DD296481A5 - Verfahren zur herstellung von n,n-dimethylamino-methylarylverbindungen - Google Patents
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Abstract
Ranitidin und andere Verbindungen der allgemeinen Formel I{N,N-Dimethylaminomethylarylverbindungen; Ranitidin; Phenylgruppe; Pyridylgruppe; Dimethylformamid; Hydroxymethylarylverbindung; Tetramethylformamidiniumsalz}
Description
-2- 296
Die vorliegende Erfindung betrifft ein spezielles Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν-Dimothylamino-mothylarylverbindungen der allgemeinen Formel I
I . ι
ArCHN(CH3)2
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Ar eine ggf, substituierte Phenylgruppe der Formel
bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom oder eine Ct-e-Alkylgruppe bezeichnet, eine ggf. substituierte Furylgruppe der Formel
R2
worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Ct-e-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
HCNO0Il 2 oder CH
bezeichnet, worin Me eine Methylgruppe ist, oder eine eventuell substituierte Pyridylgruppe der Formel
^N ^^ ^N
oder
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine C).e-Alkylgruppe bezeichnet, oder Salze davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zumindest teilweise bekannt und sind teils als Zwischenprodukte zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie, teils als Arzneimittel geeignet. Ein wohlbekanntes Arznnimit.ei, das zu dieser Klasse von Verbindungen gehört, ist Ranitidin, das ein wichtiges Mittel gegen Ulcer (Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüre) ist mit der Formel IV:
CHNO2 (CH^)0NCH0 F\ CH0SCH0CH0NHCNHCh, lv
Es sind eine Reihe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Alkoholen zu Dimethylaminen bekannt, sehen sie z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/1 (1957), 108-135 und ibid VI/16 (1984), 914-916 (Alkohole III); J. March, Adv. Orgn. Chem. (1985),366,3. Ausgabe; Y.Tanigawa et al.,Tetrahedron Letters (1975), 471; Organic Reactions 29 (1983), 1-162; E.H.White et al., JACS 87 (1965), 5261, S.I) sowie die in diesen Schriften angeführten Referenzen.
Alle diese Verfahren sind entweder Mohrstufenreaktionen -nit Isolierung von Zwischenprodukten oder sie verwenden schwer zugängliche Reagenzien, fordern die Verwendung eines Katalysators und/oder finden unter extremen Bedingungen wie z.B.
hohe Temperaturen oder stark saure Umgebungen statt.
Aus GB Patentschrift Nr. 1.565.966 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Ranitidin bekannt. Diese Verfahren verwenden leicht zugängliche Rohmaterialien, benötigen aber eine Reihe Reaktionsstufan und schwer handhablicher Reinigungsmethoden.
Gemäß der US-Patentbeschreibung Nr. 4.497.961 stellt man Ranitidin her durch Umsetzung eines Thiols der Formel V
mit einem Alkylierungsmitte! der allgemeinen Formel Vl
CHNO0
I 2 Vl
LCh2CH2NH-CNHCH3
worin L eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom ist. Da die Ausbeuten, berechnet in bezug auf das Thiol V, in der Größenordnung 20-30% liegen, wird die Gesamtausbeute, berechnet auf die !eicht zugänglichen Furanderivaten, sehr niedrig sein.
US-Patentbeschreibung Nr.4.440.938 beschreibt die Herstellung von Ranitldin durch die Umsetzung eines Thiols V mit einer Azirldinverbindung (Äthyleniminverbindung) mit der Formel VIII:
NHCH3 -
und die GB-Patentschrift Nr. 2.075.980 beschreibt die Herstellung von Ranitidin durch die Umsetzung von V mit VIII; oder von verwandten Verbindungen, worin das Nitrogenatom in V und VIII, an welches die Methylgruppen gebunden sind, auf andere Weise substituiert sind. Die GB-Patentschrift gibt hohe Ausbeuten der Reaktion an, nämlich normalerweise mehr als 80% in dieser letzten Reaktionsstufe zur Herstellung von Ranitidin.
Obwohl gesagt wird, daß dieso Ausgangsmatorial'ien mit ziemlich guten Ausbeuten erhältlich sind, ist dieses Verfahren für die Verwendung im technischen Maßstab nicht geeignet, da die Aziridin VIII verwendet wird. Aziridine sind allgemein sehr giftige, sehr reaktionsfähige Substanzen, welche sogar in niedrigen Konzentrationen mutagen und carginogen ν irkcn. Eine technische Herstellung und Verwendung von solchen Verbindungen wird sehr bedenklich sein und teure Sicherheits- und Kontrollmaßnahmen erforderlich machen.
Die DK-Offenlegungsschrift Nr. 1.153.758 (europäische Patentschrift Nr. 219.225) beschreibt ein Vorfahren zur Herstellung von Ranitidin. Das Verfahren besteht darin, daß man N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyll-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin der Formel IX
CHNO0
" 2 IX
in einem organischen Lösungsmittel mit Dimethylamin und einem (N,N-Dimethylamino)-triphenylphosphoniumhalogenid der Formel X
worin Hai Brom oder Chlor bedeutet, umsetzt.
Dieses Verfahren hat indessen den Nachteil, daß das Ausgangsmaterial Triphenylphosphin teuer ist, und da es ein hohes Molekülgewicht hat, wird der Preis pro Mol dieses Hilfsstoffes eine Belastung für den Preis des Endproduktes.
Das Ziel der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I herbeizuschaffen, bei welchem Verfahren man Arylmethanolen durch die Verwendung von nicht kostspieligen Rohmaterialien in die entsprechenden Ν,Ν-Dimethylaminomethylderivate der Formel I umwandeln kann, und zwar unter milden Bedingungen, d.h. bei einem schwach basischen pH-Wert, und in guten Ausbeuten (56-88% isolierte Verbindung), ein Verfahren, das zur Herstellung von Ranitidin und die übrigen Verbindungen der Formol I in technischem Maßstab sehr geeignet ist.
Dieses Ziel wird bei dem Verfahren gemäß der Erfindung erreicht, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Dimethylformamid als Lösungsmittel eine Hydroxymethylarylverbindung der allgemeinen Formel
ArCHOH Il
wo R und Ar die obenangeführten Bedeutungen haben, mit Dimethylamin und ein Tetramethylformamidiniumsalz der Formel
III
worin X ein Anion wie z. B. Chlor, Brom odsr fosyl bezeichnet, umsetzt, wonach die gebildete Verbindung, falls gewünscht, in ein Salz davon überführt wird.
Der Erfindung gemäß wird die Reaktionstemperatur vorzugsweise auf 80-13O0C gehalten, insbesondere auf 90-1000C. Ebenso ist es der Erfindung gemäß zweckmäßig Dimethylamin in einer Menge von 2 Mol oder mehr fü> jedes Mol Hydroxymethylarylverbindung Il und das TeWamethylformamidiniumsalz III in einer Menge von 1 Mol oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylaryiverbindung Il zu verwanden.
Ein besonderer Vorteil des vorliegenden Verfahrens ist, daß es Spezifik ist, da möglicherweise vorkommende gesättigte aliphatische Alkohole nicht substituiert werden.
Als Salze der Verbindungen mit Formel I werden vorzugsweise die normalerweise in der Arzneimittelindustrie benutzten Salze mit inorganischen und organischen Säuren hergestellt, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Pikrate, Tosylate oder Benzensulfonate.
Das erfindungsgemh' ße Verfahren Ist für die Herstellung von Ranitidin nach dem Reaktionsschema
NO^ +„,..
NMe Il H
Me2NH
H H oder von 3-(N,N-Dimethylamlnomethyl)-pyridin nach dem Schema
CH9OH ,
+ ({Me, Me2NH
HC-NMe2Cr DMp ^N
sehr geeignet.
In Praxis geht man zweckmäßig so vor, daß der Alkohol zusammen mit das Tetramethylformamldinlumsalz, Diethylamin und Dimethylformamid in einem geschlossenen Behälter auf 80-12O0C während 8-64 Stunden erhitzt wird. Die gebildete Dimethylaminomethylary !verbindung wird danach durch Destillation und/oder Ausscheidung in der Form eines Salzes erreicht. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiele näher beschrieben. Die Beispiele enthalten auch Reaktionsschemen, und in diesen Schemen bezeichnet Me Methyl.
Ausgangsmaterial Tetramethvlformamldiniumchlorid
NMe0
Il 2HC-t
Me9NCOCl + HCONMe9 > HC-NMe0 ,C].
* Δ DMF &
120°C,18 S 83%
Dimetbylcarbamylchlorid (108g, 1,00 Mol) wurde in Dimethylformamid (DMF; 400 ml) gelöst und bis 12O0C während 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen bis Zimmertemperatur wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit DMF gewaschen und im Vakuum bei 1000C getrocknet. Hierdurch wurde 113g (83%) Tetramethylformamidiniumchlorid als ein weißes Produkt gewonnen. Schmelzpunkt 143-1460C.
Verfahren gemäß der Erfindung
Beispiel 1 N,N-Dimethylbenzylamii
+NMeo
/,,V-CH0OH + HC-NMe0,Cl s ZnV-CH9NMe9
VV 2 l DMF, Me2NH VL/ l *
DMF, Me2NH
45 mMol 68 mMol 110°C,64 S 88%
Benzylalkohol (4,86g, 45mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (9,3g, 68 mMol) wurden bis 1000C während 64 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (9,0g, 20OmMoI) und DMF (90ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt und Wasser beigegeben, wonach sie mit Hexan (2 χ 200 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 25% wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde bei 740mBar destilliert. Die Fraktion, die bei 166-17O0C destillierte, wurde aufgesammelt und zeigte sit h aus 5,34y (88%) Ν,Ν-Dimethylbenzylamin zu bestehen. Farbloses Öl no° 1,4998. HPLCzeigte eine Reinheit von zirka 98%. BeiachnetfürC9H16N (MG 135,2): C 79,95 H 9,69 N 10,36
Gefunden: C 80,44 H 10,06 N 10,01%
Beispiel 2 2-Chlor-N,N-dimethylbonzylam!n
Cl
/—S 2 - Me9NH _^
/-VcH0OH + HC-NMe0, Cl —- ^ ZnV-CH9NMe,
VV l DMF W ^ ^
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Chlorbenzylalkohol wie in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 86% hergestellt. Schmelzpunkt 16mBar94-98°C. Farbloses Öl ng01,5240
Berechnet für C9H12CIN (MG 169,7): C 63,71 H 7,13 N 8,26
Gefunden: C 64,87 H 7,39 M 7,91%
Beispiel 3 N,N-Dimethyl-1-phonyläthylam!n
π f3 Y* . ~
ZnV-CHOH + HC-NMe0, Cl ν /n V
W * DMF, Me2NH' Vl/
n CHNMe DMF, ' V/
40 mMol 80 mMöl 11O0C,64 S 64%
(pikrat)
1-Phenoläthanol (4,88g, 4OmMoI) und Tetramethylformamidiniumchlorid (10,9g, 8OmMoI) wurden auf 100°C während 64 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (9,0g, 20OmMoI) und DMF (80ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt, 12 N Salzsäure wurde bis zu pH 2 zugegeben und die Mischung in einem Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurde 4 N Natriumhydroxid zugeführt und er wurde danach mit Hexan (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten orgsnischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Der resultierende Rückstand
wrude in Äthanol aufgelöst und Pikrinsäure (7,3g, 32 mMol) in Äthanol wurde zugesstzt. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert, gewaschen undgetrocknat. Hierdurch wurde 9,6g (64%) N.N-DimethyM-phenyläthylamin, Piknt isoliert. Schmelzpunkt 137,5-1390C.
Berechnet für C18H1^N4O7 (MG 378,3): 0 50,79 H 4,79 N 14,81
Gefunden: C 50,72 H Λ92 N 14,78%
Beispiel 4 3-(N,N-Dimethylamlnomethyl)-pyridin
σ CH9OH +NMe0 .. .CH0NMe0
+ HCNM Cl Π
σ + HC-NMe ,Cl
DMF, Me2NH
30 mMol 60 mMol 1100C,64 s 88%
(Dipikrat)
3-(Hydroxymethyl)-pyridin (3,27 g, 30 mMol) und Tetramethylformamidiniumchlorid (8,2 g, 60 mMol) wurden auf 1100C während 64 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (6,8g, 15OmMoI) und DMF (60 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurdedanach abgekühlt, 12 N Salzsäure wurde biszu pH 2 zugegeben, und die Mischung wurde in einem Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurde 6 N Natriumhydroxid (100 ml) zugeführt und er wurde danach mit t-Butylmethyläther (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 20% wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach auf 5g Öl eingedampft. Das Öl wurde in Äthanol gelöst und Pikrinsäure (13,7 g, 6OmMoI) in Äthanol zugesetzt. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Hierdurch wurden 15,6g (8%) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-pyridin, Dipikrat isoliert. Schmelzpunkt 188,5-192°C
Berechnatfür C20H18O13(MG 594,4): C 40,41 H 3,05 N 18,85
Gefunden: C 40,36 H 3,11 N 18,78%
Beispiel 5 2-(N,N-Dlmothylamlnomothyl)-pyrldln
ll 2 + HC-NMe01Cl
a .. CH2OH - ά DMF
74% (Dipikrat)
wurde wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 2-(Hydroxymothyl)-pyr;Jin in einer Ausbeute von 74% hergestellt. Das Dipikrat schmolz bei 166-1680C.
Beispiel 6 2,5-Bls-(N,N-Dlmethylamlnomethyl)-furan
| HC | Me2 -NMe2Cl" | Me | 2 NH | ^ Me2 | N-" | ° |
| 80 | mMol | DMF | 20 S | 73% (Dipikrat) | ||
| 90 | 0C |
40 mMol
5-(Dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol (6,20g, 4OmMoI) und Tetramethylformamidiniumchlorid (10,9g, 8OmMoI) wurden auf 9O0C während 20 Stunden in einem Autoklaven zusammen mit Dimethylamin (9,0g, 20OmMoI) und DMF (80ml) er'.ützt. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt, 12 N Salzsäure wurde bis pH 2 zugegeben und die Mischung wurde in einem Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8N Natriumhydroxid (100ml) versetzt und danach mit t-Butylmethyläther (2 χ 150ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 20% wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danch eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Pikrinsäure (16g, 70 mMol) in Äthanol wurde zugesetzt. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet Hierdurch wurde 18,6g (73%) 2,5-Bis-(N,N-Dimethylaminomethyl)-furan, Dipikrat isoliert. Schmelzpunkt 199-201,50C.
BerechnetfürC22H24N8O)6(MG 640,4): C 41,26 H 3,77 N 17,50 Gofunden: C 41,14 H 3,75 N 17,43%
Beispiol 7 NN-^-ttlBtlDimothylaminol-methyll^-furanyll-mothyll-thlol-äthyll-N'-methyl^-nitro-i^-äthendiamin-HCKRanitidlnHCI)
NMe2,Cl 60 mMol
Me2NH DMF ^
90°C,16S 56%
N-[2-(il5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-äthendiarnin (5,74g, 2OmMoI) und Tetramethylformamidiniumchlorid (8,2g, 6OmMoI) wurden auf 9O0C während 16 Stunden in einem Autoklaven zusamnen mit Dimethylamin (6g, 13OmMoI) und DMF (60ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach in einem Wasserstrahl-Vakuum verdampft und dar Rückstand wurde in einer Mischung von 20% wäßrigem Natriumchlorid (60ml) und 1-Butanol/Toluen (1:1; 90m!) gelöst. Nach Einstellen des pH auf 3,5 mit4N Salzsäure wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde bis pH 9,b mit 11N Natriumhydroxyd reguliert und mit Butanol/Toluen (1:1; 2 X 90ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden in einem Wasserstrahl-Vakuum vordampft und in 2-Propanol gelöst, Diese Lösung wurde durch eino Schicht von Kleselgol (20g) langsam filtriert. Die Filterschicht wurde mit 2-Propanol gespült. Das Filtrat wurdo auf etwa 50ml eingedampft, und 8N Snlzsäuro wurde bis zu einem pH von 4,5 zugegeben. Der gebildete Rückstand wurdo bei 1O0C abfiltriert und mit 2-Propanol gewaschen. Das Trocknen ergab 3,9g (56%) Raniticlin-HCI als ein beiges Produkt mit Schmelzpunkt 135-1370C.
Berechnet für Ci3H32N4O3S, HCI (MG 350,9): C 44,50 H 6,61 N 15,97
Gefunden: · C 44,35 H 6,63 N 15,81%
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethylarninornethylarylverbindungen der allgemeinen Formel
R
ArCHN(CH3)2 '
ArCHN(CH3)2 '
oder von Salzen davon, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bezeichnet und Ar eine ggf. substituierte Phenylgruppe der Formel
R1
bedeutet, worin R1 ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom oder eine Ci_$-Alkylgruppe bezeichnet, eine ggf. substituierte Furylgruppe der Formel
worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci_6-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
HCNO0
Il l
oder CH
oder CH
bezeichnet, worin Me eine Methylgruppe ist, oder eine ggf. substituierte Pyridylgruppe der Formel
worin R3 ein Wasserstoff atom oder eine C1_€-Alkylgruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man in Dimethylformamid als Lösungsmittel eine Hydroxymethylarylverbindung der allgemeinen Formel
ii Il
ArCHOH
wo R und Ar die obenangeführten Bedeutungen haben, mit Dimethylamin und ein Tetramethylformamidiniumsalz der Formel
worin X Chlor, Brom oder Tosyl bezeichnet, umsetzt, wonach die gebildete Verbindung, wenn gewünscht, in ein Salz davon überführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur auf 80-1300C, vorzugsweise auf 90-1000C, gehalten wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylamin in einer Menge von 2 Mol oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylarylverbindung Il verwendet wird und das Tetramethylformamidiniumsalz III in einer Menge von 1 Mol oder mehr für jedes Mol Hydroxymethylarylverbindung Il verwendet wird.
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