DD295374A5

DD295374A5 - Neue n-[(alkylamino)-alkyl]-4,-5-diaryl-1h-pyrazol-1-acetamide und verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DD295374A5
Application number: DD34399590A
Authority: DD
Inventors: Denis M Bailey; Ambra Thomas E D; Alan M Ezrin
Original assignee: Sterling Drug Inc.,Us
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1990-09-13
Publication date: 1991-10-31

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf neue * und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Verbindungen und deren Saeureadditionssalze haben die allgemeine Formel worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R2 und R3 unabhaengig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl ist oder R2 und R3 zusammen eine nichtverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen bilden und A CH2CH(OH)CH2 oder (CH2)n ist, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; Ar1 und Ar2 unabhaengig voneinander Pyridinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Methoxy-, Hydroxygruppen oder Halogen sind und mindestens ein Radikal von Ar1 und Ar2 Pyridinyl ist. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind zur Behandlung von Herzrhythmusstoerungen bei Saeugern geeignet. Formel{* Verfahren; Herstellung; Herzrhythmusstoerung; Behandlung; Saeuger}

Description

V f

CH-C-N(CH₀) OH 2|| 2 η

herzustellen und die zuletzt erhaltene Verbindung mit einem Stoff zur Reaktion gebracht wird, der die alkoholische Funktion in eine für die nucleophile Attacke geeignete Gruppe umwandeln kann, um eine Verbindung der Formel VIII

Ar'

X₁₁^ R¹ (VIII)

ι ι

CH-C-N(CH-) X 2 Ii 2 η

Ar*

0 herzustellen und die zuletzt erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel IX

zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen, in der A (CH₂I_n ist und X eine nucleophil zu ersetzende Gruppe ist,

und wenn R⁴ Wasserstoff ist, die freie Säure vor der Reaktion mit einer Verbindung der Formel V oder Vl aktiviert wird

und, wenn gewünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.

9. Zusammensetzung zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer zur Behandlung der Herzrhythmusstörungen wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue N-[(Alkylamino)-alkyl)-4,5-diaryl-i H-pyrazol-1-acetamide und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Säugetieren geeignet sind. Die US-PS 4695566, erteilt an Heinemann et al., beschreibt als Antiarrhythmika 1 H-pyrazol-3-yl (und 1 H-pyrazo!-5-ylloxyacetamide der allgemeinen Formel

Insbesondere werden (1) N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-|(5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)oxy]acetamid, Ausführungsbeispiel 5, und (2) N-[3-(Diethylamino)propyl]-2-((5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yi)oxy)acetamid, Beispiel 24, beschrieben.

Die US-PS 4182895 von Baily beschreibt als Zwischenprodukt bei der Synthese von 1-Amino-Niederalkyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazolen ein „ß-(-1-(3,4-Diphenyl-1 H-pyrazolyl)]-N,N-dimethylproprionamid" in Spalte 8, Zeile 63 bie 64.

Die US-PS 4072498 von Moon und Kornis beschreibt N,N,a,a-Tetramethyl-3,4-diphenylpyrazol-1-acetamid (Beispiel 160), N,N,a-Trimethyl-5-(2-thienyl)pyrazol-1-acetamid (Beispiel 29) als Herbicide.

Ezrin et al. (FASEB Journal 2, A1557 [1988J) beschreibt die antiarrhythmische Wirkung von N-[3-(Diethylamino)propyl]4,5-diphenyl-1 H-pyrazol-1-acetamidfumarat.

Die europäische Patentanmeldung 299407, veröffentlicht am 18. Januar 1989, beschreibt eine Reihe von 4,5-Diary 1-1 H-pyrazol-1 alkanamiden als Antiarrhythmika.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

Ar¹

(I)

oder Säureadditionssalze davon, in der R' Wasserstoff oder ein Niederalkyl ist, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy-, Niederalkylgruppen oder R² und R³ zusammen eine nichtverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 6C-Atomen bilden, A = CH₂CH(OH)CH₂ oder (CH₂I_n/ wobei η eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist. Ar¹ und Ar² sind unabhängig voneinander Pyridinyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methoxy-, Hydroxy- oder Halogengruppen und mindestens ein Radikal von Ar' und Ar²ist Pyridinyl.

Das Niederalkyl, wie es hier verwendet wird, steht für lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 4 oder weniger C-Atomen; Niederalkoxygruppen stehen für lineare oder verzweigte Alkyloxysubstituenten, die 4 oder weniger C-Atome enthalten; Halogen steht für Brom, Chlor oder Fluor.

Zusammensetzungen für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen umfassen Verbindungen der Formel I erforderlichenfalls zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln. Man kann Herzrhythmusstörungen bei einem Sauger durch Verabreichen einer antiarrhythmisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I behandeln.

Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel I umfassen die Reaktion eines Pyrazol-1-acetats oder von Pyrazol-1-Essigsäure mit einem Amin.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand des Schemas A erläutert, in der R⁴ ein Niederalkyl oder Wasserstoff ist.

SCHEMA A

O Il Ar^-C-CH₂-Ar¹

(Π)

(CH₃)₂NCH(OCH₃)2

(m)

NH₂NHCH₂COOR* . HCI

CH(OH⁴)₃

O Il

Ar^-C-CH-Ar ! CH(0fi^J)₂

NH₂NH₂

XCH₂COOR^

CH₂C-N-A-N

R³

Ein geeignet substituiertes Diarylethanon (II) wird mit einem Überschuß, vorzugsweise 10%igem Überschuß, an Dimethylformamiddimethylacetal in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methyl-t-buthylether bei 2O⁰C bis 10O⁰C, vorzugsweise 53 bis 56⁰C, zur Reaktion gebracht. Das Diarylethanon kann nach einem Verfahren von Nahm und Weinreb (Tet. Lett. 1981,3815-3818) aus der geeigneten Säure und dem geeigneten Hetaryllithium oder Hetarylmethyllithium über das N-Methoxy-N-methylamid der genannten Säure synthetisiert werden.

Das ß-Ketoenamin (III), das aus der Reaktion des Diarylethanon und DMF-Acetals hervorgeht, wird mit dom Salz eines Niederalkylhydrazinacetats, vorzugsweise Ethylhydrazinacetathydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, bei 20°Π bis 10O⁰C, vorzugsweise 4O⁰C bis 5O⁰C, zur Reaktion gebracht, so daß praktisch reines 4,5-Diaryl-1 H-pyrazol-1 acetat der Forme! IV entsteht.

Nach einer anderen Möglichkeit wird in den Fällen, in denen das Diarylethanon hauptsächlich als dessen Enoltautomer in Erscheinung tritt, das Diarylethanon mit einem Orthoformatester und einer Lewissäure, vorzugsweise Ethylorthoformat und Bortrifluoridetherat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei -78°C bis O⁰C zur Reaktion gebracht, so daß ein 3,3-Dialkoxy-1 -propanon entsteht. Das Propanon wird mit Hydrazin bei 0⁰C bis 100°C, vorzugsweise bei ca. 78⁰C, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, zur Reaktion gebracht, so daß ein 3,4-(4,5-)Diaryl-1 H-pyrazol entsteht. Das Pyrazol wird durch Alkylierung mit einem a-Halogenacetatester (X = Cl oder Br), vorzugsweise Ethylchloracetat unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise DMF bei O⁰C bis 100⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur in Pyrazol-1-acetat umgewandelt.

Der Niederalkylester, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylester, einer entsprechend substituierten 4,5-Diarylpyrazol-1 alkansäure (V), wird mit einem Überschuß an einem primären oder sekundären Aminder Formel V bei 2O⁰C bis 15O⁰C, vorzugsweise bei 9O⁰C bis 100"C, zur Reaktion gebracht. Wenn das Amin wertvoll ist, wird der Ester IV vorzugsweise mit ca. einemAquivalentdesAmin V in Gegen wart eines tertiären Amins, vorzugsweise Diisopropy let hy lamin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch nach einer anderen Möglxhkeit, wie in Schema B dargestellt, synthetisiert werden, wobei A = (CH₂I_n ist.

CH₂C-CO?.⁴

O)

( VI )

CH₀C-N(CH₁) X 2 Ii 2 η

(VIII)

ι IX

CH₁C-N(CH.) N 2 μ 2 η

Ein Niederalkylester, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylestor einer entsprechend substituierten 4,5-Diaryl-1 H-pyrazol-1-alkansäure (IV), wird mit einem Überschuß eines primären oder sekundären co-Aminoalkanols (Vl), gegebenenfalls in Gegenwart einer externen Base bei 20⁰C bis 15O⁰C, vorzugsweise bei tO°C bis 100⁰C zur Reaktion gebracht, so daß ein N[-ü)-Hydroxyalkyl]pyrazol-1-alkanamid der Formel VII entsteht. Das Hydroxyalkylalkanamid (VII) wird vorzugsweise durch Sulfonylierung, vorzugsweise mit Methansulfonylchlorid, in Gegenwart eine, ßase/eines Lösungsmittels wie Pyridin bei -20°C bis 20⁰C, vorzugsweise bei O⁰C, aktiviert, so daß ein Alkylalkanamid der Formel VIII entsteht, in der X eine Gruppe ist, wie Toluolsulfonat oder Methansulfonat, d. h. OSO₂R₈, wobei R₈ Alkyl oder Aryl, ζ. B. Toluyl oder Methyl ist, die der nucleophilen Substitution unterzogen wird. Alternativ dazu wird das Hydroxyalkyl-alkanamid (VII) in das entsprechende Halogenid (VIII, X = Cl, Broder J) durch Phosphortrihalogenid, Phosphorpentahalogenid, Thionylhalogenid oderTetrahalogenidmethan mit Trialkylphosphin umgewandelt. Die X-Gru| : wird dann durch Reaktion mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin (IX) bei 20°C bis 100^cC in Gegenwart Oüer bei Abwesenheit eines Lösungsmittels substituiert. Nach einer anderen Möglichkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus freien Säuren synthetisiert werden, die durch Hydrolyse der entsprechenden Ester gewonnen werden können.

So wird eine entsprechend substituierte 1,5-DiphenyM H-pyrazol-1-essigsäure (IV, in der R⁴ Wasserstoff ist) durch die einschlägig bekannten Verfahren aktiviert, beispielsweise durch Reaktion mit einem Säurechlorid, wodurch ein Anhydridgemisch entsteht, durch Reaktion mit einem Carbodiimid, wodurch ein O-Acylisoharnstoff entsteht oder durch Reaktion mit Carbodiimidazol, wodurch Imidazolid entsteht. Die aktivierte Säure in einem inerten Lösungsmittel wird dann bei -2O⁰C bis 75⁰C mit einer stöchiometrischen Menge oder einem geringen Überschuß an einem primären oder sekundären Amin der Formel V oder ω-Aminoalkanol der Formel Vl kombiniert.

Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in Form der freien Basenform als auch in Form der Säureadditionssalze nützlich, wobei beide Formen im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen. Die Säureadditionssalze lassen sich in einigen Fällen besser handhaben und in der Praxis läuft die Anwendung der Silzform quasi auf die Anwendung der basischen Form hinaus. Die Säuren, die für die Gewinnung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche Säuren, die in Verbindung mit der freien Base medizinisch zulässige Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Anionen in medizinischen Dosen für den tierischen Organismus relativ harmlos sind, so daß die in der freien Base enthaltenen nützlichen Eigenschaften nicht durch die den Anionen zugeschriebenen Nebenwirkungen aufgehoben werden. Bei der praktischen Umsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der Hydrochlorid-, Fumarat-, Toluolsulfonat-, Methansulfonat- oder M^leatsalze zweckmäßig. Andere medizinisch zulässige Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche, die aus anderen Mineralsäuren oder organischen Säuren abgeleitet sind. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch Auflösung der freien Base in einer wäßrigen Alkohollösung, die die geeignete Säure enthält, und Isolierung des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und einer Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, wobei in diesem Falle das Salz direkt abgeschieden, mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt oder durch Eindicken der Lösung gewonnen werden kann. Obgleich die medizinisch zulässigen Salze der basischen Verbindungen bevorzugt werden, liegen alle Säureadditionssalze, sowie Solvate, z. B. Hydrate, der gebildeten Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind als Quellen der freien Baseform geeignet, selbst wenn das betreffende Salz an sich nur als Zwischenprodukt, beispielsweise, wenn das betreffende Salz nur für Reinigungs- oder Nachweiszwecke benötigt oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch zulässigen Salzes durch lonenaustauschverfahren verwendet wird. Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Synthese, durch Elementaranalyse und durch Infrarot-, Ultraviolett- und NMR-Spektroskopie festgestellt. Der Verlauf der Reaktionen und die Identität und die Homogenität der Produkte wurden durch die Dünnschichtchromatographie (DC) oder die Gasflüssigkeitschromatographie (GLC) beurteilt. Die Ausgangsstoffe sind entweder handelsübliche Stoffe oder solche, die nach den bekannten einschlägigen Verfahren hergestellt werden können.

In den folgenden Ausführungsbeispielen sind die Schmelzpunkte in ⁰C angeführt und nicht korrigiert. Die Abkürzung THF steht für Tetrahydrofuran, DMF - für Ν,Ν-Dimethylformarnid und Ac - für Acetylrest CH₃CO.

Allgemeines Verfahren 1 N-Methoxy-N-methylamide

Zu der Lösung von einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids in Methylenchlorid wurden 1,2 Äquivalente festen Methoxymethylaminhydrochlorids hinzugegeben. 2,5 Äquivalente Triethylamin wurden bei ca. O⁰C zugegeben und die Reaktion bei Zimmertemperatur 48 h lang gerührt. Das Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, die Methylenchloridlösung mit Wasser gespült, getrocknet und abgestrippt, was das Amin als ein Öl ergab.

Nach diesem Verfahren sind (1) N-Methoxy-N-methyl-S-pyridincarboxamid, (2) N-Methoxy-N-methylbenzenacetamid, (3) N-Methoxy-N-methylbenzamid und (4) N-Methoxy-N-methyl-2-pyridincarboxamid hergestellt worden.

Allgemeines Verfahren 2 Desoxybenzolnanaloge

Eine Lösung aus 1,2 Äquivalenten des geeigneten Picolins oder Brompyridins in Ether wurde bei -78"C in Gegenwart von Stickstoff mit 1 Äquivalent N-Butyllithium in Hexan behandelt und dann 1 h Itng ohne Abkühlung gerührt, um das Anion zu erzeugen. Das Reaktionsprodukt wurde erneut auf -78°C abgekühlt und eine Etherlösung, die 1 Äquivalent des geeigneten N-Methoxy-N-methylamids aus dem Verfahren 1 enthielt, tropfenweise hinzugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsprodukt stehen gelassen, bis es Zimmertemperatur erreichte und 3h lang gerührt. Überschüssiges Butyllithium wurde mit Isopropylalkohol gelöscht. Wasser bei Zimmertemperatur hinzugegeben und der Ether abgetrieben. Das Produkt wurde mit überschüssiger 0,25M NaOH behandelt, in Methylenchlorid ausgelaugt und abgestrippt.

Nach diesem Verfahren sind (1) 1,2-bis(2-Pyridinyl)ethanon, (2) 1-(3-Pyridinyl)-2-(2-pyridinyl)ethanon, (3) 2-Phenyl-1-(3-pyridinyDethanon, (4) 1-Phenyl-2-(2-pyridinyl)ethanon hergestellt worden.

Beispiel 1 Ethyl-5-phonyl-4-(2-pyrldinyl)-1 H-pyrazol-1 -acetat

Eine Lösung von 26g (0,132MoI) 1-Phonyl-2-(2-pyridinyl)ethanon und 19,3ml (0,145MoI) Dimethylformamiddimethylacetal in 10OmI Methyl-t-butylether wurde 4 h lang am Rückflußkühler gekocht. Da die CC auf Kieselsäuregel mit 10%igem Isopropylamin in Ethylacetat einen geringen Reiktionserfolg nachwies, wurden weitere 20ml HMF-Dimethylacetal zugegeben und die Lösung weitere 6h am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgetrieben und das resultieiende ölige Roh-ß-Ketoenamin wu.de in 400ml Ethanol aufrjelöst. Die Ethanollösung wurde auf 40°C mit 22g (0,143 Mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid ca.

1,5h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgetrieben, und das unreine Produkt wurde in einer kleinen Menge Methylendichlorid aufgelöst und in eine Kolonne von 850g Kieselsäuregel gegeben. Die Kolonne wurde mit 2:1 Hexan zu Ethylacetat ausgespült, so daß 25g eines gelben Feststoffes anfielen, Schmelzpunkt 98⁰C bis 100⁰C nach Verdampfung des Lösungsmittels.

Beispiel 2 Ethyl-4-phenyl-5-(3-pyrldinyl)-1H-pyrazol-1-acetat

Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 1 vergleichbar ist, w.uen 23g Ethyl-4-phenyl-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetat. Schmelzpunkt 9O⁰C bis 91⁰C aus Cyclohexan, aus 29g (0,147 Mol) 2-Phenyl-1-(3-pyridinyl)ethanon, 21,5M (0,162 Mol) DMF-Dimethylacetal und 20,6g (0,133 Mol) Ethyl-hydrazinacetathydroch'orid gewonnen.

Beispiel 3 Ethyl-4-(2-pyridinyl)-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazo!-1-acetat

Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 1 vergleichbar ist, wurden 9 g Ethyl-4-(2-pyridinyl)-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1 -acetat, Schmelzpunkt 43 bis 46⁰C, aus 11 ,Og (0,055 Mol) 1 -(3-Pyridinyl)-2-(2-pyridinyl)ethanon, 8,1 ml (0,061 Mol) DMF-Dimethylacetal und 9,8g (0,064 Mol) Ethylhydrazinacetathydrochlorid gewonnen. Die chromatographische Reinigung erfolgte unter Verwendung von Hexan-Aceton im Verhältnis 3:1 anstelle Hex.an-Ethylacetat im Verhältnis 2:1 von Beispiel 1.

Beispiel 4 Ethyl-4,5-bis(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-acetat

Eine lösung aus 15ml (0,089 Mol)Triethylorthoformatin 100 ml Methylenchlorid wurde in Gegenwart von Stickstoff bei -78⁰C gerührt und 13,2ml (0,108 Mol) Bortrifluoridetherat hinzugegeben. Die Lösung wurde bis auf 0⁰C erwärmt, erneut auf-78⁰C abgekühlt und eine Lösung aus 8,0g (0,04 Mol) 1,2-bis(2-Pyridinyl)ethanon in 75ml Methylenchlorid hinzugegeben, nach 30 Minuten wurden 22 ml (0,132 Mol) Diisopropylethylamin in 30ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde m'j Minuten bei -78⁰C gerührt, in 400ml Wasser, das 10g NaHCO3 enthielt, gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt unr* die Methylenchloridschicht über MgSO₄ getrocknet und abgestrippt, was ca. 17 g eine rohen 3,3-Diethoxy-1,2-bis(2-pyridinyl)-1-propanon ergab.

Das Propani/ . .vurde in 11 Ethanol gelöst, 5,8ml (0,12 Mol) Hydrazinhydrat zugegeben und das Gemisch bei Rückflußtemperatur 1 h lanu erhitzt. Das Ethanol wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rest durch 600g Kieselsäuregel durchgesetzt und mit 1:1 - Hexan:Aceton herausgespult, so daß ca. 4g 4,5-bis(2-Pyridinyl)-1 H-pyrazol als el· leichter Gerbfeststoff nach dem Entfernen des Lösungsmittels anfiel.

Die 4g Pyrazol wurden in eine Suspension aus 0,52g (21,6mMol) Natriumhydrid (0,86g einer 60%igen Dispersion in Öl) in 50ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und 2,3ml (21,6mMol) Ethylchloracetat zugegeben. Nach 30 Minuten wurde vorsichtig Wasser zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu beseitigen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rest zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Schicht getrocknet und abgestrippt. Es

verblieb ein gelbes Öl. Das Öl wurde in Aceton-Hexan im Verhältnis 1:1 aufgelöst und durch Kieselsäuregel filtriert, so daß 4g Ethyl-4,5-bis(2-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1 -acetat als ein Öl anfielen, das ca. 5% einer Beimengung enthielt.

Beispiel 5 N[3-(Diethylamino)propyl]-5-phenyl-4-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-ocetamid

Eine Lösung aus 10g (0,032 Mol) Ethyl-5-phenyl-4-(2-pyridinyl)-pyrazol-1-acetatvon Beispiel 1 in 15ml (0,095 Mol) 3-(Diethylamino)propanamin wurden drei h lang bei 100⁰C erhitzt. Das überschüssige Amin wurde unter Vakuum abgestrippt und der Rest zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abgestrippt und durch 350g Kieselsäuregel in einer geringen Menge Methylenchlorid durchgesetzt. Die Kolonne wurde mit 20:1-Aceton-Triethylamin ausgespült, und es wurde ein leichtes gelbes Öl gewonnen, das nach Pulverisieren mit Cyclohexan zu 5,4g kristallisierte, Schmelzpunkt 82⁰C bis 83⁰C.

Beispiele N-tf-IDiethylaminoJpropyn^-phenyl-S-^-pyridinyll-IH-pyrazol-i-acetumidhemlhydrat

Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 5 vergleichbar ist, wurden 6,7 g N-[3-(Diethylamino)propyl]-4-phenyl-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamidhemihydrat, Schmelzpunkt 61⁰C bis 62⁰C, aus 10g (0,032 Mol) Ethyl-4-phenyl-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 2 und 15ml (0,096 Mol) 3-(Diethylamino)propanamin gewonnen.

Beispiel 7 N-[3-(Diethylamlno)propyl]-4-(2-pyridinyl)-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-acetamiddihydrochlorid

Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 5 vergleichbar ist, wurden 2,9g N-[3-(Diethylamino)p^ropyl]-4-(2-pyridinyl)-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazoM-acetamiddihydrochlorid aus 2g (6,5mMol) Ethyl-4-(2-pyridinyl)-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 3 und 3,1 ml (19,5mMol) 3-(Diethylamino)-propanamin gewonnen. Die freie Base wurde in das Dihydrochlorid durch Auflösung in Ethanol, Hinzugabe der überschüssigen HCI in Ether und Rekristallisisrung des resultierenden Feststoffes aus Ethanol-Ether umgewandelt, so daß 2,6g des Produkts anfielen, Schmelzpunkt 149 bis 150°C.

Beispiele N-[3-(Diethylamino)propyl]-4,5-bis(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-acetamid

Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 5 vergleichbar ist, kann N-[3-(Diethylamino)propyl)-4,5-bis(2-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-bis(2-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetat von Beispiel 4 und 3-(Diethylamino)propanamin synthetisiert werden.

Beispiel 9

N-[3-(Diethylamino)propyl]-5-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-('l-(4-pyridinyl)-1-acetamid Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 5 vergleichbar ist, kann N-[3-(Diethylamino)propyl]-5-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-4-(4-pyridinyl)-1 H-pyrazol-acetamid aus Ethyl-5-(3-methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetat und N-Methyl-N',N'-Diethyl-1,3-propandiamin synthetisiert werden. Es wird davon ausgegangen, daß der gewünschte Ester aus 4-Picolin und m-Anisoylchlorid nach den allgemeinen Verfahren 1 und 2 synthetisiert werden kann, gefolgt von einem Verfahren, das mit dem des Beispiels 1 vergleichbar ist.

Beispiel 10 N-[3-(Diethylamlno)-2-hydroxypropyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid

Nach einem Verfahren, das praktisch mit dem von Beispiel 5 vergleichbar ist, kann N-[3-(Diethylamino)-2-hydroxypropyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid aus Ethyl-4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetat und 1 -Amino-3-(Diethylamino)-2-propanol synthetisiert werden kann. Es wird davon ausgegangen, daß der gewünschte Ester aus 1 -{4-Pyridinyl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon (Lantos 11 al. J. Org. ehem. 53 4223-4227 [1988]) nach einem Verfahren synthetisiert werden kann, das mit dem von Beispiel 1 oder Beispiel 4 vergleichbar ist.

Andere Ausführungen der Erfindung können aus den geeigneten 4,5-Diaryl-1 H-pyrazol-1-acetaten synthetisiert werden. Die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Verbindungen mit variierenden R¹, R² und R³ sind in der gleichzeitig schwebenden US-Anmeldung DN 7398C von Denis Bailey beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird.

Die antiarrhythmische Wirkung dor erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der folgenden Verfahrensweise demonstriert.

Duncan Hartley Meerschweinchen (600 bis 900g) beiderlei Geschlechts wurden mit Urethan (1,4 g/kg, i. p.) anästhesiert und nach Bedarf ergänzt. Ein Venenkatheter für die Verabreichung des Arzneimittels! wurde durch das Einführen von Mikroschläuchen in die vena jugularis hergestellt. Die Induktion der Arryhtmien durch Accnitinhydrochlorid (34g/kg) wurde bei Versuchsmeerschweinchen, denen 10 Minuten vor der Aconitingabo Ί cm³ physiologische Kochsalzlösung intravenös injiziert wurde, ausgewertet.

Die zu testenden Verbindungen sind 10 Minuten vor der Aconitingabe bei einer Anfangsdosis von 30 mg/kg intravenös verabreicht worden. Diese Dosis wurde bei den folgenden Versuchstieren reduziert, wnnn starke Herzrhythmusstörungen länger als 2 Minuten nach der Injektion beim ersten Versuchstier anhielten. Sämtliche Antiurrhythmica wurden bei der maximal zulässigen Dosis (die durch das Fehlen der Arrhythmien im EKG vor der Aconitingabe bestimmt wurde) getestet. Die Verbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung als 1 cm³ Bolus-Injektionen (n = 5 bis 9) verabreicht. Es wurden die Ze !tintervalle zwischen der Aconitin-Injektion und dem Auftreten der Arrhythmien bestimmt. Speziell wurde die Zeit bis zum Einsetzen (i) der ersten vorzeitigen ventrikulären Kontraktion (PVC); (ii) der ersten anhaltenden Folge von ventrikulärer Tachykardia, die aus 10 oder mehr ventrikulären Schlagen (VTACH) bestanden; und (iii) die Zeit bis zum Einsetzen von ventrikulärer Fibrillation (VFIB) über mehr als 15 Sekunden bestimmt. Die durchschnittliche Zeit und der Standardfehler vom Mittelwert bis zum Einsetzen dieser Arrhythmien wurden für jede Versuchsgruppe ermittelt und mit den Parallelverouchen durch Anwendung einer irreversiblen Vorianzanalyse verglichen. Die Wirksamkeit wurde als eine statistisch signifikante Verzögerung des Einsetzens der PVC-, VTACH- und VFIB-Zeitabläufe errechnet und mit den Kontrollversuchswerten verglichen.

Die folgende Tabelle faßt die aus der Erprobung der repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnenen Ergebnisse zusammen.

Beispiel Minuten bis zum Einsetzen d.

Nr. PVC VTACH VFIB

Versuch 1,0-1,2 1,0-2,0 4,0-6,0

5 18,9 23,2 44,9

6 7,6 16,2 19,9

7 10,2 60,0 60,0

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche pharmazeutische Verfahren für dib Anwendung hergestellt werden: d. h. dui ch Auflösen oder Suspension dieser Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze in einer pharmazeutisch zulässigen Trägersubstanz, z. B. Wasser, wäßrigen Alkohol, Glycol, Öllösung oder Öl-Wasser-Emulsion, zur parenteralen oder orakn Verabreichung; oder durch deren Verarbeitung in einer Grunddosierungsform als Kapseln oder Tabletten zur orak ι Verabreichung entweder allein odor in Verbindung mit herförnmlichen Adjuvantien oder Bindemitteln, z. B. Calciumcarbonat, tärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat, Gummi arabicum etc.

Der prozentuale Anteil des Wirkstoffs in der Zusammensetzung und die Methods für die Behandlung oder Verhütung der Arrhythmien können so variiert werden, daß eine günstige Dosierung erreicht wird. Die einem speziellen Patienten zu verabreichende Dosis kann in Abhängigkeit vom Urteil des Klinikers unter Zugrundelegung folgender Kriterien variiert werden: Verabreichungsweg, Behandlungsdauer, Größe und Kondition des Patienten, der Stärke des Wirkstoffs und der Reaktion des Patienten darauf.

Eine wirksame Dosis des Wirkstoffs kann somit vom Kliniker unter Berücksichtigung aller Kriterien nach bester Fachkompetenz im Interesse des Patienten bestimmt werden.

Claims

oder deren Säureadditionssalz, worin

R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalky! oder R² und R³ zusammen eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen

sind;

A CH₂CH(OH)CH₂ oder (CH₂)n ist, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander Pyridinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Methoxy, Hydroxy oder Halogen sind und nindestensein Radikal von Ar¹ und Ar² Pyridinyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander Pyridinyl oder Phe jind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A (CH₂)₃ ist.
5. N,N-(3-(Diethylamino)propyl]-5-phenyl-4-(2-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid oder dessen Säureadditionssalz nach Anspruch 4.
6. N,N-(3-(Diethylamino)propyl]-4-phenyl-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid oder dessen Säureadditionssalz nach Anspruch 4.
7. N-[3-(Diethylamino)propyl]-4-(2-pyridinyl)-5-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1-acetamid nach Anspruch
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel IV

Ar¹

CH₂COOR^

worin R⁴ ein Niederalkyl oder Wasserstoff ist, mit a) einer Verbindung der Formel V

R" R²

(V)

H-N-A-N^

um eine entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen oder

b) einer Verbindung der Formel VI
R¹

I (Vi)

H-N(CH₀) OH
2 η

um eine entsprechende Verbindung der Formel VII
Ar'