DD296923A5 - Piperidinylbenzimidazoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeperate - Google Patents

Piperidinylbenzimidazoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeperate Download PDF

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DD296923A5 DD90343200A DD34320090A DD296923A5 DD 296923 A5 DD296923 A5 DD 296923A5 DD 90343200 A DD90343200 A DD 90343200A DD 34320090 A DD34320090 A DD 34320090A DD 296923 A5 DD296923 A5 DD 296923A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft Piperidinylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel, in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat; T die Bedeutung CO oder CHOH hat; X ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest bedeutet; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 oder 4 ist; R und R1 jeweils unabhaengig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkoxyrest oder OH oder CF3 bedeuten. Diese Verbindungen stellen Dopamin-Antagonisten dar und eignen sich somit zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen. Ferner stellen sie analgetische Wirkstoffe dar und koennen somit zur Behandlung Schmerzzustaenden eingesetzt werden. Formel{Piperidinylbenzimidazolderivate; Dopamin-Antagonisten; anti-psychotische Arzneistoffe; analgetische Arzneistoffe; Schmerzzustaende}

Description

in der Ri und η die vorstehend definierte Bedeutung haben, a ein Halogenatom bedeutet und B eine silylgeschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet, der N-Alkylierung unterwirft, anschließend die Schutzgruppe von der Hydroxymethylengruppe entfernt und gegebenenfalls die Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 17. Verfahren zur Herstellung von Piperidinylbenzimidazolderivaten derallgemeinen Formel I,
(D
Y—( N — (CH2)n-
in der Ydie Bedeutung CO oder CHOH hat, Tdie Bedeutung CO hat, oder sofern YCHOH bedeutet., die Bedeutung CHOH hat; X ein Wasserstoffatom oder einen C^-Alkylrest bedeutet; η eine ganze Zahl miteinemWertvon3oder4ist; R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C^-Alkylreste, Ci-6-Alkoxyreste, Halogenatome,-OH oder-CF3 bedeuten; und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V ,
(V)
in derY, Xund R die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IX
(IX)
in der R1 und η die vorstehend definierte Bedeutung haben und A ein Halogenatom bedeutet, der N-Alkylierung unterwirft und, wenn Y und T beide jeweils die Bedeutung CHOH haben, eine Reduktionsreaktion durchführt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von psychotischen Krankheiten und zur Behandlung von Schmerzen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von psychotischen Krankheiten und zur Behandlung von Schmerzzuständen bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung betrifft Piperidinylbenzimidazolderivate der allgemeinen Formel I,
Formel I
in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat; T die Bedeutung CO oder CHOH hat; X ein Wasserstoffatom oder einen C^-Alkylrest bedeutet; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 oder 4 ist; R und R1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C^-Alkyl- oder C^-Alkoxyrest oder-OH oder-CF3 bedeuten; sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Dopamin-Antagonisten. Sie eignen sich somit zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen, wie Manie, Schizophrenie und dgl. Die Verbindungen stellen auch wertvolle Analgetika dar und können zur Behandlung von Schmerzzuständen verwendet werden
Nachstehend werden verschiedene Ausdrücke erläutert:
a) Der Ausdruck „Halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom.
b) Der Ausdruck „Ci-e-Alkylrest" bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, lsobutyl-,tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und dgl.
c) Der Ausdruck „C^-Alkoxyrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexyloxygruppeoder dgl.
d) Der Ausdruck „CO" bedeutet eine Carbonylgruppe der folgenden Struktur:
-C-
e) Der Ausdruck „CHOH" bedeutet eine Hydroxymethylengruppe.
f) Der Ausdruck „Ketal" bedeutet den folgenden Substituenten:
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bezieht sich auf beliebige nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I oder von beliebigen Zwischenprodukten davon. Beispiele für anorganische Säuren, die sich zur Bildung von geeigneten Salzen eignen, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren, die sich zur Bildung geeigneter Salze eignen, sind Mono-, Di-und Tricarbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können entweder Monosäure- oder Disäuresalze gebildet werden. Derartige Salze können in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen zeigen die Säureadditionssalze dieser Verbindungen eine erhöhte Löslichkeit in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln und weisen im Vergleich zu den entsprechenden freien Basen häufig höhere Schmelzpunkte auf.
Einige der Verbindungen der Formel I enthalten asymmetrische Zentren. Eine Bezugnahme auf eine der Verbindungen der Formel I ist so zu verstehen, daß darunter sämtliche speziellen optischen Isomeren oder Gemische von Enantiomeren oder
Diastereomeren fallen. Die speziellen optischen Isomeren lassen sich nach bekannten Techniken auftrennen, z. B. durch Chromatographie an chiralen stationären Phasen oder durch Auftrennung über die Bildung von chiralen Salzen und anschließende Auftrennung durch selektive Kristallisation.
In den Verbindungen der Formel I, in denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können bis zu zwei derartige Substituenten am angegebenen Benzimidazolring auftreten. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Diese Substituenten können sich an einer der Positionen 4,5,6 oder 7 des Benzimidazolrings befinden. Bei Verbindungen, in denen R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können bis zu zwei derartige Substituenten am angegebenen Phenylring auftreten. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und sich in beliebigen ortho-, meta- oder para-Stellungen befinden. In den Verbindungen der Formel I, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet, kann der Benzimidazolrest der Verbindungen der Formel I in zwei tautomeren Formen vorliegen. Diese Tautomerie liefert Stellungsisomere, die in einem Gleichgewichtszustand vorliegen. Verbindungen, bei denen X Wasserstoff bedeutet und der Phenylring des Benzimidazolrestes durch einen einzelnen Nichtwasserstoff-Substituenten (d. h., R bedeutet ein Monohalogenatom, einen Monoalkyl-, Monoalkoxy-, Monohydroxy- oder Monotrifluormethylrest) substituiert ist, liegen naturgemäß als ein Gemisch von Stellungsisomeren in einem konstanten Gleichgewichtszustand vor. Diese Verbindungen liegen aufgrund ihres tautomeren Gleichgewichts als ein Gemisch von 4,7- oder 5,6-Stellungsisomeren vor
Dieses tautomere Gleichgewicht läßt sich folgendermaßen darstellen:
R 4
Eine Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I ist so zu verstehen, daß sie beliebige dieser Tautomeren oder beliebige Stellungsisomere, die aufgrund dieser Tautomerie entstehen, umfaßt.
Derzeit ist es bevorzugt, daß η den Wert 3 hat und R und R1 Wasserstoff oder Halogen bedeuten. Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel I sind:
a) 4-[4-(1 H-Benzimidazol-2-yl-carbonyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
b) 4-[4-[{5-Fluor-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
c) 4-[4-[(1,5-Dimethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
d) 4-[4-[(5-Fluor-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon
e) 5-Fluor-a-[1-[4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinyl]-1 H-benzimidazol-2-methanol
f) 4-[4-[(5-Chlor-iH-benzimidazol-2-yl)-hydroxymethyl]-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
g) 4-[4-[(5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
h) 1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-[[1-methyl-5-(trifluormethyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-carbonyl]-1-piperidinyl]-1-butanon.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man zunächst ein Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V, in der Y entweder CO oder CHOH bedeutet, herstellt
Zwischenprodukte, in denen Y die Bedeutung CO hat, lassen sich gemäß nachstehendem Reaktionsschema I herstellen.
Reaktionsschema I Stufe A
EO2C
N-Z
Formel II
Formel III
Acylierung
N-Z
Schutzaruppenentfernung
In der Formel Il hat R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und P bedeutet entweder einen C^-Alkylrest oder eine Silanschutzgruppe, z. B. -CH2-O-(CH2I2-Si-(CH3)S (SEM-Gruppe). Eine Anzahl von anderen Schutzgruppen kann ebenfalls eingesetzt werden, z.B. die Vinyl-, Dimethylaminomethyl- und Hydroxymethylgruppe (als Lithiumderivat). In der Formel III bedeutet E einen C^-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und Z bedeutet eine geeignete Schutzgruppe, z. B. t-BOC. Inder Formel IV haben P, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung und Y hat die Bedeutung CO. In der Formel V bedeutet X ein Wasserstoffatom oder einen C^-Alkylrest, R hat die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und Y hat die Bedeutung CO.
Die Anfangsstufe bei der Herstellung des Piperidinyl-Zwischenprodukts der Formel V besteht darin, daß man eine Acylierungsreaktion zwischen einem Benzimidazolderivat der Formel Il und einem Piperidinylderivat der Formel III durchführt. Ersichtlicherweise ist es für den Fachmann bevorzugt, daß die nicht-reagierenden Substituenten des Benzimidazols der Formel Il denen entsprechen, die im Piperidinylbenzimidazol der Formel I auftreten, ausgenommen etwaige Schutzgruppen, die vorhanden sein können. Bedeutet X im Endprodukt ein Wasserstoffatom, dann sollte eine der vorstehend aufgeführten Schutzgruppen vor der Acylierung am angegebenen Stickstoffatom angebracht werden. Wenn im gewünschten Produkt X einen C^-Alkylrest bedeutet, so ist eine Schutzgruppe nicht erforderlich.
Verfahren zur Herstellung von beliebigen Benzimidazolen der Formel Il sind aus dem Stand der Technik bekannt. Typischerweise werden sie durch N-Alkylierung eines geeignet substituierten Benzimidazols mit einem Alkylhalogenid gebildet. Verfahren zur Herstellung der geschützten Benzimidazole der Formel Il sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise kann die SEM-Gruppe am Benzimidazol angebracht werden, indem man dieses mit einem 10%igen molaren Überschuß von NaH und anschließend mit einem molaren Überschuß von CI-CH2-O-(CH2)2-Si-(CH3)3 über eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 1 Stunde in Kontakt bringt. Die Umsetzung wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 00C bis 500C durchgeführt. Das geschützte Benzimidazol der Formel Il kann nach bekannten Verfahrensweisen gewonnen und gereinigt werden, beispielsweise durch Kugelrohr-Destillation. Vom Piperidinylderivat der Formel III bleiben weder E noch Z im Endprodukt erhalten und sind somit für die Struktur des Endprodukts nicht von Bedeutung. Verfahren zur Herstellung der Piperidinylderivate der Formel III sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die Acylierungsreaktion zwischen dem Benzimidazol der Formel Il und dem Piperidinylderivat der Formel III kann unter Anwendung bekannter Verfahren duchgeführt werden. Typischerweise wird eine Lösung des Benzimidazolderivats der Formel Il mit einer Organolithiumverbindung, wie n-Butyllithium, über eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 30 Minuten und vorzugsweise von etwa 15 Minuten bei einerTemperatur im Bereich von —900C bis etwa —500C und vorzugsweise von etwa —78°C in Kontakt gebracht. Die Organolithiumverbindung liegt in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 1,1 Äquivalenten pro 1 Mol des eingesetzten Benzimidazolderivats und vorzugsweise in etwa äquimolaren Mengen in bezug auf das Benzimidazolderivat vor. Die Umsetzung wird typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt.
Das Piperidinylderivat der Formel III wird sodann langsam in die Reaktionszone gegeben, bis es in einer äquimolaren Menge in bezug auf das Benzimidazolderivat vorhanden ist, und anschließend wird das Reaktionsmedium auf etwa —78°C bis etwa 00C erwärmt. Man läßt die Umsetzung etwa 20 Minuten bis etwa 5 Stunden und insbesondere etwa 30 Minuten ablaufen. Die Umsetzung wird sodann mit einer Protonenquelle, z. B. mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung oder Methanol, gestoppt.
Das durch diese Acylierungsreaktion gebildete Piperidinylderivatder Formel IV kann nach bekannten Verfahrensweisen gewonnen werden, z. B. durch Extraktion mit Essigsäureethylester nach Wasserzugabe. Das gewünschte Piperidinylbenzimidazol befindet sich in der organischen Phase. Die organische Phase wird typischerweise getrocknet und vor der weiteren Verwendung im Syntheseverfahren eingeengt. Es ist nicht erforderlich, das Piperidinylbenzimidazol der Formel IV vor der vorstehend angegebenen Schutzgruppenentfernung zu reinigen. Gegebenenfalls kann es durch bekannte chromatographische Verfahren gereinigt werden.
Die nächste Stufe in der Reaktionsfolge besteht darin, daß man das auf die vorstehende Weise gebildete Piperidinylbenzimidazol einer Schutzgruppenentfernungsreaktion unterwirft, wobei die durch Z wiedergegebene Schutzgruppe und die durch P wiedergegebene Schutzgruppe, vorausgesetzt, daß P keinen Ci_6-Alkylrest bedeutet, entfernt werden.
Diese Schutzgruppenentfernungsreaktion kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Typischerweise wird das geschützte Piperidinylbenzimidazol der Formel IV einer milden sauren Hydrolyse unterworfen, die dazu dient, die im Molekül vorhandene(n) Gruppe(n) zu entfernen. Trifluoressigsäure ist eine geeignete milde Säure und wird typischerweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur eingesetzt.
Das durch diese Hydrolyse gebildete, von Schutzgruppen befreite Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V kann nach bekannten Verfahren gewonnen werden, z. B. durch Extraktion mit Essigsäureethylester. Die Reaktionszone wird typischerweise vor der Extraktion mit einer Base, wie Natriumbicarbonat, neutralisiert. Das von Schutzgruppen befreite Piperidinylbenzimidazol befindet sich in der organischen Phase. Die organische Phase wird typischerweise vor der weiteren Reinigung getrocknet und eingeengt.
Das von Schutzgruppen befreite Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V kann gegebenenfalls gemäß bekannten Verfahren gereinigt werden. Eine geeignete Verfahrensweise besteht z. B. darin, das vorstehend erhaltene Konzentrat der Flash-Chromatographie unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Essigsäureethylester, als Elutionsmittel, zu unterziehen. Das Elutionsmittel kann eingedampft und das erhaltene Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Cyclohexan, umkristallisiert werden. Weitere geeignete Lösungsmittelsysteme sind dem Fachmann geläufig.
Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukte der Formel V, in der Y die Bedeutung CHOH hat, lassen sich gemäß dem Reaktionsschema Il herzustellen.
Reaktionsschema II
Formel VI
Stufe A
Benzvloxidation
Formel VII
Stufe B
fakultative Alkylierung
Formel VIII
katalytische Hydrierung Stufe C
Formel V
In der Stufe A wird ein Pyridinylbenzimidazol der Formel Vl, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, einer Benzyloxidation unterworfen, wodurch das Pyridinoylbenzimidazol der Formel VII gebildet wird. Durch diese Benzyloxidation wird eine Carbonylgruppe an der angegebenen Stelle eingeführt. Durch die fakultative Stufe B wird ein C^-Alkylrest am angegebenen Stickstoffatom des Benzimidazolrestes eingeführt. Diese Alkylierungsreaktion wird durchgeführt, wenn ein derartiger Substituent im Endprodukt der Formel I erwünscht ist. In der Stufe C wird das Pyridinylbenzimidazol der Formel VII oder VIII einer katalytischen Hydrierung unterworfen, wodurch das Piperidinylbenzimidazol der Formel V entsteht, in der Y die Bedeutung CHOH hat. Diese katalytische Reduktion wandelt die Carbonylgruppe in eine Hydroxymethylengruppe und den Pyridinsubstituenten in einen Piperidinsubstituenten um.
Verfahren zur Herstellung der Pyridinyl benzimidazole der Formel Vl sind aus dem Stand der Technik bekannt. Für den Fachmann ist es ersichtlicherweise bevorzugt, daß der R-Substitutent identisch mit dem Substituenten im Endprodukt der Formel I ist. Die Benzyloxidation des Pyridinylbenzimidazols der Formel Vl kann unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen durchgeführt werden. Typischerweise wird der Reaktant mit einem Oxidationsmittel, wie Selen(IV)-oxid in einer Lösung von Essigsäure in Kontakt gebracht und auf eine Temperatur im Bereich von etwa 500C bis etwa 70°C für eine Zeitspanne von etwa 10 bis 24 Stunden unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon, erwärmt. Die Menge des eingesetzten Oxidationsmittels ist nicht kritisch, jedoch beträgt die in der Reaktionszone vorhandene Menge typischerweise 1 bis 3 Äquivalente. Etwaiges verbleibendes Oxidationsmittel wird durch Filtration entfernt. Die Lösung wird neutralisiert, und das rohe Pyridinylbenzimidazolketon wird durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das durch diese Oxidation erhaltene rohe, carbonylhaltige Pyridinylbenzimidazol kann in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt oder auf bekannte Weise gereinigt werden.
Die fakultative N-Alkylierung von Stufe B kann nach bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Typischerweise wird eine Lösung des Pyridinylbenzimidazols der Formel VII mit einem molaren Überschuß an Natriumhydrid in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder DMF, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C für eine Zeitspanne von 0,5 bis 5 Stunden in Kontakt gebracht. Ein molarer Überschuß des entsprechenden Alkylhalogenids wird sodann in die Reaktionszone gegeben, und die Reaktanten werden in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 10OX für eine Zeitspanne im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden miteinander gerührt. Sodann wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser gestoppt. Das dadurch gebildete Pyridinylbenzimidazol der
Formel VIII kann aus der Reaktionszone durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester und durch anschließendes Einengen der erhaltenen organischen Phase gewonnen werden. Gegebenenfalls kann das Produkt durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden, wie aus dem Stand der Technik bekannt ist. Die katalytische Hydrierung descarbonylhaltigen Pyridinylbenzimidazols der Formel VII oder VIII kann gemäß bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Typischerweise wird die Verbindung der Formel VII oder VIII mit einem Katalysator, wie Platin oder Rhodium, in einem alkoholischen Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Gegebenenfalls kann der Katalysator auf Kohlenstoff, Siliciumdioxid oder auf einen beliebigen anderen bekannten Träger aufgebracht sein. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht kritisch, beträgt jedoch typischerweise 1 bis 20Gew.-%. Die Reaktionszone wird sodann mit 1 bis 100 Atmosphären Wasserstoff beaufschlagt, und die Umsetzung wird fortgesetzt, bis etwa 4 Äquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind. Sodann wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Produkt, d.h. das Piperidinylbenzimidazol der Formel V, in der Y die Bedeutung CHOH hat, wird auf bekannte Weise entweder durch Extraktion oder Einengen gewonnen. Gegebenenfalls kann die Verbindung durch an sich bekannte Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden. Verbindungen der Formel I, in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat und T die Bedeutung CO hat, lassen sich gemäß Reaktionsschema III über eine N-Alkylierungsreaktion des Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukts der Formel V mit einem Alkylenphenylderivat der Formel IX herstellen.
Reaktionsschema III
N_H + A-(CH2)n-C
Formel V Formel IX
Alkylierung
Formel I
In der Formel V hat R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und Y hat die Bedeutung CO oder CHOH, je nach dem gewünschten Endprodukt. In der Formel IX haben R1 und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und A bedeutet ein Halogenatom. Die Alkylenphenylderivate der Formel IX und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß vorzugsweise die nicht-reagierenden Substituenten des Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukts der Formel V und das Alkylenphenylderivat der Formel IX den im Endprodukt auftretenden Substituenten entsprechen. Handelt es sich beispielsweise beim gewünschten Produkt um 4-[4-(1 H-Benzimidazol-2-yl-carbonyU-i-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, so läßt sich diese Verbindung unter Durchführung einer N-Alkylierungsreaktion von 4-(2-Benzimidazoyl)-piperidin mit p-Fluor-ö-chlorbutyrophenon herstellen.
Es kann erwünscht sein, am Carbonylrest des Alkylenphenylderivats der Formel IX vor der Durchführung der N-Alkylierungsreaktion eine Ketalschutzgruppe anzubringen. Dies ist besonders wünschenswert, wenn Ri die Bedeutung Fluor haben soll. Diese Ketalschutzgruppe kann nach bekannten Verfahrensweisen am Molekül angebracht und vom Produkt der n-Alkylierungsreaktion wieder entfernt werden.
Die vorstehend im Reaktionsschema IM dargestellte N-Alkylierung wird gemäß bekannten Verfahrensweisen durchgeführt.
Diese N-Alkylierungsreaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base, wie K2CO3, Na2CO3, NaHCO^ oder KHCO3,
durchgeführt. Typischerweise liegt die Base in der Reaktionszone in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Äquivalenten pro 1 Mol des eingesetzten Piperidinylbenzimidazols vor.
Vorzugsweise liegen das Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V und das Alkylenphenylderivat der Formel IX in
der Reaktionszone in etwa äquimolaren Mengen vor. Ein mäßiger Überschuß von einem der Reaktanten ist jedoch für die
Umsetzung nicht nachteilig. Ferner ist es bevorzugt, daß die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Typischerweise werden die Reaktanten in einem Temperaturbereich von etwa 500C bis etwa 100°C für eine Zeitspanne im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden miteinander gerührt. Die Reaktion wird ferner typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Benzol oder Toluol, durchgeführt. Die Piperidinylbenzimidazolderivate der Formel I lassen sich gemäß bekannten Verfahrensweisen aus der Reaktionszone gewinnen, beispielsweise durch Extraktion mit Essigsäureethylester nach Zugabe von Wasser. Das gewünschte Piperidinylbenzimidazol befindet sich in der organischen Phase. Die organische Phase wird typischerweise getrocknet und eingeengt, bevor eine weitere Reinigung unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen durchgeführt wird. Das Piperidinylbenzimidazol läßt sich nach bekannten Verfahrensweisen reinigen. Eine bekannte Verfahrensweise besteht beispielsweise darin, das vorstehend erhaltene eingeengte Produkt der Flash-Chromatographie unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Essigsäureethylester, als Elutionsmittel zu unterziehen. Das Elutionsmittel kann eingedampft und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Cyclohexan, umkristallisiert werden. Weitere geeignete Lösungsmittelsysteme sind dem Fachmann geläufig.
Verbindungen der Formel I, in denen YundTjeweilsHydroxymethylengruppen (CHOH) bedeuten, lassen sich gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema IV herstellen.
Reaktionsschema IV
N-(CH2)n-T
Formel
CO oder CHOH, T Reduktion
= CO
N-(CH2)n-T
x Formel 1,Y=T = CHOH
Ein Piperidinylbenzimidazolderivat der Formel I, in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat, T die Bedeutung CO hat, und R, R1 und η die gleiche Bedeutung wie im gewünschten Produkt haben, wird einer Reduktionsreaktion unterworfen, wodurch das gewünschte Piperidinylderivat der Formel I gebildet wird, wobei Y und T beide, wie dargestellt, die Bedeutung CHOH haben und R, R1 und η die vorstehend definierte Bedeutung haben. Handelt es sich beim gewünschten Produkt beispielsweise um a-[1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]-1 H-benzimidazol-2-methanol, so läßt sich dieses Produkt durch Reduktion von 4-[4-(1H-Benzimidazol-2-yl-carbonyl)-1-piperidinyl]-1-{4-flurophenyl)-1-butanon herstellen.
Die Reduktionsreaktion kann unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen durchgeführt werden. Typischerweise wird das Piperidinylbenzimidazol der Formel I, in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat und T die Bedeutung CO hat, mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid, in Kontakt gebracht. Das Reduktionsmittel liegt im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 4 Äquivalenten und vorzugsweise von 1 bis 2 Äquivalenten vor. Die Reduktion wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reduktion wird typischerweise in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol vorgenommen.
Das reduzierte Piperidinylbenzimidazol kann nach Verfahrensweisen, die den vorstehend für die Verbindungen der Formel I im Reaktionsschema III beschriebenen Verfahrensweisen analog sind, gewonnen und gereinigt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Reduktion durch Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren, wie Platin, Ruthenium und dgl. gemäß bekannten Verfahrensweisen durchzuführen.
Verbindungen der Formel I, in der Y die Bedeutung CO hat und T die Bedeutung CHOH hat, lassen sich auch unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen herstellen. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist im folgenden Reaktionsschema V dargestellt.
Reaktionsschema V Stufe A
Ό *
A-(CH2Jn-B
Formel V
Formel X
N-Alkvlierunq
-O-
(CH2Jn-B
Formel IA Stufe B
Schutzgruppenentfernung
N-(CHj)n-T
Formel I
Ein Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V, in der Y die Bedeutung CO hat und X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, wird der N-Alkylierung mit einem Alkylphenylderivat der Formel X, in der B eine silylgeschützte Hydroxymethlyengruppe bedeutet, A ein Halogenatom bedeutet und R1 und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, unterworfen. Diese N-Alkylierung liefert ein geschütztes Piperidinylbenzimidazol der Formel la, in der R, R1, X und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, Yeine Carbonylgruppe bedeutet und B eine silylgeschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet. Die gewünschte Verbindung der Formel I läßt sich herstellen, indem man das geschützte Piperidinylbenzimidazol der Formel I a einer Schutzgruppenentfernungsreaktion unterwirft, wodurch man die Silanether-Schutzgruppe in eine Hydroxymethylengruppe überführt und die übrigen Substituenten unverändert läßt. Die durch R und X wiedergegebenen Substituenten im Piperidinylbenzimidazol-Ausgangsmaterial der Formel Vsollen denen im gewünschten Produkt der Formel I entsprechen. Die nichtreagierenden Substituenten des Alkylenylderivats der Formel X, ausgenommen die Silanether-Schutzgruppe, sollen denen im gewünschten Produkt entsprechen. B kann eine beliebige Silanschutzgruppe darstellen. Repräsentative Beispiele für geeignete Silanschutzgruppen sind tert.-Butyldimethylsilyl oder tert.-Butyldiphenylsilyl. Verfahren zur Herstellung von silylierten Alkylenphenylderivaten der Formel X sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Handelt es sich beispielsweise bei der gewünschten Verbindung der Formel I um a-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(2-benzimidazoyl)-1 piperidinbutanol], so sind 4-(2-Benzimidazoyl)-piperidin und 1-(4-Fluorphenyl)-1-trimethylsilyloxy-4-chlorbutan die geeigneten Ausgangsmaterialien.
Die N-Alkylierungsreaktion zwischen dem Piperidinylbenzimidazol der Formel V und dem silylierten Alkylenphenylderivat der Formel X kann auf die gleiche Weise wie die N-Alkylierung des Reaktionsschemas III durchgeführt werden. Das dabei hergestellte geschützte Piperidinylbenzimidazol der Formel la kann aus der Reaktionszone nach bekannten Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extraktion oder Einengen, gewonnen werden. Dieses Rohprodukt wird sodann der vorstehend dargestellten Schutzgruppenentfernungsreaktion unterworfen oder es kann nach bekannten Verfahrensweisen, z. B. durch chromatographische Reinigung oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem, gereinigt werden. Die Schutzgruppenentfernungsreaktion kann unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen durchgeführt werden. Typischerweise wird die Silylether-Schutzgruppe entfernt, indem man das Piperidinylbenzimidazol der Formel la mit einer Quelle für Fluoridionen, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Kontakt bringt.
Das durch diese Schutzgruppenentfernungsreaktion gebildete Piperidinylbenzimidazol der Formel I kann nach bekannten Verfahrensweisen aus der Reaktionszone gewonnen werden, beispielsweise durch Extraktion mit Essigsäureethylester nach Zusatz von Wasser zur Reaktionszone, gefolgt von einer Trocknung und Konzentration der erhaltenen organischen Phase. Das rohe Piperidinylbenzimidazol der Formel I kann gemäß den beim Reaktionsschema III erörterten Verfahrensweisen zur Reinigung der Verbindungen der Formel I gereinigt werden.
Wie die meisten übrigen organischen Verbindungen lassen sich die Verbindungen der Formel I sowie die Zwischenprodukte der Formel V unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in der Y und T jeweils die Bedeutung CHOH hat, auch gemäß folgendem zweistufigen Reaktionsschema herstellen. Zunächst wird eine N-Alkylierungsreaktion mit einem Piperidinylzwischenprodukt der Formel V, in der Y die Bedeutung CHOH hat, und einem silylierten Alkylenphenylderivat der Formel X von Reaktionsschema V durchgeführt. Diese N-Alkylierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie die N-Alkylierung von Reaktionsschema III durchgeführt werden. Diese N-Alkylierung liefert eine Verbindung, die durch die Formel I wiedergegeben werden kann, wobei Y die Bedeutung CHOH hat, T eine silylgeschützte Hydroxymethylgruppe bedeutet und R, R1 und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben. Die gewünschte Verbindung der Formel I kann sodann gebildet werden, indem man die Silylether-Schutzgruppe unter Anwendung der beim Reaktionsschema V erörterten Schutzgruppenentfemungsreaktion entfernt. Die gewünschte Verbindung der Formel I kann sodann gemäß den Verfahrensweisen, die beim Reaktionsschema III erörtert worden sind, gewonnen und gereinigt werden.
Das Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V, in der Y die Bedeutung CHOH hat, läßt sich gemäß dem nachstehend dargestellten alternativen Reaktionsschema herstellen.
Reaktionsschema VI Stufe A
CHO
Formel II Formel XI
Kondensation I
— Z
Formel V
Stufe B
SchutzaruppenentfernuncF
Formel V
Eine Kondensationsreaktion wird zwischen einem Benzimidazol der vorstehend angegebenen Formel II, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und P einen C1_6-Alkylrest, eine geeignete Silanschutzgruppe oder eine der übrigen im Reaktionsschema I beschriebenen Schutzgruppen bedeutet, und einem Piperidinylaldehyd der Formel Xl, in derZ eine geeignete Schutzgruppe, z. B. eine t-Boc-Gruppe bedeutet, durchgeführt. Dadurch entsteht ein geschütztes Piperidinylbenzimidazol der Formel V, in der R, P und Z die vorstehend definierte Bedeutung haben und Y die Bedeutung CHOH hat. Dieses geschützte Piperidinylbenzimidazol wird sodann einer Schutzgruppenentfernungsreaktion unterworfen, wodurch das gewünschte Piperidinylbenzimidazol-Zwischenprodukt der Formel V, in der Y die Bedeutung CHOH hat, entsteht. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole der Formel Il und der Piperidinylaldehyde der Formel Xl sind aus dem Stand der Technik bekannt. Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß die nicht-reagierenden Substituenten des Benzimidazois vorzugsweise den Substituenten des gewünschten Produkts entsprechen. Wenn X ein Wasserstoffatom bedeutet, ist es erforderlich, ein geschütztes Imidazol bei der Kondensationsreaktion einzusetzen. Wenn X ein Wasserstoffatom bedeutet, wird wie im Reaktionsschema I typischerweise eine Silanschutzgruppe verwendet. Wenn X einen C1_e-Alkylrest bedeutet, ist die Verwendung einer Schutzgruppe in dieser Stellung nicht erforderlich.
Die Kondensationsreaktion kann unter Anwendung dergleichen Verfahrensweise, wie sie für die Acylierung von Reaktionsschema I geschildert worden ist, durchgeführt werden, wobei man den Piperidinylaldehyd der Formel Xl anstelle des Piperidinylderivats der Formel III verwendet. Das gebildete Produkt kann ebenfalls gewonnen und gegebenenfalls auf die gleiche Weise gereinigt werden. Die Schutzgruppenentfernungsreaktion wird ebenfalls wie beim Reaktionsschema I durchgeführt. Das gleiche gilt für die Gewinnung und für die anschließende fakultative Reinigung. Es ist auch möglich. Verbindungen der Formel I, in der Y die Bedeutung CHOH hat und T CO oder CHOH bedeutet, unter Anwendung eines Reaktionsschemas, das der unmittelbar vorstehend beschriebenen Reaktion im Reaktionsschema Vl analog ist, herzustellen. Eine Kondensationsreaktion wird zwischen einem der Benzimidazole der Formel Il von Reaktionsschema 6 und einem Aldehydderivat der Formel XII
CHO
(CH2Jn
Formel XII
durchgeführt, wobei η und R1 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und Teine Ketalschutzgruppe bedeutet, wenn im Endprodukt T die Bedeutung CO hat, und eine silylgeschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet, wenn T im Endprodukt die Bedeutung CHOH hat.
Die Kondensationsreaktion kann auf die gleiche Weise, wie vorstehend beim Reaktionsschema Vl erläutert worden ist, durchgeführt werden. Wenn PeineSilanschutzgruppe bedeutet, oder T eine silylgeschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet, lassen sich diese aus dem Produkt der Kondensationsreaktion unter Anwendung der Verfahrensweisen, wie sie in den vorstehenden Reaktionsschemata I und V erläutert worden sind, entfernen. Wenn T eine Ketalschutzgruppe bedeutet, läßt sich diese durch Hydrolyse in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure entfernen.
Für den Fachmann ist es ferner ersichtlich, daß der durch Y im Piperidinylbenzimidazol der Formel V wiedergegebene Substituent unter Anwendung von üblichen Oxidations- und Reduktionsreaktionen manipuliert werden kann, wie aus dem Stand der Technik bekannt ist. So kann der Carbonylsubstituent leicht unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen unter Bildung eines Hydroxymethylensubstituenten reduziert werden. In entsprechender Weise läßt sich die Hydroxymethylengruppe zu einer Carbonylgruppe oxidieren.
Die Verbindungen der Formel I sind Dopamin-Antagonisten und eignen sich zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen, wie Schizophrenie, Manie und dgl. Aufgrund ihrer Wirkung als Dopamin-Antagonisten eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von beliebigen medizinischen Zuständen, für die derzeit bekannte Dopamin-Antagonisten, wie Haioperidol oder Thioridazin, verschrieben werden.
Eine Methode zum Nachweis der anti-psychotischen Wirksamkeit dieser Verbindungen besteht darin, ihre Eignung als Antagonisten der letalen Wirkung von Amphetamin bei in einer größeren Anzahl zusammengehaltenen Mäusen nachzuweisen.
Dieser Test ist aus dem Stand der Technik als Screening-Test zum Nachweis der anti-psychotischen Wirkung bekannt.
Ein Verfahren zur Durchführung dieses Tests besteht darin, 20 Mäuse in einem Käfig unter beengten Bedingungen zu halten.
Eine zweite Gruppe, die als Kontrollgruppe dient, wird unter ähnlichen Bedingungen in einem Käfig gehalten. Typischerweise wird ein Käfig mit den Abmessungen 29cm χ 18cm χ 13cm eingesetzt.
Gruppen von 20 Mäusen wird auf intraperitonealem Wege der Träger oder 0,01 bis 25 mg/kg der Testverbindung verabreicht.
Etwa 30 Minuten später erhalten sämtliche Gruppen auf intraperitonealem Wege eine Verabreichung von 20mg/kg d-Amphetaminsulfat. Etwa 80% der Tiere der Kontrollgruppe sterben innerhalb von 18 bis 24 Stunden. Bei der Gruppe mit der Testverbindung ergibt sich im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch eine geringere Mortalitätsrate.
Die Verbindungen der Formel I blockieren auch die Wirkung von Serotonin am Serotonin-5HT2-Rezeptor. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen im Vergleich zu anderen Dopamin-Antagonisten, die gegenwärtig in der Klinik zur Verfügung stehen, beispielsweise Haloperidol oder Chlorpromazin, geringere extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen.
Um diese anti-psychotischen Eigenschaften nachzuweisen, müssen die Verbindungen in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, eine antagonistische Wirkung gegen die Wirkung von Dopamin auf Dopamin-Rezeptoren hervorzurufen. Dieser Dosisbereich, in dem die Verbindungen die genannte antagonistische Wirkung zeigen, kann in Abhängigkeit von der speziellen, zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Erkrankung, dem Patienten, der speziellen, zu verabreichenden Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Vorhandensein von anderen zugrunde liegenden Krankheitszuständen beim Patienten und dgl.
stark variieren. Typischerweise entfalten die Verbindungen ihre anti-psychotische Wirkung in einem Dosisbereich von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 25 mg/kg/Tag. Eine wiederholte tägliche Verabreichung kann erwünscht sein und variiert je nach den vorstehend geschilderten Zuständen. Typischerweise werden die Verbindungen 1 - bis 4mal täglich verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I besitzen auch analgetische Eigenschaften und eignen sich daherzur Behandlung von Schmerzzuständen.
Eine Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit dieser Verbindungen besteht in der Durchführung des folgenden Tests. Gruppen von 5 bis 10 Mäusen erhalten eine subkutane oder intragastrische Verabreichung von 1 bis 200 mg/kg einer Verbindung. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung erhalten die Mäuse eine intraperitoneale Verabreichung von 0,4 ml einer 0,25%igen (Vol./Vol.) Essigsäurelösung. 5 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure werden die Mäuse auf Anzeichen von Krümmungsbewegungen, die einen Schmerzindikator darstellen, beobachtet. Für eine Verbindung wird eine
signifikante analgetische Wirkung angenommen, wenn die Mäuse, die eine Verabreichung dieser Verbindung erhalten, während des Tests keine Anzeichen von Schmerzen (d. h. Krümmungsbewegungen) zeigen.
Der Dosisbereich, in dem diese Verbindungen ihre analgetische Wirkung entfalten, kann je nach dem Grad an Schmerzen, denen der Patient ausgesetzt ist, der Schmerzquelle, dem Patienten selbst, der speziellen zu verabreichenden Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Vorhandensein von anderen zugrunde liegenden Krankheitszuständen beim Patienten und dgl.
stark variieren. Typischerweise entfalten die Verbindungen ihre analgetische Wirkung in einem Dosisbereich von etwa 1 mg/kg/ Tag bis etwa 200 mg/kg/Tag. Wiederholte tägliche Verabreichungen können wünschenswert sein und variieren je nach den vorstehend geschilderten Zuständen. Typischerweise werden die Verbindungen 1- bis 4mal täglich verabreicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verabreichungswegen verabfolgt werden. Sie sind bei oraler Verabreichung wirksam. Die Verbindungen können auch parenteral (d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oderintrathekal) verabreicht werden.
Pharmazeutische Präparate lassen sich unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen herstellen. Typischerweise wird eine antagonistisch oder analgetisch wirkende Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch wirksamen Trägerstoff vermischt.
Für die orale Verabfolgung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulverpräparaten, Suspensionen oder Emulsionen, zubereitet werden. Feste Einheitsdosierungsformen können in Form von üblichen Gelatinekapseln vorliegen, die beispielsweise oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten, oder sie können in Form von Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorliegen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform lassen sich die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, zusammen mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, zu Tabletten verarbeiten. Flüssige Präparate werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, das auch Suspendiermittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Konservierungsmittel, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten kann, löst.
Für die parenterale Verabreichung lassen sich die Verbindungen in einem physiologisch verträglich pharmazeutischen Trägerstoff lösen und entweder als Lösung oder als Suspension verabreichen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Trägerstoffe sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Trägerstoff kann auch Konservierungsmittel, Puffer und dgl. enthalten, wie aus dem Stand der Technik bekannt ist.
Die Verbindungen können auch mit beliebigen bekannten inerten Trägerstoffen vermischt und in Laboratoriumstest eingesetzt werden, um die Konzentration der Verbindungen im Serum, Urin und dgl. des Patienten auf an sich bekannte Weise zu bestimmen.
Nachstehend werden einige hier verwendete Ausdrücke näher erläutert:
a) Der Ausdruck „Psychose" bezieht sich auf einen Zustand, bei dem der Patient, z. B. ein Mensch, eine größere mentale Störung organischen und/oder emotionellen Ursprungs erfährt, die durch eine Personalitätsstörung und einen Verlust an Realitätsnähe gekennzeichnet ist und häufig mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen oder Illusionen einhergeht. Repräsentative Beispiele für psychotische Erkrankungen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind Schizophrenie und Manie.
b) Der Ausdruck „Behandlung" bezieht sich auf die Möglichkeit, die Erkrankung des Patienten zu beseitigen oder zu lindern.
c) Der Ausdruck „Analgesie" bezieht sich auf einen Verlust oder auf eine Abnahme des normalen Schmerzempfindens.
d) Der Ausdruck „Patient" bezieht sich auf warmblütige Tiere, wie Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Pyridinylbenzimidazols der Formel Vl.
Eine Lösung von 4-Pyridylessigsäure-hydrochlorid (72,4g, 417 mMol) und 1,2-Phenylendiamin (30,0g, 277 mMol) wurde in Salzsäure (4,5m, 550ml) hergestellt und 17 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde langsam zu Natriumcarbonat (150g) in Wasser (500 ml) gegeben. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 47,8g eines weißen Pulvers, das aus Essigsäureethylester umkristallisiert wurde. Man erhielt 2-(4-Pyridinylmethyl)-1 H-benzimidazol in Form von blaßgrünen Plättchen vom F. 185 bis 186°C.
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Pyridinylbenzimidazols der Formel VII.
Eine Lösung von 2-(4-Pyridinylmethyl)-1 H-benzimidazol (35,0g, 167mMol) und Selen(IV)-oxid (31,8g, 287mMol) wurde in Essigsäure (1,5 Liter) hergestellt und 20 Minuten unter Argon bei 6O0C gerührt. Die heiße Lösung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, eingeengt und langsam mit 5% Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die wäßrige Aufschlämmung wurde zweimal mitDichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde zweimal aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 1 H-Benzimidazol-2-yl-4-pyridinylmethanon als gewünschtes Produkt in Form von hellgrünen Nadeln vom F. 221 bis 222°C.
Beispiel 3
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung eines Piperidinylbenzimidazols der Formel V.
Ethanol (50ml) wurde bei 00C unter Rühren tropfenweise mit Acetylchlorid (2,5ml, 35mMol) versetzt. Nach 5minütigem Rühren wurde das ethanolische HCI zu 1 H-Benzimidazol-2-yl-4-pyridinyl-methanon (5,0g, 22,4mMol) in Ethanol (200ml) gegeben. Die Lösung wurde mit Platin(IV)-oxid (0,5g) und Wasserstoff (50lb/in2) versetzt und 20 Stunden geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol mit 2-Butanon umkristallisiert. Man erhielt 1 H-Benzimidazol^-yM-piperidinyl-methanol-dihydrochlorid als gewünschtes Produkt vom F. 270-2720C.
Beispiel 4
Dieses Beispiel dient zur Erläuterung einer N-Alkylierung eines reduzierten Piperidinylbenzimidazols der Formel V mit einem Alkylenphenylderivat der Formel IX.
Eine Lösung von 1 H-Benzimidazol^-yM-piperidinyl-methanoldihydrochlorid (5,80g, 19,1 mMol), 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan (6,60g, 27,OmMoI), Kaliumbicarbonat (5,8g, 58,OmMoI) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurde in Methylsulfoxid (85 ml) hergestellt und 20 Stunden unter Argon bei 1100C gerührt. Die gekühlte Lösung wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel (75 χ 160 mm) unter Elution mit 10% Methanol in Chloroform chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt a-[1-[3-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-propyl]-4-piperidinyl]-1 H-benzimidazol-2-methanol als gewünschtes Produkt in Form eines weißlichen Feststoffes vom F. 77-79°C.
Beispiel 5
Dieses Beispiel erläutert die Oxidation eines Hydroxymethylensubstituenten in der Y-Stellung der Formel I zu einer Carbonylgruppe und die Hydrolyse einer Ketal-Schutzgruppe.
Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,51 ml, 0,74g, 5,8mMol) in Dichlormethan (13 ml) wurde bei —78°C unter Argon und unter Rühren mit Dimethylsulfoxid (0,91g, 12mMol) in Dichlormethan (2,5ml) mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur unter— 50°C gehalten wurde. Nach 20minütigem Rühren bei— 78°C wurde ct-[1-[3-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-propyl]-4-piperidinyl]-1 H-benzimidazol-2-methanol (2,3g, 5,2mMol) in Dichlormethan (20ml) tropfenweise mit einer Spritze zugesetzt. Nach einer weiteren Rührzeit von 20 Minuten bei —78°C wurde Triethylamin (3,0 ml, 22 mMol) zugesetzt. Nachdem Entfernen des Kühlbades ließ man die Lösung 1 Stunde rühren. Sodann wurde Wasser zugesetzt, die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und durch eine Siliciumdioxidschicht (unter Elution mit Aceton) filtriert. Das Elutionsmittel wurde unter Bildung eines weißen Schaums eingedampft. Der Schaum wurde in Methanol (50ml) gelöst, mit 10% Salzsäure versetzt und 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 5% Natriumbicarbonat neutralisiert, eingedampft und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 4-[4-(1 H-Benzimidazol-2-yl-carbonyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon als weißlichen Feststoff vom F. 155 bis 156°C.

Claims (13)

  1. Patentansprüche:
    1. Piperidinylbenzimidazolderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I (
    N — (CH2Jn-
    (D
    in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat; T die Bedeutung CO oder CHOH hat; X ein Wasserstoffatom oder einen C^-Alkylrest bedeutet; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 oder 4 ist; R und R1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C^-Alkyl- oder C1^-Alkoxy rest oder-OH oder-CF3 bedeuten; sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Bedeutung CO hat.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Bedeutung CHOH hat.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß T die Bedeutung CO hat.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß T die Bedeutung CHOH hat.
  6. 6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 einen 4-Fluorsubstituenten bedeutet.
  8. 8. Arzneipräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten enthält.
  9. 9. Arzneipräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Psychosen angewendet wird.
    Arzneipräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Erzielung eines Antagonismus gegen die Wirkung von Dopamin an den Dopaminrezeptoren angewendet wird. Arznei präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Erzielung einer analgetischen Wirkung angewendet wird.
    Verwendung der Verbindungen der Formel (I), in der Y die Bedeutung CO oder CHOH hat; T die Bedeutung CO oder CHOH hat; X ein Wasserstoffatom oder einen C^-Alkylrest bedeutet; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 oder 4 ist; R und R1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C^-Alkyl- oder Gj-e-Alkoxyrest oder-OH oder-CF3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden.
  10. 13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Präparat zur Behandlung von Psychosen eignet.
  11. 14. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Präparat zur Erzielung eines Antagonismus gegen die Wirkung von Dopamin an Dopaminrezeptoren eignet.
  12. 15. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Präparat zur Erzielung von Analgesie eignet.
  13. 16. Verfahren zur Herstellung von Piperidinylbenzimidazolderivaten der allgemeinen Formel I
    in der Y die Bedeutung CHOH hat; T die Bedeutung CHOH hat; X ein Wasserstoffatom oder einen Ci-6-Alkylrest bedeutet; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 oder 4 ist; R und R1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C|_6-Alkyl- oder
    C1-O-Alkoxyrest oder -OH oder -CF3 bedeuten; und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derallgemeinen Formel V,
    (V)
    in derY, Xund R die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel X
    A-(CH2Jn-B
    (X)
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