DD294935A5 - Verfahren zur herstellung von halogensubstituierten diphenylsulfiden und einer sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von halogensubstituierten diphenylsulfiden und einer sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitung Download PDF

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DD294935A5
DD294935A5 DD90341317A DD34131790A DD294935A5 DD 294935 A5 DD294935 A5 DD 294935A5 DD 90341317 A DD90341317 A DD 90341317A DD 34131790 A DD34131790 A DD 34131790A DD 294935 A5 DD294935 A5 DD 294935A5
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Nariman B Mehta
Lawrence E Brieaddy
Hollingsworth Claudia E Baxter
Barrett R Cooper
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Diphenylsulfiden und einer sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung, welche eine starke selektive Inhibierung der Serotonin-Aufnahme des Gehirns bewirkt. Diese Verbindungen sind geeignet fuer die Behandlung oder vorbeugende Behandlung einer Reihe von Depressionszustaenden sowie der Angst, Zwangsstoerungen und Alkoholismus.{Verfahren; Herstellung; halogenierte Diphenylsulfide; Serotonin-Aufnahme; Gehirn; Behandlung; Depressionszustaende; Angst; Zwangsstoerungen; Alkoholismus}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von halogensubstitutierten Dlphenylsulfiden, die in der Medizin insbesondere zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden können, sowie ein Verfahren zur Herstellung diese Verbindungen enthaltender pharmazeutischer Zubereitungen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In der britischen Patentschrift 1561072 (US-Patent 4056632) sind bestimmte 2-Hydroxymethyl-diphenylsulfide mit antidepressiver Wirkung beschrieben. Verbindungen, welche die Serotonin-Aufnahme inhibieren, beschreibt die US-Patentschrift 4194009. Die Verwendung von Inhibitoren der Serotonin-Aufnahme zur Behandlung von Depressionen wird von Benfield etal. (Drugs 32 (1986), 481) und Burrows etal. (J. Clin. Psychiatry 49 Suppl. [1988], 18) diskutiert.
Ziel der Erfindung
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen inhibieren in selektiver Weise die Serotonin-Aufnahme des Gehirns in einem Ausmaß, welches überraschend verbessert ist gegenüber den Verbindungen, die in der britischen Patentschrift 1561072 beschrieben sind. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind daher zur Behandlung von Depressionen bei Säugern geeignet.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist daher insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel (I)
CH2NRR1
worin Z ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluoratom, ein Bromatom, ein lodatom oder vorzugsweise ein Chloratom und R und R1, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder geradkettlge oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, am bevorzugtesten Methylgruppen bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester und ihre Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit besonders guter antidepressiver Wirkung sind jene, bei denen R und R1 aus Wasserstoffatomen und Methylgruppen ausgewählt sind und Z ein Chloratom bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze dieser Verbindungen.
Pharmazeutisch annehmbare Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Carbonsäureester, bei denen der Nicht-Carbonylrest der Estergruppe ausgewählt Ist aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen (beispielsweise Methyl-, n-Propy I- oder tert.-Butylgruppen). Alkoxyalkylgruppen (beispielsweise Methoxymethylgruppen), Aralkylgruppen (beispielsweise Benzylgruppen), Aryloxyalkylgruppen (beispielsweise Phenoxymethylgruppen), Arylgruppen (beispielsweise Phenylgruppen), die gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sind; Sulfonatester, wie Alkylsulfonylester; oder Alkarylsulfonylester (beispielsweise Methansulfonyester oder Tosylsulfonylester); und Aminosäureester, wie die Ester von aliphatischen und aromatischen Aminosäuren (beispielsweise GIy, Ala, VaI, Leu, He, Phe, Tyr und Trp) und anderen natürlich vorkommende Aminosäureester, wie die Ester von ß-Alanin, ein. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Ester und der Additionssalze mit zwei Säuren, wenn der
Esterrest als solcher eine Aminogruppe enthalt. Bei den oben angesprochenen Estergruppen enthalten die Alkylgruppe
(einschließlich jener in den Alkoxygruppen) 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, während diebevorzugten Arylgruppen Phenylgruppen und Napthtylgruppen sind.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der
allgemeinen Formel (I). Diese Salze schließen jene ein, die als Zwischenprodukte eingesetzt werden können, als auch jene, die alsendgültige pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden können! Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, die mit Chlorwarsersto'fsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Embonsäure, Bernsteinsäure und Salpetersäure
gebildet worden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken als Inhibitoren der Serotonin-Aufnahme, was durch ihre Fähigkeit
verdeutlicht wird, die Aufnahme von biogenen Aminen in Ratten-Synaptosomalpräparaten zu blockieren. Die Verbindungen derallgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester sind zur Behandlung von Depressionen bei
Säugern, einschließlich Menschen, geeignet. Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Depressionen enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester davon. Bevorzugt hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind:
5-Chlor-2-((2-((dimethylamino)-methyl-phenyl)-thio)-benzylalkohol,
5-Chlor-2-((2-((methylamino)-methyl-phenyl)-thio)-benzylalkohol und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Esterdavon,insbesondere
5-Chlor-2-((2-((dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylacetat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können unter Anwendung an sich bekannt ir Verfahrensweisen zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können insbesondere gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt
werden:
CHO
CHO
CONRR
CONRR1
(II)
(III)
(IV)
CH2OH CONRR1
und/oder
(VA)
CHO CH2NRR1
(D
(VB)
worin L für eine austretende Gruppe, beispielsweise in Chloratom steht und Z, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wonach man gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz dieser Verbindungen herstellt. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Rase, beispielsweise Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 200°C durchgefühlt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV) zu der Verbindung der Formel (I) kann mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur von 20 bis 7O0C erfolgen. Die Reduktion verläuft über das Zwischenprodukt der Formel (VA) und/oder (VB), welche gegebenenfalls isoliert werden kann. Vorzugsweise führt man jedoch die Reduktion der Verbindung der Formel (IV) zu der Verbindung (I) in einem einzigen Schritt durch. Die Verbindungen der Formel (II) können durch Oxidation des entsprechenden Alkohols hergestellt werden, welcher seinerseits durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure gebildet werden kann. Die Verbindungen der Formel (III) können durch Amidierung der entsprechenden Carbonsäure gebildet werden, welche ihrerseits durch Oxidation des entsprechenden Aldehyds hergestellt werden kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) können nach den Bondinell etal. (J. Med. Chem. 23 [5] (1980], 506) und Schindlbauer (Monatsh. Chem. 99 [5] [1968), 1799) beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (VA) und (VB) sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte dar. Die Ester der Formel (I) können mit Hilfe an sich bekannter organischer Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln des Alkohols mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie Triethylamin. Die Säureadditionssalze kann man durch Umsetzen mit der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel bilden. Alternativ kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (Irgemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
CO2H
(VII)
(VIII)
CH2QH CN
(IXA)
und/oder
(D
CO2H CH2NH2
(IXB)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; wonach man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel (I), worin R und R1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, in eine andere der oben definierten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) umwandeln und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz davonherstellen kann.
Die zu der Verbindung der Formel (VIII) führende Reaktion kann in einem geeigneten polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und in Gegenwart eines Alkalimetall-niedrigalkoxids, wie beispielsweise Natriummethoxid oder Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel (VIII) kann unter Verwendung von beispielsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 20 bis 10O0C zu der Verbindung der Formel (I) reduziert werden. Diese Reduktion verläuft über die Zwischenverbindungen der Formeln (IXA) und/oder (IXB), welche gegebenenfalls isoliert werden können. Vorzugsweise führt
man jedoch die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R und R1 Wasserstoffatome bedeuten, in einem einzigen
Schritt, ausgehend von der Verbindung der Formel (VIII), durch. Die gegebenenfalls erfolgende Umwandlung der gebildeten Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) kann unter Anwendung an sich gut bekannter Verfahrensweisen der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise für den Fall, wo R
und/oder R1 Methylgruppen bedeuten, durch Umsetzen mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd, in Gegenwart einer Säure, wie
Ameisensäure. Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IXA) und (IXB) sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte dar. Die pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze der Verbindungen der Formel (I) können in der oben beschriebenen Weise
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze können zur Behandlung der folgenden
drei Haupttypen von Depressionen eingesetzt werden: neurotische oder reaktive Depressionen mit Angstfühlen, körperlicher
Beunruhigung und Spannungen; psychotischen oder endogenen Depressionen mit emotionalem Rückzug, motorischer Verlangsamung, abgestumpftem Verhalten, Schuldgefühlen und konzeptioneller Disorganisation; und eine Gruppe von Depressionen mit Merkmalen sowohl der neurotischen als auch der psychotischen Depression mit Feindgefühlen und Verfolgungswahn. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze können auch zur Behandlung von Angstgefühlen, zwanghaft auftretenden Störungen und Alkoholismus eingesetzt werden. Die Verbindungen
der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze können auch zur Potenzierung der analgetischen Wirkungvon Morphin verwendet werden (siehe Diagnostics and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. Aufl. [1987] zur Beschreibungder oben angesprochenen Krankheitsformen).
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze können auf oralem,
parenteralem oder rektalem Wege verabreicht werden. Die bevorzugte antidepressiv wirksame Dosis bei der parenteralen
Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) !berechnet als die Base) beträgt 0,6mg/kg bis 40mg/kg des Körpergewichts des Säugers pro Tag mit einer bevorzugten Dosis im Bereich von 1 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht des Säugers pro Tag. Im Fall der oralen und rektalen Verabreichung liegt die bevorzugte antidepressiv wirksame Dosierung der Verbindung der Formel (I) (berechnet als die Base) im Bereich von 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht des Säugers pro Tag, wobei die bevorzugte Dosis (als Base gerechnet) 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Säugers pro Tag beträgt. Die Verbindung der allgemeinen Formel
(I) oder ihr pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ihr Salz wird vorzugsweise viermal täglich gegeben, wenngleich die Anzahlder täglichen Verabreichungen des Arzneimittels und die Gesamtdösis in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Säugervariiert und von dem Arzt entsprechend ausgewählt wird.
Bespielsweise beträgt bei der Behandlung von Depressionen beim Menschen die bevorzugte Einheitsdosis einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Salzes davon (als base gerechnet) bei der oralen Verabreichung
oder der Verabreichung als Suppositorium etwa 1mg bis 200 mg, bevorzugter 5 mg bis 100mg und noch bevorzugter etwa 10 mgbis 50 mg. Alle diese Dosierungen sind als auf das Gewicht der Verbindung der Formel (I) in Form ihrer Base bezogen, wobei essich aufgrund der obigen Ausführungen versteht, daß diese Verbindungen vorzugsweise in Form eines pharmazeutischannehmbaren Esters oder Salzes einer Verbindung der Formel (I) verabreicht werden. Die bevorzugte Dosis zur Behandlung von
Angstzuständen, Zwangsstörungen und Alkoholismus sind die gleichen Dosierungen, wie sie für die Behandlung der Depression
beschrieben worden sind. Zur Verminderung der Menge Morphin, die zur Erzeugung der Analgesie erforderlich ist, sind diebevorzugten Dosierungen der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze (gerechnetals die Base) drei- bis viermal größer als die Dosis, die zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen und
Zwangsstörungen erforderlich sind. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis, welche eine Verbindung der Formel (I) oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz
davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthält.
Die erfindungsgemäß herstellbare pharmazeutische Zubereitung, welche die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einen
pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz enthält, kann in Form von diskreten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln,
Ampullen (beispielsweise für Injektionszwecke), Suppositorien oder Liposomen, vorliegen, welche jeweils eine antidepressiv
wirksame, nicht-toxische Menge der Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialienund/oder Hilfestoffe enthalten.
Geeigneterweise macht die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ihr Salz 5
bis 95Gew.-% dieser pharmazeutischen Zubereitung aus.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form einer oral zu verabreichenden Einheitsdosis, beispielsweise in Form eines Cachets, einer Tablette oder einer Kapsel, vorliegen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien für solche Zubereitungen sind feste Verdünnungsmittel, wie Lactose, Maisstärke, mikronisiertes Kieselgel oder auch lediglich die Kapselhülle sowie andere an sich gut für diesen Zweck bekannte Hilfsstoffe und Trägermaterialen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegen,
beispielsweise in Form von Suppositorien, wozu die üblicherweise eingesetzten pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien, wie Kakaobutter, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die parenteral Verabreichung
umfassen Ampullen mit einer sterilen Lösung oder Suspension in Wasser oder einer anderen pharmazeutisch annehmbaren
Flüssigkeit als Trägermaterial oder eine Ampulle, welche ein steriles Pulver enthält, das mit einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verdünnt werden kann. Es versteht sich, daß die erfindungsgemäß herstellbaren pharmazeutischen Zubereitungen neben den oben angegebenen Bestandteilen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten können, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdicker, Gleitmittel, Konservierungsmittel und dergleichen. Diese Zubereitungen
können durch Vermischen der Bestandteile und erforderlichenfalls Formen der erhaltenen Masse und Abfüllen in geeignete
Behälter hergestellt werden. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne daß diese dadurch eingeschränkt werden soll. Ausführungsbeispiel Beispiel 1 Herstellung von 2>((4-Chlor-2*formylphenyl)-thlo)*N,N-dlmethylbenzamid Man gibt 27,6g Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 30,2g 2,5-Dichlorbenzaldehyd (Bondinell et al., J. Med. Chem. 23 [B) (1980),
506) und 36,3g 2-Thio-N,N-dimethylbenzamid (Schindlbauer, Monatsh. Chem.99 [5] [1968), 1799) in 600ml Dimethylformamid.
Man rührt die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei 1600C, gibt zu 2,51 gekühlten Wassers und extrahiert mit Ethylacetat,
wobei man 50,2g eines braunen Feststoffs erhält. Die Umkristallisition aus einer Aceton/Hexan-Mischung ergbit 43,5g(Ausbeute = 80%) 2-((4-Chlor-2-formyl-phenyl)-thio)-N,N-dimethylbb..i3mid. F.: 87 bis 880C.
Analyse für C16H14CINO2S
berechnet: C = 60,09, H = 4,41, N = 4,38, S = 10,03
gefunden: C = 60,16, H = 4,42, N = 4,36, S = 9,97
Beispiel 2 Herstellung von 5-Chlor-2-((2-dlmethylamlno)-methyl)-phenyl)-thlo)-benzylalkohol Man löst 10,0g 2-((4-Chlor-2-formylphenyl)-thio)-N,N-dimethylbenzamid in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu 80 ml einer 1,0 M Diboranlösung. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Siedon am Rückfluß und rührt dann während Stunden bei Raumtemperatur. Man behandelt die Reaktionsmischung mit 100ml
50%iger Chlorwasserstoffsäure, erwärmt auf einem Wasserbad während 1 Stunde und engt im Vakuum ein. Die Behandlung mit
festem NaOH und Extraktion mit Ethylacetat ergibt die freie Base in Form eines gelben Öls. Man löst die Base in Ether und gibt zuder erhaltenen klaren Lösung eine überschüssige Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff In Ether. Man kristallisiert das
erhaltene Hydrochloric! aus einer Methanol/Ethylacetat-Mischung um und erhält 7,4g (Ausbeute = 70%) 5-Chlor-2-((2-dimethylaminol-methyD-phenyD-thiol-benzylalkohol-hydrochlorid. F.: 176 bis 1770C.
Analyse für C18H18CINOS · HCI
berechnet: C = 55,81, H = 5,56, N = 4,07, S = 9,31
gefunden: C = 55,73, H = 5,59, N = 4,06, S = 9,25
HNMR-Spektrum (MEaS0-de): δ 10,98 (S, 1, NH), β.96-7,93 (m, 7H, aromatisch), 5,60 (s, 1, OH), 4,54 (s, 2H, OCH2), 4.42 (s, 2H, NCH2), 2,73(s,6 H, NMe2)
Beispiel 3 Herstellung von 2-Carboxy-4-chlor-2'-cyanodlphenyliulfld
Man löst 81,2g 2-Brombenzonitril in 125ml Dimethylacetamid und gibt die Lösung zu einer warmen (8O0C) Lösung von 78,3g 2-Thio-5-chlorbenzosäure und 44,8g Natriummethoxid in 700ml Dimethylacetamid und rührt während 17 Stunden bei 1000C.
Man gibt die Reaktionsmischung zu 21 gekühlten Wassers, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, filtriert, verreibt mit 5% NaHCO3, filtriert und trocknet und erhält 108,7g (Ausbeute = 90%) 2-Carboxy-4-chlor-2'cyanodiphenylsulfid. F.: 197 bis
Beispiel 4
Herstellung von 2-ΑηιΙηοηΐθΐΓΐγΙ-2'-Ι^ΓθχγΓηβΙΙιγΙ·4'·οηΙο^ΙρΙιβηγΐ3υΙίΜ
Man löst 40,0g 2-Carboxy-4-chlor-2'cyanodiphenylsulfid in 100ml Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff zu 156ml einer eisgekühlten 1,0M Diboran-Lösung. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und rührt dann während 17 Stunden bei Raumtemperatur. Man behandelt die Reaktionsmischung mit 100 ml 50%iger Chlorwasserstoffsäure, erwärmt während 1 Stunde auf einem Dampfbad und engt im Vakuum ein. Nach der Behandlung mit festem NaOH und Extraktion mit Ethylacetat erhält man 30,0g der freien Base in Form eines orangefarbenen Öls.
Man löst die Base in Ether und gibt zu der erhaltenen klaren Lösung einen Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether.
Man kristallisiert das Hydrochlorid aus einer Methanol/Ethylacetat-Mischung um und erhält 35,9g (Ausbeute = 82%) 2-Aminomethyl^'-aminomethyl^'-hydroxymethyM'-chloridphenylsulfid. F.: 192 bis 1940C.
Analyse für C14H14HCINOS HCI
berechnet: C = 53,17, H = 4,78, N = 4,46
gefunden: C = 53,15, H = 4,86, N =4,54
Belsplel5
Herstellung von 5-Chlor-2-((2-((methylamlno)-methyl)phenyl)-thlo)-benzylalkohol
Man vermischt 1,5g 96%lgr Ameisensäure und 3,4g Essigsäureanhydrid und erwärmt während 2 Stunden auf 6O0C. Dann gibt man 7,9 g 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyl-4'-chlor-diphenylsulfid in 25 ml Tetrahydrofuran zu und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser, stellt mit 50%iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Einengen im Vakuum löst man den Rückstand in 50ml Tetrahydrofuran und gibt 1,1g LiAIH4 in 100ml Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt 120ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Na2SO4 zu. Man trennt die organische Schicht ab, engt sie ein und chromatographiert sie mit Methanol über Kieselgel, wobei man 4,0g der freien Base erhält. Man löst diese Base In Ether und gibt zu der erhaltenen
Lösung einen Überschuß von Chlorwasserstoff in Ether. Die Umkristallisation des Hydrochlorids aus einer Methanol/ Ethylacetat-Mischung ergibt 3,1 g (Ausbeute = 34%) 5-Chlor-2-((2-((methylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylalkohol. F.: 163
Analyse für C16H14CINO2S · HCI
berechnet:. C = 52,33, H = 4,39, N = 4,07, S = 9,31
gefunden: C = 52,18, H = 4,49, N = 3,98, S = 9,21
Beispiele
Herstellung von 5-Chlor-2-((2-((dlmethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylacetat Man gibt eine Lösung von 2,5g Acetylchlorid in 50ml Acetonitril tropfenweise zu einer Lösung von 9,8g 5-Chlor-2-((2-((dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylalkohol In 25ml Triethylamin und 200ml Acetonitril. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und engt im Vakuum unter Erhalt eines gelben Öls ein.
Man chromatographiert dieses Öl über Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel. Durch Einengen der Lösungsmittel erhält
man 3,8 g (Ausbeute »34%) 5-Chlor-2-((2-(dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylacetat in Form eines hellgelben Öls.
Beim Stehenlassen kristallisiert das öl zu einem beigefarbenen F eststoff aus. F.: 41 bis 440C.
AnBIySOfOrC18H20CINO2S
berechnet: C = 61,79, H = 5,76, N = 4,00, S = 9,17
gefunden: C = 61,75, H = 5,79, N = 3,95, S = 9,11
Beispiel 7 Herstellung von 2-((4-Fluor-2-formylphcnyl)-thlo)-N,N-dlmethylbenzamld
Man gibt 21,3g Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 19,8g 2,5-Difluorbenzaldehyd und 27,9g 2-Thio-N,N-dimethylbenzyamid in 600ml Dimethylformamid. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 1000C, gibt zu 1,41 gekühlten Wassers und
extrahiert mit Ethylacetat, wobei man 31,8g eines roten Öls erhält. Man chromatographiert das Öl über Kieselgel mit einer
Toluol/Ethylacetat-Mlschung (60/40%) als Elutionsmittel, wobei man 21,9g eines roten Öles erhält.
Beispiel 8 Herstellung von 5-Fluor-2-((2-dlm6thylamIno)-methyl)-phenyl)-thlo)-benzylalkohol Man löst 21 ,Og 2-((4-Fluor-2-formylphenyl)-thio)-N,N-dimethy !benzamid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff 120ml einer 1,0M Dlboran-Lösung bei Raumtemperatur zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 90 Minuten
zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 200 ml 50%iger Chlorwasserstoffsäure, erwärmt auf einem
Dampfbad während 1 Stunde und engt im Vakuum ein. Durch Behandeln mit wäßrigem Natriumhydroxid und Extraktion mit Ethylacetat erhält man die freie Base in Form eines gelben Öls. Man löst die Base in Diethylether und säuert mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether an unter Bildung eines beigefarbenen Feststoffs. Man verreibt das Hydrochloridsalz mit warmem Aceton und erhält 10,9g (48%) 5-Fluor-2-((2-dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylalkohol. F.: 148 bis 1500C. Analyse für C14H18FNOS -HCI
berechnet: C = 58,62, H = 5,84, N = 4,27, S = 9,78
gefunden: C = 58,67, H = 5,86, N = 4,31, S = 9,70
Beispiel 9 AktlvItStsuntei Buchungen Aufnahme von Ή-blogenen Aminen In rohen Synaptosomalpräparaten von Ratten-Hypothalamus und -Striatum Man inkubiert einen 0,5ml aliquoten Anteil eines rohen Synaptosomalpräparats, welches nach der Technik von Ferris et al. (J. Pharm. Exp. Ther.181 [1972], 407) und Patricketal. (J. Pharm. Exp. Ther.241 [1987], 152) hergestellt worden ist, in einem Standardinkubationsmedium, welches 10M Iproniazid, 1M Ascorbat und 0,1 μΜ von entweder 3H-Dopamin, 3H-I -Norepinephrin
oder 3H-Serotonin enthält. Man bring auf ein Endvolumen von 3ml.
Sämtliche Inkubationen erfolgen während 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus 95% O2 und 5% CO2. Man bestimmt bei jedem Experiment die Aufnahme bei O0C und bei 370C, wobei die Differenz zwischen den beiden Bestimmungen die Ansammlung des
3H-Amins durch den temperaturabhängigen Aufnahmeprozeß darstellt. Die untersuchten Verbindungen werden in dem
Standardinkubationsmedium gelöst und während 5 Minuten mit dem rohen Synaptosomalpräparat vorinkubiert, bevor das
markierte Substrat zugegeben wird.
Man unterbricht die Reaktionen durch Zugabe von 2 ml eisgekühlter 0,32M Saccharoselösung, die 25mM Tris-Puffer mit einem
pH-Wert von 7,4 enthält und schnelles Abkühlen in einem Eisbad. Die Proben werden während 10 Minuten bei 49600gzentrifugiert.
Der erhaltene Zentrifugenrückstand wird mit 5ml einer 0,9%igen Salzlösung gewaschen und erneut zentrifugiert. Der
gewaschene Zentrifugenrückstand wird erneut in 2 ml einer 0,4 N Perchlorsäure suspendiert und zentrifugiert, um das ausgefällte
Protein zu entfernen. Ein aliquoter Anteil von 1 ml der überstehenden Flüssigkeit wird zur Bestimmung der Radioaktivität
entnommen.
Tabelle IC60 (molar) bezüglich der Inhibierung der biogenen Aminoaufnahme Verbindung Norephinephrin Dopamin* Serotonin Beispiel 5,5 ± 1,0 x 10"1β 15%bel10"6 2,1 ± 0,4 χ 10"9 Beispiele 1,1 ± 3,9 x 10"7 38%bei10"6 2,1 ± 1,0 χ 10"8
' Die prozentuale Inhibierung Ist der Mittelwert der Dreifachbestimmung mit einer Standardabweichung von < ± 5%.
Beispiel 10 Formulierungen
A.Tablette
Bestandteile Menge pro Tablette Verbindung der Formel (I)
(in Form der Base) 150 mg
Lactose 85 mg
Maisstärke 50 mg Mikronisiertes Kieselgel 10 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Man vermischt die Lactose, die Maisstärke und die Verbindung der Formel (I) miteinander und granuliert mit einem Bindemittel (Polyvinylpyrrolidon in alkoholischer Lösung) zur Bildung von Granulaten. Die Granulate werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,928 bis 1,003 mm (16 bis 20 mesh) geführt, an der Luft getrocknet, mit mikronisiertem Kieselgel als Gleitmittel versetzt und zu Tabletten verpreßt. Gewünschtenfalls kann man eine Filmbeschichtung auftragen.
Bestandteile Menge pro Kapsel Verbindung der Formel (I)
(in Form der Base) 150mg
Lactose 125 mg
Maisstärke 125 mg Man vermischt die oben angegebenen Bestandteile und füllt sie in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel. C. Parenterale Lösung Bestandteile Menge pro ml der Lösung Verbindung der Formel (I) 125 mg (als freie Base
(in Form eines pharmazeutisch gerechnet. annehmbaren Salzes)
steriles Wasserfürlnjektionszwecke ad 1,0ml
Man löst das pharmazeutisch annehmbare Salz der Verbindung der Formel (I) in sterilem Wasser unter sterilen Bedingungen und füllt auf 1,0 ml auf. Man kann diese Lösung in eine verschlossene sterile Ampulle verpacken unter Bildung einer Einheitsdosis oder aber auch in eine sterile Mehrfachdosenflasche. Wenn die Formulierung in einen Mehrfach-Dosis-Behälter verpackt wird, ist die Zugabe eines Bakteriosta'ikums, wie 0,2 bis 0,5% (Gew./Vol) Phenol erwünscht.
P. Suppositorien
Man vermischt 150 mg des Hydrochloride einer Verbindung der Formel (I) mit 250mg weichgemachter oder gesalzener Kakaobutter und formt unter Kühlen in einer Form ein Suppositorium. , :, 3

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Diphenylsulfiden der allgemeinen Formel (I) CH2OH CH2NRR1
(I)
worin R und R1 die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Halogenatom bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VA) und/oder (VB)
CONRR1
(VA)
CHO
CH2NRR1
(VB)
worin Z ein Halogenatom und R und R1, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, reduziert; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IXA) und/oder (IXB)
CN
(IXA)
CO2H
CH2NH2
(IXB)
worin Z ein Halogenatom bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt; und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 gleichartig oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Chloratom bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Chlor-2-((2-((dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylalkohol oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder annehmbares Salz davon hergestellt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Chlor-2-((2-((methylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylalkohol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Chlor-2-((2-((dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylacetat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrochloridsalz von 5-Chlor-2-((2-((dimethylamino)-methyl)-phenyl)-thio)-benzylalkohol hergestellt wird.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial und/oder Bindemittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung eingesetzt wird.
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