DD295760A5 - Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung - Google Patents

Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung Download PDF

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DD295760A5
DD295760A5 DD89325354A DD32535489A DD295760A5 DD 295760 A5 DD295760 A5 DD 295760A5 DD 89325354 A DD89325354 A DD 89325354A DD 32535489 A DD32535489 A DD 32535489A DD 295760 A5 DD295760 A5 DD 295760A5
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Thomas Rosin
Halvor Jaeger
Zoser B Salama
Juergen Metzner
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Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und ein Verfahren zu seiner Herstellung als vorzugsweise oral applizierbare Arzneiform fuer verschiedene, insbesondere gutloeslicher Arzneistoffe mit ueberwiegend durch konvektive Prozesse bedingter gleichmaesziger kontrollierter Arzneistofffreisetzung. Das erfindungsgemaesze Arzneistofffreigabesystem ist bezueglich seiner therapeutischen Effektivitaet aehnlich wirksam wie eine intravenoese Dauerinfusion, das heiszt, durch die gleichmaeszige und vollstaendige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform ueber einen physiologisch und therapeutisch sinnvollen Zeitraum durch vorwiegend konvektive Prozesse wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen und Verbesserung der lokalen Vertraeglichkeit im Gastrointestinaltrakt garantiert. Durch die erfindungsgemaesze Zusammensetzung der Arzneiform und das erfindungsgemaesze Herstellungsverfahren wird weiterhin garantiert, dasz bei auftretenden Defekten in der die Arzneistofffreigabe steuernden Membran ein Dose-Dumping, wie bei membrangesteuerter Arzneistofffreigabe ueblich, ausgeschlossen und die vorgegebene Freigaberate innerhalb kurzer Zeit wieder eingestellt wird.{perorale Retardarzneiform; osmotisch getriebene Wirkstofffreisetzung; selbstreparierendes System; gut loesliche Wirkstoffe}

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und ein Verfahren zu seiner Herstellung als vorzugsweise oraf applizierbare Arzneiform für verschiedene, insbesondere gutlösliche Arzneistoffe mit überwiegend durch konvektive Prozesse bedingter gleichmäßiger kontrollierter Arzneistofffreisetzung.
Eine ideale orale Retardarzneiform muß bezüglich ihrertherapeutischen Effektivität ähnlich wirksam sein wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen physiologisch und therapeutisch sinnvollen Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen und Verbesserung derlokalen Verträglichkeit im Gastrointestinaltrakt garantiert.
Als besonders günstig gelten Arzneiformen, aus denen die Wirkstofffreigabe kontrolliert, das heißt unabhängig von den Randbedingungen erfolgt, da bei solchen Arzneiformen eine große Sicherheit der konstanten Arzneistofffreigabe sowie eine gute Obereinstimung der In-vitro- und In-vitro-Freigaberate gegeben ist.
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung von Retardarzneimitteln für lösliche und leicht lösliche Arzneistoffe.
Es ist bekannt, daß man dje^Freisetzung yonWirkstoffen durch Einbet^i^SjUfldiiQg^J^Mx^^tiuuunf s- oder Überzugsverfahren sowie durch osmotisch getriebene Systeme steuern kann. j
Matrixverfahren, die beispielsweise in der Dp-PS 23282t A1 beschrieben werden, haben der*Nachteü, daß mit ihnen im Normalfall keine Arzneistofffreisetzung gemäß einer Kinetik Ö.Ordnung erreichtweräefpcäjrjrl^fiQfweigibesysteme auf Matrixbasis existiert eine umfassende Fachliteratur (z.B. S. D. Brück, Controlled Drug Delivery, Vol. I und l| CRC-Press [1983I). Bei Umhüllunasarzneiforrnen ist es erforderlich.entsprechend den Dhvsikalisch-chemisch^enEiqensp^jgf^en des Wirkstoffes eine geeignete, die Diffusionι desgelösten Ärzneistoffessteuernde Hüllezu finden; fast ausschließlich gelangen heute dafür Polyacryalsäureester-co-Methacrylsäureesterzum Einsatz.
Während sich mit Umhüllungsarzneiformen einfacher und genauer die pharmakokinetisch günstige Freigabe O.Ordnung realisieren läßt, ist ein wesentlicher Nachteil von Umhüllungspräparaten, daß bei eventuellen Beschädigungen der Hülle innerhalb kurzerZeit die gesamte in der Arzneiform inkorporierte Dosis abgegeben wird (Dose-Dumping), was wiederum schwerwiegende Nachteile für den Patienten und die Sicherheit der Therapie mit sich bringt. Durch die Aufteilung der Gesamtdosis in viele kleinere einzeln retardierte Teildosen (multiple-unit-dosageforms) wird versucht, die Sicherheit der üblichen singte-unit-Retardarzneiformen zu erhöhen, bei Inkaufnahme eines erheblich größeren technologischen Aufwandes
(S. D. Brück, Controlled Drug Delivery, Vol. I und II, CRC-Press J1983]; R. Baker, Controlled Release of Bioactive Materials, Acad. Press [1980]; Y.W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, Marcel Dekker [1982); J. R. Robinson, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker [19781). Osmotisch getriebene Systeme, beschrieben beispielsweise von Theeuws in J. Pharm. Sc. Vol. 64,12, S. 1987 bis 1991 oder in der DE-OS 2640193, EP-PS 0169105 A2 zeigen eine nahezu ideale, von den Randbedingungen unabhängige Freigaberate, die die Aufrechterhaltung des gewünschten Serumspiegels über einen therapeutisch und physiologisch sinnvollen Zeitraum gestattet. Prinzipiell verfugen osmotische Systeme über eine oder mehrere Freigabeöffnungen, deren Erstellung in der Regel mit hohem technologischen Aufwand verbunden ist (z.B. durch Laserbohrung). Eine genaue Beschreibung der Herstellung der Freigabeöffnungen und deren minimalen und maximalen Dimensionen ist den US-Patentschriften 3485770 und 3916899 und den dort aufgeführten Zeichnungen zu entnehmen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei der Medikation mit osmotischen Systemen aufgetreten sind und die die Zurücknahme dieser osmotisch freisetzenden Arzneiform für Indomethacin zur Folge hatte (vergl. Martin, A. N. Physikalische Pharmazie, Hrsg. H.Stricker, 3. Aufl., S. 576, Stuttgart 1987), werden auf die konzentrierte Arzneistofffreigabe aus der oder den Freigabeöffnungen zurückgeführt (sog. Schneidbrennereffekt).
Ziel der Erfindung sind ein Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und ein Verfahren zu seiner Herstellung für vorzugsweise lösliche und leichtlösliche Arzneistoffe.
Der Wirkstoff soll über einen physiologisch und therapeutisch sinnvollen Zeitraum gemäß einer Kinetik O.Ordnung möglichst unabhängig von den Randbedingungen freigegeben werden, wobei durch geeignete Maßnahmen erreicht werden soll, daß die üblicherweise für osmotisch freisetzende Systeme charakteristische lag-time minimiert und sich das Freigabeverhalten auch bei eventuellen Beschädigungen der die Freigabe steuernden Kontrollmembran nicht oder nur unwesentlich verändert.
Die Freigabe soll günstigerweise über die gesamte Oberfläche der Arzneiform erfolgen, um Schädigungen durch an einer Stelle austretende hochkonzentrierte Arzneistoff-Hilfsstofflösungen zu vermeiden.
Die Wirkstoffretardierung soll durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende, nicht toxische HilfsStoffe erfolgen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Wirkstoffes durch Verpressung mit geeigneten osmotisch aktiven und nahezu inaktiven Stoffen und anschließender Umhüllung des entstandenden Kernes mit geeigneten Wandmaterialien zu steuern, wobei die£igenschaften der Wand- und Kernmaterialien derart aufeinander abgestimmt sind, daß in einer Anlaufphase Wasser durch die Membran, die salzzurückhaltende Eigenschaften besitzt, einströmt, wobei dieser Wassereinstrom durch die osmotische Aktivität der Kernmaterialien bestimmt wird.
Durch den sich in der Anlaufphase aufbauenden hydrostatischen Druck soll die Wandstruktur gezielt aufgelockert und eine Mikroporenbildung induziert werden, was im Anschluß daran zum Herauspumpen der Arzneistofflösung durch im wesentlichen konvektive Vorgänge führt. Den eigentlichen Träger der Arzneistofffreisetzung stellt der hydrostatische Druck dar. Erfindungsgemäß wurde die Aufgabe dadurch gelöst, daß der geeignete lösliche Arzneistoff oder Kombinationen geeigneter löslicher Arzneistoffe oder Kombinationen von Arzneistoffen mit geeigneten ausreichend osmotisch aktiven Hilfsstoffen oder deren Mischungen (z.B. Lactose, Fructose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Mono-, Di- und Trinatriumphosphat usw.) mit geeigneten quellfähigen polymeren Hilfsstoffen (z. B. Polyvinylalkohole, bevorzugt mit einem Restacetatgehalt zwischen 6 und 18% und einer mittleren Molmasse zwischen 20000 und 70000, diverse Cellulosederivate (z.B. Methyl-, Ethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl-, Carboxymethylcellulosen usw.) die a) eine geringere Hydratisierungsneigung haben als die eingesetzten Wirkstoffe, deren Kombinationen oder deren Kombinationen mit den osmotisch aktiven Hilfsstoffen nach an sich bekannten Verfahren, eventuell unter Zusatz weiterer üblicher Tablettierhilfsstoffe wie geeigneter Binde-, Füll· und Schmiermittel zu Kernen gepreßt werden und mit einer Membran aus geeigneten an sich bekannten Filmbildnern (z.B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyvinylacetat usw.) und löslichen hydrophilen (z.B. Polyethylenglycole usw.) oder auch hydrophoben (z.B. Ricinusöl usw.) Plastifizieren! nach eingeführten Verfahren derart überzogen werden, daß sie salzzurückhaltende (semipermeable) Eigenschaften bekommen; der Einsatz geeigneter osmotisch aktiver Substanzen (z.B. mono-oder bibasische Salze der Phosphorsäure) mit Pufferwirkung kann vorteilhaft zur Einstellung eines geeigneten pH*Milieus im Inneren der Arzneiform ausgenutzt werden, um auch für pH-abhängig lösliche Arzneistoffe optimale Lösungs- und durch die Ausnutzung konvektiver Prozesse Freigabeverhältnisse zu schaffen oder die pH-abhängige Quellung der hydrophilen quellfähigen Hilfsstoffe in gewünschter Weise zu beeinflussen. Die Steuerung derArzneistofffreigabe erfolgt erfindungsgemäß über mindestens drei Mechanismen:
1. über die Eigenschaften der Membran, wie deren Dicke, Fläche, Wasserpermeabilität, Porenanzahl und Porengröße, die in an sich bekannter Weise eingestellt werden können,
2. über.die Eigenschaften des Kernmaterials, dessen Zusammensetzung den osmotischen Druck und die Viskosität der entstehenden Arzneistoff/Hilfsstofflösung bestimmt, sowie
3. über das Verhältnis der Sättigungslöslichkeiten der eingesetzten löslichen Wirk- und Hilfsstoffe,
4. unter worst-case-Bedingungen durch den in das Kernmaterial eingearbeiteten quellfähigen Zusatz, der unter üblichen Bedingungen (intakte Steuermembran) in einem „ausgesalzenen" Zustand,-d.h. nur unwesentlich hydratisiert und damit nur zu einem unbedeutenden Teil gelöst —, vorliegt und bei einem Defekt der Steuermembran durch das dann im Überschuß vorhandene und nicht mehr durch die osmotisch aktive Substanz gebundene Wasser zu quellen beginnt und somit dem unkontrollierten Wassereinstrom und dem unbehinderten Ausstrom des sich rasch lösenden Arzneistoffes entgegenwirkt und in der Folge der dadurch ansteigenden Konzentration an osmotisch aktiver Substanz mit höherer Affinität zum Wasser wiederum zumindest teilweise dehydratisiert und damit unlöslich wird.
Für den Fachmann überraschend und nicht vorhersehbar war, daß es durch die Einarbeitung hydrophiler quellfähiger Polymerer in das Kernmaterial der erfindungsgemäßen Arzneiform nicht zu einer Quellung des Polymeren kam, wie in EP 0227092 beschrieben und zur Steuerung der Freisetzung schwerlöslicher Arzneistoffe benutzt, und daß es ebenfalls nicht zu einer wesentlichen Erhöhung der Viskosität der Arzneistoff-Hilfsstofflösung im durch die nach üblichen und bekannten Verfahren hergestellte semipermeable Membran eingeschlossenen Kompartiment kam, was sich in einer für den Fachmann zu erwartenden wesentlich erniedrigten Freigabe der Arzneistoff-Hilfsstofflösung durch die Poren dersemipermeablen Membran
hätte äußern müssen, sondern daß es vielmehr neben dem vorteilhaften Effekt der besseren Tablettierbarkeit des Kernmaterials durch den Einsau der hydrophilen quellfähigen Polymere, die gute Bindeeigenschaften zeigen, bei intakter Steuermembran nur zu unwesentlichen Beeinflussungen des Arzneistofffluxes aus der Arnzeiform kam; bei einem Defekt der Steuermembran, der die Funktion und damit Sicherheit üblicher bisher bekannter membran-Zmembranporositätgesteuerter Arzneistofffreigabesysteme aufhebt, zeigte sich andererseits überraschenderweise, daß durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung der Arzneiform die Funktionalität und damit auch Sicherheit des Systems gewährleistet ist, mit entsprechenden, für den Fachmann klar erkennbaren Vorteilen sowohl für die therapeutische Sicherheit als auch für die technologisch einfache und wenig aufwendigeHerstellung der erfindungsgemäßen Arzneiform. Für den Fachmann zu erwarten ist, daß nach üblichem Vorgehen bei einer Variation derSchichtdicke derSteuermembran eine Variation des Freigabeverhaltens desoder der Arzneistoffe aus der Arzneiform erfolgt. Es ist auch bekannt, daß eine Mindestschichtdicke erforderlich ist, um eine ausreichende Retardierung und insbesondere eine Linearisierung der Freigabekurve (entspricht der Liberation nach einer Kinetik O.Ordnung) zu erreichen. Typisch ist das Auftreten einer lag-Phase in der Liberation, die mehr oder weniger Zeit umfaßt und in der keine oder nur therapeutisch unzureichende Arzneistoffmengen freigesetzt werden (K. Heilmann, Therapeutische Systeme, Georg Thieme, Stuttgart 1978).
Durch das erfindungsgemäße Vorgehen und die Zusammensetzung der Arzneiform wird bereits bei geringeren Schichtdicken die vorteilhafte Linearisierung des Freigabeverhaltens erreicht. Beispielhaft für den Wirkstoff Pholedrinsulft (der für einen löslichen Arzneistoff eingesetzt wird), die osmotisch aktive Verbindung Kaliumchlorid (als Beispiel aus der Menge der möglichen osmotisch aktiven Verbindungen) und das quellfähige und lösliche Polymere Polyvinylalkohol,Typ PVA 5/12, Chem. Werke Buna, Schkopau, (als Beispieffür einen quellfähigen, löslichen Hilfsstoff mit geringerer Hydratisierungsneigung als die osmotisch aktivefn] Komponentef.nl), als Kernbestandteile und Cellulose-2,5-acetat als Membranbildner sowie Polyethylenglycol PEG 600 als hydrophiler Filmzusatz soll das erfindungsgemäße Vorgehen im folgenden dargestellt werden:
Beispiel 1 Hüllenzusammensetzung:
Cellutose-2,5-acetat lOOMasseteile
Polyethylenglycol 600 25 Masseteile
werden in acetonischer Lösung auf den Kern nach üblichen Verfahren bis zu einer Hüllenstärke von 60 pm aufgetragen.
Kernrezeptur 1a
Pholedrinsulfat 60,0 mg
Kaliumchlorid 190,0 mg
Gesamtmasse 250,0 mg
werden nach üblichen Vorgehensweisen zu Formungen mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.
Kernrezeptur 1 b 60,0 mg
Pholedrinsulfat 165,0 mg
Kaliumchlorid 25,0 mg
PVA55/12 250,0mg
Gesamtmasse
werden nach ÜblicherVorgehensweise zu Formungen mit einem Durchmesser von 7mm verpreßt.
Kernrezepturic
Pholedrinsulfat 60,0 mg
Kaliumchlorid 152,5 mg
PVA55/12 36,5 mg
Gesamtmasse 250,0 mg
werden nach üblicherVorgehensweise zu Formungen mit einem Durchmesservon 7mm verpreßt.
Kernrezeptur 1 d
Pholedrinsutfat 60,0 mg
Kaliumchlorid 127,5 mg
PVA55/12 62,5 mg
Gesamtmasse 250,0 mg
werden nach üblicher Vorgehensweise zu Formungen mit einem Durchmesservon 7 mm verpreßt.
Freigabeverhalten von Arzneiformen entsprechend der Rezepturen des Beispiels 1 als freigesetzte Pholedrinsulfatmenge (wt) ± Standardabweichung (s) bei η = 6:
1a
t[min]
wt[mg]
±s
1b
t[min]
wt[mg]
±s
1c
t[min]
wt[mg]
±s
1d
t[min]
wt[mg]
±s
Die Pholedrinsulfatfreigabe erfolgt bei dieser Schichtdicke (60μη-ι) zunächst nicht bzw. nur über einen sehr geringen Zeitraum gemäß der angestrebten Freigabekinetik 0. Ordnung, zurückzuführen darauf, daß die für die Funktionalität eines osmotisch freisetzenden Systems erforderliche Mindestschichtdicke noch nicht erreicht ist. Mit steigendem PVA-Anteil kommt es jedoch zu einer zunehmenden Linearisierung der Kurvenverläufe, wobei die Rezeptur 1 d mit einem 25%igen Anteil von Polyvinylalkohol dem idealen Freigabeprofil entsprechend einer Kinetik O.Ordnung sehr nahe kommt.
Für den Fachmann überraschend ist es allerdings, daß es durch den hohen Anteil quellfähigen und kaltwasserlöslichen Polyvinylalkohols nicht zu einem Aufplatzen der dünnen Steuermembran oder zu einer extremen Verringerung der Freigaberate des inkorporierten Arzneistoffes kommt. Im folgenden soll durch das Einbringen von Defekten in die nur 60pm dicke Membran das Freigabeverhalten der Rezeptur 1 d betrachtet werden.
Zusätzlich angebrachte Membranöffnungen mit einem Durchmesser bis 3 000 pm sollten in für einer vom Fachmann zu erwartenden Weise die Funktionalität des Arzneistoffabgäbesystems, das selbst nur einen Durchmesser von 7 mm aufweist, stark beeinflussen bzw. sie aufheben, wie es in Kontrollversuchen mit bekannten osmotisch freisetzenden Systemen bzw. mit nicht nach dem erfindungsgemäßen Vorgehen hergestellten Arzneiformen nachweisbar ist.
Freigabeverhalten von Arzneiformen entsprechend der Rezeptur 1 d des Beispiels 1 als freigesetzte Pholedrinsulfatmenge (wt) ± Standardabweichung bei η = 6:
15 0,3 0,2 30 0,8 0,5 60 3,7 2,3 120 30,9 2,8 180 45,5 2,0 240 52,4 2,3 300 55,3 1,0 360 56,9 0,5 420 57,5 0,3 480 58,3 0,1
15 0,5 0 30 0,9 0,1 60 5,3 1,5 120 18,2 3,8 180 29,2 1.4 240 38,6 0,8 300 43,9 0,9 360 47,4 1,1 420 50,1 0,4 480 52,0 0,5
15 1,8 0,9 30 3,9 0,7 60 8,8 0,7 120 17,7 0,5 180 25,4 1,0 240 32,5 2,2 300 37,6 1,1 360 41,7 0,8 420 45,5 0,9 480 48,8 0,5
15 0,8 0,2 30 1,8 1,4 60 3,6 1,0 120 10,0 1,0 180 15,8 0,7 240 20,8 1,1 300 26,6 2,9 360 33,7 0,7 420 38,8 1,8 480 43,2 0,4
ohne Freigabeöffnung: 15 15 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480
1d 0,8 1,8 2,2 1,8 3,6 10,0 15,8 20,8 26,6 33,7 38,8 43,2
t[min] 0,2 1,5 1,3 1,4 1,0 1,0 0,7 1,1 2,9 0,7 1,8 0,4
wt[mg] mit Membrandefekt 640 pm: mit Membrandefekt 3000 pm:
±s t[min] t[min] 30 60 120 180 240 300 360 420 480
wt[mg] wt[mg] 5,5 9,3 16,3 22,6 29,6 35,4 41,5 45,7 48,2
±s ±s 2,6 1,3 2,0 1,1 1,9 1,5 0,4 0,7 0,2
30 60 120 180 240 300 360 420 480
7,8 13,9 22,3 29,1 36,1 41,6 46,2 49,5 51,3
2,3 1,1 1,4 0,9 0,3 1,3 0,8 0,9 0,4
Aus diesen Daten ergibt sich, daß innerhalb 8 Stunden dem Organismus bei Verabreichung eines erfindungsgemäßen Arzneistofffreigabesystems nur 8 mg der Gesamtdosis von 60 mg eher zur Verfügung gestellt werden. Noch deutlicher soll dies durch folgende Kennziffern unterlegt werden: Initiale und mittlere Freigabegeschwindigkeit aus Arzneiformen entsprechend Beispiel 1, Rezeptur 1 d, Membrandicke 60pm, η = 6.
! ι Membrandefekt initiale Freigabe mittlere Freigabe
geschwindigkeit geschwindigkeit
tpm] [mg/h] [mg/h]
t ohne 4,2 + 4,9 6,1 ±0,2
230 7,6 ±4,5 6,0 ± 0,3
640 14,6 ±9,1 6,5 ± 0,7
1670 19,9 + 7,1 6,8 + 0,5
3000 22,4 + 6,7 7,0 ±0,5
Durch die erfindungsgemäße Arzneiform und das Verfahren zu deren Herstellung werden selbst größere Defekte in der Steuermembran kompensiert, was zu einer erhöhten Sicherheit der Arzneistoffverabreichung führt. Die beschriebenen Systeme sind prinzipiell für verschiedene Arzneistoffe geeignet. Ihr Einsatz wird durch die Sättigungslöslichkeit und die Depotdosis des Arzneistoffes limitiert. Entscheidend ist dabei das Verhältnis der Sättigungslöslichkeiten von osmotisch aktiver Verbindung und Arzneistoff bzw. Arnzeistoffmischung, da durch dieses die Menge des notwendigen Carriers und damit die Gesamtmasse des Systems sowie damit seine Applizierbarkeit bestimmt werden. Bei sehrgut löslichen Arzneistoffen können auch sehr hohe Dosen eingearbeitet werden. Bei schlechter Löslichkeit kann der Arzneistoff in dieser Form nur bei relativ niedriger Dosierung eingearbeitet werden. Der Einsatz von schwerer löslichen Carriern (z.B. Kaliumsulfat) verbessert die Verwendbarkeit von schwer löslichen Arzneimitteln.

Claims (7)

1. Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und der Fähigkeit zur Selbstreparatur bei Membrandefekten, in Form eines Dragees mit semipermeabler Membran, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Gemisch loslicher Arzneistoffe oder Kombinationen von Arzneistoffen mit osmotisch aktiven Hilfsstoffen und quellfähigen polymeren Hilfsstoffen, die eine geringere Hydratisierungsneigung haben, als die eingesetzten Wirkstoffe, besteht.
2. Arzneistofffreigabesystem mitkontrollierterWirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die semipermeable Membran mit mindestens einer Arzneistofffreigabeöffnung versehen ist.
3. Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1 bis 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Porenstruktur der Membran durch den sich im Inneren der Arzneiform aufbauenden hydrostatischen Druck erzeugt wird, wobei Gesamtporenfläche und hydrostatischer Druck durch die Wahl der geeigneten erfindungsgemäßen Hilfsstoffe bestimmt wird.
4. Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Plastifizierer in der Membranrezeptur vorzugsweise Polyethylenglycole mit einer bevorzugten mittleren Molmasse zwischen 400 und 20 000 in Anteilen von 2 bis 30%, bezogen auf den Membranbildner, eingesetzt werden.
5. Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß als Wandmaterial vorzugsweise Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyacrylsäurecopolymerisate eingesetzt werden.
6. Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch \, gekennzeichnet dadurch, daß der Kern der Arzneiform neben den therapeutisch und osmotisch aktiven Substanzen weitere hydrophile quellfähige Hilfsstoffe, bevorzugt Polyvinylalkohole mit einem Restacetatgehalt. von 6 bis 18% und einer mittleren Molmasse zwischen 20000 und 70 000 und/oder Cellulosederivate wie Methyl-, Ethyl-, Hydroxylpropyl-, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salze im bevorzugten Konzentrationsbereich von 2 bis 60 Ma.-%, bezogen auf die Kernmasse, enthält.
7. Arzneistofffreigabesystem mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß das System auch für andere geeignete Einsatzgebiete wie zur Herstellung von Veterinärpharmaka oder Pflanzenschutzmitteln oder Insektiziden oder für Düngemittel oder Wachstumsregulatoren verwendet werden kann.
DD89325354A 1989-01-31 1989-01-31 Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung DD295760A5 (de)

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