DD296491A5

DD296491A5 - Neue hetrazepine mit paf-antagonistischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DD296491A5
Application number: DD34266590A
Authority: DD
Inventors: Karl-Heinz Weber; Werner Stransky; Gerhard Walther; Ulrike Kuefner-Muehl; Hubert Heuer; Franz Birke; Goiko Muacevic; Wolf-Dietrich Bechtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Gmbh,De
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-10
Publication date: 1991-12-05
Also published as: ZA905417B; MX21548A

Abstract

Die Erfindung betrifft Hetrazepinoide PAF-Antagonisten mit ungewoehnlichem Substitutionsmuster, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihrer Verwendung als Arzneimittel. Erfindungsgemaesz werden neue * beansprucht, die folgende allgemeine Formel aufweisen, wobei die Reste R1 bis R5, X und Y wie in der Beschreibung definiert sind. Die neuen Verbindungen unterscheiden sich vom Stand der Technik vor allem dadurch, dasz der Substituent R4 anstelle einer ortho-Chlorphenylgruppe einen laengerkettigen Rest aufweist. Formel{neue * PAF-Antagonist; Arzneimittel; Behandlung von Asthma bronchiale; akute und chronische Bronchitis}

Description

10. Analogieverfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der Seitenkette-G-R_a oder-l-R_b ein Säureamid aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₈ oder R_b den Rest COOH bedeuten, mit einem Amin der Formel HNR₁₁R₁₂ oder HNR₁₃R₁₄ in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol oder Carbonyldiimidazol umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepine. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel mit PAF-antagonistischer Wirkung.

In den vergangenen Jahren-insbesondere seit 1984-wurden zahlreiche Verbindungen synthetisiert die als PAF-Antagonisten bezeichnet werden. Der Begriff PAF-Antagonist ist mittlerweile in der Literatur eingehend beschrieben und definiert.

Eine Substanzklasse, die sogenannten Thienodiazepine der allgemeinen Formel I

erwiesen sich hierbei als besonders wirksame Verbindungen. Trotz vielfacher Subsiitutionsmuster und unterschiedlichster funktioneller Gruppen weisen nahezu alle bekannten PAF-Antagonisten des genannten Strukturtyps eine Phenylgruppe bzw. eine ortho-Chlorphenylgruppe in der 4- bzw. 6-Position (R₄) des zentralen 1,4-Diazepinringes auf.

Sowohl der unsubstituierte Phenylring wie auch die bisher bekannten anders substituierten Phenyle - wie beispielsweise methyl- oder methoxy-substituiert- weisen eine geringere Wirkungsstärke auf.

Überraschenderweise wurde nunmehr ein Strukturelement gefunden, das - als Substituent R₄ in der 4- bzw. 6-Position eines PAF-Antagonisten mit einem zentral angeordneten 1,4-Diazepin die Wirkungsstärke des PAF-Antagonisten entscheidend verbessert.

Der neue Substituent R₄ entspricht der allgemeinen Formel

S eine Einfachbindung, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8—bevorzugt 1 bis 4— Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen - bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegenbenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert;

W einen gegebenenfalls substituierter aromatischer Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann;

T verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy mit 1 bis 8-bevorzugt

1 bis 4-Kohlenstoffatom(en); verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen—bevorzugt

2 bis 4 Kohlenstoffatomen—gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt 2 bis 4 Kohlensioffatomen-gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; einen Rest der Formel

0 ti ii

E=O, S, N-R,, C=O, C-O, C-N ,N-C

6 I \

	C=O,	O	0
	Il	Il
N-R₆,	C-O,	C-N I

worin R, wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff, C₁ - C.-Alkyl, oder

O O

Il Il

C-C₁ - C,-Alkyl oder C-H,

und R₁ wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff oder C, - C. -Alkyl;

0 0 0

I/ it Ii

S, S, S-NRg, worin R₀ wie zuvor definiert,

Ö 0 Feine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8-bevorzugt

1 bis 4-Kohlenstoffatom(en), eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 8-bevorzugt

2 bis 4-Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 8-bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

V einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom-wie ζ. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliert sein kann;

U verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy mit 1 bis 8-bevorzugtl bis 4- Kohlenstoffatom(en); verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomenbevorzugt 2 bis4 Kohlenstoffatomen—gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen- bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen-gegebenenfalls durch Halogen u nd/oder Hydroxy substituiert, einen Rest der Formel

-i — ti — (γ)_λ , -

OO

fi «ι π

E=O, S/ N-R,, C=O, C-O, C-N ,N-C

⁵ ι \

worin E, wie zuvor definiert, bevorzugt

Wasserstoff, C-, - C.-Alkyl, oder

O O

π κ

C-C^ - C_c-Alkyl oder C-H, 1 b

und R₁₁ wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff oder C, - C. -Alkyl;

O O O

Il Il Il

S, S, S-NR_n, worin R_n wie zuvor definiert ist,

0 O

F eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8- bevorzugt

1 bis 4 - Kohlenstoffatom(en), eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 8 - bevorzugt

2 bis 4 - Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 8 - bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann, wobei W, V und/oder P ein- oder mehrfach durch Z substituiert sein kann, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom wiez. B, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliertsein kann;

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8-bevorzugt 1 bis 4-Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 bevoreugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Rest der Formel

- ^(F<>0l - ^E" - ^(F<)0l - ^H' ^(F>)0-l -^N02'

OH

U-I it

bevorzugt C, - C₄-Alkyl

worin F'eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und

O O

Il Il

Ε* = O, S, N-R_c, C=CN-C-, C-N

R₁₁ R₁₁

wobei bei α > 1 alle Z gleich, teilweise gleich oder verschieden sein können,

L = 0,1,2,

und α = 1,2, 3,4, 5 bedeuten können und E die unter T angegebene Bedeutung hat, wobei die Summe K + L+ M + Nungleich 0 ist und

-Sk-Wl-Tm-V_n-Um-P_n-Z₀

insgesamt nicht einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit Halogen, CH₃, CF₃ und NO₂ substituiert ist, einen Pyridyl- oder einen Thienylrest bedeuten kann.

Gegenstand der Erfindung sind somit PAF-Antagonisten mit einem 1,4-Diazepingerüst, das in der 4- bzw. 6-Position den zuvor definierten Substituenten R₄trägt.

Die neuen Hetrazepine entsprechen der allgemeinen Formel I

R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe,eineCyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy,

Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom; R₂ den Rest-G-R₃

fürn > O R₃ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,

N -

wobei Re und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 -10 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, oder durch einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff (auch NH), Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatom(en), (gegebenenfalls substituiert du rch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Am inogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann),

eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt PhenylsulfonyloderTolylsulfonyl,

eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfallssubstituierten Ca bis C₇ Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C₅-C₇-Cycloalkenylrest, oder

R₆ oder R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6-oder 7gliedrigerheterocyclischer Ring, oder

R₆ u nd R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder m ehrfach du rch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6-oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R_a eineArylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein-oder mehrfach

durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlennstoffatom(en) substituiert, R, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en),

R_a eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiert, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann;

^R8 \ ξ} ^R8

^Ra N-C-O- , N-C-N-

I ^Hi

H H 0 Rg

wobei R₈ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl-und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituierte Arylgruppe, R'g Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en),

Rq 0

R_a N-S-

S^ I)

R^ O

wobei R₀ und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit1 bis 10Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 4 einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₇-CyClOa I kyl rest, einen gegebenenfalls substituierten Cs-C₇-Cycloalkenylrest, oder R₉ und R₁₀ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituierten 5-, 6-, oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert ist;

Ra eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Aryloxygruppe, bevorzugt Phenyloxy oder su bstituiertesPhenyloxy;

R_a einen C-verknüpften 5- bis 7gliedrigen nicht aromatischen Heterocyclus;

R₃ einen Imidorest, einen Benzimidazoylrest, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom-wiez.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e)anneliert sein kann;

R_a für π großer gleich O; Wasserstoff, Halogen, -CH=O, -CN, COOH;

R_a Alkyloxycarbonylgruppemit 1-10, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, odersubstituiert durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe wiederum durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann;

R_a gegebenenfalls substituiertes Phenyloxycarbonyl,

R₃ einen Rest der allgemeinen Formel

R₁₁ 0

N-C-

worin R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis lOKohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls (durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, Morpholin.Piperazin.N-Alkylpiperazin, oder im Fall von R₁₁ »Wasserstoff oder Alkyl und Y = C-R₁ oderYStickstoff und XC-Alkyl, R₁₂ durch eine Estergruppe oder ein Säureamid der allgemeinen Formel

R·,, O

N-C-

^R'l2

worin R'n und RS₂ dieselbe Bedeutung wie Rn und Ru-jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben könnensubstituiert sein kann),

Ri lOder R₁₂ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6-oder TgliedrigerheterocyclischerRing.

Ri, oder R₁₂ einen gegebenenfalls substituierten C₃ bis C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C₅ bis C?-Cycloalkenylrest, oder

Rn und R₁₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit Ibis 4 Kohlenstoff atom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₃ einen Rest der allgemeinen Formel

E'

B Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(C,-C₆-Alkyl),

D den Rest (CR.R₍)_n, wobei η 0 bis 3 sein kann,

R'_a Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

C₁ bis C₄ Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,

Rb. Rg, Rd. R». Rf Wasserstoff,

gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl; R_a Phenyl oder substituiertes Phenyl; G eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit η Kohlenstoffatomen, wobei G gegebenenfalls

zusätzlich durch einen Arylrest oder zusätzlich durch R, substituiert sein kann; η einederZahlen0,1,2,3,4,5,6,T.e.SoderiCwobeiimFalleGeinenAlkenyl-oderAlkinylrestbedeutetn > 1 istund

bevorzugt die Bedeutung 2,3 und 4 besitzt; R₃ Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit

1 bis4 Kohlenstoffatom (en), bevorzugt Methyl;

R₂ und R₃zusammen einen Rest der allgemeinen Formel

I -/ A

einen ankondensierten einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, wobei im Fall von m = 0 und Ri, = Wasserstoff

ein Kohlenstoffatom durch C=O ersetzt werden kann, oder A einen ankondensierten Ring der Formel

R, S

bedeutet,

wobei R₀ eine verzweigte oder unver2weigte Alkylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt mit 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en), eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 2 bis 18, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonyl-oder Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 18 bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Arylcarbonyl- oder Arylthiocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C₃ bis C₆ Cycloalkyl- oder Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkenyl-oder Alkinylcarbonylgruppe mit 2 bis 18, bevorzugt 2 bis4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenalkyl-Phenylalkenylgruppe oder Phenalkinylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 2 bis4 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette,eineAlkoxycarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt bis zu 4, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatom(en), besonders bevorzugt bis zu 4, eine Alkylcarbonylaminoalkylcarbonylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 10 Kohlenstoffatomen oder eineAminocarbonylalkylgruppemitbiszu 18, bevorzugt bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder Wasserstoff, einen Rest Ri3Ri4NCO-(CH₂)o-3-» einen über-(CH₂)_o-3 verknüpften 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, einüber -(CH₂)-o-3, -CO-(CH₂)(K), -CO-CH=CH₂- verknüpfter CHVCycloalkylrest, bevorzugt Cyclopropyl; eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit m Kohlenstoffatomen; 0,1,2,3,4,5 oder 6;

Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Formyl, Carboxy, Cyano, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyloxycarbonyl mit1 bis 18, bevorzugte, Kohlenstoffatom(en), wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe; einen Rest der allgemeinen Formel

13

Il

N-C-

"14

worin Ri3 und R₁₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, C₃-C₆-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopropyl, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₁₃ = Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid derallgemeinen Formel

R¹

13

N-C

14

worin R'i₃ und R'14, dieselbe Bedeutung wie R₁₃ und R₁₄, jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben können,

substituiert sein kann,

Ri3 oder Ru ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoff verknüpfter 5-, 6-, oder Tgliedrigerheterocyclischer Ring, einen gegebenenfalls substituierten C3-bis C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls

substituierten Cycloalkenylrest;

R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6-oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R_b einen Rest der allgemeinen Formel

N-R ' a

N-R ' \ H

worin B Sauerstoff.Schwefel, NH oder N-(Ci-C₆-AIkYl), D den Rest (CR_eRf)_nl wobei η 0 bis3 sein kann,

R'_a Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), C| bis C₄ Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Rb. Rc. Rd, Re, Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy-oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis β

Kohlenstoffatom(en), oder Phenyl;

^R15^

Rb ν

^R16^

R₁₅ = Wasserstoff, R₁₆ = Wasserstoff, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 18-bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)-inderAlkylkette;

R_b Wasserstoff, Phenyl,substituiertes Phenyl; R_b Halogen,

wobei R₁₅ und R«, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C₃-C₆-CyClOa Ikyl oder einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen

sein kann,

eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oderzweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe m it 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en),

oder

Ri5 oder R₁₆ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder u nverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6- oder

7gliedriger heteiocyclischer Ring,

R₁S oder Ri₆einen gegebenenfalls substituierten C₃ bis C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C₅ bis

C₇-Cycloalkenylrest oder

R₁₅ und R₁₆ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en),

bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;

eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfallsein-oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiert;

eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en); eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Tolylcarbonyloxy oder Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigteAlkyl-und/oderAlkoxygruppen mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituiert; eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatom(en), wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann;

N - C - O- , Ii-C-K-

0 R₁₈ O R_lg

wobei Ri7 Wasserstoff und R₁S eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder AlkoxygruppenmrM bis4 Kohlenstoffatomen) substituierte Arylgruppe, R₁₉ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en);

einen Imidorest,

ein cyclisches Amid oder Imid, das 5.6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom -wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel -ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e)anneliert sein kann, einen Benzimidazolylrest; einen verzweigten oder unverzweigten Alkyloxy-bzw. Alkylthiorest mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis4Kohlenstoffatom(en), einen gegebenenfalls substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften, gesättigten oder ungesättigten 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring; einen Rest der allgemeinen Formel

S eine Einfachbindung, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis8-bevorzugt1 bis4-Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen -bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert;

W einen gegebenenfalls substituierter aromatischer Ring mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e)ausder Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann;

T eine Einfachbindung, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy mit1 bis 8-bevorzugt 1 bis4-Kohlenstoffatom(en); verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit2bis 8 Kohlenstoffatomen—bevorzugt 2 bis4 Kohlenstoffatomen-gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen - gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert- einen Rest der Formel

-(F)₀ -,-E-(F)₀ -ι-

(ι

E = O, S, N-R,, C=O, C-O, C-N ,N-C

6 I ι

worin R₆ wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl.oder 0 O

Il U

C-C₁ - C₆-Alkyl oder C-H,

und R₁) wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff oder C₁-Ca-AIlCyI; oder E bedeutet 0 0 0

Il U «

S, S, S-NR , R_Q wie zuvor definiert ist,

0 0

F eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8-bevorzugt 1 bis4-Kohlenstoffatom(en), eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis8-bevorzugt 2 bis4-Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 8- bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; V einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann,

ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom du rch ein weiteres Heteroatom -wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - erset2t sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliert sein kann;

U verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy mit 1 bis 8- bevorzugt 1 bis4-Kohlenstoffatorn(en), verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen—gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen -gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; einen Rest der Formel

₁ - E -

	C=O,	0	0	, N	0
	It	Ii	Ii
N-	C-O,	C-N t	- C


-ν

O, S,

worin Re wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff, C,-C₄-Alkyl, oder O O

C-C, - C ,.-Alkyl oder C-H, 1 ο

und R₁₁ wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl oder E bedeutet O O 0

Il Il Ί

S, S, S-NR_n, worin R₀ wie zuvor definiert, /, « ^y ^J 0 0

F eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis8-bevorzugti bis 4-Kohlenstoffatom(en), eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 8- bevorzugt 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Aikinylgruppe mit 2 bis8-bevorzugt 2 bis4 Kohlenstoffatomen; P einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann, wobei W, V und/oder P ein- oder mehrfach durch Z substituiert sein kann, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom wiez. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliert sein kann;

Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8-bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en), gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Rest der Formel

- <^F'>0-l - ^E< - ^(Ft)0-l - ^H' ^(F<)0-l -^N02' - SO₂-C₁-C₄-AIkYl₇

- <^F*>o-i - ^N

R„ 0

OH ι

- (FM - Γ

^K* Ό-1 V

bevorzugt

worin F'eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatom(en) oder F' = Fund E' = E oder

O

|1 Il

E¹ = O, S, N-R,, C=O, N-C-, C-N

D ι /·

wobei bei α > 1 alle Z gleich, teilweise gleich oder verschieden sein können, K =0,1,

L = 0,1,2,

M = 0,1,

N = 0,1

und α = 1,2,3,4,5 bedeuten können und E die unter T angegebene Bedeutung hat, wobei die Summe K + L + M + N ungleich 0 ist und

insgesamt nicht einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit Halogen, CH₃, CF₃ und NO₂ substituiert ist, einen Pyridyl- oder einen Thienylrest bedeuten kann;

R₅ Wasserstoff, CF₃, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), besonders bevorzugt Methyl, gegebenenfalls ist die Alkylgruppe durch Hydroxy, Halogen, C₁- bis C₄-Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Methylsulfonyloxy,

^R15

-N

^R16 worin R₁B und R^ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen können, oder

^R13

-C-N I)

^R14

worin R₁₃ und R₁₄ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen können, substituiert; Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatom(en) in den verzweigten oder unverzweigten Alkylresten

X/Y unabhängig voneinanderC-R·,, oder N, aber nicht beide C-R₁ mitRt bevorzugtWasserstoff oder Methyl, oderYdie Gruppe C-COOR', wobei R'Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und XStickstoff bedeutet; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R₂ und R3 einen Rest wie für die allgemeine

Formell eingangs definiert und worin R₁ Ethyl,Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Halogen, besonders bevorzugt Chlor oder Brom; besonders bevorzugt

Methyl; '

R₈ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, C,-C₄-Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; C₃-C₆-Cycloalkyl; wobei in R₄ bevorzugt

5 eine Einfachbindung (K=O), verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄-A^yI, verzweigtes oder unverzweigtes C₂-C₄-Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes C₂-C₄-Alkinyl,

W einen Phenylring, einen Pyridinring.einenThiophenring-gegebenenfalls mit Halogen, einer Hydroxygruppe, einen Cyclopropylrest, einem C|-C₄-Alkylrest, einem C₁-C₄-AIkOXyrest untereinander gleich oder verschieden ein- oder

mehrfach substituiert; T eine Alkylkette mit bis zu 6 Gliedern, bevorzugt Ethyl, eine Alkenylkette mit 2 bis4Gliedern bevorzugt Vinyl, eine Al kinylkettemit2bis4 Gliedern bevorzugt C^C, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom-wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder

oder CH--N-, -N-CH.,

2 ι ι ^

CH_-N-CH₀-

oder

den Rest -C

Il

V eine Phenylgruppe.eineThienylgruppe oder eine Cs-Ce-Cycloalkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, U bevorzugt eine Einfachbindung (M=O), oder-CHj-CH₂-wenn PeinePhenylgruppe bedeutet;

P eine Phenylgruppe, bevorzugt P_n = null;

Z Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C,-C₄-Alkyl oder C,-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen - bevorzugt Chlor oder Brom, CN, NO₂, Cyano, COH, COOH, C0OC,-C₄-Alkyl, CONH₂, CON(C₁-C₄-AIkYl)₂, Cyclopropyl, Amino, C,-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-DIaIkYUm ino.Hydroxymethyl, SO₂-C₁-C₄-AIlCyI, SOj-C ,-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, SH,

S-C,-C₄-Alkyl,

wobei bei α > 1 alle Z gleich, teilweise gleich oder verschieden sein können,

K = 0,1, bevorzugt 0

L = 0,1,2, bevorzugt 1 M = 0,1, bevorzugt 1 N = 0,1, bevorzugt 1, aber Pn bevorzugt 0

und α = 1,2,3, bedeuten können, wobei die Summe K + L + M + N ungleich 0 ist und -Sk-Wl-Tm-Vn-Um-Pn-Zq insgesamt nichteinen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit Halogen, CHa, CF₃ und NO2 substituiert ist, einen Pyridyl-

oder einen Thienylrest bedeutet

Rs Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl; X, Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht gleichzeitig beide C-R₁, bevorzugt beide N oder X = C-R₁ (R, = H, Methyl)

Y = N,

G wie zuvor definiert ist,

η eine derZahlen 1,2,3,4,5,6,7,8,9 oder 10, bevorzugt 0,1 oder 2, bedeuten können sowie gegebenenfalls ihre

physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R₂ und R₃ einen Rest der allgemeinen Formel

I -

bilden, worin A ein ankondensierter einfach ungesättigter 5- oder 6gliedriger Ring bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel

worin Ro = Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI, C₃ bis Cj-Cycloalkyl, C₃ bis C₆-Cycloalkylcarbonyl

I eine unverzweigte Alkylgruppe mit m Kohlenstoffatomen m 0,1,2,3 oder 4;

X/Y unabhängig voneinander C-R, oder N, aber nicht beide C-R₁, bevorzugt beide N oder X C-R, und Y N (R₁ = H, Methyl);

oder

Y C-COOR', wobei R' Wasserstoff oder Niederalkyl und X Stickstoff bedeutet; R, Wasserstoff, Hydroxymethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Gyclopropyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Brom,

bevorzugt Methyl; Rt, Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, Carboxy, Cyano, Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), ein Saureamid der Formel R₁₃R₁₄NCO, worin R₁₃ und R₁₄ ein C₁- bis C₄-Alkylrest oder R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 6gliedrigen Heterocyclus, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff,

Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, worin in R₄ besonders bevorzugt

S eine Einfachbindung (K=O), eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe;

W einen Phenylring, einen Thiophenring, der gegebenenfalls mit Halogen, einer Hydroxygruppe, einem C₁-C₄ einem Ci-C₄-Alkoxyrest, einen Cyclopropylrest, untereinander gleich oder verschieden, ein- oder mehrfach substituiert sein kann;

T eine Alkylkette mit biszu 4 Gliedern, eine Alkenylkette mit 2 bis 4 Gliedern, eine Alkinylkette mit 2 bis4 Gliedern, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen ist;

oder CH₀-N-, -N-CH₀

Z J I Z

CH₀-N-CH₂-

C₁-C₄-AIkYl oder den Rest -C - N-

Il I

0 C₁-

V eine Phenylgruppe; einesubstituierte Phenylgruppe^s-Ce-Cycloalkylgruppe, eine Thienylgruppe U bevorzugt eine Einfachbindung (M=O), oder-CH₂-CH₂-wenn PeinePhenylgruppe bedeutet; P eine Phenylgruppe, bevorzugt P_n = null; Z Wasserstoff, verzweigtes oder u η verzweigt es Ci-C₄-Alkyl oder C,-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen- bevorzugt Chlor oder Brom, CN, NO₂, Cyano, COH, COOH, COOC₁-C₄-AIkVl, CONH₂, CON(C₁-C₄-AIkVl)₂, Cyclopropyl, Amino, Ci-C₄-Alkylamino, Ct-C^Dialkylamino, Hydroxymethyl, SO₂-C₁-C₄-AIkYl, Ci-C^Dialkylamino, Hydroxymethyl, SO₂-C₁-C₄-AIkVl, SOz-C-C^Hydroxyalkyl, Hydroxy, SH, S-C₁-C₄-Al ky I, und K = 0,1, bevorzugt O, L = 0,1, bevorzugt 1, M = 0,1, bevorzugt 1, N = 0,1, bevorzugt 1, aber Pn bevorzugt

und α = 1,2,3, bedeuten kann, wobei die Summe K + L + M + N ungleich 0 ist und R_sWasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten kann.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₄ einen der folgenden Reste aufweist cis-4[(4-Trifluormethylphenyl)vinyl]phenyl, trans-4[(4-Trifluormethylphenyl)vinyl]phenyl, trans-4[(4-Chlorphenyl)aminocarbonyl]phenyl, 4[2-(4-Trifluormethylphenyl)ethinyl)phenyl, 4[(4-Chlorphenyl)N-methylaminocarbonyl]phenyl, 4[(4-Chlorphenyl)thiomethylen]phenyl, 4[(4-Chlorphenyl)aminomethylenIphenyl, 4-[(4-Chlorphenyl)methylenoxy]phenyl, 4-[(4-Chlorphenyl)oxymethylen)phenyl, 4[2-(4-Methylphenyl)ethyl]phenyl, 4[2-(4-iso-Butylphenyl)ethyl]phenyl, 4[2-(Phenyl)ethyl]phenyl, 4-Benzylphenyl, 3-Benzylphenyl,

4[2(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl]phenyl 4-iso-Butylphenyl,

4-[2-(4-Phenethylphenyl)ethyl]phenyl, 4-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]phenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl,

4l(4-Chlorphenyl)aminocarbonyllphenyl, 4-Morpholinocarbonylphenyl, Biphenyl,

4-(4-Phenylbutyl)phenyl, 4-((N-Phenyl-N-acetylamino)methyl)phenyl, 4-((N-4-Chlorphenyl-N-methylamino)methyl)phenyl, 4[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]phenyl, 4I2-(4-Trifluormethylphenyl)ethylJphenyl, 4[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]phenyl, 4(2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl]phenyl, 4l2-(4-lsobutylphenyl)ethyllphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Hyd roxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl,

4[(4-Chlorphenyl)N-methyl-aminocarbonyl]phenyl, 4[(4-Cyclopropylphenyl)-N-propyl-aminocarbonyl]phenyl, 4[(3-Trifluormethylphenyl)-N-ethylaminomethylen]phenyl, 4[(3-Trifluormethylphenyl)-N-butylaminomethylen]phenyl, 4(N-Ethyl-N-benzyl-amino)phenyl,

4l(4-Cyclopropylphenyl)-N-butylaminomethylen]phenyl,

4[2{Thien-2-yl)ethyllphenyl_/

4[2(4-Cyclopropylphenyl)ethyl]phenyl.

Die erfindungsgemäßen Hetrazepine können ein C-Atom mit einem Asymmetriezentrum aufweisen und können je nach Substitutionsmuster auch mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren.

Die bei der Synthese gegebenenfalls anfallenden Gemische optisch isomerer Verbindungen können durch Bildung von Diastereomeren und nachfolgender an sich bekannter Verfahren, wiez. B. durch Kristallisation, durch chromatographische oder enzymatische Trennverfahren in die einzelnen optischen Isomeren getrennt werden.

Gegenstand der Erfindung sind die einzelnen Isomeren, deren Mischungen sowie die entsprechenden physiologisch geeigneten Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Soweit nicht im ein2elnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:

Alkyl steht im allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogentaomen-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können, wobei Niederalkylreste für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind.

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteile anderer Reste sind) werden bevorzugt, soweit nicht anderes angegeben ist, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Propyt, η-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl. Von den langketiigen Alkylresten sind n-Hexadecanyl und n-Octadecanyl bevorzugt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindung(en), der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen - vorzugsweise Fluor- substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt ist ein Niederalkenylrest mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindung(en). Als Beispiele seien Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Pentenyl und Isopentenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindung(en), der gegebenenfalls substituiert sein kann.

Bevorzugt ist ein Niederalkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Dreifachbindung(en), der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien Ethinyl, Propargyl und 2-Butinyl genannt.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen einer Hydroxygruppe, einer Methylgruppe substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cyclooctyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl, Cyclononinyl genannt.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen-auch in Zusammensetzungen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) — untereinander gleich oder verschieden— substituiert sein kann. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Besonders bevorzugt ist ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann.

Eine substituierte Phenylgruppe kann beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen:

C,-C₆-Alkyl, C₁-C₆-AIkOXy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, CF₃, Cj-Cs-Cycloalkyl, Cyano, NO₂, COH, COOH, COOC,-C₄-Alkyl, Cyclopropyl, Hydroxy, SH, S-C,-Ci-Alkyl, Hydroxymethyl.

Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:

3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylpheny 1,4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-lsopropylphenyl, 4-Butylpheny 1,4-tert-Butylphenyl, 4-lso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl.

Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Alkoxygruppe(n), Alkoxycarbonylgruppe(n), Hydroxygruppe(n), Cyanogruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden-substituiert sein kann. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Als bevorzugte Aralkylreste seien genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxyrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Die Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben, auf die Länge der Alkyl-, Alkenyl· oder Alkinylkette ohne die Carbonylfunktion.

Besonders bevorzugt sind annellierte 6gliedrige Ringe A, worin die Seitenkette -I-R_b in der 8- oder 9-Position des Hetrazepins oder annellierte 5gliedrige Ringe A, worin die Seitenkette -I-R_b in der 8-Position des Hetrazepins substituiert ist.

Als Heterocyclus im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring bevorzugt ein Phenylring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, einen Schwefel

und/oder bis zu zwei Stickstoffatomen enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besondere Heteroarylreste seien beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.

Der Heterocyclus kann durch Halogen, Hydroxy und/oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituiert sein.

Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder 7gliedrige Ringe bzw. Heteroarylreste sind:

Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch Ci-C«-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert-Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin—wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl — substituiert sein können;

Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, a-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch Ci-C<-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen substituiert sein kann.

Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.

Der Heterocyclus kann durch Halogen, Hydroxy und/oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) um das Phospholipid Acetyl-glyceryl-ether-phosphorylcholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.

PAF zeigt im pharmakologischen Experiment Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung.

Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.

PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiolbgische Funktionen dieses Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu behandeln.

Beispiele für die Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomemlonephritis), der Gelenke (rheumatische Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie durch

Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten

sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wiez. B. Gastritis, im allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Weiterhin eignen Sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei den folgenden Indikationsstellungen:

Obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z. B.

chronische Bronchitis;

Herz-Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche Darmerkankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkankungen des extrakorporalen Kreislaufs, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, Immunmodulation bei Leukämie, Metastasenausbreitung z. B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne, Agoraphobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z.B. zur Neuroprotektion, z. B. bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale Gerinnung); Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z.B. anaphylaktoide Kreislaufreaktionen, Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der Tumortherapie; haemolytik uremic syndrome; Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCU-lntoxikation) Amanitaphalloides-Intoxikation (Knollenblätterpilzvergiftung); Symptome von parasitären Erkrankungen (z.B.

Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen.

Weiterhin sind folgende Indikationen von Interesse: Immunfunktion bei Aids, Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie, polytraumatischer Schock, hämoorhagischer Schock, CNS: Ischämie, Multiple Sklerose, Migräne, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis, pulmonaler Hochdruck sowie chronische ischämische Herzinsuffizienz, PAF Antagonisten der allgemeinen Formel I eignen sich zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen, wie beispielsweise respiratorische Acidose, metabolische Alkalose. In Kombination mit Anticholinergica können PAF-Antagonisten zur Verbesserung der Blutgaswerte bei Phosphorsäureestervergiftungen eingesetzt werden. Es ist bekannt, daß PAF-Antagonisten allein— oder in Kombination mit immunsuppressiv wirkenden Verbindungen (z.B. Cyclosporinen) zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und bei Transplantationen eingesetzt werden können.

Weiterhin wird vorgeschlagen, PAF-Antagonisten in Kombination mit Antihystaminica zu verwenden. Bezüglich der Definition der Antihistaminica wird inhaltlich auf die Eurpäische Patentanmeldung 345731 Bezug genommen. Ferner ist bekannt, daß PAF-Antagonisten in Kombination mit p₂-Mimetica zur Behandlung des Asthma bronchiale eingesetzt werden können.

Auch die Kombination von PAF-Antagonisten mit TNF sind vorteilhaft.

PAF assoziierte Interaktion mit Gewebshormon (autocoid hormones), Lymphokine und anderen Mediatoren.

Die neuen Hetrazepine sind sehr starke PAF-Antagonisten und anderen bekannten diazepinoiden PAF-Antagonisten in folgenden Kriterien überlegen:

- es besteht eine totale Dissoziation zwischen dem PAF-Antagonismus und den Benzodiazpin-Receptor vermittelten Effekten;

- überlegende Bindungsaffinität zum PAF-Rezeptor auf gewaschenen Humanplättchen und zeigen eine stärkere Hemmung der PAF-induziertenPlättchenaggregation;

- Darüber hinaus hemmen sie in einer überlegenen Weise die PAF-(30ng/kg χ min)induzierte Bronchokonstriktion nach oraler und parenteraler Applikation am Meerschweinchen in Kombination mit einer sehr langen Wirkdauer (größer 15Std. nach oraler Applikation am Meerschweinchen).

Die nachfolgende Tabelle zeigt einige ausgewählte Verbindungen mit den dazugehörigen Werten zur Hemmung der PAF-

induzierten Plättchenaggregation.

Beispiel PAF-induzierteThrombo-

zythenaggregation (μΓηοΙ]

1	0,017
2	0,07
3	0,3
4	0,8
5	0,1

Methodik

Gesunden männlichen und weiblichen Spendern im Alter von 18 bis 35 Jahren, die mehrere Tage vor Blutentnahme keine Medikamente (Aspirin oder andere nicht steroidale Entzündungshemmer) eingenommen hatten, wurden jeweils 200 ml Blut aus

einer nicht gestauten Vene mit Hilfe einer Plastikspritze, in der sich 3,8%ige IMatriumcitratlösung befand, entnommen. Das

Verhältnis Natriumcitratlösung: Blut betrug 1:9. Das Citratblut wurde in Plastikröhrchen bei 150 χ g (-1200 U/min) und Raumtemperatur 20min lang zentrifugiert (Heraeus Christ Tischzentrifuge 124). Die Messung derThrombozytenaggregation in vitro erfolgte nach der Methode von Born und Cross (1963), wobei dem TRP unter

ständigem Rühren ein Aggregationsauslöser (PAF) zugesetzt wurde. Zur Messung wurde in 1 ml Plastikküvetten, die jeweilseinen kleinen Metallstift (Rührer, 1000U/min) enthielten, 0,8ml TRP und 0,2 ml modifizierte Tyrode-Lösung (s. unten) gegeben.

Die Prüfsubstanz wurde 2 bis 3min vor Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10μΙ zugesetzt. Als Lösungsmittel

dienten entweder DMSO und Wasser oder eine verdünnte HCI-Lösung. Die Kontrollansätze enthielten das entsprechende

Volumen dieser Lösungsmittel. Nach Registrierung der Ausgangsabsorption (2-3min) wurde die Aggregation induziert. In

einem Volumen von 10μΙ erfolgte die Gabe von PAF (5x 10"⁸M; Bachern Feinchemikalien) in die Küvette.

Die modifizierte Tyrode-Lösung hatte folgende Zusammensetzung: 136,9mM NaCI; 2,68mM KCI; 0,5mM MgCI₂; 1,8mM CaCI₂;

0,42mM NaH₂PO₄; 5,55mM Glucose und 11,9mM NaHCO₃.

Zur Beurteilung von Substanzeffekten wurde das Maximum der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch den Aggregationsauslöser induzierte maximale Absorption!= maximale Aggregation - 100%) wurde gleichzeitig in einem Parallelansatz (im 2. Kanal des Aggregometers) zu jedem Testansatz mitgeführt und als 100% Wert verwendet. Der unter der Wirkung der Testsubstanz erreichte Aggregationswert wurde als % des Kontrollwertes (-ansatz) angegeben. Mit Hilfe dieses Verfahrens wurden Konzentrationswirkungskurven mit einem Stichprobenumfang von jeweils π = 4 erstellt und IK₅₀-WeHe

(Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) berechnet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogieverfahren gemäß dem Stand der Technik erfolgen. In Anlehnung an die Europäische Patentschrift 194416 und die Europäischen Patentanmeldungen 230942 und 254245 erfolgt

die Synthese gemäß nachfolgenden Reaktionen.

Ausgehend von dem entsprechend substituierten Diazepinthionen der allgemeinen Formel

worin R₂, Rs, R4 und R₅ wie zuvor definiert sind, erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Idadurch, daß man

A) fürdenFall,daßXundYStickstoffbedeutet

a) mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel R₁-CONHNH₂ (III) umsetzt,

b) oder aber mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel

überführt und anschließend mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R₁-CO-HaI oder mit einem Orthoester der allgemeinen Formel Ri-C(0R'>3 worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, oder B) Fü r den Fall, daß X C-H, C-Alkyl und Y Stickstoff

a) mit einem Aminoalkin der allgemeinen Formel RVC=C-CH₂-NH₂ worin R'_t Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder aber

b) mit einem a-Aminoatdehyd-alkylacetal oder a-Aminoketon-alkylketal der allgemeinen Formel

H₂NCH₂-CR₁(OR-J₂

worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R'eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Ri = Wasserstoff in Gegenwart einer Base mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. mit Chlor oder Brom, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I a mit R, Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom umsetzt;

anschließend gewünschtenfalls die Halogenverbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I a mit R₁ = Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkoholat überführt; und anschließend gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mittels an sich bekannter Trennverfahren in ihre optisch aktiven Verbindungen spaltet, und gegebenenfalls dieso erhaltenen Verbindungen in ihre unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

Die Umsetzung des Thions Il mit einem Säurehydrazid III nach dem Verfahren a) erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach bekannten Methoden, wie z.B. durch Kristallisation.

Die Umsetzung des Thions Il mit Hyrazin nach dem Verfahren b) erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenieren Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid, geeigneten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die dabei entstehenden Hydra2in-1,4-diazepine können nach herkömmlichen Verfahren isoliert oder aber auch direkt weiterverarbeitet werden.

Die weitere Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder Orthoester erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.

halogenieren Kohlenwasserstoffen, cyclischen oder aliphatischen Estern, kann aber auch direkt in Substanz erfolgen. Die Isolierung des Endprodukts la erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation. Weitere Einzelheiten des Herstellungsverfahrens sind dem ausführlichen Reaktionsschema sowie den Beispielen zu entnehmen.

Nach dem beanspruchten Verfahren können bevorzugt solche Verbindungen hergestellt werden, die in der Seitenkette R₂ = -G-R, oder R₂/Ra = A-J_m-Rt, als Rest für R_a bzw. R_b Wasserstoff, einen Alkylrest, eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester, Carbonsäureamide, eine Hydroxygruppe, einen Ether-oder Thioetherrest, ein Amin, eine Alkyl-oder Arylsulfonyloxygruppe aufweisen. Andere beanspruchten Reste können vorteilhafterweise durch Folgereaktionen in Analogie zu den in den europäischen Patentanmeldungen 230 942 und 254 245 offenbarten Verfahren-auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird - hergestellt werden.

Der erfindungsgemäß beanspruchte SubstituentR* wird als Cyanomethylketon-Derivat auf der Stufe der Gewald-Synthese (7-8) in das Molekül eingeführt.

Diese sind durch Cyanmethylierung der entsprechenden Carbonsäureester- insbesondere Carbonsäuremethylester- in Gegenwart von Natriumhydrid erhältlich.

Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₂, R₃ und R₄ wie zuvor definiert sind, sind wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von Hetrazepinen mit PAF-antagonistischer Wirkung und werden als solche beansprucht

Cyanomethylketone der allgemeinen Formet

R₄-CH₂-CN

sind ebenfalls wertvolle Ausgangsprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Verbindungen und werden als solche beansprucht.

Der Aufbau des Grundgerüstes der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt auf an sich bekannte Weise (EP-OS 254245 und EP-PS 194416) und ist dem folgenden Reaktionsschema retrosynthetisch skizziert; jedoch ohne das Verfahren auf die gezeigten Reste einzuschränken.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie einzuschränken:

PBr₃ Vi

,OH - H₃C-O-C

P(C₆H₅K

Br

II

H₃C-O-C-^

H₃C-O-C ^'

Γ'

NaH/H₃C-CN

ο +s

Il

X=O

BrCH₂C-Br

/-N-C-CH₂-Br

NH-

F₃C^f V(CH₂I₂

-C-CH₂-NH₂

X=O

10

11

12

H₂N-NH₂-H₂O

^H\ H₃CC(QCH₂CH₃I₃

(CH₂J₂

14

V(CH₂J₂

13

Beispiel 1

6-(4-(4-Trifluormethyl-phenethyl)-phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]-thieno[3,2-fH1,2,4]-triazolo[4_/3-a][1,4]· diazepin (14)

20g (42,7 mmol) der Hydra2moverbindung (13) werden in 20OmI Ethanol suspendiert. Nach Zugabe von 2OmI Orthoessigsäuretriethylester wird die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand über eine SiO₂-Säule Chromatographien. Zum Eluieren benutzt man ein Methylenchlorid/Methanol-Gemisch (96:4). Die Hauptfraktion wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6g (28% d.Th.) der Titelverbindung vom Schmp.: 245-246^cC.

(CH₂I₂^

¹H-NMR (CDCI₃); 250MHz): δ = 7,49,7,18 (4Η, m, Aryl-H); 7,39,7,09 (4H,2d, J = 9Hz, Aryl-H); 5,51,4,14 (2 H, AB-System, J_AB = 13Hz, CH₂-7-Ring); 2,98 (6H, m, CH₂-4; CH₂CH₂); 2,69 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,40-2,02 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Die Ausgangsverbindung 13 wird wie folgt erhalten:

In 300 ml Tetrahydrofuran werden 20g (43mmol) des Diazepinthions 12 vorgelegt. Nach Zufügen von 2,4ml Hydrazinhydratwird die entstandende Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 18g (90% d.Th.) der Hydrazinoverbindung 13, die als Rohprodukt weiterverarbeitet werden kann.

Das Diazepinthion 12 gewinnt man durch folgende Umsetzung:

20g (44mmol) des Diazepinons 11 werden mit 7,5g Natriumhydrogencarbonat und 10,8g Phosphorpentasulfid in370ml Diethylenglykoldimethylether 3 Stunden bei 65-70°C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren auf Eis gegeben und der entstandene Niederschlag nach einer Stunde abgesaugt. Diesen Niederschlag löst man in Methylenchlorid auf, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel nach dem Entfernen des Trockenmittels vorsichtig im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird mit Isopropylether aufgeschlemmt und die Kristalle abgesaugt. Man erhält 20g der Verbindung 12 (97% d.Th.) vom Schmp. 155-165°C.

Die Verbindung 11 synthetisiert man auf folgendem Weg:

42g (89mmol) der Aminobenzylverbindung 10 werden mit 250g SiO₂ in 1,51 Toluol vorgelegt und unter kräftigem Rühren 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man das entstehende Wasser in einer Spezialvorlage sammelt. Nach dem Abdenkantieren des Toluole wird der verbleibende Rückstand 3mal mit Methanol ausgekocht. Die einzelnen Methanolfraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Isopropylether. Man erhält 26g (64% d.Th.) des Diazepinons 11 vom Schmp.: 223°C.

Die oben eingesetzte Verbindung 10 wird folgendermaßen erhalten:

43g (91 mmol) der Bromacetylverbindung 9 werden in 800ml Essigester gelöst. Man leitet 2 Stunden einen kräftigen Ammoniakstrom in das Reaktionsgemisch und rührt bei Raumtemperatur 12 Stunden nach. Anschließend wird die Suspension 3mal mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Trockenmittels anschließend im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 35g Aminobenzoylverbindung 10 (92% d.Th.)

Die Verbindung 9 erhält man auf folgendem Weg:

60g (141 mmol) Aminoketon 8 werden in 450ml Dioxan suspendiert. Man fügt 12 ml Pyridin hinzu und tropft bei Raumtemperatur 13 ml Bromacetylbromid langsam ein. Anschließend wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Suspension wird über Krieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein öliger Rückstand, den man über einer SiO₂-Säule chromatographiert (Methylenchlorid). Nach dem Eindampfen der Hauptfraktion erhält man 43g der Verbindung 9 in Form gelber Kristalle (55% d.Th.) vom Schmp.: 145-147°C.

Die oben eingesetzte Verbindung 8 wird wie folgt hergestellt:

155g (488mmol) der Verbindung 7,46g Cyclopentanon und 17,4 g Schwefel werden in 270ml Dimethylformamid suspendiert bzw. gelöst. Man fügt anschließend 38 ml Triethylamin hinzu und rührt 3 Stunden bei 60"C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und die organische Phase 2mal mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand auf eine SiO₂-Säule gegeben und das gewünschte Produkt mit Methylenchlorid eluiert. Der Rückstand läßt sich durch Zugabe von Isopropylether/Petrolether kristallisieren. Man erhält 64g des gewünschten Aminoketons 8 (32% d.Th.) vom Schmp. 140-150°C.

Das Cyanoketon 7 wird wie folgt synthetisiert:

33g (0,1 mol) des Esters 6 werden in 100 ml Toluol gelöst. Man fügt 4,8g einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion und anschließend 6,9 ml Acetonitril hinzu und kocht das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert. Die Suspension wird 3mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man über eine SiO₂-SaUIe wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel benutzt wird. Die Hauptfraktion wird eingedampft, der Rückstand kristallisiert. Ausbeute: 15,5g (46% d.Th.), Schmp.: 105⁰C.

Der oben eingesetzte Ester 6 kann wie folgt hergestellt werden:

37g (0,12mol) des Olefins 5 wird in 600ml Tetrahydrofuran mit Raney-Nickel als Katalysator bei 20°C und 5bar hydriert. Nach Absaugen des Katalysators dampft man das Tetrahydrofuran ab und erhält 33,5g der Verbindung 6 als weiße Kristalle (90% d.Th.) vom Schmp.: 88-90⁰C.

Das oben benutzte Olefin 5 kann durch Wittig-Olefinierung gewonnen werden:

In einer Stickstoff-Atmosphäre werden 8,7g 55%ige Natriumhydrid-Dispersion in 100 ml absolutes Dimethylsulfoxid gegeben und 45 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man eine Suspension von 98 g (0,2 mol) des Phosphoniumsalzes4ein und rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten nach. Darauf werden 34,8g Trifluormethylbenzaldehyd eingetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 400ml Essigester verdünnt und 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und der Rückstand chromatographiert (SiOj-Säule, Elutionsmittel: Methylenchlorid). Die Hauptfraktion wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 37,5g (61 %d.Th.) des Stilbenderivates 5 als Kristalle vom Schmp.: 157-158⁰C Das Phosphoniumsalz 4 ist wie folgt erhältlich:

13,3g (58 mmol) der Verbindung 3 werden mit 15,1 g Triphenylphosphin in 130 ml Benzol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die bei der Reaktion ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 27,4g (96% d.Th.) des Phosphoniumbromids 4 als Kristalle vom Schmp. 258-260°C. Das für die Darstellung des bei der Wittig-Olefinierung eingesetzten Phosphoniumsalzes 4 als Ausgangsmaterial eingesetzte Alkylbromid 3 läßt sich wie folgt herstellen:

11,5g (70mmol)4-Hydroxymethylbenzoesäuremethylester werden in 12OmI Methylenchlorid gegeben und mit 47,3ml Phosphortribromid versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt unter Eiskühlung vorsichtig halbkonzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser hinzu bis ein pH-Wert von 8 bis 9 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 13,4g (84% d.Th.) des gewünschten Bromids 3.

Beispiel 2 6-(4-(4-Chlorphenethyl)-phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a)-[1,4]diazepin Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aufgebaut. Bei der Wittig-Olefinierung benutzt man p-Chlorbenzaldehyd an Stelle von 4-Trifluormethylbenzaldehyd.

Das entsprechende Aminoketon wird in Form eines gelben Öles erhalten.

Die Titelverbindung schmilzt bei 198-199X.

¹H-NMR(CDCl₃; 250MHz): δ = 7,37,7,08(4H,2d,J = 8Hz,Aryl-H,RingA);7,18,7,00(4H,2d,J = 9Hz, Aryl-H,RingB); 5,51,4,13 <2H,2d, breit, AB-System, CH₂-7-Ring); 2,98 (2H, m, CH₂-4); 2,69 (3H,s, CH₃); 2,40-2,05 (4H, m, CH₂-CH₂-S).

Beispiel 3 6-(4-(4.Methoxyphenethyl)-phenyl)-8,9-dihYdro-1-methyl-4H,7H.cyclopentat4,5]thieno[3,2-f][1.2,4]triazolot4,3-a]-t1.4]diazepin Diese analog zu Beispiel 1 hergestellte Verbindung liegt in Form farbloser Kristalle vom Schmp.: 185^188"C vor.

OCH₃

¹H-NMR(CDCl₃; 250MHz): δ = 7,37,7,12,7,00,6,77 (8H,4d,J = 9Hz,Aryl-H); 5,51,4,13 (2H, AB-System, J_AB = 12Hz); 3,76 (3H, s, OCH₃); 2,96 (2H, m, CH₂-H); 2,88 (4H, m, CH₂CH₂); 2,69 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,45-2,07 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 4

6-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopentat4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]· (1,4]diazepin

Hergestellt auf analoge Weise über das bei 180-182⁰C schmelzende Aminoketon.

¹H-NMR(CDCI₃; 250MHz):ö = 7,39,7,19(4H,2d,J = 8Hz, Aryl-H); 6,93 (2 H, s. breit, ΝΗ₂);6,38(2Η.8,ΑΓνΙ-Η);3,82.3.81 (9H,2s.

3-OCH₃); 2,92 |4H, m, CH₂CH₂); 2,67 (2 H, m, CH₂-4); 2,11 (4H, m, CH_zCH_r3).

Die Verbindung wird in Form von Kristallen vom Schmp.: 175-177°C gewonnen.

(CH₇)

2'2

¹H-NIvIR(CDCl₃; 25OMHz): δ = 7,40,7,16 (4H,2d, J = 9 Hz, Aryl-H); 6,36 (2H,s, Aryl-H); 5,52,4,14 (2H, AB-System), J_AB = 13Hz, CH₂-7-Ring); 3,82,3,81 (9H, 2s,3-OCH₃); 2,98 (2H, m, CH₂-4); 2,90 (4H, m, CH₂CH₂); 2,70 (3H, s, CH₃-Tria2Ol); 2,43-2,09 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 5 6-(4-(lsopropylphenethyl)-phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno(3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepin Auch diese Verbindung wird analog Beispiel 1 synthetisiert. Das Aminoketon schmilzt bei 141-142"C.

-NH₂ C=O

(CH₂I₂^j)-CH(CH₃I₂

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,43-7,00 (8H, m, Aryl-H); 6,88 (2H, S, breit, NH₂); 2,93 (4H, m, CH₂CH₂); 2,88 (1H, sep, J = 6Hz, CH); 2,67 (2H, m, CH₂-4); 2,14 (4H, m, CH₂CH₂-3); 1,24 (6H, d, J = 6Hz, (CH₃)₂-C)

Das Endprodukt schmilzt bei 198-200⁰C.

(CH

2'2 \_

CH(CH₃J₂

¹H-NMR (DMSO-d6; 250MHz): δ = 7,37,7,24(4H, 2d, J = 8Hz, Aryl-H, Ring-A); 7,09 (4H,s, Aryl-H, Ring-B); 5,25,4,14(2H, 2d, AB-System, J_AB = 13Hz, CH₂-7-Ring); 2,90 (4H,m,CH₂CH₂); 2,82(1 H, p, J = 6Hz, CH); 2,61 (3H, s, CHj-Triazol); 2,33-1,90 (4H,m, CH₂CH₂-3); 1,17 (6H, d, J = 6Hz, (CHa)₂-C)

(Zuordnung Ring B siehe Abbildung in Beispiel 2)

Beispiel 6 6-(4-Carbomethoxvphenvl)-8,9-dihydro-1-methvl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-l)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepinDieser Ester ist ausgehend von Terephthalsäuredimethylester über das bei 178-180⁰C schmelzende Aminoketon das folgendes NMR-Spektrum besitzt:

COOCH-

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz); δ = 8,07,7,50 (4H, 2d, J = 8Hz, Aryl-H); 6,72 (2H, s, breit, NH₂); 3,94 (3H, s, OCH₃); 2,64, (2H, m,

CH₂-H); 2,20-1,90 (4H, m, CH₂CH_r3).

zugänglich.

Die Titelverbindung schmilzt bei 225°C.

COOCH.,

'H-NMR(CDCl₃; 250MHz): δ = 8,03,7,57 (4H,2d, J = 9Hz, Aryl-H); 5,57,4,18 (2H,AB-System,J_AB = 12Hz, CH₂-7-Ring); 3,93 (3H, s, OCH₃); 2,98 (2H, m, CH₂H); 2,71 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,42-2,01 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 7 6-(4-Hydroxymethylphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cylopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4hriazolo[4,3-a][1,4]dia2epin1,9g (Smmol) des obigen Carbonsäureesters werden in 30ml Tetrahydrofuran suspendiert, 0,19g Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt unter Kühlung 10ml gesättigte Ammoniumtartratlösung hinzu, trennt die organische Phase ab, destilliert das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand mit wenig Essigester auf. Die sich bildenden Kristalle werden abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Man erhalt 0,8 g der Titelverbindung vom Schmp.: 183-185°C.

CH₂OH

¹H-NMR (DMSO-d6; 250MHz): δ = 7,44,7,35 (4H, 2d, J = 9Hz, Aryl-H); 5,30 (1H, t, J = 6H2,OH); 5,25,4,17 (2H, AB-System, Jab = 13Hz,CH_r7-Ring);4,55(2H,d,J = 6Hz,OCH₂);2,95(2H,m,CH₂-4);2,62(3H,s,CH₃-Triazol);2,34-1.96(4H,rn,CH₂CH₂-3).

Beispiel 8 6-(4-Carboxyphenvl)-8_<S-dihydro-1-methyl-4H,7H-cYclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1.2_>4]tria20lo[4_<3-a][1_>4]diazepin 3,0g (7,9mmol) des nach Beispiel 6 hergestellten Esters werden mit 30ml einer 2 N alkoholischen Kalilauge eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 5 bis 10ml Wasser auf und säuert mit 2 N Salzsäure an (pH 6,5-7). Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt und bei 60°C i. Vak. getrocknet. Man erhält 2,5 g der Titelverbindung, die sich ab 205°C zersetzt.

COOH

¹H-NMR (DMSO-d6; 250MHz): δ = 7,99,7,59(4H,2d, J = 9Hz, Aryl-H); 5,34,4,25(2H, AB-System, J_AB - 12Hz, CH₂-7-Ring); 2,95 (2H, m, CH₂-4); 2,63 (3H, s, CH₃-Triazol>; 2,37-1,86 (4H, m, CH₂CH₂-3); COOH stark verbreitert und nicht sichtbar.

Beispiel 9

6-(4-Chloranilinylcarbonyl)phenyl-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-Cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin 1,82g (5mmol) der in Beispiel 8 hergestellten Säure werden in 20-25ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,64g p-Chloranalin und 0,7g Hydroxybenztriazol versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung fügt man 1 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und läßt 48 Stunden bei 0-5"C rühren. Der gebildete Harnstoff wird abgesaugt und das Filtrat i.Vak. eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Aus Essigester erhält man Kristalle vom Schmp. 312°C in einer Ausbeute von 1,8g.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,91,7,74,7,51,7,30 (8H,4d, J = 8Hz, Aryl-H); 5,40,4,13 (2H,2d, AB-System, J_Ae = 13Hz, CH₂-7-Ring); 2,98 (2H, m, CHj-4); 2,63 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,38-2,03 (4H, m, CH₂CH₂-3); 9,30 (1 H, s, NH).

Beispiel 10 6-(4-Morpholinylcarbonylphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin 1,2g (3,3mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 8 werden in 15ml Methylenchlorid suspendiert und anschließend mit 0,55g Carbonyldiimidazol versetzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten'gerührt. Dann fügt man 0,3g Morpholin zu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und schüttelt zum Entfernen unumgesetzter Carbonsäure mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird abgetrennt, eingedampft und der verbleibende Rückstand über eine SiO₂-Säulechromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol 93:7). Man erhält 0,6g der Titelverbindung.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,57,7,43 (4Η, 2d, J = 9Hz, Aryl-H); 5,55,4,18 (2H, AB-System, J_AB = 12Hz, CH₂-7-Ring>; 3,92-3,20 (8H, m, Morpholin-H); 2,99 (2H, m, CH₂-4); 2,71 (3H,s, CH₃-Triazol); 2,44-2,12 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 11 2-Ethyl·4·(4-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)·phenyl)-^-methyl·6H·thiβno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepiπAusgehend von Trimethoxybenzaldehyd und dem im Beispiel 1 eingesetzten Phosphoniumsalz erhält man das 4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)cyanoacetophenon, welches mit Butyraldehyd und Schwefel nach der Methode von Gewald zu dem entsprechenden Aminpthiophen umgesetzt wird (Schmp.: 128-138'C). Die nachfolgende Umsetzung mit Bromacetylbromid und anschließende Aminierung mit Ammoniak sowie Ringschluß analog Beispiel 1 führt zum entsprechenden Diazepinon (Schmp.: 150-152°C). Die entsprechende Behandlung des Diazepinons mit P₂S₅ und nachfolgend mit Hydrazin und Orthoessigsäuretrieethylester liefert die Titelverbindung mit einem Schmp.: 145-147'C.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,52,7,20 (4H, 2d, J = 8 Hz, Aryl-H); 6,66 (1 H, s, Thiophen-H); 6,36 (2H, s, Aryl-H); 4,80 (2H, s, breit, CHj-7-Ring); 3,82, 3,81 (9H,2s, 3-OCH₃); 2,92 (4H, m, CH₂CH₂); 2,88(2H, qu, J = 6Hz, CH₂-CH₃); 2,70 (3H, s, CH₃-Triazol); 1,36(3H,t, J = 6Hz, CH₂-CH₃).

Beispiel 12

4-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-phenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Aus dem 4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)cyanoacetophenon und Mercaptoacetaldehyd erhält man das entsprechende Aminoketon vom Schmp.: 110-112°C. Analog Beispiel 11 wird hieraus die Titelverbindung aufgebaut, welche in Form von Kristallen vom Schmp.: 260-261 °C erhalten wird.

H₃C

OCH-

¹H-NMR(CDCI₃;250MHz):5 = 7,51,7,19(4H,2d,J = 8Hz,Aryl-H);7,26,7,00(2H,2d,J = 6Hz,Thiophen-H);6,36(2H,s,Aryl-H); 4,88 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 3,82,3,81 (9H, 2s, 3-OCH₃); 2,90 (4H, m, CH₂CH₂); 2,73 (3H, s, CH₃-Triazol).

Beispiel 13

6-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-phenyl)-8,9-dihYdro-1-methyl-8>(4-morpholinylcarbonyl)-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]diazepin

Aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)cyanoacetophenon und Cylopentanon-S-carbonsäuremethylester erhält man in Gegenwart von Schwefel und Triethylamin das Aminoketon vom Schmp.: 165-166"C.

Dieses Aminothiophenderivat wird analog den beschriebenen Synthesewegen weiter umgesetzt und liefert schließlich den Thienotriazolodiazepincarbonsäureester.

N.

HXOC

OCH-,

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,41,7,18 (4H, 2d, J = 8Hz, Aryl-H); 6,36 (2H, s, Aryl-H); 5,52,4,15 (2H, AB-System, J_AB == 13Hz, CH_r7-Ring); 3,81,3,80 (9 H, 2s, 3-OCH₃); 3,69 (3H, s, OCH₃); 3,58(1 H, m, H-3); 3,31 (2H, m, CH₂-4); 2,90 (4H, m, CH₂CH₂); 2,69 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,57 (2H, m, CH₂-2).

Der Ester wird verseift, woraus die entsprechende Carbonsäure resultiert. Durch weitere Umsetzung dieser Carbonsäure mit Morpholin erhält man die Titelverbindung.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,41,7,20 (4H, 2d, J = 8Hz, Aryl-H); 6,37 (2H, s, Aryl-H); 5,51,4,13 (2 H, AB-System, J_AB - 13Hz, CHi-7-Ring); 3,82,3,81 (9H, 2s, 3OCH₃); 3,78-3,31 (8H, m, Morpholin-CH₂); 3,24 (2H, m, CH₂-4); 3,75(1 H, m, H-3); 2,90 (4H, m, CH₂CH₂); 2,69 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,56 (2H, m, CH₂-2).

Beispiel 14

6-(4-(4-Chlorphenoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno(3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin

58g (0,253 mol) p-Brommethylbenzosäuremethylester werden in 300ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Losung tropft man das aus 32,5g p-Chlorphenol und 11 g 55%ige Natriumhydrid-Dispersion in 300ml Tetrahydrofuran hergestellte Phenolat und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die festen Reaktionsbestandteile ab (Nutsche), dampft das Filtrat ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid und isoliert aus der organischen Phase 60g Kristalle vom Schmp.:

82-85X. Aus dieser Zwischenverbindung kann in Analogie zu den zuvor beschriebenen Verfahren mit Acetonitril und Natriumhydrid das entsprechende Cyanoketon vom Schmp.: 150-152"C hergestellt werden, welches in das entsprechende Aminobenzoylthiophenderivat überführt werden kann (hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 157-158Ό.

NH-

C=O

¹H-NMR (CDCI₃; 25OMHz): δ = 7,46 (4H,m, Aryl-H[Ring A]);7,27,6,90(4H,2d,J = 9Hz,Aryl-H [Ring B]);6,95(2H,s, NH₂);5,09 (2H, s, OCH₂); 2,67 (2H, m. CH₂-4); 2,09 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Aus diesem Aminoketon ist das entsprechende Diazepinon vom Schmp.: 21O⁰C darstellbar, das anhand des folgenden NMR-Spektrums identifiziert werden kann:

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,53,7,40,7,22,6,88 (8H,4d, J - 9Hz, Aryl-H); 5,06 (2H,s, OCH₂); 4,40 (2H, s, CH₂-7-Ring); 2,84 (2H, m, CH₂-4); 2,17 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Aus diesem Diazepinon ist schließlich die Titelverbindung zugänglich.

CH,-

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,51,7,41,7,20,6,88 (8H,4d, J = 9Hz, Aryl-H); 5,53,4,15 (2H, AB-System, J_AB = 13Hz, CH₂-7-Ring); 5,07 (2H, s, OCH₂); 2,98 (2H, m, CH₂-4); 2,69 (2H, s, CH₃-Triazol); 2,24 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 15 6-(4-(4-phenyl)phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin Ausgehend von Diphenylcarbonsäureethylester erhält man das entsprechende Aminoketon vom Schmp.: 188-189°C.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,17-7,24 (9H, m, Aryl-H); 6,97 (2H, s, NH₂); 2,67 (2H, m, CH₂-4); 2,15 (4H, m, CH_aCH₂-3).

Das hieraus auf üblichem Weg synthetisierte Diazepinon schmilzt bei 285⁰C. Aus dem Diazepinon läßt sich die Titelverbindung herstellen, welche in Form von Kristallen vom Schmp.: 253-255°C isoliert wird.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,69-7,28 (9H, m, Aryl-H); 5,55,4,18 (2H, AB-System, J_A6 = 13Hz,CH₂-7-Ring); 2,99 (2H, m, CH_r4); 2,71 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,29 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 16 6-(4-Phenbutyl)phenyl-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3^-f][1,2,4]triazolo[4^-a][1,4]diazepin Aus dem in Beispiel 1 beschriebenen Phosphoniumsalz und 3-Phenylpropionaldehyd erhält man das entsprechende Olefin und hieraus durch Hydrierung das entsprechende Dihydro-Derivat, welches auf üblichem Wege in das Cyanoketon überführt wird, aus dem man das entsprechende Aminoketon vom Schmp.: 135-138°C darstellt.

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,44-7,06 (9 H, m, Aryl-H); 6,84 (2H, s, NH₂); 2,67 (6H, m, CH₂-4,2C₆H₅-CH₂); 2,12,1,67 (8H, m, C₆H₅-CH₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂-3).

Dieses Aminoketon läßt sich analog der vorgenannten Beschreibung in die Titelverbindung überführen:

¹H-NMR(CDCI₃; 250MHz): δ = 7,46-7,02 (9H, m,Aryl-H);5,50,4,12(2H,AB-System, J_A8 = 13Hz,CH₂-7-Ring); 2,72 (6H,m,CH₂-4, CH₆H₅-CH₂); 2,70 (3H, s, CH₃-Triazol); 2,32 (8H, m, C₆H₅-CH₂-CH₂CH₂ und CH₂CH₂-3).

Beispiel 17

6-(4.(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-phenyl)-8,9-dihydro-1-hydroxymethyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thienoI3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin

Aus dem in Beispiel 4 charakterisierten Aminoketon vom Schmp.: 180-182°C wird das entsprechende Diazepinon hergestellt (Kristalle-aus Isopropanol-vom Schmp.: 198-199°C).

5 g (lOmmol) dieser Verbindung werden mit P₂S₅ in Diglyme umgesetzt und liefern 5,1 g des entsprechenden Thions vom Schmp.: 178-180⁰C.

5,3g (10 mmol) des so erhaltenen Thions werden in 60ml Dioxan suspendiert und mit 1 gGlykolsäurehydrazidversetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, entfernt das Lösungsmittel i. Vak., nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und erhält nach dem Entfernen des Lösungsmittels Kristalle vom Schmp.: 168-171 °C.

HO-CH₂

OCH₃

7,39,7,15 (4H, 2d, J = 9Hz, Aryl-H); 6,36 (2H, s, Aryl-H); 5,43,4,13 <2H, AB-System, J_Ae = 13Hz, CH_r7-Ring); 5,37 (1H, s, breit, OH); 4,84 (2H, AB-System, J_AB = 15Hz, CH₂-O); 3,80,3,81 (9H, 2s, 3OCH₃); 2,95 (2H, m, CH₂-4); 2,88 (4 H, m, CH₂CH₂); 2,20 (4 H, m, CH₂CH_r3).

Beispiel 18

6-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)-phenyl)-8,9-dihydro-1-trifluormethyl-4H,7H-cyc1openta[4,5lthlenot3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepin

Das in Beispiel 17 beschriebene Thion vom Schmp.: 178-18O°C ergibt nach der Umsetzung mit Hydrazinhydrat in Tetrahydrofuran die entsprechende Hydrazinoverbindung, welche einen Schmp. von 180-182⁰C aufweist.

4,9g der Hydrazinoverbindung werden mit 2,3gTrifluoracetanhydrid und 1,5ml Triethylamin in 80ml Methylenchlorid2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die rote Lösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wirdmit 150 ml Toluol und 35g SiO₂ versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das anfallende Wasser in einer speziellen

Vorlage aufgefangen wird. Das Toluol wird anschließend abdekandiert und die rohe Titelverbindung mit Methanol extrahiert. Nach chromatographischer Reinigung erhält man die gewünschte Trifluormethylverbindung, die anhand des folgenden

^-NMR-Spektrums identifiziert werden kann:

,OCH;

(CH₂) ₂X⁷ VOCH₃

¹H-NMR (CDCI₃; 250MHz): δ = 7,40, 7,16 (4H, 2d, J = 9Hz, Aryl-H); 6,36 (2H, s, Aryl-H); 5,52, 4,14 (2H, AB-System, J_Ae = 13Hz, CH₂-7-Ring); 3,82,3,81 (9H, 2s,3OCH₃); 2,98 (2H, m, CH₂-4); 2,90 (4H, m, CH₂CH₂); 2,43-2,09 (4H, m, CH₂CH₂-3).

Beispiel 19 Beispiel 19

cis-G-[4-(2-(4.Trifluormethylphenyl)vinyl)phenyl]-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cvclopentat4,5]thieno(3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Das auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsweg erhaltene Stilben-Derivat 5 (s. Reaktionsschema) wird durch Kristallisation aus Diisopropylether in die beiden cis/trans-lsomeren getrennt. Man erhält das entsprechende trans-Stilben-Derivat vom Typ 5 in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 155-157°C (Fraktion A). Das entsprechende cis-Olefin wird durch Eindampfen der Mutterlauge erhalten (Fraktion B) und analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg umgesetzt. Im folgenden werden daher lediglich die Ansatzgrößen und die dazugehörigen Ausbeuten wiedergegeben:

a) Herstellung des Cyanoketons (entsprechend Schritt 6 nach 7 im Reaktionsschema)

30,5g (0,1 mol) des cis-Oleflns (Fraktion B) werden in 100ml Toluol gelöst und mit4,5g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 12,8ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 17,0g (55%d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons vom Schmp.: 95-100°C.

b) Herstellung des Aminoketons (entsprechend Schritt 7 nach 8 im Reaktionsschema)

17,0g (50mmol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten ungesättigten Cyanoketons vom Typ 7 werden mit 4,2g Cyclopentanon und 2,0g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 4,2ml Triethylamin in 54ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend- in Abwandlung von Beispiel 1 - mit 1,2-Dichlorethan verdü nnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit SiO₂ gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 13,9g (62% d.Th.) des ungesättigten Aminoketons (vom Typ 8) als gelbe Kristalle vom Schmp.: 130-132⁰C.

c) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

13,0g (30 mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Aminoketons werden in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,6ml Pyridin versetzt. Danach werden 2,9ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 - erhält man 15,0g (89% d.Th.) des entsprechenden Stilben-Derivats (vom Typ 9) in Form gelber Kristalle (aus Petrolether) vom Schmp.: 95-100 °C.

d) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

15,0g (28 mmol) der nach Verfahrensschritt c) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 300ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 13,5 g der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10 als Rohprodukt, welche im a nschließenden Reaktionsschritt sofort cyclisiert wird.

e) Herstellung des Diazepinons (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)

13,5 g der nach Verfahrensschritt d) hergestellten Aminoverbindung werden in 200 ml Toluol in Gegenwart von 75 g Kieselgel cyclisiert. Die Reaktionsführung gemäß Beispiel 1 führt zu 12,0g (94% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ

f) Herstellung des ungesättigten Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)

6,0g (13,2 mmol) des nach Verfahrensschritt e) hergestellten Diazepinon-Derivates werden in 52ml Pyridin gelöst und mit 4,4g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 6O⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i.Vak. erhält man 3,5g (56% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivats vom Schmp.: 178-180°C.

g) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)

3,5g (7,4mmol) des nach Verfahrensschritt f) hergestellten Diazepinthions werden in 30ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,4ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 2,5g (72% d.Th.) des entsprechenden Hydrazone vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 170°C (Zersetzung), h) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema) 2,5g (5,3 mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Hydrazons werden in 30ml Ethanol suspendiert und mit 2ml OrthoessigsäuretriethylesterzurTitelverbindung umgesetzt, Man erhält nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 1,5g (57% d.Th.) der Titelverbindung in Form von Kristallen vom Schmp.: 192-195°C.

Beispiel 20

trans-6-[4-(2-(4-Trifluormethylphenyl)-vinyl)phenyl]-8,9-dlhydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Die aus der Isomerentrennung gewonnene Fraktion A des 1-Methoxycarbonyl-4-(2-(4-trifluormethylphenyl)-vinyl]benzols (5) aus Beispiel 19 kommt die trans-Konfiguration bezüglich der Substitution des Olefins zu. Die folgenden Umsetzungen mit dem Stilben-Derivat 5 werden in Analogie 2U dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

22,5g (73 mmol) des trans-Olefins (Fraktion A) werden in 75ml Toluol gelöst und mit 3,3g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 9,5ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 19 erhält man 19,0g (83% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons vom Schmp.: 146°C.

12,4g (39 mmol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten Cyanoketons vom Typ 7 werden mit 3,0g Cyclopentanon und 1,4g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 3ml Triethylamin in 39 ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend- in Abwandlung von Beispiel 1 -mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i.Vak. eingeengt und an einer mit SiO₂ gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 9,5g (58% d.Th.) des ungesättigten Aminoketons (vom Typ 8) als gelbe Kristalle vom Schmp.: 197-199°C.

c) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

9,0g (22 mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Aminoketons werden in 100ml Dichlormethan gelöst und mit 1,8ml Pyridin versetzt. Danach werden 2,0ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung -analog Beispiel 19-erhält man 11,0g (95% d.Th.) des entsprechenden Stilben-Derivats (vom Typ 9) in Form gelber Kristalle vomSchmp.:200"C.

d) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

11,0g (20mmol) der nach Verfahrensschritt c) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 200ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 9,0g (93% d.Th.) der entsprechenden ungesättigten Aminoverbindung vom Typ 10 als Kristalle vom Schmp.: 187-190X.

9,0g der nach Verfahrensschritt d) hergestellten Aminoverbindung werden in 300 ml Toluol in Gegenwart von 50 g Kieselgel cyclisiert. Die Reaktionsführung gemäß Beispiel 1 führt zu 8,0g (92% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11.

f) Herstellung des Diazepinthion-Derivates (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)

6,0g (13,2 mmol) des nach Verfahrensschritt e) hergestellten Diazepinon Derivates werden in 52ml Pyridin gelöst und mit 4,4g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 60⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i.Vak. erhält man 1,6g (26% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates vom Schmp.: 265"C.

1,6g (3,4 mmol) des nach Verfahrensschritt 0 hergestellten Diazepinthions werden in 15 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,2ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 1,3g (82% d.Th.) des entsprechenden Hydrazons vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 255"C

h) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)1,3g (2,8mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Hydrazons werden in 10ml Ethanol suspendiert und mit 1 ml Orthoessigsäuretriethylester in die Titelverbindung überführt. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man 1,1g (80% d.Th.) in Form von Kristallen vom Schmp.: 299-301 "C.

Beispiel 21

Die Synthese des Stilben-Derivats 5 erfolgt analog Beispiel 1 und die Auftrennung in diecis/trans-lsomeren analog Beispiel Für die weitere Synthese im vorliegenden Beispiel wird - wie in Beispiel 20 - das entsprechende trans-Stilben-Derivat 5 eingesetzt.

a) Herstellung des Dibromethanderivates vom Typ 6.

22,0 g (72 mmol) des trans-Stilben-Derivats 5 werden in 200 ml Chloroform vorgelegt. Danach werden 2,55 ml Brom zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und danach mit Diisopropylether versetzt. Das dabei kristallin anfallende Bromierungsprodukt wird abgesaugt und getrocknet. Man isoliert 20,2g (87% d.Th.) der entsprechenden Dibromverbindung vom Typ 6 vom Schmp.: 205"C.

b) Herstellung des 1-Methoxycarbonyl-4-{2-(4-trifluormethylphenyl)ethinyl]benzols

20,2g (43 mmol) der nach Verfahrensschritt a) hergestellten Dibromverbindung werden in 170ml n-Butanol gelöst und mit

52g Kaliumhydroxid und 5ml Wasser versetzt und über einen Zeitraum von 3 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 300ml Wasser verdünnt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und i.Vak. eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das Reaktionsprodukt in kristalliner Form abscheidet. Man isoliert 12g (96% d.Th.) des entsprechenden Alkins in Form farbloser Kristalle vom Schmp.: 278-285⁰C.

c) Herstellung des 1-Ethoxycarbonyl-4-(2-(4-trifluorethylphenyl)ethinyl]benzols durch Umesterung

31,0g (106mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Methoxycarbonylbenzol-Derivats werden 8 Stunden lang in einer Mischung aus 150ml Ethanol und 1,2ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die bei dieser Umsetzung anfallende - in dem Reaktionsgemisch unlösliche - Carbonsäure wird isoliert und erneut zur Reaktion gebracht. Anschließend wird das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan

aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Man isoliert 26,0g (76% d.Th.) der Titelverbindung als Kristalle vom Schmp.: 65-68°C.

d) Herstellung des Cyanoketons (entsprechend Schritt 6 nach 7 im Reaktionsschema)

26,0g (81 mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Esters in 90ml Toluol gelöst und mit 3,8g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 11 ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 14,0g (55% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons vom Schmp.: 110-120⁰C.

e) Herstellung des Aminoketons (entsprechend Schritt 7 nach 8 im Reaktionsschema)

14,0g (45 mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Cyanoketons werden 4,0 g Cyclopentanon und 1,85g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 4ml Triethylamin in 51 ml Ethanol versetzt und über einen Zeitraum von 7 Stunden bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 7,3 (40% d.Th.) des Aminoketons (vom Typ 8) als gelbe Kristalle vom Schmp.: 195-200°C.

f) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

7,0g (17 mmol) des nach Verfahrensschritt e) hergestellten Aminoketons werden in 80 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,4ml Pyridin versetzt. Danach werden 1,6ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung - analog Beispiel 1 - erhält man 8,0g (88% d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids in Form gelber Kristalle vom Schmp.: 205-207°C.

g) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

8,0g (15 mmol) des nach Verfahrensschritt f) hergestellten Bromacetylamids werden in 150 ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 6,5 g (92% d.Th.) der entsprechenden ungesättigten Aminoverbindung als Kristalle vom Schmp.: 215-220⁰C.

h) Herstellung des Diazepinons (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)6,5g (13,8mmol) der nach Verfahrensschritt g) hergestellten Aminoverbindung werden in 20OmIToIuOl in Gegenwart von 35g Kieselgel cyclisiert. Die Reaktionsführung gemäß Beispiel 1 führt zu 3,0g (48% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons als Kristalle vom Schmp.: 275"C.

i) Herstellung des Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)3,0g (6.6mmol) des nach h) hergestellten Diazepinon-Derivats werden in 30ml Pyridin gelöst und mit 2,2g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 60⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i. Vak. erhält man 1,0g (32% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivats vom Schmp.: 255°C (Zersetzung).

j) Herstellung der Hydrazono-Verbindung (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)1,0g (2,0 mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Diazepinthions werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,1 g Hydrazinhydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 1,0g (100% d.Th.) des entsprechenden Hydrazons vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 255°C.

k) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)1,0g (2,0mmol) des nach Verfahrensschritt j) hergestellten Hydrazons werden in 10ml Ethanol suspendiert und mit 1 ml Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 0,8g (76% d.Th.) des 6-[4-(2-(4-Trifluormethylphenyl)ethinyl)phenyl]-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thienotriazolo-[3,2-f]-[1,2,4)diazepin in Form von Kristallen vom Schmp. 308-310⁸C.

Beispiel 22

6-(4-(4-Chlor-N-methylanilino)carbonylphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

f-UC

0,9 g (2,5 mmol) der nach Beispiel 8 hergestellten Carbonsäure werden mit 3SO mg 4-Chlor-N-methylanilin, 350mg 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol-Hydrat und 500mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid 2 Tage lang bei Raumtemperatur in 10 ml Dimethylformamid gerührt. Danach wird die resultierende Suspension an Kieselgel adsorptiv filtriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit einer Mischung aus Dichlormethan und 4% Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,4g (33% d.Th.) der Titelverbindung als Kristalle vom Schmp.: 288-C.

Beispiel 23

6-(4-(4-Chlorpheny Ithiomethy l)phenyl)-B.9-dihydro-1 -methyl-4 H, 7 H-cyclopenta[4,5]thieno[3.2-f][1 ^,4)triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

a) 1,75g (5mmol) des nach Beispiel7 hergestellten Alkohols werden in der ersten Reaktionsstufe in 350ml Dichlormethan gelöst und mit 1,5 ml Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Nach dem Separieren und Trocknen der organischen Phase, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1,80 g (98 % d. Th.) der entsprechenden Chlorverbindung in Form von Kristallen mit einem Schmp.: > 300°C.

b) 100mg einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 310mg p-Chlorthiophenol werden in 20ml Tetrahydrofuran vorgelegt und 10 Minuten bei Raumtemperaturgerührt. Nach Zugabe von 800 mg (2,2 mmol) des nach Reaktionsschritt a) hergestellten Chlorids wird die Reaktionsmischung für einen Zeitraum von 5 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und 4% Methanol als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhält 450mg (43% d.Th.) der Titelverbindung als Kristalle vom Schmp.: 153-155"C.

Beispiel 24 6-(4-(4-Chloranilino)phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1.2,4]tria2olo-[4,3.a][1_/4]dia2epin

a) Der nach Beispiel 7 hergestellte Alkohol wird gemäß Beispiel 23, Verfahrensschritt a) in das entsprechende Chlorid überführt.

b) 960mg (2,6mmol) des Chlorids wird in 20ml Dioxan (1,4-Dioxacyclohexan) gelöst, mit 650 mg p-Chloranilin versetzt und unter Rühren eine Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Nach dem Zufügen von 10ml Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird extrahiert und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Abfiltrieren des Trockenmittels i.Vak. eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird an einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule mit einer Mischung aus Dichlormethan und4% Methanol adsorptiv filtriert. Man erhält300 mg (25% d.Th.) der Titelverbindung in Form von Kristallen vom Schmp.: 195-200⁰C.

Beispiel 25

6-(4-(4-Chlorphenylmethylenoxy)phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2_<4]tria20IO'[4,3-a][1,4]diazepin

a) Herstellung des p-Chlorbenzoesäureethylesters

83g (0,6mol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 400ml Ethanol auf Rückflußtemperatur erhitzt. In der Siedehitze wird über einen Zeitraum von 2,5 Stunden Chlorwasserstoff in die Reaktionslösung eingeleitet.

Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird der Alkohol i.Vak. entfernt und der Rückstand anschließend in Diethylether gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels i.Vak. erhält man 100g (100% d.Th.) des p-Chlorbenzoesäureethylesters in Form von Kristallen vom Schmp.: 103-105T.

b) Herstellung des 4-[(p-Chlorphenyl)methylenoxy]benzoesäureethylester

52,1 g (0,3 mol) des nach Reaktionsschritt a) hergestellten Esters werden in 300 ml Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 13,8g einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion versetzt. Man läßt 10 Minuten nachrühren und fügt dann eine Lösung von 50,2g p-Chlorben2ylchlorid in 120ml Dimethylformamid der Reaktionsmischung zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren über einen Zeitraum von 4 Stunden auf 150⁰C. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit 600ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i.Vak. eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel Chromatographien. Man erhält 62g (68% d. Th.) des 4-[(p-Chlorphenyl)methylenoxy]benzoesäureethylesters in Form farbloser Kristalle vom Schmp.: 65-68⁰C.

c) Herstellung des Cyanoketons (entsprechend Schritt 6 nach 7 im Reaktionsschema)

62g (213 mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Esters werden in 200 ml Toluol gelöst und mit 9,7g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) sowie 13,9 ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 30,0g (49% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons vom Schmp.: 129-136T.

d) Herstellung des Aminoketons (entsprechend Schritt 7 nach 8 im Reaktionsschema)

30,0g (105mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Cyanoketons werden mit 8,0g Cyclopentanon und 3,8g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 8,0 mlTriethylamin in 105 ml Ethanol versetzt und anschließend-gemäß Beispiel 1-7 Stunden lang bei 60⁰C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch mit 500ml Dichlormethan verdünnt wird. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Diethylether und Diisoproylether 16,0g (40% d.Th.) des Aminoketons als gelbe Kristalle vom Schmp.: 147-149°C.

e) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

12,3g (32 mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Aminoketons werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,5 ml Pyridin versetzt Danach werden 2,7 ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung und Aufarbeitung-analog Beispiel 1-erhält man 13,0g der entsprechenden Bromacetylverbindung in Form gelber Kristalle vom Schmp.: 183-185°C.

f) Herstellung des Diazepinon-Derivates

9,0 g (18 mmol) der nach Verfahrensschritte) hergestellten Bromacetylverbindung werden in einer Mischung aus 100 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol gelöst und -analog Beispiel 1-1 Stunde lang mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Man läßt das Reaktionsgemisch 5Tage bei Raumtemperatur unter Rühren ausreagieren. Danach wird die Reaktionsmischung i.Vak. eingeengt. Nach mehrmaliger Chromatographie des verbliebenen Rückstandes mit einer Mischung aus Dichlormethan und 2% Methanol an Kieselgel erhält man 300mg (4% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons.

g) Herstellung des Diazepinthions (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)

300mg (0,7mmol) des nach Verfahrensschritt f) hergestellten Diazepinons werden in 7ml Diethylenglykoldimethylether gelöst und mit 130mg Natriumhydrogencarbonat und 180mg Phosphorpentasulfid analog Beispiel 1 zum entsprechenden Diazepinthion-Derivat umgesetzt. Man erhält 0,3g (98% d.Th.) des Reaktionsproduktes in kristalliner Form.

h) Herstellung der Hydrazono-Verbindung (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)300 mg (0,7 mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Diazepinthions werden in 10ml Tetrahydrofuran mit 0,1 ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach der Durchführung der Reaktion in Analogie zu Beispiel 1 erhält man 250 mg (84% d.Th.) des entsprechenden Hydrazons in Form von Kristallen vom Schmp.: 172°C.

i) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)250 mg (0,57 mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Hydrazone werden in 10 ml Ethanol suspendiert und mit0,5 ml Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man 100 mg (40% d.Th.) der Titelverbindung als Kristalle vom Schmp.: 184-186'C.

Beispiel 26 6-(4-(4-Methylphenethyl)phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

Die Synthesedurchführung zur Herstellung der Titelverbindung erfolgt in Analogie zu den in Beispiel 1 bzw. Beispiel 19 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, daß bei der Wittig-Olefinierung (im Reaktionsschema Schritt 4 nach 5) anstelle von p-Trifluormethylbenzaldehyd p-Tolylaldehyd eingesetzt wird.

a) Wittig-Olefinierung (entsprechend Schritt 4 nach 5 im Reaktionsschema)

12,5g einer Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) werden unter Inertgas in 16OmI absolutem Dimethylsulfoxid vorgelegt und gemäß Beispiel 1 mit 140,8 g (0,29 mol) des entsprechenden Phosphoniumsalzes - suspendiert in 290ml Dimethylsulfoxid - und darauf mit 34,8g (0,29mol) p-Tolyaldehyd versetzt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 liefert 62 g (85% d.Th.) des entsprechenden Olefins.

b) Reduktion des Olefins (entsprechend Schritt 5 nach 6 im Reaktionsschema)

Analog Beispiel 1 werden 62g (0,24mol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten Olefins in 11 Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 20°C und Sbar Wasserstoffdruck über einen Zeitraum von4 Stunden hydriert. Man erhält 48,5g (78% d.Th.) des 1,2-Diphenylethanderivats als Kristalle vom Schmp.: 75°C.

48,5g (0,19mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Diphenylethanderivats werden in 180ml Toluol gelöst und mit

8,7g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 25ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 48,0g (96% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons als Kristalle vom Schmp.; 85-90'C.

48,0g (182mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Cyanoketons vom Typ 7 werden mit 14,0g Cyclopentanon und 6,6g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 14ml Triethylamin in 175ml Ethanol versetzt und über einen Zeitraum von 7 Stunden bei 6OX gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend - in Analogie zu Beispiel 19-mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel Chromatographie«. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Oiisopropylether 17,0g (26% d.Th.) des Aminoketons (vom Typ 8) als gelbe Kristalle vom Schmp.: 135-140⁰C.

e) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

18,0g (50mmol) des nach d) hergestellten Aminoketons werden in 200ml Dichlormethan gelöst und mit 4,0ml Pyridin versetzt. Danach werden 4,4 ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung-analog Beispiel 1 -und Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man 17,9g (75%d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids in Form gelber Kristalle vom Schmp.: 142-145"C.

f) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

17,9g (37mmol) der nach Verfahrensschritt e) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 300 ml Essigsäureethylester gelost und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 12,0g (77% d.Th.) der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10 in Form von Kristallen vom Schmp.: 160-162"C.

g) Herstellung des Diazepinon-Derivats (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)

12,0g (28,6mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Aminoverbindung werden in 250ml Toluol in Gegenwart von 60g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 6,5g (57 % d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 232"C.

h) Herstellung des Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 21 im Reaktionsschema)6,5g (16mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Diazepinon-Derivats werden in 65ml Pyridin gelöst und mit 5,5g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 6O⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem Entfernen des Extraktionsmittels i.Vak. erhält man 4,0g (59% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates vom Schmp.: 212-215X.

i) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)4,0g (9,6mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Diazepinthions werden in 40ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,5ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 2,6g (65% d.Th.) des entsprechenden Hydrazone vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 218°C.

j) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)2,6g (6,3mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Hydrazone werden in 30 ml Ethanol suspendiert und mit 2 ml Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält 2,2g (80% d.Th.) in Form von Kristallen vom Schmp.: 203⁰C.

Beispiel 27 6-[4-(4-lsobutylphenethyl)phenyl]-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

Die Synthesedurchführung zur Herstellung der Titelverbindung erfolgt im wesentlichen in Analogie zu den in Beispiel 1 bzw. Beispiel 19 beschriebenen Verfahren.

a) Herstellung des p-lsobutylbenzaldehyds

Eine Mischung aus 117,4g (0,87 mol) Isobutylbenzol und 180 ml Benzol wird im Autoklaven vorgelegt. Anschließend wird die Lösung unter einem Chlorwasserstoffdruck von ca. 2 bis 3 bar mit Chlorwasserstoff gesättigt. Danach wird Kohlenmonoxyd bis zu einem Druck von 35bar aufgepreßt. Nach einem anfänglichen Druckabfall wird im Autoklaven für einen Zeitraum von 4 Stunden erneut ein Kohlenmonoxid-Druck im Bereich von 35 bis 39bar eingestellt. Nach dem Entspannen wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus 1,1 kg Eis und 10ml konzentrierter Salzsäure getropft. Anschließend wird die organische Phase separiert und mit Wasser und danach mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen.

Nach dem Trocknen und Einengen der Lösung destilliert man den verbliebenen Rückstand im Wasserstrahlvakuum und erhält 55g (39% d.Th.) des p-lsobutylbenzaldehyds Sdp.4o_mt>af: 132-140⁰C.

b) Wittig-Olefinierung (entsprechend Schritt 4 nach 5 im Reaktionsschema)

12,5g einer Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) werden unter Inertgas in 150ml absolutem Dimethylsulfoxid vorgelegt und gemäß Beispiel 1 mit 140,8g (0,29mol) des entsprechenden Phosphoniumsalzes - suspendiert in 290ml Dimethylsulfoxid - und darauf mit47,0g (0,29mol)4-lsobutylbenzaldehyd versetzt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 liefert 68g (80% d.Th.) des entsprechenden Olefins.

c) Reduktion des Olefins (entsprechend Schritt 5 nach 6 im Reaktionsschema)

Analog Beispiel 1 werden 68g (0,23mol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Olefins in 11 Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator 5 Stunden lang bei 20°C und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Man erhält 58.0g (85% d.Th.) des entsprechenden 1,2-Diphenylethanderivats als Öl.

58,0g (196mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten 1,2-Diphenylethanderivats werden in 185ml Toluol gelöst und mit 8,9g einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion und 25,4 ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 83,0g (83% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons als Öl.

48,0mg (162mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Cyanoketons vom Typ 7 werden mit 12,4g Cyclopentanon und 5,8g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 12,4ml Triethylamin in 160ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60^CC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend - in Analogie zu Beispiel 19- mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether 17,5g (27%d.Th.) des Aminoketons (vom Typ 8) als gelbe Kristalle vom Schmp.: 108-110⁰C.

f) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 und 9)

17,0 g (42 mmol) des nach Verfahrensschritt e) hergestellten Aminoketons werden in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 3,4ml Pyridin versetzt. Danach werden 3,3 ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung -analog Beispiel 19- erhält man 18,5g (84% d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids als Öl.

g) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

18,5g (35 mmol) der nach Verfahrensschrittf) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 150ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 16,0g (98% d.Th.) der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10 in Form von Kristallen vom Schmp.: 133-135⁰C.

h) Herstellung des Diazepinon-Derivats (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)16,0 g (35 mmol) nach Verfahrensschritt g) hergestellten Aminoverbindung werden in 200 ml Toluol in Gegenwart von 80g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsdurchführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 10,0g (65% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 218°C.

i) Herstellung des Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema) 9,0g (20mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Diazepinon-Derivates werden in 165mlDiethylenglycoldimethylether gelöst und mit 3,5g Natriumhydrogencarbonat sowie mit 5,5g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird-wie in Beispiel 1 beschrieben- behandelt. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Diethylether erhält man 5,2g (56% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates als Kristalle vom Schmp.: 218°C.

j) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)5,2 g (11,0 mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Diazepinthions werden in 40 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,7ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 und Umkristallisieren aus Diethylether erhält man 4,8g (93% d.Th.) des entsprechenden Hydrazons vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 198-200°C (Zersetzung)

k) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)4,8g (10,0mmol) des nach Verfahrensschritt)) hergestellten Hydrazons werden in 30ml Ethanol suspendiert und mit3ml OrthoessigsäuretriethylesterzurTitelverbindung umgesetzt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester 4,4g (87% d.Th.) der Titelverbindung in Form von Kristallen vom Schmp.: 210°C.

Beispiel 28 6-(4-Phenethvlphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopönta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]diazepin

Die Synthesedurchführung 2ur Herstellung der Titelverbindung erfolgt in Analogie zu den in Beispiel 1 bzw. Beispiel 19

beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, daß bei der Wittig-Olefinierung (im Reaktionsschema Schott 4 nach 5) Benzaldehydanstelle von p-Trifluormethylbenzaldehyd eingesetzt wird.

a) Wittig-Olefinierung (entsprechend Schritt 4 nach 5 im Reaktionsschema)

8,7g einer Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) werden unter Inertgas in 100ml absolutem Dimethylsulfoxid vorgelegt und gemäß Beispiel 1 mit 98g (0,2mol) des entsprechenden Phosphoniumsalzes- suspendiert in 200ml Dimethylsulfoxid- und darauf mit 21,5g Benzaldehyd versetzt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 liefert 30,2 g (48% d.Th.) des entsprechenden Olefins als Öl.

b) Reduktion des Olefins (entsprechend Schritt 5 nach 6 im Reaktionsschema)

Analog Beispiel 1 werden 30,2g (0,13mol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten Olefins in 700ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator über einen Zeitraum von 3,5 Stunden bei 20⁰C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man erhält 30,6g (100% d.Th.) des 1,2-Diphenylethanderivats als Öl.

30,5g (125mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Diphenylethanderivats werden in 120 ml Toluol gelöst und mit 5,7g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 16,4ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung-analog Beispiel 1 -erhält man 19,0g (61 % d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons als Kristalle vom Schmp.: 80-83⁰C.

19,0 g (76mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Cyanoketons vom Typ 7 werden mit 5,8 g Cyclopentanon und 2,8g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 5,8ml Triethylamin in 76ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend - in Analogie zu Beispiel 19 — mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Oiisopropylether 9,2 g (35% d.Th.) des Aminoketons (vom Typ8) als gelbe Kristalle vom Schmp.: 118-121 "C.

e) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

9,5g (27 mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Aminoketons werden in 85 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,2 ml Pyridin versetzt. Danach werden 2,3ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung — analog Beispiel 19- und Umkristallisieren aus Diethylether erhält man 12,0g (94% d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids in Form gelber Kristalle vom Schmp.: 108°C.

f) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

12,0g (26mmol) der nach e) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 150ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 9,5g (92% d.Th.) der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10, welche ohne weitere Reinigungsmaßnahmen im anschließenden Reaktionsschritt cyclisiert wird.

g) Herstellung des Diazepinon-Derivates (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)

9,5g (24mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Aminoverbindung werden in 200 ml Toluol in Gegenwart von 50g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsdurchführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt nach dem Umkristallisieren aus Diethylether zu 5,2g (57% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 192-195°C.

h) Herstellung des Diazepinthion-Derivates (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema) 3,9g dOmmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Diazepinon-Derivates werden in 80mlDiethylenglycoldimethytether gelöst und mit 1,7 g Natriumhydrocarbonat sowie mit 2,5 g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischu ng wird - wie in Beispiel 1 beschrieben - behandelt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 3,7 g (91 % d. Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates als Kristalle vom Schmp.: 225°C

i) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)3,7 g (92 mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Diazepinthions werden in 60 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,5 ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man nachdem Versetzen der Reaktionslösung mit 800ml Diethylether 2,4g (65% d.Th.) des entsprechenden Hydrazone vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 175°C.

j) Herstellung der Titel verbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)2,4 g (6,0mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Hydrazone werden in 30 ml Ethanol suspendiert und mit 2 ml Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Diethylether 1,2 g (47% d.Th.) in Form von Kristallen. Schmp. 198°C.

Beispiel 29 6-(4-Benzylphenyl)-8,9dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta-[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

a) Herstellung von 4-Benzoylbenzoesäure

50,0g (260 mmol) 4-Methylbenzophenon werden in 260 ml Eisessig vorgelegt und auf 100"C erhitzt. Danach wird eine Lösung von 70g Chrom-VI-oxid in einer Mischung aus 160ml Wasser, 260ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure langsam zugetropft.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch langsam in 4I Eiswasser gegossen, wobei die Säure in Form von Kristallen ausfällt. Man erhält 40g (69% d.Th.) der 4-Benzoy!benzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp. 188X.

b) Herstellung der4-Benzylbenzoesäure

34,0g (IBOmrnol) der 4-Benzoylben2oesäure werden in 400ml Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von 7,0g Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) bei 20 °C und unter einem Wasserstoffdruck von 5bar über einen Zeitraum von 3 Stunden hydriert. Nach dem Entspannen wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Man erhält 30,0g (94% d. Th.) der 4-Benzy!benzoesäure als farblose Kristalle.

c) Herstellung des4-Benzylben2oesäureethylesters

35,0g (165mmol) der 4-Benzylbenzoesäure werden in 100ml Ethanol gelöst und mit 2ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und unter Rühren über einen Zeitraum von 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Ethanolsi. Vak. wird der verbliebene Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird separiert, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Diejenigen Eluate, die einen einheitlichen Hauptfleck im Dünnschichtchromatogramm aufweisen, werden vereinigt und vom Elutionsmittel befreit. Man erhält auf diese Weise 35,7g (90% d.Th.) des Esters als Öl.

Die nachfolgenden Verfahrensschritte werden in Analogie zu den in Beispiel 1 bzw. Beispiel 19 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

35,7g (148mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Benzoesäureester werden in UOmlToluol gelöst und mit6,7g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 19,2 ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung-analog Beispiel 1 erhält man 25,0g (72% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons als Kristalle vom Schmp.: 102-104⁰C.

23,5 g dOOmmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Cyanoketons werden mit 7,7 g Cyclopentanon und 3,6g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 7,7 ml Triethylamin in 100ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend-in Analogie zu Beispiel 19-mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 12,6g (38% d.Th.) des Aminoketons als Kristalle vom Schmp.: 115-120⁰C.

f) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritte nach 9)

10,0g ßOmmol) des nach Verfahrensschritte) hergestellten Aminoketons werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,4ml Pyridin versetzt. Danach werden 2,6ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung und Aufarbeitung—analog Beispiel 1 -erhält man 10,5g (75% d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids in Form von Kristallen von Schmp.: 113-115"C.

g) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

10,5g (23mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 200ml Essigsäureethylverbindung gelöst und analog Beispiel 19 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man 7,0g (78% d.Th.) der entsprechenden Aminoverbindung in Form von kristallen vom Schmp.: 118-121⁰C.

h) Herstellung des Diazepinon-Derivats (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema) 7,0g (18 mmol) der nach Verfahrensschritt g) hergestellten Aminoverbindung werden in 150 mlToluol in Gegenwart von 35g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsführung auf Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 5,5g (82% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 246°C.

i) Herstellung des Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema) 5,5g (4,7mmol) des nach Vsrfahrensschritt h) hergestellten Diazepinon-Derivats werden in 120ml Diethylenglycoldimethylether gelöst und mit 3,6g Phosphorpentasulfid sowie mit 2,5g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird-wie in Beispiel 1 beschrieben-behandelt. Nach der Aufarbeitung erhält man 5,5g (96%d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates als Kristalle.

j) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema) 5,5g (14,0mmol) des nach i) hergestellten Diazepinthions werden in 90ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,8ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 4,5g (82% d.Th.) des entsprechenden Hydrazone vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 205°C.

k) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema) 4,5g (12,0mmol) des nach Verfahrensschritt j) hergestellten Hydrazone werden in 50ml Ethanol suspendiert und mit 3ml Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält 3,3g (69% d.Th.) der Titelverbindung in kristalliner Form. Schmp.: 204-206⁰C

Beispiel 30

Das Herstellungsverfahren der Titelverbindung wrid in Analogie zu Beispiel 29 durchgeführt. Anstelle von 4-Benzoylbenzoesäure wird jedoch 3-Benzoylben2oesäure eingesetzt.

a) Herstellung der3-Benzylbenzoesäure

40,0g (176mmol) des 3-Carboxybenzophenon werden in400mlTetrahydrofurangelöSt und in Gegenwartvon8,0g Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) bei 20°C über einen Zeitraum von 3 Stunden bei 20⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 5bar hydriert. Nach dem Entspannen wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Man erhält 37,0 g (98% d.Th.) der 3-Benzylbenzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp,: 107-108⁰C.

b) Herstellung des 3-Benzylbenzoesäureethylesters

37,0g (174mmol) der 3-Benzylbenzoesäure werden in 100ml Ethanol gelöst und mit 2ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und unter Rühren über einen Zeitraum von 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Ethanols i.Vak. wird der verbliebene Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird separiert, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel Chromatographien. Diejenigen Eluate, die einen einheitlichen Hauptfleck im Dünnschichtchromatogramm aufweisen, werden vereinigt und vom Elutionsmittel befreit. Man erhält 23,7g (57% d.Th.) des Esters als gelbes Öl. Die nachfolgenden Verfahrensschritte werden wiederum in Analogie zu Beispiel 1 bzw. Beispiel 19 durchgeführt.

23,5g (0,1 mol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Benzoesäureesters werden in 90mlToluol gelöst und mit 4,5g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 13ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man i4,0g(61 % d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons als Kristalle vom Schmp.: 102-104°C.

14,0 g (60mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Cyanoketons werden mit 4,6g Cyclopentanon und 2,2 g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 4,6ml Triethylamin in 60ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend-in Analogie zu Beispiel 19-mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i.Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 9,3g (47% d.Th.) des Aminoketons als Kristalle vom Schmp.: 140-142⁰C.

e) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritte nach 9)

9,0g (27mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Aminoketons werden in 100ml Dichlormethan gelöst und mit

2.2 ml Pyridin versetzt. Danach werden 2,1 ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 - und Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man 10,0 g (82% d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids als Öl.

f) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

10,0g (22mmol) der nach Verfahrensschritt e) hergestellten Bromacelylverbindung werden in 150ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 7,0 g (81 % d. Th.) der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10 als Öl, welches im anschließenden Reaktionsschritt cyclisiert wird.

g) Herstellung des Dia2epinon-Derivats (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)

7,0 g (18mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Aminoverbindung werden in 150 ml Toluol in Gegenwart von 40g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt nach dem Umkristallisieren aus Ether zu 6,3g (94% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 210-212⁰C.

h) Herstellung des Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema) 6,3g (17mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Diazepinon-Derivats werden in 138ml Diethylenglycoldimethylether gelöst und mit 4,1 g Phosphorpentasulfid sowie mit 2,9 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird-wie in Beispiel 1 beschrieben - behandelt und aufgearbeitet. Man erhält 6,3g (96% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivats als Kristalle.

i) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)

6.3 g (16,2 mmol) des nach h) hergestellten Diazepinthions werden in 60 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,9 ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 4,6g (73% d.Th.) der entsprechenden Hydrazonoverbindung vom Typ 13 in Form von Kristallen vom Schmp.:

190-192⁰C

j) Herstellung der Titel verbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema) 4,6g (12,0mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Hydrazone werden in 30 ml Ethanol suspendiert und mit 3 ml Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält 4,4g (90% d.Th.) als Kristalle vom Schmp.: 213-215°C.

Bespiel 31 6-(4-lsobutylphenyl).8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-eyclopenta[4,5Jthieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

Die Darstellung von 4-lsobutylbenzaldehyd erfolgt in Analogie zu Beispiel 27:

a) Herstellung der 4-lsobutylbenzoesäure

70,0g (430mmol) 4-lsobutylbenzaldehyd werden in 11 2N Natronlauge vorgelegt und nach der Zugabe von 45,3g Kaliumpermanganat 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende dunkle Suspension wird über Kieselgel/Kohle abgesaugt. Nach Ansäuern des Filtrats mit Salzsäure erhält man 34g (44% d.Th.) der 4-lsobutylbenzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp.: 133-140⁰C. <

b) Herstellung des 4-lsobutylbenzoesäureethylesters

34,0g (190mmol) der 4-lsobutylbenzoesäure werden in 100ml Ethanol gelöst und mit 2ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und unter Rühren über einen Zeitraum von 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Ethanols i, Vak. wird der verbliebene Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird separiert, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Diejenigen Eluate, die einen einheitlichen Hauptfleck im Dünnschichtchromatogramm aufweisen, werden vereinigt und vom Elutionsmittel befreit. Man erhält 27,0g (69% d.Th.) des Esters als Öl. Die nachfolgenden Verfahrensschritte werden in Analogie zu Beispiel 1 bzw. Beispiel 19 durchgeführt.

27,0 g (131 mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Benzoesäureesters werden in 125 ml Toluol gelöst und mit 6,0 g Natriumhydrid-Dispersion (5S%ig) und 17 ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 21,0g (80% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons.

21,0g (104mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Cyanoketons werden mit 8,0g Cyclopentanon und 3,7g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 8ml Triethylamin in 100 ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsge/nisch wird anschließend- in Analogie zu Beispiel 19 - mit 1,2 Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit SiOj gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether 6,3g (20% d.Th.) des Aminoketons (vom Typ 8) als Kristalle vom Schmp.: 126"C.

e) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

6,0g (20mmol) des nach d) hergestellten Aminoketons werden in 70ml Dichlormethan gelöst und mit 1,6ml Pyridin versetzt. Danach werden 1,6ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung-analog Beispiel 1 -und Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man 7,8g (93% d.Th.) des entsprechenden Bromacetylamids als Kristalle.

f) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

7,8 g (37 mmol) der nach Verfahrensschritte) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 6,5g (98% d.Th.) der entsprechenden Aminoverbindung als schaumiges Öl (Schaum).

6,5g (18mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Aminoverbindung werden in 200ml Toluol in Gegenwart von 40g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 5,5g (92% d.Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form eines schaumigen Öls.

h) Herstellung des Diazepinthion-Derivates (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)5,5g (16mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Diazepinon-Derivates werden in 65 ml Pyridin gelöst und mit 5,5g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 60"C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i. Vak. erhält man 2,1 g (36% d. Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates als Kristalle vom Schmp.: 195-200⁰C.

2,1 g (6,0 mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Diazepinthions werden in 20 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,4ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man nach dem Umkristallisieren aus Diethylether 1,3g des entsprechenden Hydrazons vom Typ 13 als Kristalle.

j) Herstellung der Titel verbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)

1,3 g (3,8 mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Hydrazons werden in 20 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert und mit 1 ml OrthoessigsäuretriethylesterzurTitelverbindung umgesetzt. Man erhält 1,0g (70% d. Th.) in Form von farblosen Kristallen vom Schmp.: 190-192°C.

Beispiel 32 6-[4-((4-Phenethyl)phenethyl)phenethyl]-8,9-dihydro.1-methyl-4H,7H.cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1.2,4]triazolo[4^-a][1,4]diazepin

a) Herstellung des 4-[2-(4-Diethoxyphenyl)ethenyl]benzoesäuremethylesters (1. Wittig-Olefinierung) und Überführung in den freien Aldehyd.

12,5g einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion werden unter Inertgas in 150ml absolutem Dimethylsulfoxid vorgelegt und mit 140,8g (287mmol) des in Beispiel 1 beschriebenen Phosphoniumsalzes-suspendierend in 300ml Dimethylsulfoxid - und anschließend mit 57,7 (290mmol> Diethoxymethanbenzaldehyd versetzt. Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1. Das resultierende Diethylacetal wird anschließend in Methanol gelöst und mittels verdünnter Salzsäure in den freien Aldehyd überführt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsmedium i. Vak. entfernt; der verbliebene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase, dem Abfiltrieren des Trockenmittels und dem Abdestillieren des Lösungsmittels i. Vak. wird das Gemisch der beiden Stilben-Isomeren durch Kristallisation aus Diisopropylether in die Isomeren getrennt. Man erhält zunächst 35g des entsprechenden cis-lsomeren in Form farbloser Kristalle. Nach dem Einengen der Mutterlauge erhält man 24g des transisomeren als Kristalle vom Schmp.: 145-148°C.

b) Herstellung des 1-(2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-ethyl)-4-phenylethenylbenzols (2. Wittig-Olefinierung)

Der nach Verfahrensschritt a) erhaltene Aldehyd (trans-lsomeres) wird analog Beispiel 1 einer weiteren Wittig-Olefinierung

unterworfen:

5,7g einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion werden unter Schutzgasatmosphäre in 75ml Dimethylsulfoxid vorgelegt, mit61,9g (143 mmol) des in Beispiel 1 beschriebenen Phosphoniumsalzes - suspendiert in 150 ml Dimethylsulfoxid - sowie mit38,0g (143 mmol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten Aldehyds versetzt. Nach Reaktionsdurchführung und

Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man 19g (39% d. Th.) des im Titel bezeichneten Benzolderivats als gelbe Kristalle vom Schmp.: 110°C, welches in Analogie zu Beispiel 19 weiter umgesetzt wird.

c) Reduktion des Diolefins

19g (55mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Diolefins werden in 250ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 20°C und 5bar Wasserstoffdruck 2 Stunden lang hydriert. Man erhält 18,7g (78% d. Th.) des 1,4-Diphenethylbenzol-Derivats als farblose Kristalle vom Schmp.: 97-100°C.

18,7 g (54 mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Diphenylethanderivats werden in 100 ml Toluol gelöst und mit 2,4g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 7ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 9,0g (47% d. Th.) des entsprechenden Cyanoketons als Kristalle vom Schmp.: 128-130'C.

9,0g (25 mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Cyanoketons vom Typ 7 werden mit 2,0g Cyclopentanon und 0,9 g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 2 ml Triethylamin in 50ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend - in Analogie zu Beispiel 19 - mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether3,5g (30% d. Th.) des Aminoketons (vom Typ 8) als Kristalle vom Schmp.: 115-12O⁰C.

f) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9)

4,6g dOmmol) des nach Verfahrensschritte) hergestellten Aminoketons werden in 50ml Dichlormethan gelost und mit 0,80ml Pyridin versetzt. Danach werden 0,87ml ßromacetylbromid 2ugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung -analog Beispiel 19- und Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man 5,0g (86% d. Th.) des entsprechenden Bromacetylamids in Form gelber Kristalle vom Schmp.: 112-116⁰C,

g) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10)

5,0g (96mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 100ml Essigsaureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 4,4g (99% d. Th.) der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10, welche im anschließenden Reaktionsschritt cyclisiert wird, h) Herstellung des Diazepinon-Derivates (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)4,4g (8mmol) der nach Verfahrensschritt g) hergestellten Aminoverbindung werden in 150ml Toluol in Gegenwart von 25 g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 3,4g (80% d. Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 210-215⁰C.

i) Herstellung des Diazepinthion-Oerivates (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)3,4g (7mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Diazepinon-Derivates werden in 27 ml Pyridin gelöst und mit 2,3 g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 60⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i. Vak. erhält man 2,6g (74% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates als Kristalle vom Schmp.: 190"C.

j) Herstellung der Hydrazono-Verbindung vom Typ 13 (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)2,6g (5mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Diazepinthions werden in 30ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,3ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 erhält man 2,5g (97% d. Th.) des entsprechenden Hydrazone vom Typ 13.

k) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)2,5g (5mmol) des nach Verfahrensschritt j) hergestellten Hydrazone werden in 20ml Ethanol suspendiert und mit 2 ml Orthoessigsäureethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält 0,4g (15% d. Th.) in Form von Kristallen vom Schmp · 228°C.

Beispiel 33

4-Methyl-6-(3_>4_>5-trimethoxyphenethyl)-phenyl-8_>9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4_>5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3· a][1,4]diazepin

N— N

Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung ist das in Beispiel 4 als Zwischenprodukt synthetisierte Aminoketon.

a) Acylierung des Aminoketons (analog Schritt 8 nach 9 im Reaktionsschema)

16,1 g (37mmol) des nach Beispiel 4 hergestellten Aminoketons werden mit 3,3g Pyridin in 200 ml Dioxan(1,4-Dioxacyclohexan) vorgelegt und tropfenweise mit 3,9 ml 2-Chlorpropionsäurechlorid versetzt. Man rührt 2 Stunden bei

Raumtemperatur nach und filtriert die Reaktionslösung anschließend über Kieselgur. Nach dem Einengen des Filtrats Chromatographien man den Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule (Flash-Chromatographie) mit einer Mischung

aus Dichlormethan und 2% Methanol als Elutionsmittel. Nach dem Einengen des Eluats und Umkristallisieren aus

Diisopropylether erhält man 18,4 (95%d.Th.) des entsprechenden Priopionsäureamids als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt

138-140°C.

b) Halogenaustausch (Finkelstein-Reaktion)

18,4g (35mmol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten Säureamids werden in 290ml Aceton gelöst und mit 10,5g Natriumiodid versetzt und über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abdestillierendes Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase wird separiert und getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Nach dem Verreiben des Rückstandes mit Diethylether erhält man 14,2g (66% d.Th.) des entsprechenden Jod-Derivats als Kristalle vom Schmelzpunkt 165-167°C.

c) Herstellung der Aminoverbindung (entsprechend Schritt 9 nach 10)

3,9g (37mmol) der nach Verfahrensschritt b) hergestellten Jodverbindung werden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst und über einen Zeitraum von 2 Stunden mit gasförmigem Ammoniak behandelt und anschließend 8 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels i. Vak. erhält man 4,0g der entsprechenden Aminoverbindung als Rohprodukt, welche ohne weitere Reinigungsschritte im anschließenden Reaktionsschritt cyclisiert wird.

d) Herstellung des Methyldiazepinon-Derivats (Cyclisierung entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)

4,0g (ca. 6mmol) des aus Verfahrensschritt c) resultierenden Rohproduktes werden in 100 ml Toluol in Gegenwart von 20g Kieselgel über einen Zeitraum von 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abdekantieren des Toluols wird das Reaktionsprodukt durch dreimaliges Auskochen des Kieselgels mit Methanol extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Extraktionsmittels i. Vak. wird der feste Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben, wonach man 1,8g (62% d.Th.) des entsprechenden Diazepinon-Derivats in Form gelb-brauner Kristalle vom Schmp.: 265"C erhält. Die weiteren Umsetzungen zur Herstellung der Titelverbindung werden in Analogie zu Beispiel 19 durchgeführt.

e) Herstellung des Diazepinthion-Derivats (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)

1,0g (2 mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Methyldiazepinon-Derivats werden in 15ml Pyridin gelöst und mit 0,5g Phosphorpentasulfid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von zwei Stunden auf 60⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i. Vak. erhält man 0,Sg (48% d.Th.) des entsprechenden Diazepinthion-Derivates als rotbraunes Öl.

f) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 12 nach 13 im Reaktionsschema)

0,5g (1 mmol) des nach Verfahrensschritt e) hergestellten Diazepinthions werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,1 ml Hydrazin-Hydrat versetzt und über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der

Reaktionslösung i. Vak. wird der Rückstand in 10ml Ethanol aufgenommen und mit 0,4g Orthoessigsäuretriethylester versetzt und füreinen Zeitraum vor» 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i.Vak. erhält man 0,1 g (19% d. Th.) der Titel verbindung als Schaum.

Beispiel 34

6-(4-Trifluormethylphenethyl)-phenvl-1,11-dimethvl-2,3,4,5-tetrahydro-8-H-pyrido[4',3':4,5Jthieno[3,2-(]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

Schmp.: 160 -162⁰C

a) Herstellung des Aminoketons (vom Typ 8) 5,0g (44mmol) N-Methylpiderin-4-on, 13,9g |44mmol) 1-(p-CyanomethylcarbonylphenylW-lp-trifluormethylphenyOethan, 1,4g (44mmol) Schwefel und 8,9g (88mmol)Triethylamin werden in 200ml Ethanol vorgelegt und über einen Zeitraum von 5 Stunden bei einer Temperatur von 60⁰C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung i.Vak. eingeengt und der Rückstand mit Dichlorm ethan aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel/Aktivkohle abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der verbliebene Rückstand an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und ca. 2 bis 4% Methanol adsorptiv filtriert. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Man erhält 8,4g (43% d. Th.) des Aminoketons in Form gelb-beiger Kristalle.

b) Herstellung der Bromacetylverbindung (entsprechend Schritt 8 nach 9 im Reaktionsschema)

2,0g (4mmol) des nach Verfahrensschritt a) erhaltenen Aminoketons werden mit 45ml Toluol gelöst und mit 4,0g (20mmol) Bromacetylbromid versetzt und über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung abgekühlt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden mit Toluol gewaschen und trocken gesaugt (Schmp.: 175-177⁰C). Das Reaktionsprodukt ohne weitere Reinigungsschritte in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.

c) Herstellung der Aminoverbindung (entsprechend Schritt 9 nach 10 im Reaktionsschema)

Die gesamte in Verfahrensschritt b) erhaltene Menge des Bromacetylamids wird in 200ml Essigsäureethylester vorgelegt. In diese Lösung wird über einen Zeitraum von 4 Stunden gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung 2weimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und nach dem Entfernen des Trockenmittels i.Vak. eingeengt. Man erhält 1,6g der Aminoverbindung als braunen schaumigen Rückstand.

Herstellung des Diazepinon-Derivats (entsprechend Schritt 10 nach 11 im Reaktionsschema)

1,6g der nach Verfahrensschritt c) hergestellten Aminoverbindung werden in 100 ml Toluol in Gegenwart von 18g Kieselgel über einen Zeitraum von 6 Stunden am Wasserabscheider auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird das Toluol abdekantiert, das Kieselgel wird dreimal mit Methanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kieselgel/Aktivkohle abgesaugt und i.Vak. eingeengt.

Der verbliebene Rückstand wird an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und ca. 2-6% Methanol adsorptiv filtriert. Man erhält 0,9 g des Diazepinon-Derivates in Form eines braunen Schaumes. Herstellung des Diazepinthions (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)2,4g (5mmol) des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Diazepinons werden in 20ml Pyridin gelöst und mit 1,7g Phosphorpentasulfid versetzt Analoge Reaktionsführung und Aufarbeitung-wie in Beispiel 19 beschrieben - liefert 0,8 (32% d.Th.) des Diazepinthion-Derivats als schaumiges Öl.

Herstellung der Titelverbindung via Hydrazon (entsprechend Schritt 12 via 13 nach 14 im Reaktionsschema) 0,8g (1,6mmol) des nach Verfahrensschritte) hergestellten Diazepinthions werden in lOmlTetrahydrofuran gelöst und mit 0,1 ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Reaktionsführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 0,8g des entsprechenden Hydrazone, die anschließend in 10ml Ethanol gelöst wird und mit 1,0g Orthoessigsäuretriethylester zur Titelverbindung Umgesetzt werden. Zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird die Lösung eingedampft und der verbliebene Rückstand in einer Mischung aus 20ml Wasser und 3ml 2 N Salzsäure aufgenommen

Die Mischung wird mit Dichlormethan gewaschen.

Anschließend wird die wäßrige Phase leicht alkalisch gestellt. Die bei einem pH-Wert von ca. 7 bis 8 ausfallende Titelverbindung, wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, über Kieselgel/ Aktivkohle abgesaugt und i.Vak. eingeengt. Man erhält auf diese Weise 0,5g (60% d.Th.) der Titelverbindung als Schaum.

Beispiel 35

6-(4-Thlenylethylphen yl)-8,9-dihydr o-1 -methyl-4 H,7 H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-fJ[1,2,4JtHaZoIo-[O-S][1,4]diazepin

Die Synthesedurchführung zur Herstellung der Titel verbindung erfolgt in Analogie zu dem in Beispiel 1 bzw. Beispiel 19 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, daß bei der Wittig-Olefinierung (im Reaktionsschema Schritt4 nach 5) anstelle von p-Trifluormethylbenzaldehyd Thiophen-2-aldehyd eingesetzt wird.

a) Wittig-Olefinierung (entsprechend Schritt 4 nach 5 im Reaktionsschema)

12,5g einer Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) werden unter Inertgas in 150ml absolutem Dimethylsulfoxid vorgelegt und gemäß Beispiel 1 mit 140,8 g (287 mmol) des entsprechenden Phosphoniumsalzes- suspendiert in 300 ml Dimethylsulfoxid - und darauf mit27,3ml (300mmol) Thiophen-2-aldehyd versetzt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 liefert 16,7g (23% d.Th.) des entsprechenden Olefins in der trans-Konfiguration (Isomerentrennung S.Beispiel 19)

b) Reduktion des Olefins (entsprechend Schritt 5 nach 6 im Reaktionsschema)

Analog Beispiel 1 werden 13g (53mmol) des nach Verfahrensschritt a) hergestellten trans-Olefins in 20OmI Tetrahydrofuran in Gegenwart von 2,6g Palladium auf Kohle (10% Pd-Gehalt) als Katalysator bei 20°C und 5bar Wasserstoffdruck über einen Zeitraum von 2,5 Stunden lang hydriert. Man erhält 12,0g (92% d.Th.) des hydrierten Produktes als Öl.

13,9g (56,4mmol) des nach Verfahrensschritt b) hergestellten Diphenylethanderivats werden in 56ml Toluol gelöst und mit 2,5g Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) und 7,3ml Acetonitril versetzt. Nach der Reaktionsdurchführung analog Beispiel 1 erhält man 8,3g (58% d.Th.) des entsprechenden Cyanoketons vom Schmp.: 97-105⁰C.

18,4g (72mmol) des nach Verfahrensschritt c) hergestellten Cyanoketons werden mit 5,7 g Cyclopentanon und 2,6g Schwefel in Dimethylformamid vermischt sowie mit 5,7 ml Triethylamin in 140ml Ethanol versetzt und 7 Stunden bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend-in Analogie zu Beispiel 19-mit1,2-Dichlorethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und an einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmrttel chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Dlisopropylether 6,5g (26% d. Th.) des Aminoketons (vom Typ 8) als Kristalle vom Schmp.: 110-113'C.

e) Herstellung des Bromacetylamids (entsprechend Schritt 8 nach 9 im Reaktionsschema)

6,5g (18mmol)des nach Verfahrensschritt d) hergestellten Aminoketons werden in 90ml Dichlormethan gelöst und mit 1,5ml Pyridin versetzt. Danach werden 1,6ml Bromacetylbromid zugetropft. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung-analog Beispiel 19 - und Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man 7,0g (80% d. Th.) des entsprechenden Bromacetylamids als Öl.

f) Herstellung des Amino-Derivats (entsprechend Schritt 9 nach 10 im Reaktionsschema)

7,0 g (15 mmol) der nach Verfahrensschritte) hergestellten Bromacetylverbindung werden in 140 ml Essigsäureethylester gelöst und analog Beispiel 1 mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach der weiteren Reaktionsdurchführung gemäß Beispiel 1 erhält man 6,0g (99% d. Th.) der entsprechenden Aminoverbindung vom Typ 10, welche ohne weitere Reinigungsschritte im anschließenden Reaktionsschritt cyclisiert wird.

6,0g (15 mmol) der nach Verfahrensschritt f) hergestellten Aminoverbindung werden in 100ml Toluol in Gegenwart von 30 g Kieselgel cyclisiert. Die weitere Reaktionsdurchführung und Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 führt zu 3,7g (63% d. Th.) des entsprechenden Diazepinons vom Typ 11 in Form von Kristallen vom Schmp.: 2OO-202°C. h) Herstellung des Diazepinthion-Derivates (entsprechend Schritt 11 nach 12 im Reaktionsschema)

3.7 g (9,4mmol) des nach Verfahrensschritt g) hergestellten Diazepinon-Derivats werden in 80ml

Diethylenglycoldimethylether und mit 5,5g Phosphorpentasulfid sowie mit 1,7g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird — wie in Beispiel 1 beschrieben — behandelt und aufgearbeitet. Nach dem Entfernen des Extraktionsmittels i. Vak. erhält man 3,8g (99% d. Th.) des entsprechenden Diazpinthion-Derivates als Kristalle vom Schmp.: 217°C (Zersetzung).

3.8 g (9 mmol) des nach Verfahrensschritt h) hergestellten Diazeptinthions werden in 60 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,6 ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach Durchführung der Umsetzung gemäß Beispiel 1 und Umkristallisieren aus Diethylether erhält man 2,6g (69% d. Th.) des entsprechenden Hydrazons vom Typ 13 als Kristalle vom Schmp.: 200°C (Zersetzung).

j) Herstellung der Titelverbindung (entsprechend Schritt 13 nach 14 im Reaktionsschema)2,6g (6,3mmol) des nach Verfahrensschritt i) hergestellten Hydrazons werden in 30ml Ethanol suspendiert und mit 2ml Orthoessigsä uretriethylester zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester 1,5g (54% d. Th.) der Titelverbindung in Form von Kristallen vom Schmp.: 200°C.

Beispiel 36

6-(4-(4-Chlor-N-methylamino)methylphetiyl)-8,9-dihvdro-1-methvl-4H,7H-cvclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4j-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

•^Cn^N,

'N

CH₇N(CH,)^ ν

a) Der nach Beispiel 7 hergestellte Alkohol wird- wie in Beispiel 23- beschrieben in das entsprechende Chlorid überführt.

b) 0,96 g (2,6 mmol) des nach Verfahrensschritt a) erhaltenen Chlorids werden in 30 ml Dioxan(1,4-Dioxacyclohexan) gelöst und mit 0,8g 4-Chlor-N-methylanilin versetzt und über einen Zeitraum von 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Reaktionsmediums i. Vak. wird der Rückstand in einer Mischung aus Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen, die organische Phase wird separiert, getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels i. Vak. eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mittels „Flash-Chromatographie" an einer mit Kieselgel gefüllten Säule gereinigt, wobei als Elutionsmittel eine Mischung aus Dichlormethan und 4% Methanol dient. Man erhält auf diese Weise 280 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung als Schaum.

Beispiel 37 6-(4(2-Cyclohexylethyl)phenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5lthieno[3,2-fKi,2,4]triazolo-[4,3-aK1,4ldiazepin

(CH

2^J2

Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, mit dem Unterschied, daß anstelle von p-Trifluormethylbenzaldehyd Cyclohexanaldehyd bei der sog. „Wittig-Olefinierung" eingesetzt wird. Die Titelverbindung fällt in Form von Kristallen vom Schmp.: 198-200°C an

In Analogie zu den beschriebenen Verfahren lassen sich folgende Verbindungen herstellen:

CH₂M

[1,4]diazepin Schmp.; 175-178°C

6-(4-(3·TrifluoΓmethylphenyl)-N-methy^aminomethylen)-phenyl)-8^-dihydΓO-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-al[1,4]dia2epin.

CH-N

CH₇-CH₃

CF,

6-(4-(3-Trifluormethylphenyl-N-ethyl-aminomethylen)-phenyl-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5]-thieno-[3,2-fl[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin Schmp.: 114-116°C

CH₂N ^

CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

CF₁

6-(4-[(3-Trifluormethylphenyl)-N-butyl-aminomethylen]-phenyl-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopentaI4,5]-thieno[3,2-fJ-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

Schmp.: 147-148°C

6-(4-[3,4-Dίchlorphenyl-N·ethyl·aminomethylen^-phenyl-8,9-dihydro-1-nΊethvl-4H_/7H-cyclopenta^4,5]thieno[3,2·f)-(1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Schmp.:1O7-nO'C

6-(4-(N-Benzyl-N-ethylamino)-phenyl)8^-dihydro-1-methyl-4H_<7H-cvclopenta(4,5Jthieno[3.2-fl[1_/2,4]triazolo(4,3-a]-[1,4]-diazepin,

6-(4-[4-Cyclopropylphenyl)-N-butyl-aminomethylen)phenyl-8,9-dihydro-1-methyl-4H,7H-cyclopenta[4,5lthieno[3,2-f)-[1_/2,4ltriazolol4,3-a)[4,3-a]H,4)diazepin

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I a können warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral transdermal oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendun g zwischen 0,01 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

Tabletten, enthaltend 10 mg Substanz der Formel I

Zusammensetzung:	10,0 mg
Substanz der Formel I	57,0 mg
Maisstärke	48,0 mg
Milchzucker	4,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	1,0 mg
Magnesiumstearat	120,0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Dastrockne Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0-mm-Maschenweitegeschlagenund mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten. Tablettengewicht: 120 mg

Beispiel 2

Dragees, enthaltend 5 mg Substanz der Formel I

Zusammensetzung:	5,0 mg
Substanz B der Formel I	41,5 mg
Maisstärke	30,0 mg
Milchzucker	3,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	0,5 mg
Magnesiumstearat	80,0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1-mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45⁰C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumsterat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragoekerne mit einem Durchmesser von 6mm gepreßt. Die so hergestellten Dragoekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. Dragoegewicht: 130 mg

Beispiel 3

Tabletten, enthaltend 50mg Substanz der Formel I

Zusammensetzung:	50,0 mg
Substanz B der Formel I	70,0 mg
Calciumphosphat	40,0 mg
Milchzucker	35,0 mg
Maisstärke	3,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	1,5 mg
Magnesiumstearat

200,0 mg

Herstellung:

Oie Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinylpyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2-mm-Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50⁰C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.

Beispiel 4 Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I Zusammensetzung: Substanz der Formel I 50,0 mg Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1,5 mg

320,0 mg

Herstellung: Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das

trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größeabgefüllt.

Beispiel 5 Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I Zusammensetzung: Substanz der Formel I 50 mg Adepssolidus 1650 mg

1 700 mg

Herstellung: Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40⁰C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38⁰C abgekühlt und

in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Beispiel 6 Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I pro 5 ml

Zu sa m m ensetzu ng:	50 mg
Substanz der Formel I	50 mg
Hydroxyethylcellulose	5 mg
Sorbinsäure	600 mg
Sorbit 70%ig	200 mg
Glycerin	15mg
Aroma	5 ml
Wasser ad

Herstellung:

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Beispiel 7 Ampullen, enthaltend 1 mg Substanz der Formel I pro 5 ml Zusammensetzung:

Substanz der Formel I 1mg Natriumchlorid 45 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml

Herstellung:

Die Substanz wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.

Beispiel 8 Ampullen, enthaltend 5 mg Substanz der Formel I pro 5 ml

Zusammensetzung:	5 mg
Substanz der Formel I	45 mg
Natriumchlorid
Wasser für Injektions	5ml
zwecke ad

Herstellung analog Beispiel Beispiel 9 Ampullen, enthaltend 10 mg Substanz der Formel I pro 5 ml

Zusammensetzung:	10mg
Substanz der Formel I	35 mg
Methylglycamin	1000 mg
Glucofurol
Polyethylenglykol-
Polypropylenglykol-	250 mg
Blockpolymer
Wasser für Injektions	5ml
zwecke ad

Herstellung: In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Substanz unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt. Beispiel 10 Ampullen, enthaltend 20mg Substanz der Formel I pro 10 ml

Zusammensetzung:	20,000 mg
Substanz der Formel I	85,000 mg
Natriumchlorid
Natriumdihydrogenphosphat	0,925 mg
x 2 H₂O
Dinatriumhydrogenphosphat	1,320 mg
κ 2 H₂O	ad pH 6
0,1NNaOH
Wasser fü r Injektions	ad 10ml
zwecke

Herstellung: Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt. Beispiel 11 Inhalationslösung, enthaltend 5 mg Substanz der Formel I pro 1 ml

Zusammensetzung:	500 mg
Substanz der Formel I	50 mg
Na-EDTA	25mg
Benzalkoniumchlorid	880 mg
Natriumchlorid	100 mg
Destilliertes Wasser ad

Herstellung:

60% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und Substanz

klar gelöst und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20 ml Tropfflaschen abgefüllt.

Claims

1. Neue Thienodiazepine der allgemeinen Formel

R₁ Wasserstoff,eineverzweigteoderunverzweigteAlkylgruppemit1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom;

R₂ den Rest-G-R_aworinfürn > 0

R_a Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,

R₆

N -

^R7^

wobei R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatom (en), die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, oderdurch einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoff kette durch Stickstoff (auch NH), Sauerstoff oderSchwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatom(en), [gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein-oderzweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann], eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oderTolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C₃- bis C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C5-C₇-Cycloalkenylrest, oder R₆ oder R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6- oder7gliedriger heterocyclische Ring, oder R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R_a eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl-und/oder Alkoxygruppenmiti bis4Kohlenstoffatom(en)substituiert,

eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),

eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiert, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppemit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis8Kohlenstoffatom(en), wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann;

wobei R₈ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituierte Arylgruppe, R§ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),

Rq 0

R_a N S-

^R10 °

wobei Rg und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10Kohlenstoffatom(en), bevorzugtl bis4einen gegebenenfallssubstituierten C₃-C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls C5-C₇-Cycloalkenylrest, oder R₉ und R₁O zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert ist;

R_a eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygroppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Aryloxygruppe, bevorzugt Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy;

R_a einen C-verknüpften 5- bis 7gliedrigen nicht aromatischen Heterocyclus;

R_a einen Imidorest, einen Benzimidazoylrest, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom-wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e)anneliert sein kann;

R_a fürn größer gleich 0: Wasserstoff, Halogen,

-CH=0,-CN,C00H;

R_a Alkyloxycarbonylgruppe mit 1-10, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder u nverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh'lenstoffatom(en) substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe wiederum durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann;

R_a gegebenenfallssubstituiertes Phenyloxycarbonyl,

R_a einen Rest der allgemeinen Formel

Ri, O

Il

N C -

worin Rn und Ri₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder

Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls [durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, Morpholin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, oder im Fall VOnR₁₁ = WasserstoffoderAlkylundY = C-R₁ oder Y Stickstoff und X C-Alkyl, R₁₂ durch eine Estergruppe oder ein Säureamid der allgemeinen Formel

R' _1± O

\ N— C -

worin R'ti und R'₁₂ dieselbe Bedeutung wie R₁₁ und R₁₂-jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben können-substituiert sein kann], R₁₁ oder R₁₂ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6-oderTgliedrigerheterocyclischer Ring, R₁-I oderR₁₂ einen gegebenenfalls substituierten C₃- bis C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cs-bis C₇-Cycloalkenylrest, oder R₁₁ und R₁₂ zusammen mitdem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit1 bis4Kohlenstoffatom(en) substituierten 5-, 6- oder7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
einen Rest der allgemeinen Formel

N-R'
a

N-R'

\ a

K B-

worin

B Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(Ci-C₆-AIkyI), D den Rest (CR_eR_f)_n, wobei η 0 bis 3 sein kann, R'_a Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ci bis C₄ Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, R_b, R_c, Rd< Re» Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl;

R₃ Phenyl oder substituiertes Phenyl;

G eine verzweigte oder u η verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit η Kohlenstoffatomen, wobei G gegebenenfalls zusätzlich durch einen Arylrest oder zusätzlich durch R₃ substituiert sein kann;

η eine der Zahlen 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 oder 10, wobei im Falle G einen Alkenyl- oder

Alkinyl rest bedeutet η > 1 ist und bevorzugt die Bedeutung 2,3 und 4 besitzt;

R₃ Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl; oder

R₂ und R₃ zusammen einen Rest der allgemeinen Formel

I -

worin

einen ankondensierten einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, wobei im Fall vonm = 0 und R_b = Wasserstoff ein Kohlenstoffatom durch C = 0 ersetzt werden kann, oder A einen ankondensierten Ring der Formel

bedeutet,

wobei R₀ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt mit 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en), eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 2 bis 18, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonyl- oder Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis4. Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Arylcarbonyl-oder Arylthiocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C₃ bis C₆ Cycloalkyl-oder Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkenyl-oder Alkinylcarbonylgruppe mit 2 bis 18, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppemiti bis 18, bevorzugt 1 bis4Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkyl-Phenylalkenylgruppe oder Phenalkinylgruppe mit1 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoff kette, eine Alkoxycarbonylalkylgruppemitbiszu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt bis zu 4, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatom(en), besonders bevorzugt bis zu 4, eine Alkylcarbonylaminoalkylcarbonylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aminocarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder Wasserstoff, einen Rest R₁₃R₁₄NCO-~(CH₂)o-3-, einen über-(CH₂)-o-3verknüpften 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, ein über-(CH₂)-o-3,-CO-(CH₂)o-3,-CO-CH=CH₂-, verknüpfter Cs-Ce-Cycloalkylrest, bevorzugt Cyclopropyl; eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit m Kohlenstoffatomen;

0,1,2,3,4,5 oder 6;

Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Formyl, Carboxy, Cyano, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugte, Kohlenstoffatom(en), wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch Hydroxy, Ami no, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe;

einen Rest derallgemeinen Formel

Il

N-C-

worin R₁₃ und R₁₄, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino,

substituiertes Amino, C₃-C₆-Cycloalkyl, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₁₃ — Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel

worin R'₁₃und R'₁₄, dieselbe Bedeutung wie R₁₃ und R₁₄, jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben können, substituiert sein kann, Ri3 oder R₁₄ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoff verknüpfter 5-, 6- oder ygliedrigerheterocyclischer Ring, einen gegebenenfalls substituierten C₃-bis C₇-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylrest; oder R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6-oder7-Ring,derals weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R_b einen Rest der allgemeinen Formel

N-P/
a

N-R'
\

wo π η

B Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(Ci-C₆-Alkyl), D den Rest (CR_eR,)_n, wobei η O bis 3 sein kann, R'a Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy-oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen),^ bisC₄Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, R_b, R_c, Rd/ Re. Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder Phenyl,

R₁₅ = Wasserstoff, R-I₆ = Wasserstoff, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis6Kohlenstoffatom(en),Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 18- bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) - in der Alkyl kette;
Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl;

R_b Halogen,

^R15

" N

^R16

wobei R₁₅ und R₁₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1—18 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), oder R₁₅ oder R₁₆ einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom gebundener 5-, 6-oder 7gliedrigerheterocyclischer Ring, R₁₅ oder R₁₆ einen gegebenenfalls substituierten C₃- bis Cy-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C₅- bis C₇-Cycloalkenylrest oder R₁₅ und R₁₆ bilden zusammen mitdem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten 5-, 6-oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;

R_b eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppenmiti bis4Kohlenstoffatom(en)substituiert;

R_b eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);

R_b eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Tolylcarbonyloxy oder Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppenmit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiert;

R_b eineverzweigteoderunverzweigteAlkylcarbonyloxygruppemiti bis 18,bevorzugt 1 bis8, Kohlenstoff atom(en), wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann;

N C O- , · N C-N

wobei R₁₇ Wasserstoff und R₁₈ eine Alkyl-, Alkenyl-oder Al kinylgruppemit2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl· und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) substituierte Arylgruppe, R₁₉ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en);

R_b einen lmidorest, ein cyclisches Amid oder lmid, das 5,6oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom—wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliert sein kann, einen Benzimidazolylrest;

R_b einen verzweigten oder unverzweigten Alkyloxy-bzw. Alkylthiorest mit 1 bis 18, bevorzugt bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen gegebenenfalls substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften, gesättigten oder ungesättigten 5-oder6gliedrigen heterocyclischen Ring;

R₄ einen Rest der allgemeinen Formel

worin

S eine Einfachbindung, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8-bevorzugt 1 bis 4- Kohlenstoffatom (en), gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unver2weigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen - bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert, verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen -bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert;

W einen gegebenenfalls substituierter aromatischer Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e) aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann;

T verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy mit 1 bis 8-bevorzugt 1 bis 4-Kohlenstoffatom(en); verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen-gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomenbevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen-gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert- einen Rest der Formel

L-O, S, N-R₉, C= 0, C-O, (J)-N, N-C,

Rn Rn
worin R₆ wie zuvordefiniert, bevorzugt Wasserstoff, d-Ca-Alkyl, oder

C-C₁-C₆-AIkYl oder C-H,
R₁₁ wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl; oder E bedeutet

OC

S, $, S-NR₉, R₉ wie zuvor definiert ist,

F eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit

1 bis 8—bevorzugt 1 bis 4—Kohlenstoffatom(en), eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 8- bevorzugt 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 8- bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

V einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein odermehrere Heteroatome aus der GruppeStickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit3 bis7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom-wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliert sein kann;

U verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy mit 1 bis 8 - bevorzugt 1 bis 4- Kohlenstoffatom (en), verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen-bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen-gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen — bevorzugt

2 bis 4 Kohlenstoffatomen -gegebenenfalls durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert; einen Rest der Formel

₆, C=O, C-O, C-N, N-C,

worin Re wie zuvor definiert, bevorzugt Wasserstoff, C₁-C4-Alkyl,oder

L₁-C

C₆-AIkYl oder C-H,
und R₁₁ wie zuvor definiert, bevorzugtWasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl; oderE bedeutet

, R₉ wie zuvor definiert,

F eine verzweigte oder unverzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis - bevorzugt 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en), eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe mit2 bis8-bevorzugt 2 bis4-Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe mit 2 bis 8-bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; P einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der auch eine Doppelbindung enthalten kann, wobei W, V und/oder P ein- oder mehrfach durch Z substituiert sein kann, ein cyclisches Amid oder Imid, das 5,6 oder 7 Ringglieder aufweisen kann und in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein weiteres Heteroatom wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-ersetzt sein kann und das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylrest(e) anneliert sein kann;

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano,Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8- bevorzugt 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 bevorzugt 1 bis4Kohlenstoffatom(en),einen Rest der Formel

-(FVi-EMFV₁-H, (FVi-NO₂,

^R7

(FV₁-C

-(P)₀-I-C-(C₁-Ca)-AIkVl,

bevorzugt C₁-C₄-Al kyl,

worin F' eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatom(en) oder F'hat dieselbe Bedeutung wie Fund E' = E oder

-.' = O, S, N-R₆, C = O, N-C-, C-N

wobei bei α > 1 alle Z gleich, teilweise gleich oder verschieden sein können, K = 0,1,

L = 0,1,2,

M= 0,1,

N = 0,1

und α = 1,2,3,4,5 bedeuten können und E die unterTangegebene Bedeutung hat, wobei die Summe K + L+ M + N ungleich 0 ist und

R₅ Wasserstoff, CF₃, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), besonders bevorzugt Methyl, gegebenenfalls ist die Alkylgruppe durch Hydroxy, Halogen, C₁- bis C₄-Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Methylsulfonyloxy,

worin R₁₅ und R₁₆diezuvor genannte Bedeutung aufweisen können, oder

-C-N
H
0

14

worin R₁₃ und R₁₄ die zuvor genannte Bedeutung aufweisen können, substituiert; Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in den verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in der verzweigten oder un verzweigten Alkylkette, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in der verzweigten oder unverzweigten Alkylkette, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis4Kohlenstoffatom(en) in den verzweigten oder unverzweigten Alkylresten

X/Y unabhängig voneinander C-R₁, oder N, aber nicht beide C-R₁, mit R₁ bevorzugt

Wasserstoff oder Methyl, oder Y die Gruppe C-COOR', wobei R'Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeutet; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 2. Neue Thienodiazepine der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R₂ und R₃ einen Rest wie für die allgemeine Formel 1 eingangs definiert und worin

R₁ Ethyl, Trifluormethyl,Methoxy,Ethoxy oder Halogen, besonders bevorzugt Chlor oder Brom; besonders bevorzugt Methyl;

R_a Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Gp-C-Alkoxycarbonyl, Phenyl, substituiertes Phenyl; C₃-C₆-CyClOaIkYl;
wobei in R₄ bevorzugt

S eine Einfachbindung (K = 0), verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄-A^yI, verzweigtes oder unverzweigtes CHVAIkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes C₂-C₄-Al kinyl,

W einen Phenylring, einen Pyridinring, einen Thiophenring-gegebenenfalls mit Halogen, einer Hydroxygruppe, einen Cyclopropylrest, einem C₁-C₄-Al kylrest, einem C₁-C₄-AIkOXYrCSt untereinander gleich oder verschieden ein- oder mehrfach substituiert;

T eine Alkylkette mit bis zu 6 Gliedern, bevorzugt Ethyl, eine Alkenylkette mit 2 bis 4 Gliedern bevorzugt Vinyl, eine Alkinylkette mit 2 bis 4 Gliedern bevorzugt C=C, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom-wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können, oder

CH₂-ISI-, -IjI-CH₂

C₁-C₄-AIkYl C₁-C₄-AIkYl

CH₂-N-CH₂-C₁-C₄-AIkYl

oder den Rest-C-N-

C₁-C₄-AIkYl;

tCN
0

V eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine C₃-C₆-CyClOaIkYlgruppe, eine

substituierte Phenylgruppe,
U bevorzugt eine Einfachbindung (M = 0), OdGr-CH₂-CH₂-wenn P eine Phenylgruppe

bedeutet;
P eine Phenylgruppe; bevorzugt P_n = null

Z Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄-A^yI oder C₁-C₄-AIkOXy, Trifluormethyl, Halogen- bevorzugt Chlor oder Brom, CN, NO₂, Cyano, COH, COOH, COOC₁-C₄-AIkYl, CONH₂, CON(C₁-C₄-AI kyl)₂,Cyclopropyl, Amino, C^C-Alkylamino, C-i-Q-Dialkylamino, Hydroxymethyl, SO₂-Ci-C₄-AIkYl, SO₂-C,-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, SH, S-C₁-C₄-AIkYl,

wobei bei α > 1 alle Z gleich, teilweise gleich oder verschieden sein können, K = 0,1, bevorzugt 0
L = 0,1,2, bevorzugt 1
M=O, 1, bevorzugt 1
N = 0,1,bevorzugt1,aberP_Nbevorzugt0

und α= 1,2,3, bedeuten können, wobei die Summe K+ L + M + N ungleich 0 ist und -SK-WL-TM-VN-UM-PN-Za insgesamt nicht einen Phenylrest, einen Phenylrest, der mit Halogen, CHs, CF₃ und NO₂substituiert ist, einen Pyridyl-oder einen Thienylrest bedeutet. R₅ Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl;
X, Y unabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht gleichzeitig beide C-R₁, bevorzugt beide

N oderX = C-R₁ (R₁ = H.Methyl) Y = N,
G wie zuvor definiert ist,
η eine der Zahlen 1,2,3,4,5,6,7,8,9 oder 10, bevorzugt 0,1 oder 2, bedeuten können sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

3. Neue Thienodiazepine der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R₂ und R₃ ein Rest der allgemeinen Formel

R_b - I -(A

worin R₀ = Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI, C₃- bis Ce-Cycloalkyl, C₃- bis Ce-Cycloalkylcarbonyl eine unverzweigte Alkylgruppe mit m Kohlenstoffatomen m 0,1,2,3oder4;

X/Y unabhängig voneinanderC-R₁ oder N, aber nicht beide C-R₁, bevorzugt beide N oder X C-R₁ und Y N (R₁ = H, Methyl); oder YC-COOR', wobei R'Wasserstoff oder Niederalkyl und X Stickstoff bedeutet;
R₁ Wasserstoff, Hydroxymethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Ethyl, Methoxy,

Ethoxy, Chlor oder Brom, bevorzugt Methyl;

R_b Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, Carboxy, Cyano, Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), ein Säureamid der Formel R₁₃R₁₄NCO, worin R₁₃und Ri₄ ein C₁-bisC₄-Alkylrest oder R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 6gliedrigen Heterocyclus, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, worin in R₄ besonders bevorzugt S eine Einfachbindung (K = O), eine Methylengruppe odereine Ethylengruppe; W einen Phenylring, einen Thiophenring, der gegebenenfalls mit Halogen, einer Hydroxygruppe, einem C₁-C₄-AIkYl rest, einem C₁-C₄-AIkOXy rest, einen Cyclopropylrest, untereinander gleich oder verschieden, ein- oder mehrfach substituiert sein kann;

T eine Alkylkette mit bis zu 4Gliedern, eine Alkenylkette mit 2 bis 4 Gliedern, eine Alkinyl kette mit 2 bis 4 Gliedern, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen ist;

oder CH₂-N-, -N-CH₂

C,-C₄-Alkyl C₁-C₄-AIkYl

CH₂-N-CH₂-C₁-C₄-AIlCyI

oder den Rest —C—ISI—

O C₁-C₄-AIkYl;

V eine Phenylgruppe; eine substituierte Phenylgruppe, Ca-Ce-Cycloalkylgruppe, eine

Thienylgruppe
U bevorzugt eine Einfachbindung (M = 0), OdCr-CH₂-CH₂-wenn P eine Phenylgruppe bedeutet;

P eine Phenylgruppe,
Z Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy, Trif luormethyl. Halogen- bevorzugt Chlor oder Brom, CN, NO₂, Cyano, COH, COOH, COOC₁-C₄-AIkYl, CONH₂, CON(C₁-C₄-AIkYl)₂, Cyclopropyl, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-DJa Ikylamino, Hydroxymethyl, SO₂-C₁-C₄-AIkYl, d-C^Dialkylamino, Hydroxymethyl, SO₂-C₁-C₄-AIkYl, SOr-Cr-Gt-Hydroxyalkyl, Hydroxy, SH, S-C₁-C₄-AIkVl,

und

K - O, !,bevorzugtO
L = 0,1, bevorzugt 1
M = 0,1, bevorzugt 1
N = 0,1, bevorzugt 1, aber P_n bevorzugt 0

und α =1,2,3,

bedeuten kann, wobei die Summe K+ L+ M +N ungleich 0 ist und R₅ Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oderTrifluormethyl bedeuten kann, sowie

gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

5. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch endogen gebildetes PAF induziert werden.

6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittel.

7. Neue Diazepinthione der allgemeinen Formel

worin R₂, R₃, R₄ und R₅ wie in Anspruch 1,2 oder 3 definiert sind. 8. Neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel

R₄-CH₂-CN
worin R₄ wie in Anspruch 1,2 oder 3 definiert ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen derallgemeinen Formel I wie in Anspruch 1,2oder3 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derallgemeinen Formel

worin R₂, R₃, R₄ und R₅ wie zuvor definiert sind,
A) für den Fall, daß X und Y Stickstoff bedeutet

a) mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel

R₁-CONHNH₂

umsetzt,

b) oderaber mit Hydrazin in eine Verbindung derallgemeinen Formel

überführtund anschließend mit einem Säurehalogenid derallgemeinen Formel R₁-CO-HaI oder mit einem Orthoester der allgemeinen Formel R₁-C(OR'^ worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, oder
B) Für den Fall, daß X C-H, C-Alkyl und Y Stickstoff

a) mit einem Aminoalkin der allgemeinen Formel R^-C=C-CH₂-NH₂ worin R'i Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder aber

b) miteinema-Aminoaldehyd-alkylacetalodera-Aminoketon-alkylketalder allgemeinen Formel

H₂NCH₂-CR₁(ORI₂

worin R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis4KohlenstoffatomenundR'eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Ri = Wasserstoff in Gegenwart einer Base mit einem Halogenierungsmittel.wiez. B. mit Chlor oder Brom, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I a mit R₁ Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom umsetzt; anschließend gewünschtenfalls die Halogenverbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel IaITMtR₁ = Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkoholat überführt; und anschließend gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mittels an sich bekannterTrennverfahren in ihre optisch aktiven Verbindungen spaltet, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.