DD296690A5 - Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
Description
Renin-hemmende Aminooligohydroxy-Derivate
Aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A 184855,189203,202577,229267,230266, sowie 237202 und der International Patent Application WO 87/05302 sind Aminodiol-Derivate mit reninhemmender Wirkung bekannt.
Weiterhin sind reninhemmende Aminodiol-Derivate in Biochem. Biophys. Res. Commun.132,155-161 (1985), in Biochem.
Biophys. Res. Commun. 146,959-963 (1987), in FEBS Lett.230,38-42 (1988) und in J. Med. Chem.30,976-982 (1987) beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, die sich von den in den genannten Dokumenten beschriebenen dadurch unterscheiden, daß sie am C-Terminus zusätzliche Hydroxyfunktion enthalten, hochwirksame Reninhemmer in vitro und in vivo sind und gegenüber den bekannten Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
R2 R3 R4
A-N-CH-CO-NH-CH-(CHOH)n-CH2OH ~~ (I)
in welcher A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet
R6R5 O R'-N-CH-C- (II)
R7 R5 O R1-CH-CH-C- (III)
R5 O R'-O-CH-C- (IV)
R' ai)(C3-C8)-Cycloalkyl,(C4-Clo)-Bicycloalkyl,(Cg-Cl2)-Tricycloalkyl,(C3-C8)-Cycloa!kyl-(C1-C6)-alkyl, (C4-Cio)-Bicycloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (Cg-C^l-Tricycloalkyl-tC-Cel-alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkylcarbonylund (C3-Cs)-Cycloalkylsulfonyl bedeutet, worin jeweils der Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-und Tricycloalkyl-Substituent durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C1-C6I-AIkOXy, (C1-C6I-AIkYl, Carboxy, (Cj-Cel-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Amino, (Ct-Cel-Monoalkylamino, (C1-C6)-Dialkylamino, Amino-(Ci-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C,-C6)-alkyl, Di-fCt-CeJ-Alkylamino-fC^eJ-alkyl, Amidino, Hydroxyamino, Hydroximino.Hydrazono, Imino, Guanidino,(C,—C6)-Alkoxysulfonyl,(C1-C6)-Alkoxysulfenyl,Trifluormethyl, (Ci-Cit-Alkoxycarbonylamino, (Ce-C,2)-Aryl-(C,-C4)-alkoxycarbonyl-amino, substituiert sein kann; Wasserstoff, Hydroxy, (Ct-C^-Alkyl, (Ci-Ce)-Alkoxy, (d-C18)-Alkanoyl, (d-C18)-Alkoxycarbonyl, (Cj-C^-Alkylsulfonyl, (C1-C,8)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C1-C4)-Alkylthio, Halogen, (Ct-C4)-Alkoxy, Mono- oder Di-^-Csl-alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-CeJ-Alkanoyloxy, Phenyl-(C,-C4)-alkoxy oder einen Rest CONR8R9 substituiert sein können; (C6-C14)-Aryl,(C5-C14)-Aryl-(Ci-C4)-alkyl,(Cs-Ci4)-Aryl-(C1—C4)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (Ci-C6)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino-iCH^l-alkyl.Hydroxy-^-CJ-alkyl, Mono- oder Di-^-dl-alkylamino-^-Cil-alkyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-(C,-C4)-alkylaminocarbonyl und Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(Cr-C4)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der zusätzlich benzannelliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe N, O, S, NO, SO und SO2 enthält und durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4I-AIkYl, (C1-C4I-AIkOXy, (C1-C4J-AIkoxycarbonyl. Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-tC,—C4)-alkyl, Mono-oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann; oder einen Rest NR8R9 bedeutet, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C1-C8I-AIkYl, das durch Amino, (C1-C4)-Alkylamino,Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxy oder (C1-C4J-AIkOXy substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; Mercapto; (C1-C4)-Alkylthio; Phenylthio; (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; Carboxy; (C6-C14)-Aryl,dasimArylrestwieoben beschrieben substituiert sein kann; Het oder Het-td-Cd-alkyl, wobei Het wie oben beschrieben definiert ist, bedeuten oder wobei
R8 und R9 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-bis 12giiedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten kann und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R1 a2) einen Rest der Formel V bedeutet
R''-W (V)
worin R1' wie R1 unter a,) definiert ist und W für-CO-,-CS-, -O-S0-. -SO2-, -SO-. -NH-SO2-.-NH-CO-, -CH(OHh oder -N(OH)~steht;
R' und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C,-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, R2 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten, R3 und R5 unabhängig voneinander wie R1 unter ai) definiert sind;
R4 (C3-C,2)-Alkyl; mono-, bi-odertricyclisches (Qj-C1s)-Cycloalkyl, (C3-C,8)-Cycloal<ylmethyl, (C3-C,el-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C,-C6)-Alkyl substituiert ist; Dithiolanyl, (C6-C,4)-Arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C,-C8)-Alkyl ist, oder zusammen mit R' oder R5 und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
η 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Chiralitätszentren in den Verbindungen der Formel I können die R-, S- oder R-S-Konfiguration aufweisen. Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste.
Unter (C3-C8I-CyClOaIkYl werden Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl verstanden. Unter (C4-C,o)-8icycloalkyl bzw. (Ce-C^l-Tricycloalkyl versteht man einen isocyclischen aliphatischen, nicht aromatischen Rest, der gegebenenfalls unsymmetrisch verteilte Doppelbindungen enthalten kann, gegebenenfalls auch mit offenkettigen aliphatischen Seitenketten substituiert sein kann. Die zwei oder drei Ringe als Komponenten eines derartigen Restes sind kondensiert oder spiroverknüpft und über ein Ring-C-Atom oder ein Seitenketten-C-Atom verknüpft. Beispiele für diese Reste sind Bornyl-, Norbornyl-, Pinanyl, Norpinanyl-, Caranyl-, Norcaranyl-, -Thujanyl-, Adamantyl-, Bicyclo(3.3.0)octyl-, Bicyclo(1.1.0)butyl-, Spiro(3.3)heptyl-Substituenten.
Falls die genannten Cyclen mehr als einen Substituenten tragen, so können diese sowohl eis als trans zueinander stehen. (C6-C,4)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Fluorenyl; bevorzugt ist Phenyl.
Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z.B. Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkyloxy. Unter Aralkyl versteht man einen mit Alkyl verknüpften unsubstituierten oder substituierten Aryl-Rest, wie z. B. Benzyl, α- und ß-Naphthylmethyl, Halobenzyl und Alkoxybenzyl, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten Reste beschränkt ware.
Ein Rest Het im Sinne vorstehender Definition ist beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, ß-Carbolinyl oder ein benzannelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-annelliertes Derivat dieser Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom durch Oxido, (C,-C6)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phenyl-(C,-C4)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C,-C4)-Alkyl, z.B. Methyl, Phenyl, Phenyl-(C,-C4)-alkyl, z.B. Benzyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, (C1-C4I-AIkOXy, ζ. B. Methoxy, Phenyl-(C,—C4)-alkoxy, z.B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und teilweise gesättigt sei η und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z.B. A-oder ö-Phenyl^-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-lmidazolyl, Methyl-imidazolyl, z.B. i-Methyl-2-, -A- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-lndolyl, substituiertes 2-lndolyl, substituiertes 2-lndolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3-oder4-Chinolyl,4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3-oder 4-lsochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder ß-Carbolin-3-yl. Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z. B. 2-, 3- oder 4-N-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom.
Unter Salzen von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze zu verstehen.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkalioder Erdalkalimetallen gebildet, wie Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin und Tri-(2-hydroxy-ethyl)-amin.
Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen, z.B. eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe, enthalten, bilden Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit anorganischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A wie auf den Seiten 1 und 2 definiert ist:
R1 Wasserstoff bedeutet oder für (C1-C1O)-AIkYh Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Cyclopentyl-(C,-C6)-alkyl; Cyclohexyl-(C,-C6)-alkyl; Phenyl-(C,-C4)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf den Seiten 2 und 3 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C1-C4)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C,-C4)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der (C1-C4J-AIkYl, (C1-C4I-AIkOXy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; Amino-(C1-C10)-alkylHydroxy-(C,-C,o)-alkyl; (C^CJ-Alkoxy-IC^C^l-alkyl; (C,-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C10)-alkyl; (C,-Ce)-Alkylsulfonyl; (C-Cei-Alkylsulfinyl; (C,-C8)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C1-C8)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-f^-C^i-alkanoyl; (CH^-Alkanoyloxy-^-C^t-alkyl; (Ci-C1t)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes AmJnO-(C1-C1,)-alkanoyl, wie (3-Amino-3,3-dimethyl)-propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, S-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-ButoxycarbonylaminohexanoyliDi-^-CrJ-alkylamino-ICr-CnJ-alkanoyl.MCj-CeJ-Cycloalkylcarbonyl.aminosubstituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (Cj-CjJ-Cycloalkyl-sulfonyl, (Cg-Ciol-Aryl-fCz-Cni-alkanoyl; 2-Pyridyl*
(C,-C8)-alkanoyl, 3 Pyridyl (C,-C8)-alkanoyl, 4-Pyndyl-(C,-C8)-alkanoyl, gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6) Alkyl, (Ci-C4J-AIkOXy oder (C-CJ-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl, Benzolsulfonyl, (Ci-C10) Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Trimethylsilyl, Halogen, (C,-C6)-Alkyl oder Halo-(C,-C6)-alkvl substituiert, (C6-C4) Aryl (C-C6) alkoxycarbonyl, 4 Amino pipendino-1 carbonyl, 4-Aminomethyl-pipendino-i-carbonyl, N (4 pipendinol-carbamoyl, oder N Methyl [2-(N (morpholincarbonyl) N methylamino )-ethyl] aminocarbonyl steht
R' und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12ghedrigen Ring bilden, der mono oder bicyclisch, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann,
R2 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten, R3 und R5 unabhängig voneinander wie R1 unter a^ von Anspruch 1 definiert sind,
R4 (C3-Ci2) Alkyl, mono , bi- oder tricyclisches (C3-18)-Cycloalkyl oder (C3-Ci8) Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C,-C4)-Alkyl substituiert ist, (Ce-C^l-Arylmethyl, Dithiolanyl, Dithiolanylmethyl, Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet,
R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R' oder R5 und den diese tragenden Atomen ein mono oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet, und
η 2-8, bedeutet
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R1 Wasserstoff, (C,-C8)-Alkylsulfonyl, (C,-C8)-Alkylsulfinyl, 2 Hydroxyethylsulfonyl, 2-Hydroxypropylsulfonyl, 2-Hydroxypropionyl, 3-Hydroxypropionyl, 3-Hydroxybutyryl, 2-Hydroxy-3-methylbutyryl, (C,-C8)-Alkanoyloxy-(Ci-Co)-alkyl, η Decanoyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Isovaleryl, Isobutyryl, (3-Amino-3,3 dimethyD-propionyl), 4 Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, Dimethylaminoacetyl, Piperidino-4-carbonyl, Morpholino-4-carbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, S-Aminocyclobutylcarbonyl, 4-Aminocyclohexylcarbonyl, S-Aminocyclobutylsulfonyl, 4-Aminocyclohexylsulfonyl, Phenylacetyl, Phenylpropanoyl, Phenyibutanoyl, 2-Pyndyl-(C,-C8)-alkanoyl, S-Pyndyl-iC-Celk-alkanoyl, 4-Pyndyl-(C,-C8)-alkanoyl, 4 Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 2-Methoxycarbonyl-benzoyl, 4-Methoxybenzoyl, PyrroIyl-2-carbor.yl, Pyridyl 3-carbonyl, Benzolsulfonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 2-(Tn-methylsilyl)-ethoxycarbonyl, 2,2,2-Tnchlor-ethoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-tnchlorethoxy-carbonyl, Benzyloxy-carbonyl, 1-oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl, 9 Fluorenylmethoxycarbonyl, 4-Amino piperidino !-carbonyl, 4 Aminomethyl piperidino carbonyl, N-Methyl-[2-( N-(morpholinocarbonyl)-N-methyl-amino)-ethyl]-aminocarbonyl, oderN-(4-pipendino) carbamoyl bedeutet,
R1 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 8-bis 12ghedrigen Acyclischen Ring bilden, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann,
R2 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sec -Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxylethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Ν,Ν-Dimethylarmno, Cyclohexylmethyl, lmidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2 Methyl benzyl, 3 Methylbenzyl, lndol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfmyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1 -Methyl imidazol 4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, lndol-2-yl-methyl, 2-Benzo[blthienylmethyl, 3-Benzo[b]-thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten,
R4 (C3-Ci2)-Alkyl, mono- oder bicyclisches (Cr-C^-Cycloalkyl oder (C3-Ci2)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C-C4)-Alkyl substituiert ist, (Ce-Ciol-Aryl-methyl, Dithiolanyl, Dithiolanylmethyl, Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet,
R7 Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R1 und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalt, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet, oder zusammen mit R5 und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
η 3-6 bedeutet
Ferner seien Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt genannt, in denen
R' Wasserstoff, (C,-C6)-Alkylcarbonyl, (C-C6)-Alkylsulfonyl, Amino-fCs-Csl-cycloalkylcarbonyl, 4-Aminopipendino-icarbonyl, 4-Aminomethyl-pipendino-1 -carbonyl, N-Methyl-[2-(N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino) ethyl]-aminocarbonyl,
R1 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom Indolyl,
R2, R6 und R7 Wasserstoff,
R3 (Ci-C6)-AIkyl, lmidazolyl-(C,-C4)-alkyl,
R4 (C5-C8)-Cycloalkyl (C,-C4)-alkyl,
R5 Phenyl-(C,-C„)-alkyl, ThienyMC-^l-alkyl, und
η 2-4 bedeuten
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch-gekennzeichnet ist, daß man ein Fragment mit endstandiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporar eingeführte Schutzgruppe(n) abgespaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch vertragliches Salz überfuhrt
Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxylgruppe besitzen die nachstehenden Formeln Vl und VII
A-OH
R2 R3
A-N-CH-C-OH (V11)
Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Aminogruppe besitzen die nachstehenden Formeln VIII bis X
R6 R5 O R2 R3 O R4
I ι Il I I U ι
R2 R3 O R4 I I Il I HN-CH-C-HN-CH- (CHOH)n - CH2OH (IX)
R4 —.
H2N - CH - (CHOH)n - CH2OH (X)
Methoden, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind, werden z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979) beschrieben. Vorzugsweise werden die folgenden Methoden herangezogen:
Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid, mit Propanphosphonsäureanhydrid oder Methylethylphosphinsäureanhydrid und die Gemischt-Anhydrid-Methode mit Pivaloylchlorid oder Chlorameisensäureethylester oder -isobutylester, oder Kupplung mit Phosphonium-Reagenzien, wie Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Reagenzien, wie 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (z.B. Chem. Ber. 103 [1970] 788 u. 2034, Z. Naturforsch. 21 b [1966] 426; Angew. Chem. Int. Ed. 19 [1980] 133; US-Patent 4,426,325)
Fragmente der Formel Vl, sofern sie unter
a) Formel Il fallen, werden nach den allgemeinen bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren synthetisiert;
b) Formel III fallen, werden entweder ausgehend von den entsprechenden α-Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -20°Cbis 50°C in verd. Mineralsäuren führt zu a-Bromcarbonsäuren oder über die Milchsäure zu a-Trifluormethansulfonyloxy-Carbonsäuren, die mit einem R1 und R7 tragenden Nucleophil umgesetzt werden können;
c) Formel IV fallen, werden ausgehend von den entsprechenden α-Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten belibt. Diazotierung bei -200C bis 500C in verdünnten Mineralsäuren führt zu Milchsäuren, die mit einem R' tragenden Elektrophil umgesetzt werden können.
Fragmente der Formel VII werden nach den allgemein bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren und Peptiden synthesiert.
Fragmente der Formel X werden aus geeigneten Kohlenhydraten über die entsprechenden geschützten γ-Lactone hergestellt.
Zunächst erfolgt Umsetzung mit einem C-Nucleophil wie einer Grignard-Verbindung oder einer Alkyllithium-Verbindung, anschließend Aminoglykosidierung und reduktive Ringöffnung mit komplexen Hydriden wie LiAIH4 oder katalytische Hydrierung.
Alternativ können Fragmente der Formel X aus den geeigneten geschützten Aralkylaminoglycosiden hergestellt werden.
Hierbei wird der Aralkylrest zweckmäßigerweise so gewählt, daß vor der Amidkopplung eine hydrogenolytische Entfernung möglich ist.
Umsetzung mit einem C-Nucleophil wie einer Alkyllithium-Verbindung in einem gegen diese Nuclephile inerten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Formaldehyddimethylacetal oder 1,2-Dimethoxyetharubei einer Temperatur zwischen — 30"C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liefert das Aralkyl-Derivat des geschützten Fragments der Formel X. Dies kann durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder katalytische Tansferhydrierung mit Ammoniumformiat zur Amidkopplung freigesetzt werden.
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlichen Vor- und Nachoperationen wie Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen sind literaturbekannt und sind z. B. in T.W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis" (Johne Wiley & Sons, New York, 1981) beschrieben. Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man z. B. eine Verbindung der Formel I mit einer basischen Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure oder Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe mit einer ♦
stochiometrischen Menge einer geeigneten Base umsetzt Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, die gegebenenfalls bei der Synthese von Verbindungen der Formel I anfallen, können in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden
Die erfindungsgemaße Verbindungen der Formel I weisen enzymhemmende Eigenschaften auf, insbesondere hemmen sie Aspartylproteasen wie das Renin
Renin wird als Folge verschiedener Stimuli (Volumendepletion, Natriummangel, ß-Rezeptorensttmulation) von den juxtaglomerularen Zellen der Niere in den Blutkreislauf sezerniert Dort spaltet es von dem aus der Leber ausgeschiedenen Angiotensinogenen das Decapeptid Angiotensin I ab Dieses wird durch das , angiotensin converting enzyme" (ACE) in Angiotensm Il überfuhrt Angiotensin Il spielt eine wesentliche Rolle bei der Blutdruckregulation da es direkt den Blutdruck durch Gefaßkonstriktion steigert Zusatzlich stimuliert es die Sekretion von Aldosteron aus der Nebeniere und erhöht auf diese Weise über die Hemmung der Natrium Ausscheidung das extrazellulare Flussigkeitsvolumen, was seinerseits zu einer Blutdrucksteigerung betragt Hemmer der enzymatischen Aktivität des Renins bewirken eine verminderte Bildung von Angiotensin I, was eine verminderte Bildung von Angiotension Il zur Folge hat Die Erniedrigung der Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die direkte Ursache fur die blutdrucksenkende Wirkung von Renin Hemmern Die Wirksamkeit von Renin Hemmern kann durch In vitro-Tests überprüft werden Hierbei wird die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes Humanrenin) gemessen
1 Testprinzip
Zum Beispiel Humanplasma, welches sowohl Renin als auch Angiotensinogen enthalt, wird bei 37°C mit der zu testenden Verbindung inkubiert Dabei wird aus Angiotensinogen unter der Einwirkung von Renin Angiotensin I freigesetzt, das anschließend mit einem handelsüblichen Radioimmunoassay gemessen werden kann Diese Angiotensin Freisetzung wird durch Renin Inhibitoren gehemmt
2 Gewinnung des Plasmas
Das Blut wird von freiwilligen Probandengewonnen (ca 0,51 pro Person, Bluko-Entnahmegerat der Fa ASID Bonz und Sohn Unterschleißheim) und mteilweiseevakuierten Flaschen unter Eiskuhlung aufgefangen Die Gewinnumfwird durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration 1OmM) verhindert Nach dem Zentrifugieren (Rotor HS4 [Sorvall] 3 500UpM, 0-40C, 15min , wiederholen, falls erforderlich) wird das Plasma vorsichtig aboipettiert und in geeigneten Portionen bei -30°C eingefroren Fur den Test werden nur Plasmen mit ausreichend hoher Reninaktivitat verwendet Plasmen mit niedriger Reninaktivitat werden durch eine Kaltebehandlung (-4"C, 3 Tage) aktiviert (Prorenin —> Renin)
3 Durchfuhrung des Tests
Angiotensin I wird mit dem Renin Maia®-Kit (Serono Diagostics S A , Coinsins, Schweiz) bestimmt Die Inkubation des Plasmas wird nach der dort angegebenen Anleitung durchgeführt 6nkubationsansatz. A JJJpI Plasma (bei 0-40C aufgetaut) 100μΙ Phosphatpuffer (pH7,4)
Zusatz von 10 4MRamipnlat ^IPMSF-Losung 10μΙ 0,1 %Genapol PFIC 12plDMS0bzw Testpraparat
Die Testpraparate werden ι a 10"2M in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelost und mit Wasser entsprechend verdünnt, der Inkubationsansatz enthalt max 1 % DMSO
Die Ansätze werden in Eis gemischt und fur 1 Stunde zur Inkubation in ein Wasserbad (37°C) gestellt Aus einem zusatzlichen Ansatz ohne Inhibitor werden ohne weitere Inkubation insgesamt 6 Proben (jeweils 100μΙ) zur Bestimmung des Ausgangs-Angiotensin I-Gehaltes des verwendeten Plasmas entnommen
Die Konzentrationen der Testpraparate werden so gewählt, daß etwa der Bereich von 10-900C Enzymhemmung abgedeckt ist (mindestens fünf Konzentrationen) Am Ende der Inkubationszeit werden aus jedem Ansatz drei 100 μΙ Proben in vorgekuhlten Eppendorf-Gefaßen auf Trockeneis eingefroren und bei ca -25°C fur die Angiotensin I-Bestimmung aufbewahrt (Mittelwert aus drei Einzelproben)
4 Angiotensin I-Radioimmunoassay (RIA)
Es wird exakt die Gebrauchsanweisung der RIA-Kits (Renin Maia®-Kit, Serono Diagnostics S A , Coinsins, Schweiz) befolgt Die Eichkurve umfaßt den Bereich von 0,2 bis 25,0 ng Angiotensin I pro ml Der Basis Angiotensin I-Gehalt des Plasmas wird von allen Meßwerten abgezogen Die Plasma Renin-Aktivitat (PRA) wird als ng Ang l/ml χ Stunde angegeben PRA Werte in Gegenwart der Testsubstanzen werden auf einen Ansatz ohne Inhibitor (= 100%) bezogen und als % Restaktivitat gegen die Konzentration (M) des Testpraparates (logarithmische Skala) wird der IC50 Wert abgelesen Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem In-vitro Test Hemmwirkungen bei Konzentrationen von etwa 10"6 bis 10"10 Mol/l
Im einzelnen wurden folgende Werte ermittelt: Tabelle 1:
| Beispiel | ICsoIM] | IC60[M] |
| Nr. | humanes Plasmarenin | gereinigtes Humanrenin |
| 1 | 4,2-10"7 | 1,2-10"7 |
| 2 | 4,0 10"9 | 4,0-10"9 |
| 3 | 2,2 · 10"8 | 1,2· 10"8 |
| 4 | 1,6 10"9 | 2,4· 10"9 |
| 5 | 1,1 · 10"8 | 1.4- 10"8 |
| 7 | 2,2 · 10"7 | 3,0· 10"7 |
| 9 | 1,8-10"8 | 1,2- 10"8 |
| 10 | 1,1 · 10"7 | 5,0- 10"8 |
| 11 | 1,9 -10"6 | 3,6· 10"6 |
| 12 | > 10"6 | 1,0- 10"5 |
Renin-Hemmer bewirken an salzverarmten Tieren eine Blutdrucksenkung. Da sich menschliches Renin von dem Renin anderer Spezies unterscheidet, werden zum In-vivo-Test vo Renin-Hemmern Primaten, wie zum Beispiel Rhesus-Affen, herangezogen.
1. Testprinzip
Primaten-Renin und Human-Renin sind in ihrer Sequenz weitgehend homolog. Durch l.-v.-lnjektion von Furosemid wird eine endogene Renin-Ausschüttung angeregt. Anschließend werden die Testverbindungen verabreicht, und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wird gemessen.
2. Durchführung des Test
6 Rhesusaffen wurden an 6 aufeinanderfolgenden Tagen mit 10 mg/kg · d Furosemid oral vorbehandelt. Am 7. Tag wurden etwa 30 Minuten vor Versuchsbeginn weitere 10mg/kg Furosemid i. v. verabreicht. Anschließend wurde die Anästhesie mit 20 mg/kg Ketamin i.m. eingeleitet und mit 40mg/kg Pentobarbiton i.v. fortgesetzt. Ein Seitenarm der Femoralarterie wurde freiprapariert und zur Blutdruckmessung mittels eines Blutdruck-Wandlers (P23ID) kanuliert. Blutproben zur Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität wurden über eine Braunüle in der Saphena-Vene abgenommen.
Die Titelverbindung des Beispiels 2 zeigt folgendes Ergebnis: 2 mg/kg i.d. (in 0,1 η Zitronensäure 2 mg/ml)
| t[min] | Blutdruck | Puls- | Änderung PRA |
| Änderung [%] | Änderung [%] | [%] | |
| 1 | - 0,72 | -1,16 | |
| 3 | - 8,21 | -1.61 | |
| 5 | -11,53 | -2,42 | |
| 10 | -11,82 | -2,51 | |
| 15 | -12,68 | -3,49 | -20 |
| 20 | -13,48 | -1,97 | |
| 30 | -16,43 | -1,61 | -62 |
| 45 | -12,82 | +0,09 | -53 |
| 60 | -13,98 | -0,09 | -58 |
| 75 | - 8,79 | + 1,16 | |
| 90 | - 6,77 | +3,04 | -51 |
| 120 | -47 |
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hierbei in einem Dosisbereich von etwa 0,1-5 mg/kg i.v., wirksam, bei intraduonaler Applikation per Gastroskop im Dosisbereich von etwa 0,5-50mg/kg.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Antihypertensiva sowie zur Behandlung der Herzinsuffizienz verwendet werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimittel zur Bluthochdrucktherapie und der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz.
Pharmzeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs der Formel I zusammen mit einem arorganischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff.
Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan, peroral oder intraduodenal erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-^-Granulier-oder Dragierverfahren hergestellt.
Für orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonate Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumsteraryffumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen
beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran. *
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösunge, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen:
| Ac | Acetyl |
| Boc | tert.-Butoxycarbonyl |
| BOP | Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium |
| BuLi | n-Butyllithium |
| DC | Dünnschichtchromatographie |
| DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
| DCI | Desorption Chemical Ionisation |
| DIP | Diisopropylether |
| DNP | 2,4-Dinitrophenyl |
| DME | 1,2-Dimethoxyethan |
| DMF | Dimethylformamid |
| DMSO | Dimethylsulfoxid |
| EE | Essigsäureethylester |
| El | Electron Impact |
| Etoc | Ethoxy carbonyl |
| FAB | Fast atom bombardment |
| H | Hexan |
| Hep | n-Heptan |
| HOBt | 1 -Hydroxybenzotriazol |
| Iva | Isovaleryl |
| M | Molekularpeak |
| MeOH | Methanol |
| MS | Massenspektrum |
| MTB | Methyl-tert-butylether |
| NEM | N-Ethylmorpholin |
| Nva | Norvalin |
| Nie | Norleucin |
| PPA | n-Propanphosphonsäureanhydrid |
| R. T. | Raumtemperatur |
| Schmp. | Schmelzpunkt |
| Sdpxx | Siedepunkt bei xx Torr |
| TBTU | 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethy!uronium |
| Thi | 2-Thienylalanin |
| THF | Tetrahydrofuran |
| Z | Benzyloxycarbonyl |
Kurzelliste ausgewählter C-Termini
-HN
-HN
öh oh
(D)-Manno-Pentol (XX)
(D)-Manno-Pento1
-HN
Ό4-
(L)-GuIo-Pentol (XX)
0X6
(L)-Gulo-Pentol
ce
ce ce
(D)-TaIo-Pentol(XX)
ce
OH
CH C« (D)-Talo-Pentol
\__A ce oh
OH CH (L)-Allo-Pentol
Die sonstigen für Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem in der Peptidchemie üblichen Drei-Buchstaben-Code wie erz. B. in Eur. J. Biochem.138,9-37 (1984) beschrieben ist. Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, handelt es sich immer um Aminosäuren der L-Konfiguration. ~~~
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne daß diese darauf beschränkt wäre.
Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol]
200mg Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol (XX)J werden in 10ml 85% wäßriger Trifluoressigsäure gelöst und 2,5 Stunden bei R.T.
gerührt. Die Solventien werden i.Vak. entfernt und an Kieselgel mit CH2CI2/Me0H 10:1 Chromatographien. Man erhält 140mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver.
(L)-AlIo-Pentol(XX)
R, (Ch2CI2/Me0H 10:1) = 0,26
MS(FAB + LiJ): 614 (M + Li)
a) Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol (XX)]
578 mg Iva-Phe-Nva-OH, 229 μΙ N-Ethylpiperidin und 230μΙ Triethylamin werden in 25 ml wasserfreiem CH2CI2 gelöst und bei -15°C mit 204μΙ Pivaloylchlorid versetzt. 10 Minuten wird bei R.T. gerührt, auf -100C gekühlt und mit einer Lösung von 599 mg H-(L)-Gulo-Pentol (XX) in 10ml wasserfreiem CH2CI2 versetzt. 20 Stunden wird bei R.T. gerührt, das Solvens i.Vak. entfernt und in 150 ml EE aufgenommen. Dreimal wird mit je 50 ml KH2PO4-Lösung und dreimal mit je 50 ml NaHCO3-Lösung gewaschen, die EE-Phase über K2CO3 getrocknet und das Solvens i.Vak. entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit DIP/MTB 1:1 liefert 200 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver.
R,(MTB/DIP1:1) = 0,10
MS (FAB): 688 (M + 1)
b) [H-(L)-Gulo-Pentol (XX)]
740 mg [N-Benzyl-(L)-Gulo-Pentol (XX)] werden in 20 ml wasserfreiem MeOH gelöst und unter Argon mit 150 mg Pd/C (10%) und 1,1g HCO2NH4 versetzt. 1,5 Stunden wird unter Rückfluß erhitzt, vom Katalysator abfiltriert und das Solvens i.Vak. entfernt. Man erhält 600 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Öl, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
R,(MTB) = 0,05
c) [N-Benzyl-(U-Gulo-Pento1 (XX)]
880mg 2-Benzylamino, 2-Cyclohexylmethyl, (3,4-lsopropyliden)-3(S),4(S)-dihydroxy, 5-(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(S), 2-dihydroxyethylj-tetrahydrofuran werden in 25ml wasserfreiem THF gelöst und mit 188mg LiAIH4 versetzt. 20 Stunden wird bei R.T. gerührt, mit 50ml NaHCO3-Lösung versetzt und dreimal mit je 100ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens i.Vak. entfernt. Man erhält 690 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
R, (MTB/Hep 1:5) = 0,31
MS (DCI): 448 (M + 1)
2-hydroxyethyl]-tetrahydrofuran
4,65g Z-Cyclohexylmethyl.O^-isopropylidenK.SiSi^tSJ-trihydroxy.S-iRJ-Ki^-isopropylideni-KSl^-dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran und 5,7 ml Benzylamin werden in 150 ml wasserfreiem Toluol gelöst und bei -20°C mit 91 ΟμΙ TiCI4 versetzt. Man rührt 3 Stunden bei R.T., versetzt mit 100ml gesättigter wäßriger Na2CO3-Lösung, verdünnt mit 300ml EE und wäscht mit KH2PO4-Lösung bis pH 5 erreicht ist. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und das Solvens i.Vak. entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB/Hep 1:5 liefert 1,0gder Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (MTB/Hep 1:5) = 0,24
MS (DCI): 446 (M+ 1)
e) 2-Cyclohexylmethyl,(3.4-isopropyliden)-2,3(S).4(S)-trihydroxy,5-(R)-[(1,2HSopropyliden)-1(S), 2-dihydroxyethyl]tetrahydrofuran
5,16g (2,3-, ö^-Diisopropylidenl-L-Gulonsaure-y-lacton wird in 300 ml Diethylether suspendiert und unter Argon bei Ruckflußtemperatur 1,1 Äquivalente Cyclohexylmethyl-magnesiumbromid in 50ml Diethylether im Verlauf von 2 Stunden zugetropft Anschließend wird mit 100ml gesättigter wäßriger NaHCO3 Losung versetzt, zweimal mit je 100 ml EE extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Solvens ι Vak entfernt Man erhalt 4,9g der Titelverbindung als farbloses Öl, leicht verunreinigt mit Bisaddukt
R, (DIP) = 0,40 MS (DCI). 357 (M + 1)
f) (2,3-,5,6-Diisopropyliden) L-GuIonsaure-y-Lacton
42g L-Gulonsaure γ lacton und 100mg p-Toluolsulfonsaure werden in 300ml 2,2-Dimethoxypropan 5 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach 1 Stunde entsteht eine klare Losung Diefluchtigen Bestandteile werden ι Vak entfernt und aus DIP umkristallisiert Man erhalt 45g der Titelverbindung als farblose Kristalle Schmp 144°C
R1(DIP) = 0,12 MS (DCI). 259 (M + 1)
Beispiel 2 (2(S)-Benzyl,3-t-butylsuIfonyl)propionyl-His-[(D)-Manno-Pentol]
960mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)] werden mit 722mg ρ Toluol-sulfonsaure in 100ml Methanol gelost und 2 Tropfen Wasser zugegeben Man rührt 17 Stunden bei RT, dann wird mit NaHC03-Losung auf pH = 7 gestellt, das Methanol im Vakuum entfernt, dreimal mit 100ml MTB extrahiert und über Na2SO4 getrocknet Das Solvens wird im Vakuum entfernt unter der Ruckstand an Kieseigel mit Aceton/Wasser 10.1 chromatographiert Man erhalt 120mg der Titelverbindung als weiße Kristalle
Schmp 100-110°C (Zersetzung)
R, (Aceton/Wasser 10 1) = 0,46 MS(FAB) 681 (M + 1)
a) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)]
850mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-[(D)-Manno Pentol(XX)] und 0,94ml Thiophenol werden in 15ml Acetonitril gelost und 2 Stunden bei RT gerührt Das Solvens wird im Vakuum entfernt, der Ruckstand mit DIP digeriert und der Ruckstand an Kieseigel mitToluol/MeOH 5.1 Chromatographien Man erhalt 400mg der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle
Schmp = 1600C (Zersetzung)
R, (Toluol/MeOH 5 1) = 0,39 MS (FAB) 761 (M + 1)
b) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-[(D)-Manno-Pentol(XX)]
1,3g (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-OH, 0,31ml N-Ethylpiperidin und 0,31 ml Triethylamin werden in 30ml CH2CI2 gelost und bei -15°C unter Argon 0,28 ml Pivaloylchlorid zugetropft 10 Minuten wird bei RT gerührt, auf -100C gekühlt und eine Losung von 400mg H-(D)-Manno-PentoKXX) in 5ml CH2CI2zugetropft 18 Stunden wird bei RTgeruhrt, mit 100ml MTB verdünnt und je einmal mit 100 ml 0,66 M KH2PO4und 100 ml gesättigter NaHC03-Losung extrahiert Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt Man erhalt 850mg der Titelverbindung als amorphes Pulver, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird
Rf(EE/MeOH 10 1) = 0,53 MS(FAB). 927 (M + 1)
c) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-OH
10,7g (2(S)-Benzyl,3-t-benzylsulfonyl)propionsaure-N-hydroxy-succinimidesterund 11,3 g H-HiS(DNP)-OH-hydrochlond werden in 500ml THF/Ethanol 1 1 gelost und mit 470ml gesättigter wäßriger NaHCO3-Losung versetzt 5 Stunden wird bei RTgeruhrt, die organischen Solvenzen im Vakuum entfernt und mit NaHSO4-LoSu ng auf pH = 1-2 gestellt, dreimal wird mit je 500 ml EE extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt In 350ml Aceton/EE 1 1 wird aufgenommen und im Ultraschal I bad mit Diethylether ausgefallt Man erhalt 12,5 g der Titel verbindung als gelbes Pulver
R, (MeOH/CH2CI2 1 5) = 0,11 MS (FAB) 588 (M + 1)
d) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionsäure-N-hydroxy-succinimidester
8,0g (2(S) Benzyl,3 t-butylsulfonyl)propionsaure(J Med Chem 31,1839 [1988]) una 3,3g N-Hydroxysuccinimid werden in 200ml 1,2-Dimethoxyethan gelost und bei 00C eine Lösung von 5,8g DCC in 50 ml 1,2 Dimethoxyethan zugetropft 18 Stunden wird bei 6°C stehen gelassen, bei 200C das Solvens im Vakuum entfernt und in 100ml Acetonitril aufgenommen Vom Harnstoff wird abfiltriert und das Solvens bei 20°C im Vakuum entfernt Man erhalt 10,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird
e) H-(D)-Manno-Pentol(XX)
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 b aus N-Benzyl-(D)-Manno-PentoKXX)]
f) [N-Benzyl-(D)-Manno-Pentol(XX)l
8,8g2-Benzylamino,(3,4-isopropyliden)-3(S),4(S)-dihydroxy,5(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(R),2-dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran und 7,1 ml Cyclohexylmethylbromid werden in 250ml THF gelost und mit 0,7 g Lithiumdraht (3,2 mm 0, ca 1 % Na) unter Argon im Ultraschallbad bei RT umgesetzt. Nach 6 Stunden wird das Solvens im Vakuum entfernt, mit 500ml 0,67 M KH2P04-Losung
aufgenommen und dreimal mit 300ml MTB extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit MTB/Hep 1:1 chromatographiert. Man erhält 3,3g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R, (MTB/Hep 1:1) = 0,39 MS (DCI): 448 (M + 1)
g) 2-Benzvlamino,(3,4-isopropvliden)-3(S),4(S)-dihydroxy,5(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(R),2-dihvdroxyethvl]-tetrahydrofuran 31,5g 2,3-,5,6-Diisopropyliden-D-mannofuranosid und 20,0ml Benzylamin werden in 250ml Toluol am Wasserabscheider erhitzt. Nach 7 Stunden wird der Wasserabscheider durch einen mit Molekularsieb 4Ä gefüllten Soxhlet-Extrator ersetzt und weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt, mit 500ml EE aufgenommen und dreimal mit 250ml 0,67 M KH2PO4-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 41,5g der weißen, kristallinen Titelverbindung.
R, (Toluol/EE2:1) = 0,29 MS (DCI): 350 (M + 1)
Alternativsynthesen
h) (2(S)-Benzyl,3-t-butyIsulfonyl)-propionyl-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)] (2a)) 785mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)-propionsäure und 382μΙ Triethylamin werden in 20ml DMF gelöst und bei RT 1,1g 0-Benzotriazol-1-yl-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat zugefügt und 5 min bei RT gerührt. Dann wird eine Lösung von 1,6g H-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)] in 15ml DMFzugetropft und 20h bei RT gerührt. Das Solvens wird i.Vak. entfernt, mit 500ml EE aufgenommen und dreimal mit 100ml Na2CO3-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet, das Solvens i.Vak.
entfernt und an Kieselgel mit EE/MeOH 5:1 chromatographiert. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung des Beispiels 2a).
i) H-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)]
3g Z-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)] und 3g Ammoniumformiat werden in 50ml Methanol gelöst, 2g Pd/C (10%) zugefügt und 5h unter Argon bei RT gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Solvens i. Vak. entfernt, in 500ml EE aufgenommen und dreimal mit 50 ml Na2CO3-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens i.Vak. entfernt. Man erhält 1,8g der Titelverbindung als Schaum, der unter Argon aufbewahrt und möglichst schnell weiter umgesetzt wird.
k) Z-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)]
500mg H-(D)-Manno-Pentol(XX) und 405mg Z-His-OH werden unter Argon in 20ml DMFgelöst, anschließend bei 0°C zunächst mit 303 μΙ Diphenylphosphorylazid, dann mit 208 μ11 -Diethylamino-2-propanol versetzt. Manrührt2h bei 00C und anschließend 4d bei RT. Das Reaktionsgemisch wird mit 200ml EE verdünnt und je einmal mit 100ml 0,7M KH2PO4-Lösung und 100ml gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und an Kieselgel mit EE/MeOH 10:1 chromatographiert. Man erhält 530mg der Titelverbindung, farbloser Schaum.
R, (EE/MeOH 10:1) = 0,17 MS (FAB): 629 (M + 1)
I) H-(D)-Manno-Pentol(XX)
410 mg N-Benzhydryl-(D)-Manno-PentoKXX) und 490mg Ammoniumformiat werden in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst, mit 82 mg Pd/C (10%) versetzt und unter Argon 6h bei RT gerührt. Das Solvens wird i.Vak. entfernt, in 100 ml EE aufgenommen und dreimal mit 50 ml Na2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Nach Feinvakuum-Trocknung zur Entfernung des Diphenylmethans erhält man 275mg der Titelverbinung des Beispiels 2e).
m) N-Benzhydryl-(D)-Manno-PentoKXX)
1,8g 2-Benzhydrylamino,(3,4-isopropyliden)-3(S),4(S)-dihydroxy,5(R)-[1,2-isopropyliden)-1(R),2-dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran und 1,2ml Cyclohexylmethylbromid werden in 40ml Formaldehyddimethylaceta! (von K/Na-Legierung destilliert) gelöst und mit 115 mg Lithiumdraht (3,2 mm 0, ca. 1 % Na) unter Argon im Ultraschallbad bei 20-40°C 3,5 h umgesetzt. Dann wird erneut 115mg Lithiumdraht und 1,2ml Cyclohexylmethylbromid zugesetzt und noch 1 h bei 40-60°C umgesetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in 200 ml NaHCO3-Lösung und extrahiert dreimal mit 100 ml MTB. Über Na2SO4 wird getrocknet, das Solvens i. Vak. entfernt und an Kieselgel mit DIP/Toluol 1:3 chromatographiert. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R, (DIP/Toluol 1:3) = 0,28 MS (DCI): 524 (M + 1)
n) 2-Benzhydrylamino,(3,4-isopropyliden)-3(S),4(S)-dihydroxy,5(R)-[1,2-isopropyliden)-1(R),2-diyhdroxy-ethyl]-tetrahydrofuran
10g D(+(-Mannose und etwa 10mg p-Toluolsulfonsäure werden in 40ml 2,2-Dimethoxypropan suspendiert und bei 40°C 1 h gerührt. Dabei entsteht eine klare Lösung. 10ml Benzhydrylamin wird zugegeben und 24h am Rückfluß gekocht. Dann werden weitere 10ml 2,2-Dimethoxypropan und 2ml Benzhydrylamin zugegeben und weitere 18h am Rückfluß gekocht. Flüchtige Bestandteile werden i.Vak. entfernt, in 100ml EE aufgenommen und dreimal mit 100ml NaHCO3-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet, das Solvens i. Vak. entfernt und an Kieselgel mit DIP/Toluol 1:5 chromatographiert. Man erhält 17g der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle, Fp.: 82-84°C.
R, (DIP/Toluol 1:3) = 0,41 MS(DCI): 426 (M + 1)
Analog kann auch die Titelverbindung des Beispiels 2g) im Eintopfverfahren aus D(-t-!-Mannose hergestellt werden.
cis-4-Aminocyclohexylcarbonyl-Phe-His-[(D)-Manno-Pentoll
180mg (N-tert.butoxycarbonyl-cis-4-amino-cyclohexylcarbonyl)-Phe-His-l(D)-Manno-Pentol(XX)] werden in 5ml CH2Cl2gelöst
und bei 00C 5 ml Trifluoressigsäure addiert. 24 Stunden wird bei RT gerührt, 100 ml gesättigte Na2CO3-Lösung zugegeben und 3 χ
mit 100ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Aceton/H2O/konz. NH3 100:10:5 chromatographiert. Man erhält 24 mg derThelverbindung als farbloses Pulver.
R1(ACeUJnZH2CVkOnZ-NH3IOOnO^) =0,12 MS (FAB): 687 (M + 1)
a) (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl-Phe-His-[(D)-IVIanno-Pentol(XX)]
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 a), 2 b) aus (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-Phe-His(DNP)-OH und H-(D)-Manno-PentoKXX) hergestellt.
R,(EE/MeOH 5:1) = 0,43 MS (FAB): 868 (M + 1)
b) (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-Phe-His(DNP)-OH
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 c), 2d) aus (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-Phe-OH und H-HiS(DNP)-OH hergestellt.
R,(EE/MeOH3:1) = 0,20 MS(FAB): 694 (M + 1)
c) N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-L-phenylalanin
5,5g N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-L-phenylalaninbenzylester werden in 230ml Ethanol über 1 g Pd/Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Umkristallisation aus n-Heptan/Essigester werden 4,1 g farbloses Produkt erhalten.
Schmelzpunkt 160-1610C (Zersetzung) MS (DSI): 391 (M + 1)
d) N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-L-phenylalaninbenzylester
6,0g N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-1,4-aminocyclohexancarbonsäure und 6,3g L-Phenylalaninbenzylester wSrden in 75ml DMF gelöst und mit 24 ml n-PPA und 15,7 ml NEM bei 0°C gemischt und über Nacht bei RTzur Reaktion gebracht. Die Lösung wird mit CH2CI2 verdünnt und jeweils mit halbgesättigter NaHC03-Lösung, 10% Citronensäure und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie ergab 5,7g reines Produkt.
Ia]g°: -14,6° (c = 1,1 in CH3OH)
2(S)-{N-Methyl-N-(2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]ethyl>-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl-His-[(D)-Manno-Pentol]
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 a), 2b), 2c) und 2d) aus 2(S)-{N-Methyl-N-(2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylarnino]ethyl)-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäure hergestellt.
R, (EE/MeOH 1:1) = 0,22 MS (FAB): 790 (M + 1)
a) 2(S)-{N-Methyl-N-(2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]ethyl)-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäure 840g 2(S)-{N-Methyl-N-(2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]ethyl)-aminocarbonyloxy} -3-phenylpropionsäureethylester werden in 100ml Methanol gelöst und mit 20 ml 0,1 η Natriumhydroxyd-Lösung versetzt. Nach 16 Stunden bei RT wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 1—2 eingestellt. 3maliges Extrahieren mit EE liefert nach Trocknen mit Na2SO4 und Einengen die Titelverbindung (24%), die ohne weitere Reinigung für die nächsten Reaktionen verwendet wird.
MS (DCI): 394 (M+ 1)
b) 2(S)-{N-Methyl-N-(2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]ethyl)-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäureethylester
Zu 2g Di(4-benzotriazolyl)carbonat und 0,23ml Pyridin in CH2CI2 (20ml) werden bei RT0,9g Phenylmilchsäureethylester in CH2CI2 (10ml) zugetropft. Nach 6 Stunden werden 900mg N-Methyl-N^-IN-fmorpholinocarbonyD-N-methylaminol-ethylamin in 10ml CH2CI2 zugetropft. Nach 16 Stunden werden 100ml Ethylacetat zugegeben und anschließend zweimal mit gesättigter Na2CO3-Lösung, zweimal mit gesättigter NaHSO4 und 1 χ mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2SO4 und Einengen erhält man ein gelbes Öl, das nach Chromatographie an SiO2 (Eluens EE) die Titelverbindung liefert.
R, (EE) =0,3 MS(DCI):422(M + 1)
c) N-Methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]-ethylamin
2,1 g Boc-N-Methyl-N^-lN-tmorpholinocarbonyll-N-methylaminolethylamin werden in 75ml ~ 6N-Lösung von HCI in DME 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Einengen werden 50ml gesättigte Na2CO3-Lösung zugegeben und dreimal mrt EE extrahiert. Nach Trocknen und Einengen erhält man die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung für die weiteren Reaktionen eingesetzt wird.
d) Boc-N-methyl-N-Z-tN-fmorpholinocarbonyO-N-methylaminolethylamin
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 4 b) aus 2,1 g Morpholin, 10g Di-(I -benzotriazolyDcarbonat, 2ml Pyridin und 4,7g Boc-N-rnethyl-2-(methylamino)ethylarnin erhalten.
R, (EE) = 0,25 MS (OCI): 302 (M + 1)
e) Boc-N-methyl^-lmethylaminoJethylamin
Zu 10Og N,N'-Dimethylethylendiamin werden bei5°C 12,5g Di-t-butyldicarbonat in 25ml CH2CI2 zugetropft. Nach 4 Stunden bei RT wird das überschüssige Diamin abdestilliert. Der Rückstand wird in EE (100ml) aufgenommen und mit gesättigter Na2CO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2SO4 und Einengen erhält man die Titelverbindung, die roh für weitere Reaktionen verwendet wird.
MS(DCI): 189(M + 1)
Beispiel 5 S-tA-Amino-i-piperidinyl-carbonyO-ZfRl-benzYlpropionyl-His-HDJ-Manno-Pentol] Die Titelverbindung wird analog Beispiel 3 aus3-|4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzylpropionsäure hergestellt.
R, (AcCtOnZH2OZkOnZ. NH3 100:10:5) = 0,15 MS (FAB): 687 (M + 1)
a) S-^-ftert.-ButoxycarbonyOamino-i-piperidinyl-carbonyll^lRI-benzylpropionsäure
1,3g 3-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinylcarbonylj-2(R)-benzylpropionsäure-benzylester werden in 60ml EtOH mit 200mg PdZC 1 Stunde lang bei RT hydriert. Nach Filtrieren und Entfernung des Solvens im Vakuum kristallisierte die Titelverbindung aus kaltem Diethylether aus.
Schmp.:135-136°C
Rf(CH2CI2ZMeOH 9:1) = 0,30 MS (DCI): 391 (M + 1)
b) S-K-ttert.-Butoxycarbonyllamino-i-piperidinyl-carbonylJ^tRJ-benzylpropionsäure-benzylester
1 ,Og 2(R)-(Carboxymethyl)-3-phenyl-propionsäure-benzylester (J. Med. Chem. 31 2277 [1988]) werden in 50 ml CH2CI2 bei 0°C mit 0,31 ml Oxalylchlorid und 1 ml DME 1 Stunde lang gerührt. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, in 25 ml CH2QA2 aufgenommen, mit 2 Tropfen Triethylamin auf pH = 7 gestellt und zu dieser Lösung 0,71 g4-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-piperidin und 0,47 ml Triethylamin in 50 ml CH2CI2 zugetropft, 3 Stunden wird bei 0°C gerührt, das Solvens im Vakuum entfernten 50 ml EE aufgenommen und je einmal mit 50ml 2 N HCI und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Über MgSO4 wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und man erhält 1,3g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R, (CH2CI2ZMeOH 9:1) =0,50 MS (DCI): 479 (M + H)
c) 4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-piperidin
10,0g 1 -BenzyM-Ktert.-butoxycarbonyDaminoI-piperidin werden in 60 ml EthanolZEisessig 9:1 mit 1 g PdZC 1 Stunde bei RT und
1 bar Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Solvens im Vakuum entfernt (Reste Eisessig werden azeotrop mit Toluol abdestilliert) und in 100ml EE aufgenommen. Anschließend wird je einmal mit 100ml gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus EE umkristallisiert und man erhält 5,5g der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp.: 159-1610C
Rf(CH2CI2ZMe0H 9:1) = 0,11 MS(DCI): 201 (M + 1)
d) 1-Benzyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-piperidin
10,0g 4-Amino-N-benzylpiperidin werden in 100ml CH2CI2 gelöst und mit 11,5g Di-tert.-butyldicarbonat versetzt, die Lösung
2 Stunden lang bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, und aus EE umkristallisiert. Man erhält 12,9g der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp.: 123°C
R((CH2CI2/Me0H 8:1) = 0,23 MS (DCI): 291 (M + 1)
2(S)-(4-Amino-1-piperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl-His-[(D)-Manno-Pentol] Die Titelverbindung wird analog Beispiel 3 aus 2(S)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinocarbonyloxyl-3-phenyIpropionsäure hergestellt.
R, (AcetonZH2OZkonz. NH3 100:10:5) = 0,15 MS(FAB): 689 (M + 1)
a) 2(S)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure
1,8g (2(S)-[4-tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionsäure-ethylester und 5,1 ml 1 N NaOH werden in 30ml Ethanol gelöst und 18 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird mit 50ml H2O verdünnt. Ethanol im Vakuum entfernt und mit NaHSO4-Lösung auf pH = 1-2 gestellt. Dreimal wird mit 100ml EE extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält die Titelverbindung, die aus EtherZn-Heptan kristallisiert, 1,0g weiße Kristalle.
Schmp.: 100-1010C
Rf (CH2CI2ZMeOH) = 0,29 MS (DCI): 393 (M + 1)
b) 2(s)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinocarbonyloxy]-3-phenylpropionsäure-ethylester
825mg Phenylmilchsäureethylester und 1,8g Di-(I-benzotriazolyO-carbonat (70%) werden in 40ml CH2CI2 gelöst 386μΙ ¥
(Beispiel 5c)), gelost in 10ml CH2CI2, zugetropft und weitere 386μΙ Ethyldiisopropylamin addiert. Weitere 2 Stunden wird bei RT gerührt, das Solvens im Vakuum entfernt und mit 100 ml MTB aufgenommen. Mit je 100ml Na2CO3-Lösung und 100 ml NaHSO4-Lösung wird gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 1,8g der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
R, (Hep/EE 2:1) = 0,2 MS (DCI): 421 (M + 1)
Beispiel 7 2(S)-(4-Aminomethyl-1-piperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl-His-[(D)-Manno-Pentol] Die Titelverbindung wird analog Beispiel 6 synthetisiert.
R,(Aceton/H2O/konz. NH3 100:10:5) = 0,15 MS (FAB): 703(M + 1)
(3-t-Butylsulfonyl,2-thienylmethyl)propionyl-His-[(D)-Manno-Pentol] Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 synthetisiert.
R, (Aceton/Wasser 10:1) = 50 MS (FAB): 687 (M + 1)
Beispiel 9 (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-4(S)-(5-cyclohexyl-1^,3-trihydroxy)-pentylamid 240mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-(DNP)-OH wird mit 69mg HOBt, 93mg DCC und 0,3ml NEM in 8ml DMF (absolut) gelost und auf 0°C gekühlt. Danach erfolgt die Zugabe der unter 9 a) beschriebenen Lösung von 4(S)-(5-Cyclohexyl-1,2,3-trihydroxy)pentylamin. Nach Aufwärmen verbleibt die Losung 48 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung wird mit 0,5ml H2O versetzt, danach vom entstandenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat in 25ml EE aufgenommen. Diese Lösung wird mit 10% NaHCO3-Lösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösuoe gewaschen, über Watte filtriert und im Vakuum eingeengt. Dies so erhaltene ölige Rohprodukt wird über Kieselgel mit CH2CI2/CH3OH 20:1 Chromatographien. Das Produkt mit einem Rf von 0,5 (CH2CI2ZCH3OH 9:1 auf Kieselgel) wird in einer Ausbeute von 60 mg als glasartiger Feststoff erhalten.
MS (FAB): 787 (M + 1)
Das Produkt wird in 5 ml CH2CI2 (absolut) gelöst und bei RT mit 0,2 ml Thiophenol 4 Stunden bei RTgerührt. Nach Abfiltrieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohgemisch mit CH2CI2Z1CH3OH 20:1 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 16mg der Titelverbindung.
R, (CH2CI2/Me0H 9:1) = 0,25 MS (FAB): 621 (M + 1)
a) 4(S)-(5-Cyclohexyl-1,2,3-trihydroxy)-pentylamin
130mg (2RS,3RS,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,2,3-trihydroxypentan (Beispiel 9b) werden in 2ml DME gelöst und mit 4ml ges. HCI/DME-Lösung versetzt und 30Min. bei 00C gerührt. Nach Aufwärmen auf RT wird die Lösung im Vakuum eingeengt und dreimal jeweils nach Zugabe von Toluol (absolut) eingeengt. Dieses so gewonnene Öl wird sofort in dem folgenden Reaktionsschritt als Lösung in DMF eingesetzt.
b) (2RS,3RS,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,2^-trihydroxypentan
293 mg des in Beispiel 9c) erhaltenen Pentenols werden in 10ml THF (absolut) zusammen mit 240mg Trimethylamin-N-oxid aufgelost und mit 11 mg Osmiumtetroxid versetzt. Die Lösung verfärbt sich nach wenigen Minuten grünbraun und wird über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 10% NaHSO3-Lösung versetzt, 30 Minuten gerührt, danach im Vakuum eingeengt, mit 50ml Essigester aufgenommen und von der wäßrigen Phase getrennt. Die organische Phase wird mit 1 N-HCI, 10%iger Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verbleibt ein amorpher Feststoff von 140mg.
MS(DCI): 318(M + 1)
c) 4S-tert-Butoxycarbonylamino-5-cycIohexyl-cis-2-pentenol
In 20ml absolutem Methylenchlorid wurden 0,98g 4s-tert-Butoxycarbonylamin-5-cyclohexyl-cis-2-pentensäure (hergestellt nach W. C.Still et al. Tetrahedron Lett. 1983,4405) bei -78°C mit 5,5ml einer 1,2M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach 1 Stunde läßt man auf RT aufwärmen. Zugabe von 1 ml Methanol beendet die Reaktion und nach Verdünnen mit 80ml CH2CI2 wird die Lösung jeweils einmal gegen 10% K-Na-Tartratlösung, 10%Zitronensäurelosung und gesättigter NaCI-Lösung geschüttelt. Die Lösung wird über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene ölig Rohprodukt über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester) chromatographiert. Es werden 480mg eines leicht gelben Öles erhalten.
Beispiel 10 Iva-Phe-Nva-[(D)-Manno-Pentoll
Die Verbindung wird analog Beispiel 1) und 1 a) aus Iva-Phe-Nva-OH H-(D)-Manno-PentoKXX) hergestellt.
R, (CH2CI2/Me0H) = 0,06 MS (FAB + LiI): 614 (M + Li)
Die Titelverbindungen der Beispiele 11 und 12 werden analog Beispiel 2 hergestellt:
Beispiel 11 Indolyl^-carbonyl-His-ffDl-Manno-PentolJ
Ri(CH2CH2-MeOHIkOnZ-WaBr. NH3 = 50:10:1) = 0,10 MS (FAB): 558 (M + 1)
Beispiel 12 2(S)-Hydroxy,3-phenylpropionyl-His-[(D)-Manno-Pentol]
R, (Aceton/H2O 10:1) = 0,25 MS (FAB): 563 (M + 1)
Claims (4)
- -1- 296 69 Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IR2 R3 R4A-N-CH-CO-NH-CH-(CHOH)n-CH2OH (I)in welcherA einen Rest der Formeln II, IM oder IV bedeutetR6R5 OI I IlR^N-CH-C- (II)R7 R5 OI I IlR^CH-CH-C- (111)R5 OR1-O-CH-C- (IV)R1 ad (Ca-CsJ-Cycloalkyl, (Or-C^-Bicycloalkyl, (Cg-C^-Tncycloalkyl,(Cs-CsJ-Cycloalkylsulfonyl bedeutet, worin jeweils derCycloalkyl-, '~~Bicycloalkyl- und Tricycloalkyl-Substituent durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C1-Ce)-AIkOXy, (C1-C6I-AIkyl, Carboxy, (d-CeJ-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Amino, (d-CeJ-Monoalkylamino,l, Amidino, Hydroxyamino, Hydroximino, Hydrazono, Imino, Guanidino, (C1-Ce)-AIkOXySuIfOnYl, (C^Cel-AlkoxysulfenyMrifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonyl-amino, substituiert sein kann;Wasserstoff, Hydroxy, (d-C18)-Alky], (C1-Ce)-AIkOXy, (d-C18)-Alkanoyl, (d-dsl-Alkoxycarbonyl, (d-dsJ-Alkylsulfonyl, (d-CsJ-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (d-C4)-Alkylthio, Halogen, (C1-C4J-AIkOXy, Mono- oder Di-(d-C8)-alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidine (Ci-CJ-Alkoxycarbonyl, (d-CsJ-Alkanoyloxy, Phenyl-(Cn-C4)-alkoxy oder einen Rest CONR8R9 substituiert sein können;
(C1-C4J-AIkOXy;(C6-C14)-Aryl, (Ce-d^-AryMd-QJ-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-Ce)-AIkYl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkyl-amino,Amino-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Mono- oder DHd-QJ-alkylamino^d-CJ-alkyl, Hydroxy, (C1-C4J-AIkOXy, Halogen, Formyl, (d-Cj-Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-(C-|-C4)-alkylaminocarbonyl und Nitro substituiert sein kann;Het, Het-(Ci-C4)-alkyl, wobei Heteinen 5-, 6- oder7gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der zusätzlich benzannelliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und derals Heteroelement ein oderzwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe N, O, S, NO, SO oder SO2 enthalt und durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C,-C4)-Alkyl, (C-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-id-CJ-alkyl, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann; odereinen Rest NR8R9 bedeutet, wobeiR8 und R9 gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C1-Cs)-AIkYl, das durch Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxy oder (d"-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (Qr-CyJ-Cycloalkyl; Mercapto; (d-C4)-Alkylthio; Phenylthio; (d-Cj-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C6-C14)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(d-C4)-alkyl, wobei Het wie oben beschrieben definiert ist, bedeuten oder wobei
R8 und R9 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12gliedrigen Ribilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten kann und durch (C1-C4J-AIkYl substituiert sein kann, bilden
oder
R1 a2) einen Rest der Formel V bedeutetR1'-W (V)worin R1' wie R1 unter a,) definiert ist und Wfür-CO-,-CS-,-0-80-,-SO2-,-SO-, -NH-SO2-,-NH-CO-,-CH(OH)-oder-N(OH)-steht;R1 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (Cy-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bilden,R2 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4I-AIkYl bedeuten, R3 und R5 unabhängig voneinander wie R1 unter a^ definiert sind;R4 (C3-C12)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C3-C18)-Cycloalkyl, (C3-Ci8)-Cycloalkylmethyl, (C3-C18)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C1-Cg)-AIkYl substituiert ist; Dithiolanyl; (C6-C14)-Arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;R7 Wasserstoff oder (C1-C8J-AIkYl ist, oder zusammen mit R1 oder R5 und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; undη 2-10 bedeutet,sowie deren physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcherA wie in Anspruch 1 definiert ist;R1 Wasserstoff bedeutet oder für (Ci-C10)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; CyclopentyI-(C!-C6)-alkyl; CyclohexyHCv-C^-alkyl; Phenyl-(C1-C4)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben substituiert ist; Thienyl oderThienyMCT-Cjl-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4J-AIkOXy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder ^Pyridyl-iC-i-C^-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-CJ-AIkYl, (C1-C4J-AIkOXy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; Amino-(C-|-C10)-alkyl; Hydroxy-iCH^oJ-alkyl; (^-CJ-Alkoxy-fCH^oJ-alkyl; (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-^-C^-alkyl; (^-C^-Alkylsulfonyl; (C1-C8)-Alkylsulfinyl; (C1-C8)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C^CsJ-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-i^-CK^-alkanoyl; (C1-C8)-Alkanoyloxy-fC!—C10)-alkyl; (C1-Cn)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes AmJnO-(C1-C11)-alkanoyl, wie (3-Amino-3,3-dimethyl)-propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, ^N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C1-C7)-alkyl-amino-(C2-C11)-alkanoyl; (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C6-C1O)-ArYl-(C2-C11)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C1-C8)-alkanoyl; S-Pyridyl-t^-CaJ-alkanoyl; ^PyridyMCr-Csl-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6J-AIkYl, (C1-C4J-AIkOXy oder (C1-C4)-AlkoxycarbonYl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C1-C1O)-AIkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Trimethylsilyl, Halogen, (C1-C6J-AIkYl oderHalo-K^-CgJ-alkyl substituiert; (C6-CU)-ArYl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-i-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino-i-carbonyl; N-(4-piperidino)-carbamoyl; oder N-Methyl-[2-( N-(morpholincarbonyl)-N-methylamino )-ethyl]-aminocarbonyl steht;R1 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-bis 12gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann;-3- 296 69R2 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4J-AIkYl bedeuten, R3 und R5 unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert sind; R4 (C3-C12)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C3-C18)-Cycloalkyl oder (C3-C18)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C1-C4J-AIkYl substituiert ist; (Ce-C^J-Arylmethyl;Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R1 oder R5 und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet;und
η 2-8, bedeutet. - 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcherR1 Wasserstoff, (^-Csl-Alkylsulfonyl; (Ci-C8)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxy-ethylsulfonyl; 2-Hydroxypropylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C^Csl-Alkanoyloxy-fCi-C^l-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3-dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4-carbonyl; lviorpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbony^S-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; S-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C1-C8)-alkanoyl; S-Pyridyl-^-CsJ-alkanoyl; 4-Pfridyl-(C1-C8)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; "!,i-Dimethyl^^^-trichlorethoxy-carbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1-oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethylpiperidino-1-carbonyl; N-Methyl-[2-(N-(morpholino-carbonyl)-N-methylamino)-ethyl]-aminocarbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl bedeutet;R1 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 8- bis 12gliedrigen bicyclischen Ring bilden, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann;R2 und R6 unabhängig voneinander besonders Wasserstoff oder Methyl bedeuten; R3 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (i-Mercapto-i-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Ν,Ν-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, lmidazol-4-yl-methyl, Benzyl-2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, lndol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyi, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, lndol-2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]-thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;R4 (C3-C12)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C3-C12)-Cycloalkyl oder (Cy-C^-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (Ci-C4)-Alkyl substituiert ist; (Ce-C^J-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;R7 Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R1 und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oderteilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet, oder zusammen mit R5 und den diese tragenden Atome" ein" Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet undη 3-6 bedeutet.
- 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcherR1 Wasserstoff; (C^-CeJ-Alkylcarbonyl; (Cr-C6)-Alkylsulfonyl,· Amino-(C5-C8)-cycloalkylcarbonyl; A-Amino-piperidino-i-carbonyl; ^Aminomethyl-piperidino-i-carbonyl; N-Methyl-[2-{ N-(morpholincarbonyl)-N-methylamino )-ethyl]-aminocarbonyl; R1 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom Indolyl; R2, R6 und R7 Wasserstoff;
R3 (C1-Ce)-AIkYl; Imidazolyl-f^-CJ-alkyl; - 5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls weiteren Zusatz-, Hilfs- und/ oder Konservierungsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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