. Es wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester (2 Liter), gefolgt von 10 % Methanol in Chloroform (1 Liter) gereinigt, wobei 0,8 g eines farblosen Rückstandes erhalten wurden. Dieser wurde mit Isopropylether verrieben, wobei 0,45 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, F. 202-2030C.
1H NMR (DMSO) <S 8,59 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,79 (m, IH), 7,60 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,86 (s, IH), 4,87 (breites s, IH), 4,48 (m, 2H), 3,73 (breites s, IH), 1,40 (S, 3H), 1,18 (s, 3H). 13C NMR δ 160,8, 156,2, 148,8, 136,8, 132,8, 132,7, 124,8, 122,3, 121,2, 119,2, 117,8, 102,6, 80,4, 70,8, 51,4, 45,8, 26,6, 18,7. IR (KBr) 1439,3, 1488,6, 1592,9, 2172,4, 2226,4, 2938,9, 2980,9,
| 3437 | ,2 | cm | • | 2 H2O: | C | H | 22, | N |
| C20H | 20 | N6°2' | ber.: | 63,22 | 5,41 | 21, | 12 | |
| gef.: | 63,51 | 5,36 | 81. | |||||
| Beisniel | 33 | |||||||
(trans)-N-(2-Chlorphenyl)-N"-cye no-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyI-2H-l-benzopy*an-4-yl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 2-Chlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 29,4 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 750C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 6,0 g der Titelverbindung A erhalten wurden, F. 253-2550C.
B. (trans)-N-(2-Chlorpheny1)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydrodin
° dro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guani-
Die Lösung der Titelverbindung A (1,26 g, 5,96 inMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurden
Jit
unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester auskristallisiert, wobei 1,1 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 239-24O0C.
1H NMR (DMSO-d6) S 9,20 (s, IH), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, IH), 5,8 (breites s, IH), 4,91 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,68 (m, IH), 1,39, 1,17 (s, jeweils 3H). 13C NMR (DMSO-d6) S 159,3, 156,3, 132,6, 129,8, 128,0, 124,7, 119,0, 117,9, 116,7, 102,6, 80,5, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0, 1588,7, 1491,4, 1448,1,
| 1267 | ,9 | cm" . | •o, | 33 H2O: | C | H | 68 | 17 | N | Cl |
| C20H | 18 | ClN5O2 | ber.: | 59,79 | 4, | 79 | 17 | ,43 | 8,82 | |
| gef.: | 60,11 | 4, | ,21 | 9,04 | ||||||
| Beispiel | 34 | |||||||||
(trans)-N-(3-Chlorphenyl)-Nu-cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3-Chlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 29,4 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 75 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert
r /
und mit Ethanol gewaschen, wobei 5,4 g der Titelverbindung A erhalten wurden, F. 258-2600C.
B. (trans) -N- (3-Chlorpheny.\) -N'^cyano-N- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,26 g, 5,96 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (3,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäuresthylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit V7asser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester auskristallisiert, wobei 0,9 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 243-244°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (s, IH), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,90 (breites s, IH), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,41, 1,18 (s, jeweils 3H). 13C NMR (DMSO-dg) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6, IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm"1.
35
| C20H18C1N5°2 | •o, | 08 H2O: | 60 | C | 4 | H | 17 | N | Cl |
| ber. : | 60 | ,46 | 4 | ,61 | 17 | ,63 | 8,92 | ||
| gef.: | ,11 | ,42 | ,98 | 9,13 | |||||
83 Beispiel 35
(trans)-N-(4-Fluorphenyl)-W-cyano-N- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (2,1 g, 32,6 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Fluorphenylisothiocyanat (5,0 g, 32,6 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden bei 750C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 4,1 g der Titelvorbindung A erhalten wurden, F. >270°C.
B. (trans)-N-(4-Fluorphenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,15 g, 6,0 mMol) und (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med.
Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,15 g, 6,0 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mi'; 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüt-
^® telt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben, wobei 0,8 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 207-2080C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, IH), 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,90 (breites s, IH), 4,90 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,40,
1,17 (S, jeweils 3H). 13C NMR (DMSO-dfi) S 159,4, 156,3, 5
133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6, IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm"1
C20H18FN5O2-0,15 H2O:
ber.:
gef.:
| C | H | 18 | N | 5 | F |
| 2,86 4 | ,83 | 18 | ,32 | 4 | ,01 |
| 2,89 4 | ,80 | ,29 | ,84. | ||
| Beispiel | 36 | ||||
(trans)-N-[3-(Acetyloxy)-6-cyano-3/4-dihydro-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]-N1-phenylguanidin
Die Lösung der Titelverbindung von Beispiel 3 (2,52 g, 6,98 mMol) und Essigsäureanhydrid (1,0 g, 9,8 mMol) in Pyridin (25 ml) wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 2,97 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Das rohe Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol in zwei Chargen auskristallisiert, wobei 2,24 g der Titelverbindung als rei-
° ner weißer Feststoff erhalten wurden, F. 239-2400C
1H NMR (DMSO-d() δ 9,36 (s, IH), 7,63 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, IH), 5,23 (m, 2H), 2,17 (S, 3H), 1,34 (S, 3H), 1,25 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-dg) <S 169,69, 158,69, 155,75, 136,95, 132,94, 132,66, 129,03,
125,28, 124,25, 123,79, 118,86, 118,09, 116,62, 103,31, 78,43, 72,07, 49,49, 25,85, 20,67, 19,54.
| C22H21N5°3: | 65 | C | H | 37 | 17 | N |
| ber.: | 65 | ,50 | 5,25 | 17 | ,36 | |
| gef. : | ,54 | 5,27 | ,36 | |||
| Beispiel | ||||||
(3S-trans)-Nll-cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-(4-fluorphenyl)-guanidin
Die Lösung von N-Cyano-N1-(4-fluorphenyl)-thioharnstoff (1,15 g, 6,0 mMol, hergestellt gemäß Beispiel 35, Teil A) und (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 inMol, Verbindung von Beispiel 20, Teil B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde
*5 unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,15 g, 6,0 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20 % Hexan in Essigsäureethylester gereinigt, wobei 0,55 g eines farblosen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0,45 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 218-2190C. 1H NMR (DMSO-d6) <S 9,29 (s, IH), 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,90 (breites s, IH), 4,90 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,40, 1,17 (s, jeweils 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 159,4, 156,3, 133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6; IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm"1' [aD]25 = -33,1° (c = 0,483, MeOH).
JiH
| C20H18FN5°2: | 63 | C | H | N | 46 | 5 | F |
| ber.: | 63 | ,32 | 4,78 | 18, | 08 | 4 | ,01 |
| gef. : | ,08 | 4,94 | 18, | ,88 | |||
| Beispiel | 38 | ||||||
(3S-trans)-N-(4-Chlorphenyl)-Nn-cyano-Nl-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Lösung von N-Cyano-N'-(4-chlorphenyl)-thioharnstoff (1,26 g, 5,96 mMol, hergestellt gemäß Beispiel 31, Teil A) und (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, Verbindung des Beispiels 20, Teil B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlcrid (1,14 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäure-
2^ ethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Essig-
2^ säureethylester/Hexan (8:2) gereinigt, wobei 0,6 g eines Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0,48 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 170-1720C
1H NMR (DMSO-d6) S 9,43 (s, IH), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,99 (breites s, IH), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 1,50, 1,27 (s, jeweils 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5; IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9, 1491,1, 1267,3 cm"1.
[aD]25 0 -32,9° [r = 0,492, MeOH).
| C20H18ClN5O2 | •o, | 17 H2O: | C | 4 | H | 17 | N | 8 | Cl |
| ber.: | 60,21 | 4 | ,64 | 17 | ,55 | 8 | ,89 | ||
| gef.: | 60,49 | 39 | ,80 | ,27 | ,90 | ||||
| Beispiel | |||||||||
(3S-trans) -N- (3-Chlorphenyl) -N''-syano-Ν' - (6-cyano-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die Lösung von N-Cyano-N!-(3-chlorphenyl) -thioharnstoff (1,26 g, 5,96 mMol, hergestellt gemäß Beispiel 34, Teil A) und (3S-trans) -4-<Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mMol, Verbindung des Beispiels 20, Teil B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 η Salzsäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20 % Hexan in Essigsäureethylester gereinigt, wobei 1,0 g eines farblosen Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester auskristaliisiert, wobei 0,36 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 239-2400C.
1H NMR (DMSO-d6) S 9,42 (s, IH), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,90 (breites s, IH), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,41, 1,18 (s, jeweils 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3,
123,1, 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6; IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3,
1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm"1. [aD]25 0 -45,8 (c = 0,45, Dimethylformamid) C20H18ClN5O2.0,06 H2O:
ber. :
gef. :
| C | 4 | H | N | 8 | Cl |
| 60,52 | 4 | ,60 | 17,65 | 9 | ,93 |
| 60,25 | 40 | ,34 | 17,92 | ,29. | |
| Beispiel | |||||
trans-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1-[4-(phenylmethoxy)-phenyl)-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,33 g, 20,7 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Phenylmethoxyphenylisothiocyanat (5,0 g, 20,7 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und
on u dann 4 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 4,0 g der Titelverbindung A erhalten wurden, F >270°C.
B. trans-W-Cyano-N-fe-cyano-S^-dihydro-a-hydroxy^^-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -N1 -[4- (phenylmethoxy.) -phenyl)-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,68 g, 6,0 mMol) und ow trans-4-Amino-3,4-d: hyrlro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitrii. (1,0 g, 4,59 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,15 g, 6,0 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10%iger Citronensäure und Essigsäureethylester aus-
J9H
geschüttelt und der entstandene Feststoff abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit dem vorstehend erhaltenen Feststoff kombiniert und aus heißem Essigsäureethy!ester auskristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (1,1 g) erhalten wurde, F. 229-2300C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,13 (s, IH), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8,2 Hz, IH), 5,85 (breites s, IH), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 1,40, 1,16 (s, jeweils 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 159,6, 156,3, 137,0, 132,6, 132,4, 128,5,
127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,1, 117,8, 117,3, 115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 51,6, 26,6, 18,6; IR (KBr) 2978,0, 2936,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0, 1581,3, 1510,9, 1489,7,
| 1267,5, | 1238,5 | cm" . | C | H | N | 79 |
| C27H25Nf | jO-j ·0, 34 | H2O: | 68,47 | 5,46 | 14, | 71 |
| ber.: | 68,55 | 5,34 | 14, | |||
| gef. : | Beispiel | 41 | ||||
2δ trans-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran=4-yl)-N1-(4-hydroxyphenyl)-guanidin
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 40 (0,7 g, 1,5 mMol) in Ethanol (70 ml) wurde mit 10%igem Palladium-auf-
oyj Kohlenstoff (0,1 g) versetzt. Das Gemisch wurde dann in einer Vorlage mit Wasserstoff behandelt und 2 Stunden auf 6O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert, das Filtrat mit Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung
als farbloser Feststoff (0,5 g) erhalten wurde. F. 171-173°C.
1H NMR (DMSO-d6) S 9,40 (s, IH); 9,03 (s, IH), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,51 (s, 2H), 7,2 (s, IH), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (breites s, IH), 4,87 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,71 (m, IH), 1,38, 1,15 (s, jeweils 3H); 13C NMR (DMSO-dg) 159,6, 156,3, 132,6, 132,4, 127,0, 126,6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6, 102,6, 80,4, 79,4, 70,6, 51,6, 26,7, 18,6; IR (KBr) 3485,6, 2986,0, 2941,6, 2226,0, 1585,6, 1514,2, 1491,1, 1307,8, 1271,2, 1128,4 cm"1
C20H19N5O3«0,4 H2O:
| H2O: | C | H | 18 | N |
| ber. : | 62,46 | 5,19 | 17 | ,21 |
| gef. : | 62,71 | 5,17 | ,96 | |
| Beispiel | 42 | |||
trans-N- (6-Acetyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-?., 2-dimethyl-2H-lbenzopyran-4-yl)-Nn-cyano-N'-phenylguanidin
Die Lösung von N-Cyano-N·-pheny!thioharnstoff (0,98 g, 5,5 mMol, Verbindung des Beispiel 3, Teil A) und 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-amino-2H-l-benzopyran (1,0 g, 4,25 mMol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 1582 und J. Med. Chem. (1986) 29, 2194) in Dimethylformamid (6 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,1 g, 5,5 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 10%iger Citronensäure und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombi-
3^ nierten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester auskristallisiert, wobei 0,34 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 182-1840C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,45 (s, IH), 7,82 (m, 3H), 7,44 (s, 3H), 7,25 (s, IH), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,0 (s, IH), 5,1 (m,
IH), 4,15 (m, IH), 3,8 (s, IH), 2,61 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) S 196,2, 159,3, 156,6, 137,6, 129,7, 129,1, 128,4, 124,7, 123,5, 123,3 117,2, 116,6, 80,0, 71,2, 52,3, 26,7, 26,3, 18,6; IR (KBr) 3412,3, 2978,3,
. 2935,8, 2179,7, 1670,5, 1602,9, 1577,9, 1493,0, 1359,9, 1271,2, 1126,5 cm"1.
C21H22N4O3-0,57 H2O: CHN
ber.: 64,89 6,00 14,41
gef.: 65,23 6,11 13,98 10
(3S-trans)-N-(3/4-Dichlorpheny1)-NM-cyano-N·-(6-cyano-3,A-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
A. N-Cyano-N·-(3,4-dichlorpheny1)-thioharnstoff
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,6 g, 24,5 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3,4-Dichlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 24,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 75 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 5,0 g der Titelverbindung A als farbloser Feststoff erhalten wurden.
B.
3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Die lösung der Titelverbindung A (1,47 g, 6,0 mMol) und (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mMol, Verbindung des Beispiels 20, Teil B) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropy1)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mMol) behandelt. Das Reaktionsge-
misch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Puffer vom pH 4 und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (4 χ 200 ml), Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester : Hexan/ 7:3) gereinigt, wobei 0,6 g eines farblosen Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0,5 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 168-1700C.
1H NMR (CDCl3) δ 9,30 (s, IH), 7,64 (s, IH), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,40 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,3 & 2,9, IH), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,97 (m, IH), 3,70 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,49, 1,26 (s, jeweils 3H); 13C NMR (CDCl3) 158,6, 155,8, 136,4, 131,9, 131,4, 129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8, 25,8, 17,8; IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489, 1371 cm"1. [aD]25 = -35,37° (c = 0,458,
20 Dimethylformamid).
C20H17Cl2N5O2-0,37 H2O:
ber.: gef.:
(3S-trans)-Nn-Cyano-N-(6-cyano-3/4-dihydro-3-hydroxy-2/2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-[4-(trifluormethyl)-phenyl) !-guanidin
Die Suspension von Mononatriumcyanamid (0,63 g, 9,8 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Trifluormethylphenylisothiocyanat (2,0 g, 9,8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 750C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde
| C | H | 09 | 16 | N | Cl |
| 54,97 | 4, | 04 | 15 | ,02 | 16,22 |
| 55,39 | 4, | ,60 | 15,97 | ||
| Beispiel | 44 | ||||
auf Raumtemperatur abgekühlt, der farblose Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 2,0 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden.
B. (3S-trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihyaro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-Nl-[4-(trifluormethyl)-phenyl)]-guanidin
Die Lösung der Titelverbindung A (1,3 g, 5,3 mMol) und (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-ben-
zopyran-6-carbonitril (0,83 g, 3,8 mMol, hergestellt gemäß Beispiel 20, Teil B) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Argon mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,1 g, 5,7 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Puffer von pH 4 und Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten Extrakte mit Wasser (4 χ 200 ml), Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewasehen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan (7:3) gereinigt. Der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei 0,45 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 209-2100C.
1H NMR (CDCl3) δ 9,41 (s, IH), 7,60 (m, 6H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,99 (m, IH), 3,74 (d, J = 9,4 Hz, IH), 1,50, 1,28 (S, jeweils 3H); 13C NMR (CDCl3) 158,7, 156,0, 140,4, 132,1, 125,5, 123,9, 121,9, 118,3, 117,5, 102,8, 79,8, 52,1, 25,9, 18,0; IR (KBr) 3403, 2225, 2184, 1588, 1491, 1325, 1126, 1069 cm"1
[aD]25 = -40,2 (C = 0,567, MeOH).
C21H18F3N5°2: CHNF
ber.: 58,74 4,23 16,31 13,27 gef.: 59,15 4,16 16,18 13,53.
M 9
E η d
der Akt
A 9609
Claims (31)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemei
nen Formel IF1in der a, b und c jeweils Kohlenstoffatome bedeuten oder einer der Reste a, b und c die Bedeutung Stickstoff oder -NO- haben kann und die übrigen Reste Kohlenstoffatome bedeuten;
R1 einen Rest der FormelnR9-/=NCN;Ilbedeutet;R0 Wasserstoff, Hydroxyl oder den Rest der Formel -OCCHoIl 3 οbedeutet;R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden;
R5 unter H, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, cycloalkyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, -CN, -NO2, -COR, COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-Alkyl, -SOAlkyl, -SO2-Alkyl ,(o-Alkyi)2, -°~L4-B,Ϊ15Halogen, Amino, substituiertem Amino, Ο-Alkyl, OCF3, OCH2CF3, -oco-Alkyl, -OCONR-Alkyl, -NRCO-Alkyl, -NRCOO-Alkyl und -NRCONR2, ausgewählt ist, wobei R in den vorstehenden Gruppen jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)-alkyl bedeutet ;R6 unter H, Alkyl, OH, O-Alkyl, Amino, substituiertem Amino, CN und NO2 ausgewählt ist;R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, (Heterocyclo)-alkyl, Heterocyclo, Arylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)-alkyl und substituiertem Alkyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten Alkoxy, Alkylthio und substituiertes Amino umfassen, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-l-piperazinyl oder 4-Arylalkyl-l-piperazinyl bilden, wobei die einzelnen, auf diese Weise gebildeten Gruppen durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R9 und R10 unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder cycloalkylalkyl ausgewählt sind; und η den Wert 1, 2 oder 3 hat;
dadurch gekennzeichnet, daß man(A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 die BedeutungR9-hat,
(a) einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel IIX f*NC-l/(II)mit einem Amin der allgemeinen Formel III(III)R5 bin Gegenwart eines Carbodiimids und einer Säurequelle in einem organischen Lösungsmittel umsetzt;(b) einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI(VI)mit Mononatriumcyanamid in Gegenwart eines Carbodiimids in einem organischen Lösungsmittel umsetzt; oder(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIR9-N(VII)mit einem Amin der Formel VIIIR7R8NH (VIII)in einem polaren Lösungsmittel uiusetzt; oder(B) (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 einen Rest der Formel•10J. N.=NCNbedeuteteine Verbindung der allgemeinen Formel IXRio(IX)mit Quecksilber(II)-acetat in einem alkoholischen Lösungsmittel umsetzt; oder(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Rest der Formelbedeutet, ein Diamin der allgemeinen Formel XNHmit Diphenylcyanocarbonimidat in einem alkoholischen Lösungsmittel umsetzt; oder(C) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R2 die Bedeutung OCO-Alkyl hat, einen Alkohol der Formel I, in der R2 die Bedeutung OH hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XIVA,(XIV)in Gegenwart eines £asenkatalysators umsetzt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, in denen
a Stickstoff oder -CR5 bedeutet;
b und c jeweils -CH- bedeuten;R1 einen Rest der FormelnVncnR9-/oderbedeutet;=NCN;R2 Hydroxy oder OCO-A.lkyl bedeutet; R3 und R4 jeweils Alkyl bedeuten;R5 eine elektronenentfernende Gruppe bedeutet; R6 Wasserstoff, Alkyl, O-Alkyl oder Amino bedeutet; R7 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, Rg Wasserstoff bedeutet;R9 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R10 Wasserstoff bedeutet; undη den Wert 1 oder 2 hat. - 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/9 man Verbindungen herstellt, in denen a Stickstoff oder -CR5 bedeutet;b und c jeweils -CH- bedeuten;R2 trans-Hydroxy bedeutet;R3 und R4 jeweils Methyl bedeuten;R5 -CN oder -NO2 bedeutet;R6 Wasserstoff bedeutet;R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;Rg Wasserstoff bedeutet;Rg Wasserstoff bedeutet;R10 Wasserstoff bedeutet; undη den Wert 1 hat.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-(1,1-dimethylpropyl)-guanidin herstellt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-ethylguanidin herstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/9 man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-8 /9ΗΪ7Ϊ2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-phenylguanidin herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-NM-Cyano-N-(3,4-dihydrc—3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-ethylguanidin herstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-(cyanoimino)-1-pyrrolidinyl]^H-l-benzopyran-ö-carbonitril herstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans) -N''-Cyano-Ν- (3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-y1)-phenylguanidin herstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-1-pyrrolidin-carboximidamid herstellt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans) -N"-Cyano-N-ce-cyano-S^-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-ethyl-N-methylguanidin herstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-[2-(dimethylamino)-ethyl]-guanidin herstellt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-4-[[(Cyanoimino)-(1-pyrrolidinyl)-methyl]-amino]-3,4-dihydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril herstellt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-methylguanidin
herstellt. - 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-4-[(Cyanoimino)-[[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-methyl]-amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyi-2H-l-benzopyran-6-carbonitri.l herstellt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydrc—3-hydroxy-2,2-diraethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin herstellt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(methylothyl)-guanidin herstellt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-dimethylguanidin
herstellt. - 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl~2H-l-benzopyran-4-yl)-Nl-phenylmethylguanidin herstellt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-bem:opyran-4-yl)-N·-[2-[(phenylmethyl)-methy!amino]-ethyl]-guanidin herstellt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-ίο2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N -(2-methoxyethyl)-guanidin herstellt.
- 22. Verfahien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (3S-trans)-M'-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-phenylguanidin herstellt.
- 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (3R-trans) -hf-Cyano-N-ie-cyano-S^-dihydro-S-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-phenylguanidin herstellt.
- 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-4-[2-(Cyanoimino)-tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitril herstellt.
- 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der folgenden Strukturformel herstellt:
- 26. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N»-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-(2-methoxyethyl)-guanidin herstellt.
- 27. Verfahren nach Anspruch l,' dadurch gekonnzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-(4-pyridinylmethyl)-guanidin herstellt.
- 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-(3-pyridinylmethyl) -guanidin herstellt.
- 29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans) -N'^Cyano-N-ie-ethinyl-S^-dihydro-S-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N·-phenylguanidin
herstellt. - 30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (trans)-N"-Cyano-N-(3,4-dihydro-6-(phenylethinyl)-2H-l-benzopyran-4-yl) -N'-phenylguanidin herstellt.
- 31. Verfahren nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt(D-R2 -R3 R4in der a, b und c jeweils Kohlenstoffatome bedeuten oder einer der Reste a, b und c die Bedeutung Stickstoff oder -NO- haben kann und die übrigen Reste Kohlenstoffatome bedeuten;
R1 einen Rest der Formeloder<"ν12 Ji 9 Hbedeutet;R2 ein Wasserstoff, Hydroxyl oder den Rest der Formel0 bedeutet;R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden;
R5 unter H, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-Alkyl, -SOAlkyl, -SO3-Alkyl, Halogen, Amino, substituiertem Amino, O-Alkyl, -OCO-Alkyl, -OCONR-Alkyl, -NRCO-Alkyl, -NRCOO-Alkyl und -NRCONR2, ausgewählt ist, wobei R in den vorstehenden Gruppen jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cy~ cloalkyl oder (Cycloalkyl)-alkyl bedeutet;
R6 unter H, Alkyl, OH, O-Alkyl, Amino, substituiertem Amino, CN und NO2 ausgewählt ist;R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt sind, oder R7 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-l-piperazinyl oder 4-Arylalkyl-l-piperazinyl bilden, wobei die einzelnen, auf diese Weise gebildeten Gruppen durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können;R9 und R10 unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ausgewählt sind; und η den Wert 1, 2 oder 3 hat.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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