DD296931A5 - Verfahren zur herstellung von 13 beta-alkyl-5(10),9(11)-gonadienderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * Hierbei werden * der allgemeinen Formel I unter Zusatz von Silylhalogeniden als Katalysator bei Reaktionstemperaturen von 20C bis 45C in die * der allgemeinen Formel II ueberfuehrt, diese isoliert, oder diese ohne Zwischenisolierung bei Reaktionstemperaturen von 10C bis 60C der saeurekatalysierten Acetalspaltung bei p H 1,6 bis 2,4 unterworfen und die * der allgemeinen Formel III direkt aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form abgetrennt. In den allgemeinen Formeln I bis III bedeuten R1CH3, C2H5; R2OH, R3H, CH3, CCH bzw. R2, R3O; R4, R5CH3, C2H5, CH2CH2CH3{Herstellungsverfahren; * * Silylhalogenide; Katalysator; * saeurekatalysiert; Acetalspaltung; Isomerisierungsreaktion}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13ß-Alkyl-5(10),9(11 )-gonadienderivaten aus 13 ß-Alkyl-4,9-gonadienderivaten in der Reaktionsfolge-Acetalisierung/Isomerisierung/Acetalspaltung, die besonders vorteilhaft in einem sog. Eintopfverfahren, aber auch unter Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden 13ß-Alkyl-3,3-dialkoxy-5(10), 9(11 )-gonadienderivate durchgeführt werden kann.

laß-Alkyl-SdOl^dD-gonadien-undauchiSß-Alkyl-S^-dialkoxy-BdOi.SdD-gonadienderivatesindwichtigeZwischenprodukte bzw. Ausgangsmaterialien zur Synthese hochaktiver Steroidendprodukte wie dem Gonatrienderivaten Trenbolonacetat, Gestrienon oder den interessanten antigestagenen Wirkstoffen wie z. B. 11 ß-Aryl-4,9-gonadienderivaten.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Isomerisierung von 19-Norpregna-4,9-dienderivaten zu den 19-Norpregna-5(lO),9d 1 )-dienderivaten wurde von J. J. Brown und S. Bernstein (Steroids 8,87 [1966]) mit Ausbeuten von ca. 30% im System Methylenchlorid/Methanol unter Zusatz von Perchlorsäure als Katalysator durchgeführt. Die gleichen Autoren erzielten unter Verwendung von HCI/Methanol Verbesserungen auf 40 bis 50% Ausbeute und konnten schließlich im System Methanol/Acetylchlorid Ausbeuten von 70% erzielen, wobei diese Methoden immer noch die säulenchromatographische Reinigung zur Gewinnung reiner Produkte erforderten.

3,3-Dimethoxy-5(10),9(11)-gonadienderivate können nach der DD-AP 99366 sowie der DE-AS 1210831 auch durch Umsetzung mit 2,2-Dimethoxypropan hergestellt werden, die Überführung in die 3-Keto-5(10),9(11 )-gonadienderivate erfordert dann aber einen zusätzlichen Reaktionsschritt, der für die Darstellung des 3,3-Dimethoxypropan zusätzlichen Aufwand erfordert. Nach der DE-AS 1223375 können Isomerisierungen auch unter Verwendung von Methylethyldioxalanen durchgeführt werden, wobei 3,3-Ethylendioxy-5(10),9(11)-gonadienderivate erhalten werden, deren Spaltung zu den 3-Keto-5(10),9(11 )-gonadienderivaten jedoch wesentlich schwieriger als die Spaltung der 3,3-Dimethoxyderivate erfolgt.

5(10),9(11 )-Gonadienderivate werden nach der DE-AS 1 210831 (1961) auch über die Umsetzung der4,9-Gonadienderivate mit

Pyrrolidin und nachfolgender Enaminspaltung in Ausbeuten von ca. 40% erhalten. Für die direkte Isomerisierung der3-Keto-4,9-gonadienderivatezu den 3-Keto-5(iO),9(11)-gonadienderivaten kann nach A. A. SHISHKINA u.a. IKhim Prir. Soedin 1970,6(1) 138 bis 139) K-t-Butylat eingesetzt werden, die hieranfallenden Produkte

müssen jedoch einer säulenchromatographischen Reinigung unterzogen werden.

Die angeforderten Prozesse erfordern zum Teil sehr lange Reaktionszeiten und aufwendige Reinigungsoperationen und sind

somit für die direkte technische Anwendung nicht besonders gut geeignet.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein neues, allgemein anwendbares Verfahren zur Synthese von 13ß-Alkyl-5(10),9(11 )-gonadienderivaten aus 13ß-Alkyl-4,9-gonadienderivaten,das in technologisch und ökonomisch günstiger Weise durchführbar ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 13ß-Alkyl-5(10),9(11)-gonadienderivaten der

allgemeinen Formel III zu entwickeln, das unter technischen Bedingungen einfach durchführbar ist und diese Produkte in hoher

Reinheit mit günstigen ökonomischen Ergebnissen gestattet. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 13ß-Alkyl-3-keto-4,9-gonadienderivate der allgemeinen Formel I, in der

Ri = CH3, C2H5

R₂ = OH und

R₃ = H, CH₃; -C=CH

darstellen, mit Alkoholen unter Zusatz von Silylhalogeniden als Katalysator bei Reaktionstemperaturen von — 20 °C bis +45"C in die 13ß-Alkyl-3,3-dialkoxy-5(10),9(i 1 )-gonadienderivate der allgemeinen Formel II, in der R₁, R₂ und R₃ die obengenannte

Bedeutung besitzen und R₄, R₅ = CH₃, C₂H₅, CH₃-CH₂-CH₂-darstellen

überführt, diese isoliert oder diese nachfolgend ohne Zwischenisolierung in Lösungsmitteln bei Reaktionstemperaturen von - 10'C bis +60"C der säurekatalysierten Acetalspaltung bei pH 1,6 bis 2,4 unterwirft und die 13ß-Alkyl-5(10),9(11 )-gonadienderivate der allgemeinen Formel III direkt aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form isoliert.

Als Alkohole werden Methanol, Ethanol und n-Propanol bzw. die Alkohole im Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln

wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton eingesetzt.

Die säurekatalysierte Acetalspaltung kann auch direkt im Reaktionsgemisch der AcetalisierungsVIsomerisierungsreaktion in

einer sogenannten Eintopfreaktion durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch durchgeführt werden.

Als Silylhalogenide werden Verbindungen des Typs Si ABCX eingesetzt, in dem A, B₁C₁X = Halogen A, B, C = Alkyl/Aryl und X = Halogen A, B = Alkyl/Aryl und C, X = Halogen A = Alkyl oder Aryl und B, C, X = Halogen

darstellen und Alkyl, Aryl vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenyl bedeuten.

Typische Vertreter dieser Silylhalogenide sind z. B. SiCI₄, SiHCI₃, SiCH₃HCI₂, Si(CH₃I₃CI, Si(CH₃J₃Br oder Si(C₂Hs)₃Br. Die Silylhalogenide werden dem Alkohol bzw. dem Lösungsmittelgemisch unter Kühlung zugesetzt, bevorzugt erfolgt die Zugabe bei tieferen Temperaturen. Es kann hierbei aber auch so verfahren werden, daß das Steroid im Lösungsmittel suspendiert wird und diesem Gemisch dann

ein gesondert zubereitetes Gemisch aus Alkohol und Silylhalogenid zugesetzt wird. Die gesonderte Zubereitung der

Katalysatorlösung ist als die bevorzugte Form der Verfahrensdurchführung anzusehen, da diese Verfahrensweise einfacher und

mit dem geringsten Aufwand praktiziert werden kann.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

1,61 Methanol werden auf —10⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 30ml Siliciumtetrachlorid versetzt, dabei soll die Temperatur des Gemisches ±0°C nicht übersteigen. Bei -10°C werden 100g 13ß-Methyl-4,9-gonadien-3-on-17ß-ol zum Gemisch gegeben. Vom Zeitpunkt der vollständigen Auflösung des Steroids im Reaktionsgemisch wird noch 1 Stundebei -10X bis -6⁰C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von konz. Ammoniaklösung auf pH 1,6 bis 2,4 eingestellt und dann mit insgesamt 3,51 Wasser versetzt, wobei das 13ß-Methyl-5(10),9(11)-gonadien-3-on-17ß-ol kristallisiert. Das Kristallisat wird abgesaugt, auf der Fritte säurefrei gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 94,6g

Beispiel 2 A: 13ß-Methyl-3,3-dimethoxy-5( 10),9( 11 )-gonadien-17-on

50g 13ß-Methyl-4,9-gonadien-3,17-dion werden in 225ml Methanol suspendiert und bei 20°C mit 25ml Säuregemisch (30ml Methanol unter Kühlen mit 5 ml Siliciumtetrachlorid vermischt) versetzt. Das Gemisch wird gerührt, wobei unter leichter Temperaturerhöhung die Kristallisation des 3,3-Dimethoxyacetals einsetzt. Anschließend wird innerhalb 1 Stunde auf —10°C abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann abgesaugt.

B. 13ß-Methyl-5(10),9(11)-gonadien-3,17-dion Das erhaltene Rohprodukt wird in 200ml 80%igem Aceton suspendiert, das Gemisch auf 40 bis 95⁰C eingestellt und dann mit

6,5ml Säuregemisch versetzt und 30min gerührt. Anschließend werden 120ml Wasser zugegeben und dann ca. 150ml Aceton bzw. Lösungsmittelgemisch abdestilliert, wobei das 13ß-Methyl-5(10),9(11 )-gonadien-3,17-dion kristallisiert. Das Gemisch wird auf 10°C abgekühlt, ca. 30 min bei dieser Temperatur gerührt und dann das Krtstallisat abgesaugt. Das Kristallisat wird auf der

Fritte säurefrei gewaschen und dann getrocknet.

Ausbeute: 87%

Beispiel 3

13ß-Ethyl-5(10),9(11 )-gonadien-3,17-dion

10g 13ß-Ety!-4,9-gonadien-3,17-dion werden nach den im Beispiel 2 A genannten Bedingungen unter Zusatz von 25 ml

Methylenchlorid zum 13ß-Ethyl-3,3-dimethoxy-5(10),9(11 )-gonadien-17-on umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde nach

den unter Beispiel 2 B genannten Bedingungen zum 13ß-Ethyl-5(10),9(11)-gonadien-3,17-dion umgesetzt.

Ausbeute: 78%

Beispiel 4

13ß-Methyl-5(10),9<11 )-gonadien-3,17-dion

170g 13ß-Methyl-4,9-gonadien-3,17-dion werden in 765 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit einem

Säuregemisch aus Trichlorsilan/Methanol versetzt. Nach ca. 20 min Reaktionszeit erfolgte unter leichter Temperaturerhöhung

die Kristallisation des 13ß-Methyl-3,3-dimethoxy-5(10),9(11)-gonad!en-17-ons. Entsprechend Beispiel 2B werden hieraus 143g 13ß-Methyl-5(10),9<11)-gonadien-3,17-dion gewonnen.

-h-

V A

93 f

Κ

?S8.S7- 4571 9Γ;

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 13ß-Alkyl-5(10),9(11)-gonadienderivaten aus 13ß-Alkyl-4,9-gonadienderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß 13ß-Alkyl-3-keto-4,9-gonadienderivate, dadurch gekennzeichnet, daß 13ß-Alkyl-3-keto-4,9-gonadienderivate der allgemeinen Formel I, in der

Ri = CH₃, C2H5

R₂ = OH und

R₃ = H, CH₃;-C^CH;

R₂, R₃ = O

darstellen, mit Alkoholen unter Zusatz von Silylhalogeniden als Katalysator bei Reaktionstemperaturen von -20⁰C bis +45⁰C in die 13ß-Alkyl-3,3-dialkoxy-5(10),9(11)-gonadienderivate der allgemeinen Formel II, in der R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung besitzen und R₄, R₅ = CH₃, C₂H₅, CH₃-CH₂-CH₂- darstellen, überführt, diese isoliert oder diese nachfolgend ohne Zwischenisolierung in Lösungsmitteln bei Reaktionstemperaturen von -10⁰C bis +6O⁰C der säurekatalysierten Acetalspaltung bei pH 1,6 bis 2,4 unterwirft und die 13ß-Alkyl-5(10), 9(11)-gonadienderivate der allgemeinen Formel III direkt aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohole Methanol, Ethanol, n-Propanol bzw. die Alkohole im Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton eingesetzt werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die säurekatalysierte Acetalspaltung direkt im Reaktionsgemisch der Acetalisierungs/Isomerisierungsreaktion in einer sogenannten Eintopfreaktion durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Silylhalogenide des Typs Si ABCX eingesetzt werden, in dem

A, B, C, X = Halogen

A, B, C = Alkyl, Aryl und X = Halogen

A, B = Alkyl, Aryl und CX= Halogen

A = Alkyl oder Aryl und B, C, X= Halogen darstellen und Alkyl, Aryl vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenyl bedeuten.