DD297645A5 - Neue substituierte azkyl-piperidin-verbindungen und deren verwendung als hemmstoffe in der cholesterinsynthese - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von neuen substituierten Alkyl-Piperidin-Verbindungen, die als Hemmstoffe in der Synthese von Cholesterin zur Behandlung von Pilzerkrankungen bei Saeugetieren.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Alkyl-Piperidin-Verbindungen, die hemmend in der Cholesterinsynthese in Säugetieren und Pilzen wirken.
Gefäßkrankheiten und deren Auswirkungen auf das Gehirn, das Herz, die Nieren, die Extremitäten und andere Lebensorgane sind ein wesentlicher Grund für Krankheiten und Sterblichkeit in den Vereinigten Staaten und den meisten westlichen Ländern. In dieser Hinsicht wurde viel über Arteriosklerose, Atherosklerose und die Lipämie erfahren, insbesondere hinsichtlich Cholesterin. Es besteht ein überzeugender Beweis dafür, daß eine wechselseitige Beziehung besteht zwischen hohem Serumcholesterin und dem Auftreten von Atherosklerose und sich daraus ergebenden Komplikationen. Seit einigen Jahren wird großes Interesse gezeigt, den Serumcholesterinspiegel zu senken. Jedoch haben einige Studien gezeigt, daß selbst radikales Herabsetzen von Cholesterin durch eine Diät nur eine bescheidene Abnahme von 10 bis 15% an Plasmacholesterin bewirkt. Somit wurde eingesehen, daß weiteres Herabsetzen von Serumcholesterin andere therapeutische Maßnahmen erfordert, einschließlich der physiologischen Hemmung der Cholesterinsynthese im Körper.
Die enzymatische Biosynthese von Cholesterin ist ein komplexer Prozeß, der insgesamt 25 Reaktionsschritte erfordert. Der Reaktionsweg kann in drei Stufen aufgeteilt werden: (1) Umsetzen von Essigsäure zu Mevalonsäure; (2) Umsetzen von Mevalonsäure zum Squalen; und (3) Umsetzen von Squalen zum Cholesterin. In der letzten Stufe der Cholesterinbiosynthese, wird Squalen zu Squalen-2,3-epoxid durch Oxidation umgesetzt. Die Reaktion wird durch Squalenmonooxigenase, auch als Squalenepoxidase bekannt, katalysiert. Das Squalen-2,3-epoxid cyclisiert anschließend zum Lanosterin, somit zum ersten Sterin. Die Cyclisierung von 2,3-Oxidosqualen zum Lanosterin ist eine Schlüsselreaktion in der Biosynthese von Cholesterin in Tieren. Die Reaktion wird durch das Mikrosomalenzym 2,3-Oxidosqualen-lanosterol-cyclase katalysiert (siehe als Übersicht: Taylor, Frederick R., Kandutsch, Andrew A., Gayen, Apurba K., Nelson, James A., Nelson, Sharon S., Phirwa, Seioka and Spencer, Thomas A., 24,25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reouctase, The Journal of Biological Chemistry, 261 [1986), 15039-15044, hier als Referenz aufgeführt). Weiterhin wurde vor kurzem berichtet, daß bestimmte Verbindungen, wie Allylamine, als wirksame Hemmstoffe der Pilzsqualenepoxidase wirken. Pilzinfektionen (Mycosen) sind auf der ganzen Welt verbreitet. Nur eine kleine Zahl von Strukturklassen von Verbindungen befriedigen die Ansprüche der modernen Chemotherapie bei der Anwendung in der Behandlung. Die Suche nach neuen wirksamen Substanzen ist daher von höchster therapeutischer Bedeutung (siehe als Übersicht: Stutz, Anton, Allylamine Derivatives-Α New Class of Active Substances in Antifungal Chemotherapy, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26,320-328 (1987)). Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Hemmstoffe der Squalenepoxidase in Tieren wirken, wird vermutet, daß sie wirksam bei der Behandlung von Pilzinfektionen aufgrund der Hemmung der Choles'erinsynthese sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel: R1
| R1 | R' | O | R" | R' | "-Ν | R" |
| ι | ι | Il | ι | Il | ι |
Formel A
und deren physiologisch verträglichen Salze, wobei Y den Rest-A-(Alki)-D-(Alk2>-E-(Alk3)-CH3 bedeutet, in dem A die Gruppe NR' CH3
Il ·
-CH2-, den Rest -C-, die Gruppe -CH- oder die Gruppe-CH(CF3)-bedeutet; D und E unabhängig voneinander die Reste
R" O R" NR"'
• Ii ι Ii
-CHp-N - C-, CK -N - C-
R" O R" NR'"
I Il I Il
-CH2-N-, -N-, -C-N-, -C-N-,-N - C-, -N - C-,
oder eine direkte Bindung bedeuten, mit der Maßgabe, daß, fails D ein Rest aus der Gruppe
R' R1
-CH2-N- und -N- ist, E nicht ein Rest aus derselben Gruppe sein kann und daß, falls D ein Rest aus der Gruppe
R" O R" NR" '
ι ι· ι U
-CH2-N - C-, CH2-N - C-
" · Ml I Il I Il
-C-N-, -C-N-, -N - C- und -N - C- ist,
E nicht ein Rest aus derselben Gruppe sein kann; die Reste (AIk1), (AIk2) und (AIk3) unabhängig voneinander einen geradkettigen Alkylenanteil mit 0 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, c'er gegebenenfalls mit bis zu 3 Methylgruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß (AIk2) mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten muß, oder die Reste (AIk1), (AIk2) und (AIk3) unabhängig voneinander einen geradkettigen Alkenylenanteii mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die geradkettigen Alkenylenanteile 1 bis 2 Doppelbindungen haben und gegebenenfalls mit bis zu 3 Methylgruppen substutuiert sind; der Rest R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C^-Nieder-Alkylrest bedeutet und die Reste R', R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C^-Nieder-Alkylreste bedeuten.
In der gesamten Anmeldung werden die Begriffe wie nachstehend definiert verwendet:
(a) Der Begriff Alkylen bezieht sich auf Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen;
(b) der Begriff Alkenyl bezieht sich auf eine der vorstehenden Alkene mit 1 oder 2 Doppelbindungen in der Kohlenstoffkette; und
(c) der Begriff C^-Niederalkyl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
In dieser Anmeldung kann der Substituent R1 in einer Stellung von 2 bis 6 am Piperidinring sein. Davon können bis zu drei unabhängige Substituenten am Piperidinring sein, die nicht Wasserstoff sind.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach den folgenden Verfahren hergestellt.
Reaktionsschema I
Verbindungen der Formel A, wobei D den Rest O R"
Il I
-C-N-bedeutet, der Anteil A die Gruppe
CH3 -CH2- oder -CH-
bedeutet, (AIk3) ein Alkylenanteil mit O Kohlenstoffatomen bedeutet, (AIk)) und (AIk2) und R" die in Formel A angegebene Bedeutung haben und E eine direkte Bindung bedeutet, können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema zum Produkt der Formel I umgesetzt werden.
^ N-Alkylierung
N-A-(AIkO-C-O-Et + H-N
Zwischenprodukt I
Amidierung
^ Formel I
Der erste Schritt in der Reaktionsfolge ist die N-Alkylierung von Piperidin durch eine Bromalkylesterverbindung der Struktur 1. In diesem Beispiel und in der gesamten Anmeldung bedeuten die Abkürzungen Br das Bromatom und Et die Ethylgruppe. Der Chloralkylester kann ebenfalls verwendet werden. Andere Alkylester, wie Methyl-, Propyl- oder Isopropylester können auch verwendet werden. Das Piperidin kann gegebenenfalls durch Ri substituiert sein, wie vorstehend definiert und durch Struktur 2 dargestellt.
Die geeigneten Ausgangsverbindungen sind ein Bromalkylester, worin A und (AIk1) dieselbe Bedeutung haben wie im Endprodukt, und sin Piperidin, worin R) dieselbe Bedeutung hat wie im Endprodukt der Formel I.
Die Alkylierungsreaktion kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise wird ein etwa 1:2-molares Gemisch des Bromalkylesters 1 und des Piperidine 2 in einem Lösungsmittel, wie Benzol, etwa 16 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Zwischenprodukt I wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und nach bekannten Verfahren gereinigt. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Ether aufgenommen und filtriert, wobei das Zwischenprodukt I erhalten wird.
Die nächste Stufe im Reaktionsschema ist eine Amidierung des Zwischenprodukts 1 mit einem substituierten Amin der Struktur 3. Die Substituenten R" und (AIk2) im Amin haben dieselbe Bedeutung wie R" und (AIk2) im Endprodukt der Formel I. Ein Gemisch des substituierten Amins und des Zwischenprodukts I in einem moralen Verhältnis von etwa 2:1 wird in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin etwa 72 Stunden bei etwa 600C erhitzt. Die Lösung wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Danach wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Endprodukt wird weiter nach bekannten chromatographischen Verfahren wie Flash-Chromatographie gereinigt.
Reaktionsschema Il
Ein Amid der Formel I, wie vorstehend beschrieben hergestellt und definiert, kann zum entsprechenden Amin reduziert werden.
Formel I ist eine Darstellung der Formel A, in der D den Rest
R1 CHo
ι ι
-CH2-N- bedeutet, A die Gruppen -CH2- oder -CH- bedeutet, E eine direkte Bindung und der Rest (AIk3) ein Alkylenanteil mit O Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste (AIk1), (AIk2), Ri und R' die in Formel A angegebene Bedeutung haben. Dazu wird das Amid mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, versetzt, wobei eine Verbindung der Formel Il gebildet wird.
R1 R'
X^ N-A- (AIkO - CH2 - N - (AIk2) - CH3 Formelii
Das Amid, hergestellt nach dem Verfahren im Reaktionsschema I, wird in THFgelöst. Die Lösung wird auf 100C abgekühlt und ein Reduktionsmittel, wie eine Lithiumaluminiumhydrid-Lösung, wird tropfenweise zugegeben. Zum Beispiel wird die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Umsetzung wird mit Wasser abgebrochen. Dann wird die Lösung über einem Trockenmittel, wie
Magnesiumsulfat, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Öl kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Es kann in Ether gelöst werden, dann filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z.B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Produkt der Formel Il erhalten wird.
Alternativ kann das Amid, wie vorstehend beschrieben hergestellt und definiert, zum entsprechenden Amidin umgesetzt werden. Das Amidin ist eine Darstellung der Formel A, in der D den Hast
. R'"-N R"
Il I
-C-N-,
bedeutet.
Dabei wird zunächst das Amid der Formel I mit Triethyloxoniumtetrafluoroborat umgesetzt. Danach wird ein Am in der Struktui R" '-NH2 zugegeben, wobei ein Amidin der Formel III gebildet wird.
R'" N R"
1' I Formel III
N__A __(Alki) -C-N- (AIk2) -CH3
R"' des eingesetzten Amins hat dieselbe Bedeutung wie R"' des gewünschten Endprodukts der Formel III.
Eine Lösung eines Amids, hergestellt nach dem Reaktionsschema I in Methylenchlorid wird mit etwa der äquimolaren Menge von Triethyloxoniumtetrafluoroborat umgesetzt, dann mit einer überschüssigen Menge des gewünschten substituierten Amins versetzt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemporatur gerührt und anschließend unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Umsetzung wird mit Wasser abgebrochen. Dann wird die Lösung über
einem Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Öl kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Es kann in Ether gelöst werden, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z. B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel III erhalten wird.
Reaktionsschema IV
Amidine der Formel IV können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Formel IV ist eine Darstellung der Formel A, in der D den Rest
R" NH CHo
I H I °
-CH2-N - C- bedeutet, A die Gruppe -CH2-oder -CH- bedeutet, der Rest (AIk3) einen Alkylanteil mit O Kohlenstoffatomen bedeutet, E eine direkte Bindung und die Reste (Alfci), (AIk2), Rt und R" die in Formel A angegebene Bedeutung haben.
-7- 297 645 NsC-(AIk2J-CH3 + MeOH ethyl
-►
1 2 Pinner-Reaktion
NHHCI
^ *— iAlk-Λ —
N -A-(AIkO-CH2-NHR",
MeO S ^- (AIk2) -CH3 + I J Amidin-Bildungs-Reaktion
R" N
Rl . ι
Zwischenprodukt II H
N -A-(AIkO-CiH2- N-C- (AIk2) — CH3
Formel IV
Die erste Stufe in der Reaktionsfolge ist eine Pinner-Reaktion zum Umsetzen von Alkylnitril 1, wobei der Rest (AIk2) dieselbe Bedeutung hat wie im Endprodukt, zum Imidatester 3. bine Lösung von etwa äquimolaren Mengen Alkylnitril 1 und einem geeigneten Alkohol wie Methanol 2 in Ethylether wird auf 00C abgekühlt, danach mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Imidatester 3 wird unter vermindertem Druck eingeengt und kann nach gewöhnlichen Verfahren gereinigt werden, wie Digerieren in Ether, dann Filtrieren und Lufurocknen. Das entstandene Salz wird in Ether aufgenommen und mit kalter gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versatzt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das gereinigte Zwischenprodukt 3 erhalten wird.
Der Imidatester 3 wird dann mit einem geeigneten N-substituierten Alkylaminpiperidin, das als Zwischenprodukt Il bezeichnet wird, zu einem Amidin unter Mischen umgesetzt.
Zwischenprodukt NA (Zwischenprodukt II, in dem „R" ein Wasserstoffatom bedeutet) kann wie folgt hergestellt worden:
C^N LiAlH4 ►
1A
N-A-(AIkO-CH2-NH2
Zwischenprodukt II
Das Alkylcyanopiperidin 1A ist so ausgewählt, daß A und der Rest (Alk,) dieselbe Bedeutung wie im Endprodukt haben. Das Alkylcyanopiperidin 1A wird tropfenweise mit einer etwa äquimolaren Menge pulverförmigen Lithiumaluminiumhydrids (LiAIH4) in Tetrahydrofuran vermischt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur erwärmt, danach wird die Umsetzung mit Wasser und Natriumhydroxid abgebrochen. Die Lösung wird filtriert, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Zwischenprodukt Il A erhalten wird. Zwischenprodukt HB (Zwischenprodukt II, in dem R" einen C^-Nieder-Alkylrest bedeutet) kann wie folgt hergestellt werden:
O Rl
,j 1) Hydro Iy se
N-A-(Alki)-C-OEt —*-
2) SOCI2
Stufe a
O il
Zwischenprodukt I
Amidierung X^^^/^ Stufe b
N-A-(Alki)-COCI
Reduktion
Stufe c
N-A-(AIkI)-CH2-NHR"
R" = Ci-C4-Alkyl
Zwischenprodukt IIB
Das Zwischenprodukt Il und der Imidatester werden in etwa äquimolaren Mengen vermischt und über Nacht auf Raumtemperatur gehalten.
Das Endprodukt der Formel IV kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Dabei wird das entstandene Öl in Ether aufgenommen, filtriert oder mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt und mit Natriumhydroxid versetzt. Dann wird die Lösung mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Öl kann in Ether gelöst werden, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z.B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel IV erhalten wird.
R" O
I Il
-CH7-N - C- bedeutet, und (AIk3) ist ein Alkylenanteil mit O Kohlenstoffatomen.
R" O
I Il N-A-(AIk1KH2-N-C-(AIk2J-CH3 Formelv
Das Endprodukt der Formel IV kann als das Chlorwasserstoffsäuresalz durch Filtration erhalten und anschließend an der Luft getrocknet werden.
Das Amid der Formel V, wie vorstehend beschrieben hergestellt und definiert, kann durch Versetzen mit einem Alkylierungsmittel, wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat, und durch Versetzen mit einer überschüssigen Menge von substituiertem Amin H2NR"' zum Amidin der Formel Vl umgesetzt werden. Forme! Vl ist eine Darstellung der Formel A, in der D den Rest
RH N-R"1
I Il
-CH2-N - C- bedeutet.
R" NR1" W ' X N-A-(AIkO-CH2—N-C-(AIk2KH3 Formel vi
Das Endprodukt der Formel Vl kann nach bekannten Techniken gereinigt werden. Das entstandene Öl kann in Ether gelöst werden, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z.B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel Vl erhalten wird. Zusätzlich können komplexe Verbindungen, in denen die Aikylseitenkette sowohl einen Aminrest als auch einen Amidrest, oder einen Aminrest und einen Amidinrest, oder einen Amidrest und einen Amidinrest enthält, nach folgenden Reaktionsschemen hergestellt werden.
Reaktionsschema VII
Verbindungen der Formel VII sind Darstellungen der Formel A, wobei der Anteil A die Gruppe -CH2- oder
CH3 OR" R»
ι Ii ι ι
-CH- bedeutet, D den Rest -C-N- bedeutet, E den Rest -N- bedeutet, und die Reste (Alkj), (AIk2), (AIk3), R", R' und R, die in Formel A angegebene Bedeutung haben, und können nach Reaktionsschema VII hergestellt werden.
N—A—(Alki)—C-O-Et +
Zwischenprodukt I
R" R
HN - (AIk2) - N -(AIk3) -^H3 Amidierung
O R" R'
M I I
N-A-(Alki)-C -N—(AIk2)-N-
Pormel VII
Das Zwischenprodukt I wird wie vorstehend im Reaktionsschema I beschrieben hergestellt. Das Zwischenprodukt I wird dann 1:2 in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin umgesetzt. In der gewählten Diaminoalkylverbindung 2 haben die Reste R', R", (AIk2) und (AIk3) dieselbe Bedeutung wie im Endprodukt der Formel VII. Die Reaktionspartner werden dann auf etwa 60°C erhitzt.
Die entstandene Verbindung der Formel VII kann nach bekannten Verfahren extrahiert und gereinigt werden. Das erhaltene Öl kann in Ether gelöst werden, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z. B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel VII erhalten
Reaktionsschema VIII
Durch weiteres Umsetzen der Verbindung der Formel VII wie vorstehend beschrieben hergestellt und definiert, mit einem Alkylierungsmittel, wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat, und durch Versetzen mit einer überschüssigen Menge eines substituierten Amins H2NR"' wird eine Verbindung der Formel VIII erhalten. Formel VIII ist eine Darstellung der Formel A, in der D den Rest
R"'-N R" R'
HI I
-C-N- und E den Rest -N- bedeutet.
R"'
^ N R" R' Il ι ι N __a — (AIk1) —C - N — (AIk2) — N —(AIk3) — CH3
Formel VIII
Im Amin H2NR"' hat R"' dieselbe Bedeutung wie im Endprodukt. Eine Lösung des Amids, hergestellt nach dem Reaktionsschema VII in Methylenchlorid wird mit etwa einer äquimolaren Menge an Triethyloxoniumtetrafluoroborat und mit einer überschüssigen Menge des gewünschten substituierten Amins versetzt. Das Endprodukt der Formel VIII kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Das entstandene Öl kann in Ether gelöst, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Rückstand wird filtriert und z. B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel VIII erhalten wird.
Reaktionsschema IX
Verbindungen der Formel IX sind Darstellungen der Formel A, wobei der Anteil A die Gruppe -CHr- oder
CH-, R· OR"
I I Hl
-CH- bedeutet, D den Rest -CH1-N- bedeutet, E den Rest -C-N- bedeutet und die Reste (AIk1), (AIk2), (AIk3), R1, R" und R, die in Formel A angegebene Bedeutung haben. Sie können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
R, R'
XN-
ι I
A-(AIkO-CH2-NH + Br-(AIk2)—C - ο — et ►
1 N-Alkylierung Zwischenprodukt II
Ri R' ο
J-A-(AIkO-CH2 -N- — (AIk2) — C —ο —Et +
Zwischenprodukt III
R"
. ►
H-N-(AIk3) —CH3 Amidierung
R' O R"
-A-(AIkO-CH2-N (AIk2) - C _ N -(AIk3) — CH3
Formel IX
Der erste Schritt im Reaktionsschema IX ist die N-Alkylierung des N-substituierten Piperidins, bezeichnet als Zwischenprodukt Il (aus dem Reaktionsschema IV), mit dem Bromalkylester 1. Die geeigneten Ausgangsverbindungen sind ein Bomalkylester, in dem (AIk2) dieselbe Bedeutung hat wie im Endprodukt, und ein substituiertes Piperidin, worin A und die Reste R' und (AIk1) dieselbe Bedeutung haben wie im Endprodukt.
Die Alkylierungsreaktion kann unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise wird das Reaktionsgemisch aus dem Bromalkylester 1 und dem substituierten Piperidin, bezeichnet als Zwischenprodukt II, in einem molaren Verhältnis von 1:2 und in einem Lösungsmittel, wie Benzol, etwa 16 Stunden z. B. in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Zwischenprodukt III aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und nach bekannten Verfahren gereinigt. Das Reaktionsgemisch wird z. B. unter vermindertem Druck eingeengt und dann in Ether aufgenommen und filtriert, wobei das Zwischenprodukt III, wie gezeigt, erhalten wird.
Die nächste Stufe im Reaktionsschema ist eine Amidierungsreaktion zwischen dem Zwischenprodukt III und einem substituierten Amin der Struktur II. Im gewählten substituierten Amin hat (AIk3) und der Rest R" dieselbe Bedeutung wie (AIk3) und der Rest R"
im gewünschten Endprodukt der Formel IX. Das substituierte Amin und das Zwischenprodukt III werden in einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin etwa 72 Stunden bie 60°C erhitzt. Die Lösung wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Endprodukt wird weiter nach bekannten chromatographischen Verfahren wie Flashchromatographie gereinigt.
Eine Verbindung der Formel IX, wie vorstehend beschrieben hergestellt und definiert, kann in das entsprechende Amidin mit Triethyloxoniumtetrafluoroborat und anschließend mit einem Amin der Struktur R" '-NH2 zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt werden. Formel X ist eine Darstellung der Formel A, in der E den Rest
R'"-N R" ti ·
-C-N- bedeutet.
R' R"N R"
N-A-(Alki)-CH2 -N-(AIk2; -C-N-(AIk3)-CH3
Formel X
Im gewählten Amin hat der Rest R"' dieselbe Bedeutung wie der Rest R"' im Endprod;. :<t. Eine Lösung eines Amids (hergestellt nach dem Reaktionsschema IX) in Methylenchlorid wird mit etwa der äquimolaren Menge von Diethyloxonium-tetrafluoroborat versetzt, dann mit einer überschüssigen Menge des gewünschten substituierten Amins versetzt. Das Endprodukt der Formel X kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden, wie vorstehend im Reaktionsschema IX beschrieben wurde
Ähnlich können andere komplexe Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach den folgenden Methoden hergestellt werden.
CH3 R" O R'
I I Il ι
-CH2- oder -CH2- bedeutet, D den Rest CH2-N - C- bedeutet, E den Rest -N- bedeutet, die Reste (AIk1), (AIk2), (AIk3), R', R" und R1 die in Formel A angegebene Bedeutung haben. Sie können nach folgendem Reaktionsschema Xl hergestellt werden.
O R'
il ι
Br-(AIk2)- C — O-Et + HN-(AIk3)-CH3 ►
N-Alkylierung 1 2
O R'
^ Zwischenprodukt II
r if r
N-A-(Alki) -CH2-N -C-(AIk2)-N-(AIk3J-CH3
Amidierung1^ s> Formel XI
Die erste Stufe in der Reaktionsfolge ist die N-Alkylierung eines geeignet substituierten Amins 2 durch den Bromalkylester 1. Die geeigneten Ausgangssubstanzen sind ein Bromalkylester, in dem der Rest (AIk2) dieselbe Bedeutung hat wie im Endprodukt, und ein substituiertes Alkylamin, worin die Reste R' und (AIk3) dieselbe Bedeutung haben wie im Endprodukt. Die Alkylierungsreaktion kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise wird ein Reaktionsgemisch aus dem Bromalkylester 1 und dem substituierten Amin 2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1:2 in einem Lösungsmittel wie Benzol etwa 16 Stunden z. B. in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Der Alkylaminester 3 wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnon und nach bekannten Verfahren gereinigt. Das Reaktionsgemisch wird z. B. unter vermindertem Druck eingeengt, danach in Ether aufgenommen und filtriert, wobei der Alkylaminester 3, wie gezeigt, erhalten wird.
Die nächste Stufe in dem Reaktionsschema ist eine Amidierungsreaktion zwischen dem Alkylaminester 3 und dem Zwischenprodukt II. Im Zwischenprodukt Il {aus dem Reaktionsschema IV) haben die Reste R1, R" und (AIk1) dieselbe Bedeutung wie Ri, R" und (Alk,) im Endprodukt der Formel Xl. Das Zwischenprodukt Il und der Alkylaminester 3 werden in einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin etwa 72 Stunden auf 600C erhitzt, wobei eine Verbindung der Formel Xl erhalten wird.
Das Endprodukt kann dann nach bekannten Verfahren extrahiert und gereinigt werden. Die Lösung wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Endprodukt wird nach bekannten chromatographischen Verfahren wio Flashchromatographie weiter gereinigt.
zu einer Verbindung der Formel XII umgesetzt werden. Formel XII ist eine Darstellung der Formel A, in der D den Rest
RIl N-RtM Rl
I Il I
und E den Rest -N- bedeutet.
R" NR"1 R'
N-A-(Alki) -CH2 -N- C-(AIk2) -N-(AIk3 )-CH3
Formel XII
Im gewählten Amin hat R"' dieselbe Bedeutung wie im Endprodukt. Das Amid, hergestellt nach dem Reaktionsschema Xl, wird in Methylenchlorid gelöst und mit etwa einer äquimolaren Menge Triethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt und anschließend mit einer überschüssigen Menge an gewünschten substituiertem Amin versetzt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Umsetzung wird mit Wasser abgebrochen. Die Lösung wird dann über einem Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das entstandene Öl kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Es kann in Ether gelöst werden, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z. B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel XII erhalten wird
Verbindungen der Formeln XIII und XIV können nach den t ilgenden Reaktionsschemen hergestellt werden.
CH-, R1 R" °
ι J ι ι »
-CH- bedeutet, D den Rest -N- bedeutet, E den Rest -N - C- bedeutet, und die Reste (AIk1), (AIk2), (AIk3), R', R" und R1 die in Formel A angegebene Bedeutung haben. Sie können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
N-Alkylierung
' I
N-A —(Alki) - N - (AIk2) - NH
Amidierung ►
R' R" °
/ I il
4 Ii
N - A -HAIk1) — N- (AIk2) - N — C - (AIk3) -CH3
Formel XIII
Die erste Stufe in der Reaktion ist die N-Alkylierung des Alkylbrompiperidins 1 durch ein Diaminoalkyl 2. Im Alkylbrompiperidin 1 und im Diaminoalkyl 2 haben die Reste Ri, A, (Alki), R', R" und (AIk2) dieselbe Bedeutung wie im Endprodukt. Ein Reaktionsgemisch aus den vorstehenden Reaktionspartnern in einem molaren Verhältnis von 1:2 in einem Lösungsmittel wie Benzol wird ungefähr 16 Stunden z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Produkt 3 wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und nach bekannten Verfahren gereinigt. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dann in Ether aufgenommen und filtriert, wobei das Produkt 3, wie gezeigt, erhalten wird. In der zweiten Stufe des Reaktionsschemas wird eine Amidierungsreaktion durchgeführt. Das Produkt 3 wird mit Säurechlorid 4, wobei der Rest (AIk3) dieselbe Bedeutung hat wie der Rest (AIk3) im gewünschten Endprodukt, und einem Äquivalent Triethylamin umgesetzt. Ein Gemisch etwa äquimolarer Mengen der Reaktionspartner wird in Methylenchlorid bei 0 bis 1O0C unter inerter Atmosphäre gerührt.
Das entstandene Öl kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Es kann in Ether gelöst werden, filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und aus z. B. Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel XIII erhalten wird.
CH R. R" N-R"'
oder -CH- bedeutet, D den Rest -N- und E den Rest -N - C- bedeutet. Im gewählten Amin H2NR"'hat R1" dieselbe Bedeutung wie im gewünschten Endprodukt der Formel XIV.
D" M S
f I ü
N - A —(Alki) —-N- (AIk2) - N — C - (AIk3) -CH3 Formeixiv
Eine Lösung eines Amids, hergestellt nach dem Reaktionsschema XIII, in Methylenchlorid wird mit etwa äquimolarer Menge Trietltyloxoniumtetrafluoroborat versetzt und dann mit einer überschüssigen Menge des gewünschten substituierten Amins versetzt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Umsetzung wird mit Wasser abgebrochen. Dann wird die Lösung über einem Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeongt. Das entstandene Öi kann
nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Es kann in Ether gelöst werden, dann filtriert und mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und z. B. aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Endprodukt der Formel XIV erhalten wird.
Reaktionsschema XV
Verbindungen der Formel XV sind eine Darstellung der Formel A. Sie können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei in der Formel A der Anteil A die Gruppe
-C- bedeutet, D und E direkte Bindungen bedeuten, so daß die Reste (AIk1), (AIk2) und (AIk3) durch (AIkx) dargestellt sind, wobei X eine ganze Zahl von 1 bis 18 bedeutet.
CH3-(AIkxJ-CN + MeOH HCI
1 2
Pinner-Reaktion
CH3—(AIkx)-C—OMe HCI +
NH - C - (AIkx) -CH3
Amidierung
Formel XV
In der ersten Stufe der Reaktionsfolge wird eine Pinner-Reaktion zwischen einem Alkylcyanid 1 und einem geeigneten Alkohol, wie Methanol 2, durchgeführt. Das geeignete Ausgangsmaterial ist ein Alkylcyanid 1, wobei (AIkx) dieselbe Bedeutung hat wie im Endprodukt.
Die Pinner-Reaktion kann unter Anwendung bekannter Maßnahmen durchgeführt werden. Üblicherweise werden etwa äquimolare Mengen von Alkylcyanid 1 und einem geeigneten Alkohol 2 in einem Lösungsmittel wie Ether umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf O0C abgekühlt und mit einer Säure, wie der Chlorwasserstoffsäure, bis zur Sättigung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt.
Der Imidatester 3, hergestellt nach der vorstehend beschriebenen Reaktion, kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und nach bekannten Verfahren gereinigt werden. Der entstandene Niederschlag wird zum Beispiel unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ether digeriert. Das Gemisch wird filtriert und an der Luft getrocknet, wobei der Imidatester 3 erhalten wird.
Das vorstehende Säuresalz wird dann in Ether aufgenommen, mit eiskaltem Natriumbicarbonat versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
In der zweiten Stufe des Reaktionsdschemas wird eine Amidierungsreaktion durchgeführt. Das vorstehende Produkt wird mit etwa einer äquimolaren Menge von Piperidin in Methanol vermischt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
Das Endprodukt kann nach bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel unter vermindertem Druck eingeengt, mit Ether digeriert und das entstandene feste Produkt durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei das Endprodukt der Formel XV erhalten wird.
Verbindungen der Formel XVI können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Formel XVI ist eine Darstellung der Formel A, wobei der Anteil A die Qruppe-CH(CF3)- bedeutet und D, E1 und die Reste Ri, R', R", R"', (AIk1), (AIk2) und (AIk3) die in der Formel A angegebene Bedeutung haben.
NH«HC1
+ CF3 (Alki)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3
(1) TiCl4 ^
(2) NaCNBH3
Λ3
N (Alki)-D-(AIk2)-E-(AIk3)-CH3
Formel XVI
Zunächst wird das geeignet substituierte Piperidinhydrochlorid 1 mit einem Trifluoromethyiketon, wie Verbindung 2, umgesetzt. Das Trifluormethylketon 2, wird, wie im nachstehenden Reaktionsschema XVIA gezeigt, hergesteift.
Al.
Il
+ EtMgBr
0 Ij
CF3 OMgBr
2'
3! O
Il
£ 2f
In Reaktionsschema XVIA haben die Reste (AIk)), (AIk2), (AIk3), D und E die in der Formel A angegebene Bedeutung, mit der Maßgabe, daß D oder E nicht die Reste
H" "1It"
C-N-, -C-N-, -N-C-
oder
H-.-N R- -N-C-
bedeuten.
Zunächst wird das Magnesiumbromid-trifluoracetat 2' nach Reaktionsschema XVIA(AL) hergestellt. Eine Lösung aus Trifluoressigsäure 1' in einem organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Ether, wird mit einer etwa äquimolaren Menge an Grignard-Reagens, wie Ethylmagnesiumbromid (EtMgBr), in wasserfreiem Ether bei tiefer Temperatur (-5°C) unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Danach wird das gewünschte Alkylmagnesiumbromid 4' nach Reaktionsschema XVIA (A2.) hergestellt. Im geeigneten Alkylbromid 3' haben D, E und die Reste (AIk1), (AIk2), (AIk3) dieselbe Bedeutung wie im gewünschten Produkt 4'. Das Alkylbromid 3' ist entweder bekannt oder nach den allgemein bekannten Verfahren hergestellt. Eine Lösung aus wasserfreiem Ether und Alkylbromid 3' wird zum Magnesium in wasserfreiem Ether gegeben (äquimolare Mengen von Alkylbromid 3' und Magnesium). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur bis zum Auflösen des Magnesiums gerührt. Magnesiumbromid-trifluoracetat 2' wird mit Alkylmagnesiumbromid 4' in etwa äquimolekularer Menge bei niedriger Temperatur (-50C) unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann für einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa O0C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer
5 η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden kombiniert und mit kaltem, gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen und danach getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Öl erhalten, welches durch Destillieren gereinigt werden kann, wobei das Trifluormethylalkylketon 2 nach Reaktionsschema XVIA erhalten wird.
Bezogen nun auf das Reaktionsschema XVI, werden das Trifluormethylalkylketon 2 und das substituierte Piperidinhydrochlorid 1 in etwa äquimolaren Mengen in Gegenwart eines Überschusses von Triethylamin und wasserfreiem Methylenchlorid bei 1O0C unter Stickstoff vermischt. Das Gemisch wird mit Titantetrachlorid tropfenweise über etwa 10 Minuten in einem molaren Verhältnis, das etwa der Hälfte der Molmenge des Trifluormethylalkylketons 2 entspricht, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit einer methanolischen Lösung eines Überschusses an Natriurpcyanoborhydrid versetzt. Das Gemisch wird mit 5n Salzsäure angesäuert, danach mit z.B. 5η Natriumhydroxid basisch gemacht. Das gewünschte Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei das trifluormethylalkylsubstituierte Piperidin 3 erhalten wird.
1. N-p-MethylbutylM-piperidin-propanamid-hydrochlorid.
2. 4-(3-Methylbutylamino)-1 -piperidinobutan-dihydrochlord.
3. N-(3-Piperidinopropyl)-4-methylvalerylamidin.
4. N-Butyl-N-methy 1-1 -piperidinobutyramid.
5. N-(4-Piperidinobutyl)-4-methylvalerylamidin.
6. Piperidin-octylamidin-hydrochlorid.
7. N-O-Trifluormethyl-undecanl-piperidin.
Die folgenden Tests werden zum Prüfen der Verbindungen auf deren Fähigkeit zur Hemmung von 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase oder Epoxidase verwendet. Mikrosomen, gewonnen durch Ultrazentrifugieren von Rattenleber-Homogenaten, werden 45 Minuten bei 370C in Gegenwart von 60μΜ 3H-Squalen, 2,OmM NADPH, 0,01 mM FAD und dem Hochgeschwindigkeitszentrifugations-Überstand der Mikrosomenpräparation inkubiert. Blindversuche, in denen NADPH weggelassen wurden, werden gleichzeitig mit den Testverbindungen durchgeführt. Die Verbindungen werden bei einer 8onzentration von >0,0 bis 100,0pm getestet.
Methode 1
Nach der Inkubation werden die Proben verseift. Jede Probe wird mit einer Standardlösung versetzt und danach die Reaktionsprodukte mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden getrocknet. Die getrockneten Extrakte werden dann wieder in Chloroform gelöst. Die in den Extrakten enthaltenen Reaktionsprodukte werden dann durch Dünnschichtchromatographie (DC) getrennt. Flecken, die Reaktionsprodukte enthalten, werden von der DC-Platte gekratzt und die Radioaktivität in einem Scintillationszähler gezählt. Ein ICw-Wert wird schließlich berechnet.
Methode 2
Nach Beenden der Inkubationsreaktionen durch Zugabe von Chloroform:Methanol werden Standardlösungen hinzugegeben. Anschließend werden Reaktionsprodukte und Standardlösungen in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und die Rückstände in ToluokMethanol gelöst. Die im gelösten Rückstand enthaltenen Reaktionsprodukte und Standardlösungen werden durch Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) getrennt. Chromatographiepeaks, die Reaktionsprodukte enthalten, werden anhand ihrer Radioaktivität mit einem Durchflußscintillationsrechner, der in Serie mit der HPLC-Säure verbunden ist, angezeigt. Auf der Grundlage der Radioaktivität in den Kontrollsubstanzen und den Proben wird ein IC6O-WeH berechnet.
Pharmazeutische Herstellung der Hemmstoffe für die 2,3-Oxldosqualen-Lanosterol-Cyclase Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind sowohl in der Form der freien Base als auch in der Form des Säureadditionssalzes wirksam. Die Γ iureadditionssalze sind eine einfach bequemere Art der Verwendung, und praktisch bedeutet die Verwendung des Salzes die Verwendung der freien Base. Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" ist beabsichtigt für jedes nicht giftige organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen der vorstehenden Verbindungen. Bezeichnende anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Bezeichnende organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind: Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Entweder die Mono- oder die Disäuresalze können gebildet werden, und sie können entweder hydratisiert oder im wesentlichen wasserfrei vorliegen. Die Säuresalze werden nach Standardverfahren hergestellt. Die freie Base wird in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Lösungsmittel oder anderem geeigneten Lösungsmittel, enthaltend die geeignete Säure, gelöst. Das Salz wird durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten. Die freie Base kann auch in einem organischen Lösungsmittel reagieren, wobei sich das Salz direkt absetzt oder durch Einengen des Lösungsmittels erhalten wird.
Der bevorzugte Weg zur Verabreichung ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen als feste oder flüssige Präparate bereitet werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Kautablette, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspension oder Emulsionen. Die festen EL/eldosen können Kapseln sein, die die übliche Hart- oder Weichgelatinschale enthalten und weiterhin z. B. oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose, Calciumphosphat und Maisstärke, enthalten. In einer anderen Durchführung können die Verbindungen dieser ErfindunQ .lit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Sucrose, und Maisstärke in Verbindung mit Bindemitteln, wie Acacia, Kornstärke oder Gelatine, tablettiert werden. Weiterhin mögliche Zusätze sind: auflösende Mittel zum Bewirken des Abbrechens und der Auflösung der Tablette nach der Verabreichung, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke, Guar-Gummi; Gleitmittel
zum Verbessern des Gleitens des Tablettengranulats und zum Verhindern d is Haftens desTablettenmaterials auf der Oberfläche der Tablettenform und des Stempels, wie Talk, Stearinsäure odor Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat; Farbstoffe; Färbemittel; sowie Geschmacksstoffe zum Verbessern der ästhetischen Qualität der Tabletten und zur leichteren Verträglichkeit für den Patienten. Passende Bindemittel zur Verwendung für die oralen flüssigen Dosen enthalten Lösungsmittel, wie Wasser und Alkohol, z. B. Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne den Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoffes, Suspendiermittels oder Emulgiermittels.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral verabreicht werden, das bedeutet, subkutan, intravenös, intramuskulär oder interpersonal, als injizierbare Dosis der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger. Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit sein oder ein Gemisch von Flüssigkeiten wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen; Alkohole, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol; Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol; Glyce.'inketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol; Ether wie Poly(ethylenglykol) 400; ein Öl; eine Fettsäure; ein Fettsäureester oder -glycerld oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid; mit oder ohne den Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen nbci flächenaktiven Stoffes, wie einer Seife oder einem Detergens, von Suspendiermitteln, wie Pectin, Carbomeren, Mothylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, oder Carboxymethylcellulose, oder von Emulgiermitteln und anderer pharmazeutischer Zusatzstoffe. Beispiele für Öle, die für parenteral Zusammensetzungen in dieser Erfindung verwendet werden können, sind solche aus Erdöl oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs z. B. Nußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Bambussamenöl, Maisöl, Olivenöl, Rohvaseline und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren sind Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Geeignete Fettsäureester sind z. B. Ethyloleate und Isopropylmyristate. Geeignete Seifen sind Metallsalze von Fettsäuren sowie deren Ammonium- und Triethanolaminsalze. Geeignete Detergentien sind kationische Detergentien, z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenlde, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergentien sind AIkIy-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und -sulfosuccinate; nicht-ionische Detergentien z. B. sind Fettsäure-Aminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylen-Copolymere; und amphotere Detergentien sind z. B. Alkyl-ß-aminopropionate und 2-Alkylimidazolin-quartäre Ammoniumsalze, wie auch Gemische. Das parenterale Mittel dieser Erfindung enthält gewöhnlich von etwa 0,5 bis etwa 25Gew.-% Wirkstoff in der Lösung. Konservierungsmittel und Puffer werden vorteilhafterweise ebenfalls benutzt. Um Störungen beim Verabreichen einer Injektion zu minimieren oder zu eliminieren, enthalten solche Mittel einen nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoff mit einem hydrophillipophilen Ausgleich (HLB) von etwa 12 bis etwa 17. Die Mengen solcher oberflächenaktiver Stoffe in solchen Zubereitungen liegen im Bereich von etwa 5 bis etwa 15Gew.-%. Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzelne Verbindung mit dem hydrophilen-lipophilen Ausgleich sein, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Verbindungen sein, die den gewünschten hydrophil-lipophilen Ausgleich haben. Beispiele für oberflächenaktive Stoffe, verwendet in parenteralen Zubereitungen, ist die Klasse der Polyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, z. B. Sorbitanmonooleat, und das hochmolekulare Addukt von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, gebildet durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol. Die exakte Menge der Verbindung oder der Verbindungen, die angewandt werden, und somit die Menge der Verbindung oder der Verbindungen, die ausreichend sind, um den gewünschten Effekt zu bewirken, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie von der Art der eingesetzten Verbindung; Art der Verabreichung; der Größe, dem Alter und der Art des behandelten Tieres; dem Weg, der Dauer und Häufigkeit des Verabreichens; und der gewünschten physiologischen Wirkung. In speziellen Fällen wird die zu verabreichende Menge durch herkömmliche Techniken zur Bestimmung des Wirkungsspektrums gefunden werden. Die Verbindungen werden bevorzugt in einer Form einer Zusammensetzung verabreicht, worin die Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt ist, d.h. einem Träger, der chemisch inert gegenübc. der wirksamen Verbindung ist und der keine schädlichen Nebenwirkungen hat oder giftig bei der Verwendung ist. Solche Zusammensetzungen können von 0,1 pg oder weniger als 500 mg der wirksamen Verbindung pro ml des Trägers bis zu 99 Gew.-% der wirksamen Verbindung enthalten, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Verbindungen können auch in einen inerten Träger eingebettet sein, so daß sie in Routine-Serum-Assays, Blutspiegel-, Urinspiegel-Untersuchungen etc. nach bekannten Verfahren angewendet werden können.
Die Mittel können in fester Form, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Nahrungsgemischen, Nahrungszusätzen und -Konzentraten, als Pulver, als Körnchen oder in ähnlicher Form vorliegen; weiterhin auch in flüssiger Form, z. B. als sterile injizierbare Suspensionen, Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können Bindemittel enthalten, wie oberflächenaktive Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Tablettierungsbinder, Gleitmittel, Geschmacks- und Farbstoffe. Geeignete Bindemittel sind z. B. offenbart in Texten, wie Remington's Pharmaceutical Manufacturing, 13. Aufig., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1965). Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Ein Gemisch von 10,0g (0,0513mMol) Ethyl-4-brombuttersäureester und 9,37g (0,11OmMoI) Piperidin in 25ml Benzol wurde über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Ether aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht 2x mit 50ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,68g (85%) eines gelben Öls erhalten wurde.
Danach wurde ein Gemisch von 4,0g (0,02 mMol) des vorstehenden Produktes und 4,4g (0,05mMol) Isopentylamin und in Gegenwart von 1,4g (0,015mMol) 2-Hydroxypyridin bei 60°C in einem verschlossenen Rohr (Kappe mit Schraubgewinde) erhitzt. Die Reaktion wurde gaschromatographisch verfolgt. Nach 72 Stunden wurde die Lösung auf 200ml Wasser gegossen und 3x mit 75ml Essigsäureethylester extrahiert. Dann wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,21 g eines orangen Öls mit einer Ausbeute von 50% erhalten wurde. Nach Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid und anschließend mit Methanol/Methylenchlorid (1:9) wurden 3,1 g eines orangen Öls erhalten.
2,08(TiMoI des vorstehenden Produkts wurden in Ether gelöst. Es wurde Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, wobei ein helloranger Feststoff erhalten wurde. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol wurden 296 mg N-(3-MethylbutylM-piperidinopropanamid-hydrochlorid als weißes kristallines Produkt mit Fp. von 77 bis 82°C erhalten. C14H28N20 HC11,3 H2O: CHN
ber.: 56,00 10,61 9,53
gef.: 56,17 10,28 9,36
Eine Lösung von 1,0g (0,00416mMo!) des vorstehenden Produkts in 25ml Tetrahydrofuran wurde in einem ofengetrockneten, mit einem Rührstab, Thermometer, einem N2-Einleitungsrohr und einem Tropftrichter (verschlossen mit einem Gummiseptum) ausgerüsteten 100-ml-Dreihalsrundkolben auf 1000C abgekühlt und mit 5ml einer 1,0 molaren Lösung in Diethylether (0,005mMol) von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere 5 ml einer Lösung von LAH zugesetzt und die Reaktion weiter unter Rückfluß fortgesetzt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur, wurde die Umsetzung mit 400ml Wasser abgebrochen. Danach wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 740mg eines niedrigschmelzenden öligen Feststoffs mit einer Ausbeute von 79% erhalten wurde. Das Öl wurde in Ether gelöst, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert und aus Essigsäureethylester/Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 4-(3-Methylbutylamino)-1-piperidinobutan-dihydrochlorid als weißer Feststoff mit Fp. von 261-264°C erhalten wurde.
C14H30N2 2 HCIH2O: CHN
ber.: 52,99 10,80 8,83
gef.: 53,34 1C.82 8,93.
Ein Gemisch von 10,0g (0,103mMol) 4-Methylvaleronitril, 100ml Ethylether und 3,5g (0,11OmMoI) Methanol wurde auf O0C abgekühlt, dann mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung, die ein wenig weißen Niederschlag enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Danach wurde die ReaktiorHösung mit Ether digeriert, filtriert und an der Luft getrocknet, wobei 10,5g eines weißen flaumigen Feststoffes mit Fp. von 105 bis 105,5°C erhalten wurden.
Eine Lösung von 1,0g des vorstehenden Chlorwasserstoffsalzes in Ether wurde mit einer kalten gesättigten Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit 10 ml Ether gewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 470 mg eines klaren Öles mit einer Ausbeute von 60,3% erhalten wurden.
Ein Gemisch von 9,5g (0,0573 mMol) und 8,16g (0,0573mMol) 3-Piperidino-1 -propylamin wurde über Nacht in einem Kolben mit einem Calciumchloridtrockenrohr gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 16,5g eines orangen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit Entfärbungskohle versetzt. Danach wurde die Lösung filtriert und unter vermindertem Druckeingeengt, wobei 15,4g eines gelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, danach mit einer 5n Natriumhydroxidlösung versetzt und 3x mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat/Kahumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,0g eines klaren Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in wasserfreiem Ether aufgenommen, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt. Danach wurde die Lösung mit einer 5 η Natriumhydroxidlösung versetzt und 3x mit 50 ml Ether extrahiert. Dann' vurde die Lösung über Magnesiumsulfat/Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,8g von N-(3-Piperidinopropyl)-4-methylvalerylamidin als klares Öl erhalten wurde.
Ein Gemisch von 10,0g (0,05mMol) 4-Brombuttersäureethylester und 9,37g (0,11OmMoI) Piperidin in 50ml Benzol wurde in einem 100-ml-Rundkolben über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung, enthaltend einen weißen Niederschlag, wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 30ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,57g eines gelben Öles mit einer Ausbeute von 83,8% erhalten wurden.
Danach wurden 2,4ml (2OmMoI) N-Methylbutylamin und 50ml wasserfreiees Methylenchlorid in einen ofengetrockneten, mit einem Rührstab, Thermometer, Tropftrichter (verschlossen mit einem Gummiseptum) und einem Stickstoffeinlaß ausgerüsteten Dreihals-100ml-Rundkolben eingebracht und mit 10ml (2OmMoI) Trimethylaluminium in Toluol (2,0M) 15 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren versetzt. Eine Lösung von 4,0g (2OmMoI) des vorstehenden Öls in 15ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde zugetropft, wobei die Reaktion gaschromatographisch verfolgt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit einer 1 η HCI-Lösung, um Reaktionsabbruch zu bewirken, versetzt und mit eine' 5 η Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde 2x mit 50ml Methylenchlorid extrahiert, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,12g des Produkts mit einer Ausbeute von 86% erhalten wurden. Nach Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid, dann mit Methanol/Methylenchlorid (1:9) wurden 1,95g von N-Butyl-N-methyl-1-piperidinbutyramid als gelber niedrig schmelzender Feststoff erhalten.
2,5g (0,068 mMol) pulverförmiges Lithiumaluminiumhydrid wurden in einen ofengetrockneten, mit einem Rührstab, Thermometer, Tropftrichter (mit einem Gummiseptum verschlossen) und einem Stickstoffeinlaßrohr ausgerüsteten Dreihals-Rundkolben eingebracht und mit 50 ml Tetrahydrofuran (THF), und anschließend tropfenweise mit 10,0g (0,0658 mMol) 4-(N-Piperidino)-butyronitril in 50ml THF versetzt.
2,5ml einer Natriumhydroxidlösung und zusätzlich mit 9ml Wasser abgebrochen. Die Reaktionslösung wurde filtriert, mit einer
eines orangenen Öls erhalten wurden.
und auf O0C abgekühlt. Die Lösung wurde bis zur Sättigung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt. Die Lösung wurde über
weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gewonnen und an der Luft getrocknet, wobei 4,3g des Produkts erhalten wurden.
1-butylamin in 25ml wasserfreiem Methanol über Nacht unter Stickstoff gerührt.
Beispiel β
dann mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt und über Nacht gerührt.
verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet, wobei 9,44 g eines weißen flaumigen Feststoffs mit einer Ausbeute von 63,6% vom
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ether digeriert. Der entstandene weiße Rückstand wurde durch
berechnet: 210,2096; gefunden: 210,2087.
Eine Lösung von 15g (0,132 mMol) Trifiuoressigsäure in 50ml wasserfreiem Ether wurde in einem trockenen Kolben mit einer Lösung von 66ml einer 2 M Lösung Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,132mMol) in 50ml wasserfreiem Ether bei -50C unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt.
Eine Lösung von 2,64g Magnesium (0,11 mMol) in 50ml wasserfreiem Ether wurde mit einer Lösung von 24,3g (0,11 mMol) 1 -Bromdecan in 50ml wasserfreiem Ether unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Lösen von Magnesium bei Raumtemperatur gerührt.
versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das
und die wäßrige Schicht zweimal mit 20ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mitkalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
dodecano (3) als klares Öl mit einer Ausbeute von 38% und F- von 125°C/0,1 mm Quecksilber erhalten.
'H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,85 (3H, t), 1,30 (14H, br s), 1,65 (2H, m), 2,70 (2H, t); 19F-NMR (CDCI3) δ -80,02 (s); MS (CI/CH<) 239(M+ H), 169 (M+ H-HCF3).
Ein Reaktionsgemisch von 4,0g (16,8mMol) Trifluormethyl-2-dodecanon (3), 1,84g (15,1 mMol) Piperidinhydrochlorid, 5g (50,4mMol) Triethylamin und 80ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde in einem trockenen Kolben bei 10°C unter Stickstoff mit 8,4 ml einer 1M Titaniumtetrachloridlösung in Methylenchlorid (8,4 mMol) tropfenweise über 10 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, dann vorsichtig mit 20 ml einer Lösung von 3,4g (50,4 mMol) Natriumcyanoborhydrid in Methanol abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann vorsichtig auf pH 1 mit einer 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 30 Minuten gerührt, dann mit einer 5 η Natronlauge auf pH 13 basisch gemacht. Das gewünschte Produkt wurde 3x mit 75ml Essigsäureethylester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen wurden 4,5g eines orangenen Öles erhalten. Das Öl wurde in Ether gelöst, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt. Der weiße Feststoff wurde gewonnen und aus Essigsäureethylester/lsopropyl-alkohol umkristallisiert, wobei 740 mg N-(1-Trifluormethyl-undecan)-piperidin (4) als weißer kristalliner Feststoff vom Fp. 124-1250C erhalten wurde.
1H-NMROOOMHz, DMSO-de, 9O0C) 80,85 (3H,t),1,30(14H,brs),1,4-1,9(10H,m),2,5(1H,m), 2,75(1 H,m), 2,95(1 H,m); 19F-NMR (DMSO-de, 12O0C) 8,67 (br s); MS (CI/CH4) 308 (M + H), 306 (M-H), 288 (M + H-HF); Hochauflösende Massenspektroskopie für C)7H32F3N: berechnet: 307,249; gefunden: 307,246.
Claims (29)
1. Eine Verbindung der Formel A:
Rl
(Al
und deren physiologisch verträgliche Salze, wobei Y den Rest-A-(Alki)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3 bedeutet, in dem der Anteil A die Gruppe
NR1 CH.
Il I °
-CH2-, den Rest -C-, die Gruppe -CH- oder die Gruppe-CH(CF3)-bedeutet; D und E unabhängig voneinander die Reste
oder eine direkte Bindung bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls D ein Rest aus der Gruppe R' R1
-CH2-N- und -N- ist,
E nicht ein Rest aus derselben Gruppe sein kann und daß, falls D ein Rest aus der Gruppe R" O R" NR"'
I Il I Il
-CH2-N - C-, -CH2-N - C-,
O R" R "'-N R" R" O R" N-R"1
Il I 11 I I Il I Il
-C-N-, -C-N-, -N - C- und -N - C- ist,
E ni"ht ein Rest aus derselben Gruppe sein kann; die Reste (AIk1), (AIk2) und (AIk3) unabhängig voneinander einen geradkettigen Alkylenanteil mit 0 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Methylengruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß (AIk2) mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten muß, oder die Reste (AIk1), (AIk2) und (AIk3) unabhängig voneinander einen geradkettigen Alkenylenanteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die geradkettigen Alkenylenanteile 1 bis 2 Doppelbindungen haben und gegebenenfalls mit bis zu 3 Methylgruppen substituiert sind; der Rest R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen C^-Nieder-Alkylrest bedeutet und die Reste R', R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C^-Nieder-Alkylreste bedeuten.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CH, R' O R"
, J , Ht
-CH2-oder -CH-, bedeutet, D den Rest -CH2-N- und E den Rest -c-N-bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteile Adie Gruppe
CH-, R·
• J ι
-CH2-OdOr -CH- bedeutet, D den Rest -CH2-N- und E den Rest
R'"-N R"
C-N- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CH3 - O R" R1
I »II I
-CH2-oder -CH- bedeutet, D den Rest -C-N- und E den Rest -N- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Dje Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CH-, R«"-N R" R»
I ° Μ· ι
-CH2- oder -CH- bedeutet, D den Rest -C-N- und E den Rest -N- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CHo R1 R11O
-CH2-oder -CH- bedeutet, D den Rest -N- und E den Rest -N-C- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
7. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CHo R' R N-R1"
I J I I Il
-CH2- oder -CH- bedeutet, D den Rest -N- und E den Rest -N - C- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
8. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die G'jppe
CHo R" O Ri
ι J ι ·« ,
-CH2-oder -CH-, D den Rest -CH2-N - C- und E den Rest -N- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
9. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CH3 R" N-R"1 R1
I I Il I
-CH2-oder -CH- bedeutet, D den Rest -CH2-N - C- und E den Rest -N- bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
10. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A den Rest
-C- bedeutet und D und E direkte Bindungen bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.
11. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CHo O R"
I Il I
-CH2-oder -CH- bedeutet, D den Rest -C-N- bedeutet und E eine direkte Bindung bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
12. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CH3 K·
• I
-CH2-oder -CH- bedeutet, D den Rest -CH2-N- bedeutet und E eine direkte Bindung bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
13. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CHo R"'-N R"
ι J hi
-CH2-oder -CH-, bedeutet, den den Rest -C-N- bedeutet und E eine direkte Bindung bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
14. Die Verbindung nach Anspruch 1, in der der Anteil A die Gruppe
CH3 R» O
I I Il
-CH2- oder -CH- bedeutet, D den Rest -CH2-N - C- bedeutet und E eine direkte Bindung bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
15. Die Verbindung nach Anspruch 1, in dor der Anteil A die Gruppe
-CH2-oder CH- bedeutet, D den Rest -CH2-N - C- bedeutet und E eine direkte Bindung bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze.
16. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-Methylbutyl)-1-piperidinopropanamid und deren physiologisch verträgliche Salze.
17. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-(3-Methylbutylamino)-1-piperidinobutan und deren physiologisch verträgliche Salze.
18. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-Piperidinopropyl)-4-methylvalerylamidin und deren physiologisch verträgliche Salze.
19. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Butyl-N-methyl-1-piperidinobutyramid und deren physiologisch verträgliche Salze.
20. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Piperidinobutyl)-4-methylvalerylamidin und deren physiologisch verträgliche Salze.
21. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Piperidinoctylamidin und deren physiologisch verträgliche Salze.
22. Die Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(1-Trifluormethylundecan)-piperidin.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Senkung des Plasmacholesterins in Säugetieren.
24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Pilzinfektionen in Säugetieren.
25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 als Hemmstoff in der Cholesterinsynthese zur Behandlung von Pilzerkrankungen bei Säugetieren.
26. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, vermischt mit einem inerten Arzneistoffträger.
27. Ameimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
28. Arzneimittel, nach Anspruch 26 oder 27 zur Senkung des Plasmacholesterins.
29. Arzneimittel nach Anspruch 26 oder 27 zur Behandlung von Pilzinfektionen.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US41203789A | 1989-09-22 | 1989-09-22 |
Publications (1)
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| DD297645A5 true DD297645A5 (de) | 1992-01-16 |
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ID=23631316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90344145A DD297645A5 (de) | 1989-09-22 | 1990-09-24 | Neue substituierte azkyl-piperidin-verbindungen und deren verwendung als hemmstoffe in der cholesterinsynthese |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD297645A5 (de) |
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1990
- 1990-09-21 ZA ZA907580A patent/ZA907580B/xx unknown
- 1990-09-24 DD DD90344145A patent/DD297645A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA907580B (en) | 1991-07-31 |
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