DD295381A5 - Verfahren zur herstellung von 8-amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * I. Es ist das Ziel der Erfindung, diese bisher nicht bekannten Verbindungen aus leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen herzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von * mit Hydrazinen. Die erhaltenen Verbindungen sind von pharmazeutischem Interesse. Formel{* * Zwischenstoffe fuer die pharmazeutische Industrie; Gastrotherapeutika; biologisch wirksame Praeparate}
Description
8-Amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-one sind bislang unbekannt. Lediglich ein Pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4-on mit anderem Substituenten in 8-Stellung ist nach einer anderen Methode zugänglich.
Dort erfolgt der Ringschluß zum Pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-on ausgehend von einem Thieno/2,3-c/-pyrazol durch Angliederung des Pyrimidinringes mitteis Acetanhydrid als Cj-Ringschlußelement.
(L. N. Zakharov, I. Y. Kvitko, A. V. El'tsov, Zh. Org. Khim. 9 [1973] 2416)
Eine analoge Darstellung von 8-Amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen ist nicht möglich, da die entsprechenden Ausgangsverbindungen nicht bekannt sind.
Das erfindungsgemäß beanspruchte Verfahren beschreibt, ausgehend von leicht zugänglichen Thieno/3,2-d/pyrimidinen und N2-Ringschlußelementen, einen prinzipiell neuen Zugang für das Pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-Heterosystem.
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen in einfacher Weise herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zui Herstellung von 8-Amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/ 3,2-d/pyrimidin-4-onen der Formel I,
wobei R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 einen HO-CH2-CH2- oder H2N- oder H3C-ReSt darstellt, aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 6-Alkyl-thio-thieno/3,2-d/pyrimidin-4-one der Formel II,
Xö
wobei R3 einen niederen Alkylrest (C1-C6) darstellt und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Reaktionspartnern der Formel III,
R1-NH-NH2 ill
wobei R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt werden.
Hierbei werden zunächst durch Substitution der Alkylthiogruppe von Il die 6-Hydrazino-thieno/3,2-d/pyrimidin-4-one der Formel IV,
R1 ü
AR2
wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, gebildet. Diese Zwischenstoffe, welche ggf. auch isoliert werden können, unterliegen einer Cycloadditionsreaktion zu den Finalprodukten I.
Zur Erzielung dieser Cycloaddition ist die Verwendung saurer Hilfsstoffe, wie z. B. Mineralsäuren, oder basischer Hilfsstoffe, wie
z. B. Alkalialkoholat, vorteilhaft, wobei bei Verwendung saurer Hilfsstoffe die 8-Amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4-one zunächst als Salze erhalten werden, aus denen nach üblichen Methoden die entsprechenden Basen freigesetzt werden können.
Weiterhin können auch die Verbindungen Il durch Oxidation mit Oxidationsmitteln, wie z. B. einer Mischung aus Wasserstoffperoxid, Ameisensäure und Perchlorsäure oder einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure, in die 6-Alkylsulfonyl-thieno/3,2-d/pyrimidin~4-one V,
NC
wobei R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, übergeführt werden, die ihrerseits in oben beschriebener Weise mit III über die Verbindungen IV in die Finalprodukte I übergeführt werden.
Die Umsetzungen werden unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie z. B. Alkohol und Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die bislang nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen Il wurden aus den 3-Amino-4-cyan-5-(alkylthio)-thiophen-2-carbcnsäuremethylester durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid unter Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-(Dimethylamino)-pyridin und anschließender Umsetzung mit 2-Hydroxyethylamin, Methylamin bzw. Hydrazinhydroxid erhalten, wobei als Zwischenprodukte die S-Acetylamino^-cyan-B-falkylthiol-thiophen^-carbonsäuremethylester, wie z. B. die Zwischenverbindung Vl, der 3-Acetylamino-4-cyan-5-(me:hylthio)-thiophen-2-carbonsäureester, zwischenzeitlich isoliert werden können.
Ausführungsbeispiele
Verbindung I mit R' = CH3 und R2 = CH2-CH2-OH
Variante A
1 Teil Il (R2 = CH2-CH2-OH und R3 = CH3) wird mit 3,5 Teilen Dimethylsulfoxid und 1 Teil Methylhydrazin (III mit R1 = CH3) versetzt. Man erhitzt 2 h bei 8O0C und läßt anschließend den Ansatz erkalten. Eswirdmit 10 Teilen Methanol und 5 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt, 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt und filtriert. Aus dem Filtrat wird durch Zugabe von Ether Verbindung I alsHydrochlorid ausgefällt. Man erhält 1,2 Teile (95%) des Produktes I (R1 = CH3 und R2 = CH2-CH2-OH x 2 HCI), das einen Schmelzbereich von 226-2280C (Methanol/Ether) besitzt.
Variante B
1 Teil Il (R2 = CH2-CH2-OH und R3 = CH3) wird mit 3,5 Teilen Dimethylsulfoxid und 1 Teil Methylhydrazin (III mit R1 = CH3) versetzt. Man erhitzt 2h bei 8O0C und läßt anschließend den Ansatz erkalten. Danach wird der Ansatz mit 50 Teilen Wasser versetzt, 30min bei Raumtemperatur stehengelassen, danach der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,98Teile (98%) der Zwischenverbindung IV (R' = CH3 und R2 = CH2-CH2-OH) vom Schmelzbereich von 218-224°C (Methanol). 0,98 Teile der Verbindung IV (R1 = CH3 und R2 = CH2-CH2-OH) ."erden mit 5 Teilen Methanol und 1 Teil konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Aus dem Filtrat wird durch Zugabe von Ether weiteres Produkt I ausgefällt. Man erhält 1,2 Teile (97%) des Produktes I als Hydrochlorid (R' = CH3 und R2 = CH2-CH2-OH χ 2HCI).
Darstellung dos 7-Cyan-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-6-methyl-thio-3,4-dihydro-thieno/3,2-d/pyrimidin-4-on (Verbindung Il mit R2 = CH2-CH2-OH und R3 = CH3)
10 Teile S-Amino^-cyan-ö-methylthio-thiophen^-carbonsäuremethylester werden mit 100 Teilen Acetanhydrid und 0,01 Teil 4-(Dimethylamino)-pyridin versetzt und 10h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz anteilsweise mit insgesamt 50 Teilen Wasser versetzt, 1 d bei Raumtemperatur stehengelassen und danach der entstandene Niederschlag abgesaugt. Nach Spülen mit Wasser erhält man 8 Teile (75%) der Zwischenverbindung Vl, dem S-Acetylamino^-cyan-ömethylthio-thiophen-2-carbonsäuremethylester mit einem Schmelzbereich von 182-186°C (Ethanol).
1 Teil Vl wird mit 8 Teilen Methanol und 3 Teilen Ethanolamin versetzt und 45 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,5 Teile (48%) der Verbindung Il (mit R2 = CH2-CH2-OH und R3 = CH3) mit einem Schmelzbereich von 214-217°C (Methanol).
Verbindung I mit R' = CH3 und R2 = NH2
Variante A
1 Teil Il (R2 = NH2 und R3 = CH3) wird mit 3,5 Teilen Dimethylsulfoxid und 1 Teil Methylhydrazin (IN mit R' = CH3) versetzt. Man erhitzt 2 h bei 8O0C und läßt anschließend den Ansatz erkalten. Es wird mit 10 Teilen Methanol und 5 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt und 24h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der entstandene Niederschlag wird anschließend
abgesaugt und mit 5 Teilen 10%iger Na2CO3-Lösung verrieben. Man erhält 0,7 Teile (70%) der Verbindung I (mit R1 = CH3 und R2 = NH2), die einen Schmelzbereich von 324-326"C (Methanol) hat.
Variante B
1 Teil Il (R2 = NH2 und R3 = CH3) wird mit 3,5 Teilen Dimethylsulfoxid und 1 Teil i tethylhydrazin (III mit R' = CH3) versetzt. Man erhitzt 2 h bei 80°C und läßt anschließend den Ansatz erkalten. Danach wird der Ansatz mit 5 Teilen Wasser versetzt, 30min stehengelassen und der Niederschlag abgesaugt. Dieser wird mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,8 Teile (80%) des Zwischenstoffes IV (mit R1 = CH3 und R2 = NH2) vom Schmelzbereich von 269-272°C (Methanol). 0,8 Teile der Verbindung IV (R1 = CH3 und R2 = NH2) werden mit 40 Teilen Methanol und 2,5 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt und2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Der Niederschlag wird anschließend mit 5 Teilen 10%iger Na2CO3-Lösung verrieben. Man erhält 0,76 Teile (95%) der Verbindung I (mit R1 = CH3 und R2 = NH2).
Darstellung desS-Amino^-cyan^-methyl-e-methylthio-S^-dihydro-thieno/S^-d/pyrimidin^-on (Verbindung Il mit R2 = NH2 und R3 = CH3)
0,5 Teile der Zwischenverbindung Vl werden mit 8 Teilen Methanol und 0,5 Teilen 80%igem Hydrazinhydrat versetzt und 2,5h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,3 Teile (64%) der Verbindung Il (mit R2 = NH2 und R3 = CH3) mit einem Schmelzbereich von 260-2680C (Aceton).
Verbindung I mit R' = CH3 und R2= CH3
1,5 Teile Il (R2 = CH3 und R3 = CH3) werden mit 10 Teilen Dimethylsulfoxid und 1,5 Teilen Methylhydrazin (III mit R' = CH3) versetzt. Man erhitzt 2 h bei 8O0C und läßt anschließend den Ansatz erkalten. Danach wird der Ansatz in ca. 150 Teile Wasser gegossen, 10min stehengelassen und der Niederschlag abgesaugt. Dieser wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,2 Teile (85%) des Zwischenstoffes IV (mit R1 = CH3 und R2 = CH3) vom Schmelzbereich von 247-2510C (Methanol). 0,5 Teile der Verbindung lV (R1 = CH3 und R2 = CH3) werden mit 8 Teilen Methanol und 0,5 Teilen konzentrierter methanolischer Salzsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 0,5 Teile (95%) der Verbindung I als Hydrorhlorid (mit R1 = CH3 und R2 = CH3 x HCI) vom Schmelzbereich von 282-2850C (Methanol/Wasser).
Verbindung I mit R1 = H und R2 = CH3
1,0 Teil der Verbindung Il (mit R2 = CH3 und R3 = CH3) wird mit 6 Teilen ca. 30%iger Wasserstoffperoxidlösung und 12 Teilen konzentrierter Essigsäure versetzt. Man erhitzt 30min bei 100°C. Danach wird der Ansatz 12h bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,67 Teile (60%) des Zwischenstoffes V (mit R2 = CH3 und R3 = CH3) vom Schmelzbereich von 219-2290C (Methanol). 0,5 Teile V (R2 = CH3 und R3 = CH3) werden mit 18 Teilen Methanol versetzt und zum Sieden erhitzt. Unter Sieden werden 0,5 Teile 80%iges Hydrazinhydrat (III πί:> Γ>' = H) zugegeben und der Ansatz 10min unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,35 Teile (89%) des Zwischenstoffes IV (mit R1 = H und R2 = CH3) vom Schmelzbereich von 226-233°C (Methanol). 0,35 Teile IV (mit R' = H und R2 = CH3) werden mit 18 Teilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt, 15min bei Raumtemperatur geschüttelt und 5 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der Ansatz anteilsweise mit 30 Teilen Methanol versetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es werden 20 Teile Ether zugegeben und 2 d stehengelassen. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 0,47TeNe (95%) der Verbindung I als Sulfat (mit R1 = H und R2 = CH3 x H2SO4) vom Schmelzbereich von 218-225T (Methanol/Ether). 0,47 Teile des Sulfates der Verbindung I (R1 = H und R2 = CH3) werden in 20 Teile Wasser eingerührt. Nach 10min wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,32 Teile (90%) der Verbindung I (mit R1 = H und R2 = CH3) vom Schmelzbereich von 330-3350C (Dimethylsulfoxid/Wasser). 0,32 Teile der Verbindung I (mit R' = H und R2 = CH3) werden in 1 Teil ca. 5%igem salzsaurem wäßrigem Methanol gelöst und mit wäßriger konzentrierter Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 0,35 Teile (95%) der Verbindung I als Hydrochlorid (mit R1 = H und R2 = CH3 χ HCI) vom Schmelzbereich von 328-3340C.
Darstellung des 7-Cyan-2,3-dimethyl-6-methylthio-3,4-dihydrothieno/3,2-d/pyrimidin-4-on (Verbindung Il mit R2 = CH3 und R3 = CH3)
1,0 Teil der Zwischenverbindung Vl wird mit 10 Teilen Methanol und 2 Teilen ca. 33%iger wäßriger Methylaminlösung versetzt und 4 hunter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Methanol und Wasser gewaschen. Man erhält 0,6 Teile (65%) der Verbindung Il (mit R'' = CH3 und R3 = CH3) mit einem Schmelzbereich von 276-2830C (Sublimation, Methanol).
Verbindung I mit R1 = H und R2 = CH3
Die vorliegenden Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß beschriebene Verbindung I mit R' = H und R2 = CH3 einen Vertreter neuer, hochwirksamer Antiulcusmittel darstellt.
Immobilisationsulcus, Ratte: ED60 = > 30mg/kg
Cytoprotektion, Ratte: ED60 = 20,98 mg/kg
Pupillomotorik, Maus: EDj/.ch = > 30 mg/kg
Toxizität: DL60 = >1 600 mg/kg; DE50= 1 600 mg/kg
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 8-Amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Alkylthio-thieno/3,2-d/pyrimidin-4-one der allgemeinen Forme! II,
NC
wobei R2 einen HO-CH2-CH2- oder H2N- oder H3C-ReSt und R3 einen niederen Alkylrest (Ci-C6) darstellt, mit Verbindungen der Formel III,
R1-NH-NH2 III
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, zu den 8-Amino-pyrazilo/4',3':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen der Formel I,
welche in der hier dargestellten Form oder als andere Tautomere vorliegen können, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter Verwendung eines Lösungsmittels wie z. B. Alkohol und Dimethylsulfoxid umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird, wobei die 8-Aminopyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-one als Salze erhalten werden, welche nach den üblichen Methoden wie z. B. durch Verreiben mit verdünnter Natriumcarbonatlösung in die entsprechenden Basen übergeführt werden können.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung einer Hilfsbase wie z. B. Alkalialkoholat durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zweistufig durchgeführt wird, wobei in der ersten Stufe keine Hilfsstoffe verwendet werden, in der zweiten Stufe Säuren oder Basen als Hilfsstoffe eingesetzt werden und die intermediären Hydrazino-thieno/ 3,2-d/pyrimidin-4-one IV,
IV Il Il j
NC"
wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zwischenzeitlich isoliert werden. 5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß vor den Umsetzungen Verbindungen der Formel Il mit Oxidationsmitteln, wie z. B. einer Mischung aus Wasserstoffperoxidlösung, Ameisensäure und Perchlorsäure oder einer Mischung aus Wasserstoffperoxidlösung und Essigsäure, umgesetzt werden und die intern ediären 6-Alkyl-sulfonyl-thieno/3,2-d/pyrimidin-4-one V,
wobei R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zwischenzeitlich isoliert werden. 6. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsansatz unter Rückfluß erhitzt wird oder die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels, z. B. bei 800C im Fall des Dimethylsulfoxids, durchgeführt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen. Derartige Verbindungen können Bedeutung als Pharmaka, insbesondere als Gastrotherapeutika sowie als Ausgangsstoffe zur Darstellung biologisch aktiver Verbindungen erlangen.
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| DD34430790A DD295381A5 (de) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | Verfahren zur herstellung von 8-amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen |
Applications Claiming Priority (1)
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| DD34430790A DD295381A5 (de) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | Verfahren zur herstellung von 8-amino-pyrazolo/4',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-onen |
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| DD295381A5 true DD295381A5 (de) | 1991-10-31 |
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ID=5620564
Family Applications (1)
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Cited By (3)
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1990
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Cited By (7)
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