DD297810A5

DD297810A5 - Verfahren zur herstellung eines thioformamid-derivates

Info

Publication number: DD297810A5
Application number: DD33696190A
Authority: DD
Inventors: Maloolm N Palfreyman; Nigel Vicker; Roger J A Walsh
Original assignee: May And Baker Limited,Gb
Priority date: 1989-01-06
Filing date: 1990-01-05
Publication date: 1992-01-23
Also published as: GB8900295D0

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Thioformamid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), worin R Alkyl ist; A ist eine gegebenenfalls substitutierte Phenyl- oder heteroaromatische Gruppe; R1 ist Wasserstoff, Alkyl, Cyan, Carboxy, Formyl, Carbomoyl, Alkoxycarbonyl, oder eine Gruppe (CH2)nOR2, (CH2)nSR2, (CH2)nN(R2)2, CHCHR3, CHNOR4, CONHR5 oder COR6; R2 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aryl, Aryl(CH2)n oder ArylCO, oder, wenn an Nitro gebunden, koennen zwei R2-Gruppen zusammen Alkylen darstellen; R3 ist Wasserstoff, R3 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Carboxy, Carbomoyl, Cyan, Aryl, ArylCO, Aryl(CH2)n oder Aryl(CH2)nCO; R4 ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aryl(CH2)n, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Amino, oder Carbamoyl NN-disubstituiert durch Alkyl, Alkenyl, Amino, oder Carbamoyl NN-disubstituiert durch Alkylen; R5 ist Alkyl, Aryl, Aryl(CH2)n; * ist eine Einfach- oder Doppelbindung, mit der Maszgabe, dasz, wenn R1 Formyl ist, dies eine Doppelbindung ist; Y ist Ethylen, Methylen oder eine Direktbindung; n ist 1 bis 6 sowie deren Salze, die pharmakologisch nuetzliche Eigenschaften aufweisen.{Thioformamid-Derivate-Herstellung; Pharmazeutika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Thioformamid-Derivates, der als Arzneimittel Verwendung findet.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die in den europäischen Anmeldungen Nr. 321272 und 321273 beschriebenen Verbindungen, die infolge ihres Potassium Channel eine Aktivität modifizierender Eigenschaften besitzen, haben eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung in der 2-Position. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in dieser Position und es ist überraschend, daß diese trotzdem ein bi luchbares Aktivitätsniveau in der Modifikation des Potassium Channel besitzt.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmazeutisch wertvolle Verbindungen zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen zur Verfüg mg zu stellen.

Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung neuer Thioformamidderivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) bereitgestellt, worin R eine Alkylgruppe darstellt;

A ist (1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise an der 3- und/oder der 5-Stellung durch ein Halogenatom oder Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Carbamoyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Alky !sulfonyl und die weiterhin substituiert sein kann durch Halogonatom(e), Alkylgruppe(n), Arylenthaltonde Gruppe(n) mit sechs bis zwölf Kohlenstoffatomen oder Substituenten, die daran einen kondensierten Ring bilden; oder

(2) eine heteroaromatische Gruppe, die 7 oder ein Stickstoffatom enthält, ausgewählt unter Pyrid-3-yl, Chinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-3-yl, lndol-3-yl und Thiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom;

R¹ ist Wasserstoff; Alkyl, Cyan, Carboxy, Formyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl; oder eine Gruppe der Formel -(CHz)_nOR², -(CHj)_nSR², -(CH₂J_nN(R²I₂, -CH=CHR³, -CH=NOR⁴, -CONHR⁶ oder -COR⁶;

R², das jeweils gleich oder verschieden sein kann, wenn es an Stickstoff angebunden ist, stellt dar Wasserstoff; Alkyl, Alkanoyl, Aryl, Aryl(CH₂)_n- oder ArylCO-; oder, wenn es an Stickstoff gebunden ist, können die beiden R²-Gruppen zusammen eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bilden;

R³ ist Wasserstoff; Alkyl, Alkanyol, Carboxy, Carbamoyl, Cyan, Aryl, ArylCO-, Aryl(CH₂)_n- oder Aryl(CH₂)_nCO-; oder eine Alkylgruppe, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy oder Carboxy;

R⁴ ist Wasserstoff; Alkyl, Aryl oder Aryl(CH₂)_n; oder eine Alkylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, sowie Alkenylyruppen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen und Amino-und Carbamoylgruppen N,N-disubslituiert durch eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen;

R⁵ ist Alkyl, Aryl oder Aryl(CH₂)„-; oder ein Aminosäurerest, worin das Stickstoffatom der-CONHR⁶-Gruppe aus einem Amin-Stickstoffatom der Aminosäure abgeleitet ist;

R⁸ ist Alkyl, Aryl oder Aryl(CH₂)n-, wobei Aryl sein kann ein carbocyclisches oder heterocyclisches, monocyclisches oder polycyclisch*», aromatisches Ringsystem, vorzugsweise Phenyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyi, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl und Carboxyalkyl sowie Amino- und Carbamoylgruppen, die durch eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen Ν,Ν-disubstituiert sein kann; Y ist eine Ethylen- oder Methylengruppe oder eine Direktbindung (Methylen ist bevorzugt) die Bindung ist eine Einfachoder Doppelbindung, wobei eine Doppelbindung darstellt, wenn R¹ eine Formylgruppe ist; und

η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6;

wobei alle Alkylgruppen bzw. deren Teile einschließlich jenen in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl und Alkanoylgruppen ve, zweigt oder geradkettig sein können, und, wenn nichts anderes angegeben ist, diese ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten; sowie Stereoisomere und Salze davon.

Es ist klarzustellen, daß in dieser Beschreibung einschließlich der dazugehörigen Patentansprüche Alkylenketten, die durch

-(CHj)_n- oder -(CH₂)_m- dargestellt sind, geradkettig oder verzweigtkettig sein können.

Besonders wichtige Verbindungsklassen der Formel I sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

(a) R¹ ist Wasserstoff oder Cyan, Carboxy, Formyl oder Alkoxycarbonyl; oder eine Gruppe der Formel -(CHj)_nOR², -(CHj)_nSR², -(CHj)_nN(R²I₂, -CH=CHR³ oder -CH=N JR⁴, vorzugsweise Wasserstoff oder Cyan, Carboxy, Formyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Hydroxymethyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxymethylgruppe, z.B. Phenoxymethyl, Hydroxyphenoxymethyl oder Nitrophenoxymethyl, sowie Phenylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylvinyl, z. B. Fluorstyryl, sowie gegebenenfalls substituiertes Phenoxyiminomethyl, z. B. Fluorphenoxyiminomethyl, sowie Benzyloxyiminomethyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxylminomethyl, zum Beispiel Dihydroxyalkoxyiminomethyl wie z. B. Dihydroxypropoxyiminomethyl, oder Aminomethyl, Benzoyloxymethyl oder Acetoxymethyl;

(b) R² ist Wasserstoff oder Alkanoyl, Aryl oder ArylCO-, vorzugsweise Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ζ. B. Hydroxyphenyl oder Nitrophenyl, oder eine Benzoyl- oder Acetylgruppe;

(c) R³ ist Aryl, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ζ. B. Fluorphenyl;

(d) R⁴ ist Aryl oder Aralkyl oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ζ. B. Fluorphenyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylmethylgruppe, z. B. Phenylmethyl;

(e) „Aryl" stellt eine Phenylgruppe dar, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxy und Nitro;

(f) Y ist eine Methylengruppe;

(g) η ist gleich eins; (h) R ist Methyl; und

(i) A ist Pyrid-3-yl oder Chinolin-3-yl; wobei die anderen Symbole die hier genannte Bedeutung haben; sowie deren

Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbare Salze. Das Vorhandensein einer exocyclischen olefinischen Gruppe =CHR' oder einer Gruppe-CHjR¹ am Ring führt zu einem isomeren Zentrum im Molekül, das in Verbindung mit dem benachbarten asymmetrischen Ringkohlenstoffatom zu 4 Stereoisomeren

führt, die gegebenenfalls in zwei racemische Paare getrennt werden können. Wenn eine Gruppe -CH₂R' vorhanden ist, sind dasracemische Paar und Enantiomere, in denen die -CH₂R¹" und -CSNHR-Gruppen in Trans-Beziehung stehen, bevorzugt. Inbestimmten Fällen können die Substituenten A, R und R¹ auch zur Stereoisomerie beitragen. Alle diese Formen sind von dervorliegenden Erfindung eingeschlossen.

Besonders wichtige Verfindungen der vorliegenden Erfindung sind die fönenden: A (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid B (IJ^-Formylmethylen-N-methyM-jpyrid-S-yll-cyclohexan-carbothioamid C (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid D (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid E (±)-2-(2-Hydroxyethyliden)-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid F (±)-trans/cis-2-Ethoxycarbonylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexan-carbothioamid G (±)-trans-2-Ethoxycarbonylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexan-carbothioamid H (±)-2-(2-Hydroxyethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid I (±)-2-Carboxymethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexan-carbothioamiJ J (±)-2-Phenoxyethyliden)-N-m9thy!-1-(pyrid-3-yl)cyclcnexan-carbothioamid K (±)-2-(2-(4-Hydroxyphenoxy)ethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid L (±)-2-(2-(4-Nitrophenoxy)ethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid M (±)-2-(2-Phenylthioethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid N (±)-2-(4-Fluorstyn/l)methylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid O (D^-Formylmethylen-N-methyl-i-ipyrid-S-yD-cyclohexan-carbothioamidsyn/antl^-fluorbenzyloxim P (IJ^-Formylmethylen-N-methyM-lpyrid-S-yll-cyclohexan-carbothioamidsyn/anti^.S-dihydroxypropyloxim Q (±)-2-Methylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid R (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexan-carbothioamid S (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid T (±)-trans-2-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid U (±)-trans-2-(2-Aminoethyl)-N-methyl-l-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid V (±)-trans-2-Methoxycarbonylmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexan-carbothioamid

W (±)-trans-2-Formylmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamidsyn/antl-benzyloxim X (tl-trans^-Benzoyloxyethyl-N-methyl-i-lpyrid-S-yD-cyclohexan-carbothioamid

Y (±)-trans-2-Acetoxyetnyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan-carbothioamid

sowie deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze

Die den Verbindungen vorangestellten Buchstaben A bis Y dienen der leichteren Bezugnahme in anderen Teilen der Beschreibung. Die Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, die deren Verwendbarkeit

bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten angezeigt erscheinen lassen:

(1) vaskuläre Glattmuskelkontraktion einschließlich Hypertension und andere kardiovaskuläre Krankheiten wie kongestive Herzinsuffizienz und Bedingungen, die mit Gewebeischämie wie Angina, periphere Gefäßkrankheit und csrebrovaskuläre Krankheit verbunden sind;

(2) respiratorische Glattmuskelkontraktion einschließlich reversibler Atemwegobstruktion und Asthma;

(3) Kontraktion der glatten Muskeln des Magen-Darm-Traktes, der Harnblase und des Uterus, einschließlich peptischer Ulcera, Reizkolon und Divertikelkrankheit; Reizblase; und Frühgeburt.

Die Verbindungen sind auch durch topische Applikation bei der Verhindert ng des Kopfhaarverlustes verbunden mit Kahlköpfigkeit beim Mann verwendbar.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Gefäßorschlaffungstests unterworfen. Die angewandte Testmethodik wurde der von Winslowet al. (Eur. J. Pharmacol., 131,219-228 [1986)) und Karaki (J. Pharmacol. Methods, 18,1-21 [1987)) für unterschiedliche vaso-relaxante Aktivität beschriebenen engepaßt.

Test A: Aktivität gegen Kontraktionen, hervorgerufen durch geringe K*-Konzentrationen an der Isolierten Rattenaorta Aus Ratten wurde die thorakale Aorta entfernt und vom Endothel befreite Querstreifen wurden in einem Krebslösung enthaltenden Bad suspendiert. Die Spannung wurde aufgezeichnet sowie eine Konzentration, die durch Zusatz von 2OmM K⁺ (Kalium-Ion) zur Badlösung erzeugt wurde. Die Testverbindung wurde zu dem Bad als Lösung in ansteigender kumulativer Konzentration gegeben. Die Konzentration der Testverbindung in der Badlösung, die die K⁺-induzierte Konzentration um 90% verringerte, wurde bestimmt und in μΜ als effektive Konzentration (EC₉₀) ausgedrückt, wie in Tabelle Ί aufgeführt.

Tabelle 1

Verbindung	Aktivität Test A	Verbindung	Aktivität Test A
	EC₉₀ μΜ		EC₉₀ μΜ
A	10	M	0,003
B	10	N	0,03
C	0,2	O	0,1
D	3	P	3
E	3	O	3
F	0,3	R	0,1
G	0,3	S	0,3
H	10	T	1,7
J	0,07	V	0,03
K	0,3	W	0,03
L	0,1

Test B: Aktivität gegen Kontraktionen, hervorgerufen durch hohe K⁺-Konzentration an der isolierten Rattenaorta Die Testmethode entsprach der des Tests A mit d-3r Ausnahme, daß die Konzentrationen durch Zugabe von 6OmMK⁺ zur Badlösung eingestellt wurden. Es erfolgte die kumulative Zugabe der Testverbindungen zu den Lösungen, und man fand die Konzentration im Bad, die die K⁺-induzierte Konzentration verringerte, die als die EC₉₀ ausgedrückt wurde. Für jede getestete Verbindung war diese größer als 30μΜ.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Anwendung und Anpassung bekannter Verfahren, wie beispielsweise nachstehend beschrieben. Unter dem in dieser Beschreibung benutzten Begriff „bekannte Verfahren" sind Verfahren zu verstehen, die bereits benutzt oder in der Literatur beschrieben wurden.

Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Cyan oder

Alkoxycarbonyl darstellt, ist eine Doppelbindung und die anderen Symbole die bereits genannte Bedeutung haben,

hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), worin A, Y und R die obengenannte Bedeutung aufweisen, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (III)

(R⁷O)₂P(O)CH₂R¹

(III),

worin R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und R¹' ist Cyan oder Alkoxycarbonyl. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem ethischen Lösungsmittel (ζ. B. Tetrahydrofuran) und vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C. Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Formyl ist und die anderen Symbole die oben definierte Bedeutung haben, kann man aus

Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R' Cyan ist, ist eine Doppelbindung und die anderen Symbole haben die oben

definierte Bedeutung, durch Reaktion mit einem Komplexmetall-reduzierenden Mittel, vorzugsweise einem Dialkylaluminiumhydrid (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid) in einem trockenen, inerten, organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch eines Ethers (ζ. B. Tetrahydrofuran) und eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z. B. Toluen) bei einer Temperatur von -80°C bis +3O⁰C.

Verbindungen der Formel (I), worin R' Hydroxyme'hyl ist und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung haben, kann man aus Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R¹ Formyl ist und die anderen Symbole die oben beschriebene Bedeutung aufweisen, oder aus Verbindungen der Formel (XXXIV) (siehe Formelblatt), worin R" eine p-Methoxybenzylgruppe ist und die anderen Symbole die oben beschriebene Bedeutung besitzen, durch Reaktion mit einem ein KornplexmetaM-reduzierenden Mittel, vorzugsweise mit einem Borhydrid (z. B. Natriumborhydrid) in einem alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Methanol) bei

Zimmertemperatur; wenn eine Einfachbindung darstellt, kann die Reaktion auch mit einem Aluminiumalkoxid (z. B.

Aluminiumisopropoxid) durchgeführt werden in einem alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Isopropanol) am Rückfluß. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin A, Y und R die obengenannte Bedeutung haben, können hergestellt werd~-1 durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) (siehe Formelblatt), worin A und Y die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (V)

R-N=C=S

'/'urin R die oben genannte Bedeutung hat.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einerTempr ratur von -8O⁰C bis +5O⁰C in Gegenwart einer anorganischen Base wie Kalium-tert.-butoxid oder einem Organo-Lithiumderivat wie n-Butyllithium oder von Natriumhydrid durchgeführt.

Verbindungen der Formel (IV), worin A die bereits genannte Bedeutung hat und Y eine Methylen- oder Ethylengruppe ist, können hergestellt werden über eine Dehydrobromierungs-/Umlagerungsreaktion von Verbindungen der Formel (Vl) (siehe Formelblatt) worin A und Y die obige Bedeutung haben. Dies kann durch ein Bromid-extrahierendes Mittel erfolgen, wie z. B. ein Silbersalz (beispielsweise Silberperchlorat) und in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel (zum Beispiel einem Ether wie Tetrahydrofuran) durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (Vl), worin A und Y die obige Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Addition von Hypobromsäure an die Doppelbindung der Verbindungen der Formel (VII) (siehe Formelblatt), worin A und Y die obige Bedeutung aufweisen. Dies kann erfolgen mit einem Bromlerungsmittel (z. B. 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin) in einem wäßrigen sauren Medium, gegebenenfalls bei Vorhandensein eines Co-Lösungsmittels. Verbindungen der Formel (VII), worin A und Y die obige Bedeutung haben, können hergestellt werden über eine Kupplungsreaktion zwischen einem Phosphoran der Formel (VIII) [üblicherweise in situ hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IX), worin Y die obige Bedeutung aufweist und R⁸ und Z konventionelle, in einem Wittig-Reagens vorhandene Gruppen sind, und dessen Phosphoniumsalz-Precursor (z. B. entsprechend Phenyl und Brom) mit einer starken Base wie Kalium-t-butoxid in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre] und einer Verbindung der Formel (X)

A-CHO (X),

worin A die obige Bedeutung hat.

Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (IV), worin Y Ethylen, Methylen oder eine Direktbindung sein kann und A die obige Bedeutung hat, hergestellt werden durch Entfernung von Methanol aus Verbindungen der Formel (Xl), worin A und Y die obige Bedeutung besitzen. Dies erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines stark sauren Mittels (z. B. Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure), gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Toluen und bei erhöhter Temperatur.

Verbindungen der Formel (Xl) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XII)

A-HaI (XII),

worin A die oben genannte Bedeutung aufweist und Hai Halogen ist, vorzugsweise ein Brom- oder Chioratom, in Gegenwart einer starken Base wie Alkyllithium (z. B. Butyllithium) mit einer Verbindung der Formel (XIII), worin Y die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (ζ. B. Diethylether) oder einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluen). Nach einem weiteren Erfindungsmerkmal können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R' eine Cyan- "der Alkoxycarbonylgruppe ist oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)„OR², -(CH₂I_nSR² oder -CH=NOR⁴, wie vorher definiert, oder -CH=CHK³', worin R³' Wasserstoff ist, eine Alkyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Aryl-, ArylCO-, Aryl(CH₂)_n- oder AryKCH^CO-Gruppe; oder

eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Alkoxygruppe, ist eine Doppelblndung, R ist vorzugsweise Methyl und die

anderen Symbole entsprechen den oben beschriebenen, hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV), worin A und Y die obige Bedeutung haben, R¹' ist eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH₂J_nOR²,-(CH₂J_nSR² oder-CH=NOR, wie oben definiert OdOr-CH=CHR^3-, worin R³' Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Cyan, Aryl, ArylCO-, Aryl(CH₂)„- oder Aryl(CH₂)_nCO- darstellt; oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe ist, und R⁹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Reaktion mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel (XV)

R-NH₂ (XV),

worin R die obengenannte Bedeutung hat und vorzugsweise Methyl darstellt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur durchgeführt, und das Amin wird üblicherweise in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Ethanol hinzugesetzt.

Der Dithioester der Formel (XIV), worin Y, A und R⁹ die obengenannte Bedeutung aufweisen und R¹" Aryloxymethyl oder Arylthiomethyl darstellen, werden über die Mitsunobu-Reaktion eines Alkohols der allgemeinen Formel (XVI), worin Y, A und R⁹ die obengenannte Bedeutung haben, unter Verwendung von Phenolen oder Thiophenolen der allgemeinen Formel (XVII)

R'°-XH (XVII),

worin R¹⁰ Aryl ist und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Dialkyl (ζ. Β. Di-isopropyl)azodicarboxylat durchgeführt.

Verbindungen der Formel (XVI), worin die verschiedenen Symbole die obengenannte Bedeutung aufweisen, können hergestellt werden aus Aldehyden der Formel (XVIII) durch Reaktion mit einem Komplexmetall-reduzierenden Mittel, vorzugsweise einem Borhydrid (z. B. Natriumborhydrid) in einem alkoholischen Lösungsmittel (z. B. Methanol) bei Zimmertemperatur. Verbindungen der Formel (XVIII) können hergestellt werden aus Cyaniden der Formel (XIX) durch Reaktion mit einem Komplexmetall-reduzierenden Mittel, vorzugsweise einem Dialkylaluminiumhydrid (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid) in einem trockenen, inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Gemisch eines Ethers (ζ. Β. Tetrahydrofuran) und eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z. B. Toluen) bei einer Temperatur von -80°C bis +30⁰C.

Die Verbindungen der Formel (XIX), worin die verschiedenen Symbole die hier genannte Bedeutung besitzen, können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XX), worin Y, A und R⁹ die obige Bedeutung haben, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (III), worin R⁷ die obige Bedeutung hat und R' eine Cyangruppe ist, unter den vorher beschriebenen Bedingungen.

Verbindungen der Formel (XX), worin Y, A und R⁹ die obige Bedeutung besitzen, können hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel (IV), worin Y und A die obengenannte Bedeutung aufweisen, mit Schwefelkohlenstoff, gefolgt von einer Reaktion mit einem Alkylhalogenid der Formel (XXI)

R⁹-X (XXI),

worin R⁹ die obige Bedeutung hat und X Halogen darstellt, vorzugsweise IOD. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -8O⁰C bis +5O⁰C in Gegenwart einer organischen Base wie Kalium-tert.-butoxid oder einem Organo-Lithiumderivat wie Butyllithium oder Natriumhydrid. Die Dithioester der Formel (XIV), worin die verschiedenen Symbole die bereits obengenannte Bedeutung besitzen und R¹' eine Gruppe der Formel -CH=NOR⁴ ist, können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Säureadditionssalz eines gegebenenfalls O-substituierten Hydroxylamins (vorzugsweise des Hydrochlorids) der allgemeinen Formel (XXII)

NH₂-OR⁴ (XXII),

worin R⁴ die oben genannte Bedeutung hat. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Base z. B. Pyridin durchgeführt, die als Lösungsmittel dienen kann, in einem sonst Inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von O⁰C bis 4O⁰C.

Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carboxygruppe darstellt und die anderen Symbole die oben beschriebene Bedeutung haben, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Alkoxycarbonyl, vorzugsweise Ethoxycarbonyl ist, und die anderen Symbole die bereits genannte Bedeutung aufweisen, mit einer anorganischen wäßrigen Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, bei Zimmertemperatur hergestellt werden. Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH=CHR³" ist, wobei R³' Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aryl(CH₂)_n-Alkanoyl, ArylCO- oder Aryl(CH₂)_nCO- oder durch Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl ist, und die anderen Symbole die oben beschriebene Bedeutung aufweisen, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ Formyl ist, oder aus Verbindungen der Formel (XXXIV), wobei die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung haben, über eine Kupplungsreaktion mit einem Phosphoren der Formel (XXIII)

R^3--CH=PPh₃ (XXIII),

worin Ph Phenyl darstellt und R³" die obige Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R³' durch Hydroxy substituiertes Alkyl ist, die Hydroxygruppe geschützt ist, beispielsweise als Tetrahydropyranyloxy-Gruppe, und nachfolgend wieder entschützt wird. Das Phosphoren wird üblicherweise durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXIV)

(R3'_cHj-PPh₃)⁺ Z" (XXIV),

worin R³', Ph und Z die bereits genannte Bedeutung haben, mit einer starken Base wie Butyllithium in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hergestellt, vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre bei Zimmertemperatur.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH=CHR³ darstellt, wobei R³ durch Carboxy substituiertes Alky! ist, und die anderen Symbole die genannte Bedeutung aufweisen, hergestellt werden durch Oxidation mittels bekannter Methoden der entsprechenden Vorbindungen der Forme! (I), worin R³ durch Hydroxy substituiertes Alkyl darstellt.

Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH=CHR³ ist, wobei R³ Carboxy darstellt, und die anderen Symbole die bereits genannte Bedeutung aufweisen, können hergestellt werden durch Oxidation in bekannter Weise der entsprechenden Formylverbindung.

Die Formylverbindung kann hergestellt werden durch die Verfahrensweise die weiter oben für die Herstellung von Verbindungen beschrieben worden ist, in denen R³ Alkanoyl ist.

Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH=CHR³ darstellt, wobei R³ Carbamoyl ist, können hergestellt werden durch die Reaktion der entsprechenden Verbindung, in dt H³ Carboxy ist oder dessen Säurechlorids mit Ammoniak. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, wie sie nachfolgend für die Reaktion von Ammoniak mit einer Verbindung der Formel (I) beschrieben ist, in der R' Carboxy ist.

Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH=CHR³ darstellt, wobei R³ Cyan ist, kann in bekannter Weise durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, in der R³ Carbamoyl ist.

Verbindungen der Formel (I), i;> der R¹ eine Gruppe der Formel-CH=CHR³ darstellt, wobei R³ Cyan ist, und die anderen Symbole die bereits genannte Bedeutung aufweisen, können hergestellt werden durch Reaktionen von Verbindungen der Formel (I) oder (XXXIV), worin R¹ Formyl ist und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (INA)

(R⁷O)₂P(O)CH₂CN (III A),

worin R⁷ die hier genannte Bedeutung hat, unter Bedingungen, die ähnlich sind, wie die für die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Phosphonat der Formel (III) beschriebenen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH=CHR³ darstellt, wobei R³ Cyan ist, können in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, in denen R³ Carbamoyl oder Carboxy ist, durch ansteigende Hydrolyse in bekannter Weise.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Carbamoyl darstellt oder eine Gruppe der Formel CONHR⁶, wie oben definiert, hergestellt werden durch Reak lon des entsprechenden Säurechlorids der Formel (XXV) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (XXVI)

R⁶-NH₂ (XXVI),

worin R⁵ die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säureakzeptors, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Triethylamin oder einer anorganischen Fase wie Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Aceton und vorzugsweise bei einer Temperatur von -3O⁰C bis 30°C.

Das Säurechlorid der Formel (XXV) kann hergestellt werden aus der entsprechenden Säure [der Verbindung der Formel (I), worin R¹ Carboxy ist] mit einem üblichen Reagens wie Thionylchlorid in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Toluen oder Tetrahydrofuran im Bereich von Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R' eine Gruppe der Formel COR⁸ darstellt und die anderen Symbole die bereits genannte Bodeutung aufweisen, durch die Reaktion eines Säurechlorids der Formel (XXV) mit einer Organocadmiumverbindung der Formel (XXVII)

Cd(R⁶J₂ (XXVII),

worin R⁶ die genannte Bedeutung hat, unter üblichen Reaktionsbedingungon in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hergestellt werden.

Die Organocadmiumverbindungen der Formel (XXVII) können durch Reaktion eines Cadmiumhalogenids, beispielsweise des Chlorids, mit dem entsprechenden Grignard-Reagens der Formel (XXVIII)

R⁶MgBr (XXVIII)

in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Alkyl ist und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung haben, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ Formyl oder COR⁶ darstellt, oder aus Verbindungen der Formel (XXXIV) durch Reaktion mit Hydrazin und einer anorganischen Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel z. B. Diethylenglycol bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -(CH₂L-L ist, wobei L die Bedeutung -OR², -SR² oder -N(R²J₂ hat, m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die anderen Symbole die bereits obengenannte Bedeutung aufweisen, durch Reduktion eines Ketone der Formel (XXIX) hergestellt werden unter Verwendung von Hydrazin und einer starken Base unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben.

Verbir.dungen der Formel (XXIX) können hergestellt werden aus dem Säurechlorid der Formel (XXV) und der entsprechenden Organocadmiumverbindung der Formel (XXX)

Cd[(CH₂)_m-,L)₂ (XXX)

unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben.

Die Organocadmiumverbindung wird in ähnlicher Weise aus der entsprechenden Grignardverbindung der Formel (XXXI)

BrMg[(CH₂)_m.,L) (XXXI)

wiederum unter ähnlichen Bedingungen wie beschrieben, hergestellt werden.

Wenn die Gruppe L aktiven Wasserstoff enthält (z. B. wenn R² Wasserstoff ist), sollte dieser in geeigneter Weise geschützt werden, falls dies während der obigen Reaktionsabfolgen unter Einbeziehung organometallischer Komponenten erforderlich ist, und zum späteren Zeitpunkt sollte dann die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgen. Wenn beispielsweise der aktive Wasserstoff in einer Hydroxylgruppe vorhanden ist, kann er durch die Bildung des Tetrahydropyranylether geschützt werden, wenn er als Thiolgruppe vorhanden ist, durch Verwendung einer p-Methoxybenzylgruppe und wenn er in einer Amino- oder Iminogruppe vorhanden ist durch Bildung einer t-Butoxycarbonylgruppe. In jedem Fall können Schützen und späteres Abspalten der Schutzgruppe durch übliche Mittel (und Verfahren) erfolgen.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen, worin R¹ die Bedeutung -CH₂NHR²' oder -CH₂N(R²J₂ hat, wobei R²' eine Alkyl- oder Aryl(CH₂)_n-Gruppe darstellt, und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung aufweisen, hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel (I), worin R' Aminomethyl ist, mit einem entsprechenden Alkyl- oder Alkylarylhalogenid in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z.B. Benzen oder Toluen), eines halogenierten Lösungsmittels (z.B. Chloroform oder Dichlormethan),· eines Ethers (ζ. B. Tetrahydrofuran) oder Dimethylformamid, im allgemeinen bei einer Temperatur von O⁰C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R' Aminomethyl darstellt, und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung aufweisen, aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, worin R¹ Cyan ist, durch Reduktion nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reaktion mit einem Komplexmetal-Ireduzierenden Mittel, wie einem Aluminiumhydrid (z.B. Lithium-Aluminiumhydrid) in einem trockenen organischen Lösungsmittel wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 8O⁰C.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R' die Gruppe-CH₂SH darstellt, und die anderen Symbole die bereits obengenannte Bedeutung aufweisen, durch Hydrolyse der entsprechenden Thiolacetatester der Formel (XXXII) hergestellt werden, im allgemeinen durch Reaktion mit einer wäßrigen Base in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise ethanolischem Ammoniak, bei Zimmertemperatur.

Die Ester der Formel (XXXII) können hergestellt werden durch Reaktion des entsprechenden Alkohols [d. h. der Verbindung der Formel (I), worin R' Hydroxymethyl ist] durch Reaktion unter Mltsunobu-Bedingungen in Gegenwart von Thioessigsäure. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran und in Gegenwart ι Triphenylphosphin und einem Dialkyl (z.B. Diisopropyl-lazodicarboxylat bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Nach einem weiteren Erfindungsmerkmal können Verbindungen der Formel (I), worin R' eine Gruppe der Formel -CHjS-Alkyl, -CHj-S-tCHjln-Aryl, -CfyO-Alkyl oder -CH₂O-(CH₂)_n-Aryl darstellt und die anderen Symbole die bereits obengenannte Bedeutung aufweisen, hergestellt werden aus dem entsprechenden Alkohol oder Thioi der Formel (I) durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid, im allgemeinen in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmitte! vie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einerTemperatur bis zur Rückflußtemporatur des Reaktionsgemische.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Gruppe der Formel -(CH₂I_nOR² oder-(CHj)_nSR² darstellt, wobei R² Alkanoyl oder ArylCO- ist, und die anderen Symbole die oben genannte Bedeutung aufweisen, aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, worin R² Wasserstoff ist, gegebenenfalls mit der Thioamidgruppe in geeigneter Weise gestimtrt, -.vie nachstehend beschrieben, durch Reaktion mit dem geeigneten Acyl- oder Aroylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluen oder Dichlormethan bei einer Temperatur von 0 bis 25°C gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Aktivierungsmittels, z. B.

4-Dimethylaminopyridin.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin A, R und Y die obige Bedeutung

aufweisen, ist eine Doppelbindung und R¹ ist Wasserstoff, durch Dehydrierung eines Alkohols der Formel (XXXIII)

hergestellt werden. Diese Reaktion wird durchgeführt unter Mitsunobu-Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Dialkyl (ζ. B. Diisopropyl-lazodicarboxylat und bei Zimmertemperatur. Die Verbindungen der Formel (XXXIII) können hergestellt werden durch Reaktion eines Ketons der Formel (I) mit Methylmagnesiumbromid in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen unter 1O⁰C.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Cyan darstellt, ist eine

Einfachbindung und A, Y und R haben die obige Bedeutung, hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden

Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin eine Doppelbindung !st, mit einem Komplexmetall-reduzierenden Mittel wie

einem Aluminiumhydrid (z.B. Lithium-Aluminiumhydrid) in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) bei Zimmertemperatur.

Diese Reaktion führt vorzugsweise zu dem reduzierten Produkt (I), worin die-CSNHR-Gruppe im trans-Verhältnis zur-CH₂CN-Gruppe steht.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ die Gruppe-CH=NOR⁴ darstellt, wie oben definiert, und die anderen Symbole die bereits vorher genannte Bedeutung haben, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ Formyl ist, oder aus den Verbindungen der Formel (XXXIV) durch Reaktion mit einem Säureadditionssalz eines gegebenenfalls O-substituierten Hydroxylamins (vorzugsweise des Hydrochloride) der Formel (XXII), worin R⁴ die bereits genannte Bedeutung hat, wobei die Thioamidgruppe-CSNHR vor der Reaktion in geschützter Form vorliegt und danach die Schutzgruppe abgespalten wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt (z. B. mit Pyridin), die auch als Lösungsmittel dienen kann, in einem ansonsten inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von O⁰C bis 40^cC.

Nach einem weiteren Erfinoungsmerkmal können Verbindungen der Formel (I), worin R' eine Gruppe der Formel -CH₂XR²' darstellt, wob'. .I^s" Aryl ist und X die obige Bedeutung hat, _1J__l^₁ist eine Einfachbindung, und die anderen Symbole haben die

bereits obengenannte Bedeutung, aus den entsprechenden Ve/bindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R' die Bedeutung -CH₂OH hat, durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in R' zu einer geeigneten Abgangsgruppe, beispielsweise durch Umwandlung der Hydroxymethylgruppe in eine Brommethyl- oder p-Toluensulfonyloxymethylgruppe, z. B. durch Reaktion mit Phosphortribromid oder p-Toluensulfonylchiorid, gefolgt < η einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel MXR²', worin R²' und X die vorgenannte Bedeutung besitzen und M ist ein Alkalimetallatom, z.B. Natrium, unter üblichen Reaktionsbedingungen. Dabei wird die Thioamidgruppe vor der Reaktion geschützt und im Anschluß daran wieder entschützt, wie nachfolgend beschrieben.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Alkoxycarbonyl darstellt, und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung aufweisen, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ Cyan ist, mit einem Alkohol in Anwesenheit von Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in einem Co-Lösungsmittei wie einem Ether (z. B. Diethylether) bei Zimmertemperatur.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R' Carboxy darstellt, und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung aufweisen, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R' Cyan oder Alkoxycarbonyl darstellen, durch Hydrolyse mit einer anorganischen Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erhitzen.

Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Carboxy darstellt und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung aufweisen, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ Formyl ist oder aus den Verbindungen der Formel (XXXIV) unter Verwendung von beispielsweise Silberoxid, Natriumchlorid oder Kaliumdichromat und Pyridin unter üblichen Reaktionsbedingungen.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin A, R und Y die vorgenannte Bedeutung

aufweisen, stellt eine Einfachbindung dar, und R¹ isi Wasser stoff, öus den entsprechenden Verbindungen hergestellt

werden, in denen eine Doppelbindung ist, durch katalytisch« Hydrierung unter Verwendung beispielsweise eines auf

einem Träger befindlichen Platin- oder Palladiumkatalysators, durch Raney-Nickel oder einen homogenen Katalysator, z.B. Wilkinsons Katalysator.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ die Bedeutung CONHR⁵ oder CONH₂ hat und die anderen Symbole die vorher genannte Bedeutung aufweisen, durch Reaktion einer Verbindung der Forme! (I) hergestellt werden, worin R¹ Carboxy darstellt und die anderen Symbole die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (XXV) oder mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und in Gegenwart eines

Kupplungsmittel wie Dicyclohexylcarbodlimid üblicherweise bei Zimmertemperatur. Die Reaktion mit Ammoniak kann auch in wäßriger Lösung entweder bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzung in einem geschlossenen Druckkessel durchgeführt werden.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin A, K und Ydie bereits vorher genannte Bedeutung haben und R' Carbamoyl darstellt, durch milde Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin A, R und Y die genannte Bedeutung haben und R¹ Cyan ist.

Während einer Anzahl der obigen Reaktionsfolgen ist es wünschenswert oder wesentlich, als Ausgangsmaterial eine Verbindung einzusetzen, in der die Thioamidgruppe geschützt ist, beispielsweise in Form einer Gruppe der Formel -Cf=NR)-SR¹¹, worin R und R¹¹ die bereits definierte Bedeutung haben. Diese können hergestellt werden beispielsweise durch Reaktion mit p-Methoxybenzylchlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von -2O⁰C bis 20°C in Gegenwart einer Base wie Kalium-t-butoxid, einer Organolithiumverbindung (wie n-Butyllithium) oder Natriumhydrid, um die genannte Gruppe der Formel -Cf=NR)-SR¹¹ zu bilden. Verbindungen der Formel (XXXIV) sind Beispiele für derart geschützte Verbindungen. Die Thioamidgruppe kann später durch Säurezusatz oder durch Entscnützen in sauren Medien regeneriert werden, vorzugsweise mit Ameisensäure bei 5 bis 2O⁰C oder mit Trifluoressigsäure und Anisol bei 0 bis 5⁰C.

Verbindungen der Formeln (III), (MIA), (V), (IX), (X), (XII), (XV), (XVII), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXVI), (XXVIII) und (XXXI) können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren leicht hergestellt werden.

Die Umwandlung, beispielsweise durch bekannte Verfahren wie die vorstehend beschriebenen, von einer Verbindung der allgomeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) wird als ein Merkmal der vorliegenden Frfindung verstanden.

Die Erfindung ist weiterhin so zu verstehen, daß es wünschenswert sein kann, einen oder mehrere Substituenten in einem entsprechenden Stadium während der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ändern. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, alternativ aus den entsprechenden Vt'rbindunge.i der allgemeinen Formel (i) hergestellt werden, worin A eine durch eine Cyangruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, indem bekannte Methoden für eine solche Umwandlung angewendet oder angepaßt werden.

Unter dem in dieser Beschreibung verwendeten Begriff „pharmazeutisch annehmbare Salze" sind Salze zu verstehen, deren Anionen und Kationen gegenüber tierischen Organismen relativ unschädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen angewandt werden, so daß die vorteilhaften pharmazeutischen Eigenschaften der Wirkverbindungen der allgemeinen Formel (I), die Salze bilden können, nicht durch Nebenwirkungen durch diese Anionen oder Kationen beeinträchtigt werden.

Für den Einsatz in pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete Säureadditionssalze können aus Salzen anorganischer Säuren ausgewählt werden, beispielsweise aus Hydrochloriden, Hydrobromiden, Phosphaten, Sulfaten und Nitraten, sowie aus Salzen organischer Säuren, beispielsweise aus Oxalaten, Lactaten, Tartraten, Acetaten, Salicylaten, Citraten, Propionaten, Succinaten, Fumaraten, Maleaten, Methylen-bis-ß-hydroxynaphthoaten, Gentisaten und Di-p-toluoyltartraten.

Ebenso wie sie selbst als aktive Verbindungen nützlich sind, sind die Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die zur Salzbildung mit Basen in der Lage sind, nützlich zur Reinigung der Wirkverbindungen (darunter sind die reinen Verbindungen zu verstehen) der allgemeinen Formel (I) beispielsweise durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Wirkverbindungen nach für den Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Methoden.

Zu geeigneten Salzen mit Basen gehören Salze von Alkalimetallen (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Calcium und Magnesium), Ammonium und Aminen (z. R. Diethanolamin, Triethanolamin, Octylamin, Morpholin und Dioctylmethylamin).

Die Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist so zu verstehen, daß bei Bezugnahme auf Verbindungen der Formel (I) auch, wo es der Kontext gestattet, deren pharmazeutisch annehmbare Salze miteinbezogen sein sollen.

Die Thioformamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), die durch die vorher beschriebenen Verfahren erhalten werden, können durch übliche physikalische Verfahren gereinigt werden, insbesondere durch Chromatografie und Kristallisation, speziell um Enantiomerenmischungen unter Verwendung einer chiralen Säule- zu trennen. Es folgen Strukturformeln der im obigen Text genannten Verbindungen.

(D

es

(π)

(IV)

OH

(VI)

(VII)

PR

PR⁸, 2

OH

(χι)

OCH;

(XIII)

OCH

(XIV)

(XVI)

A CH₁OH

^x (XVIII)

CVlO

(XIX)

(XXV)

(XXIX)

C5NIHR

(XXXII)ho

^(mni)

(XXXIV)

CHO

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Alle NMR-Spektren wurden bei 200Mz angenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm im Verhältnis zu Tetramethylsilan ausgedrückt. Abkürzungen im Text sind folgende:

s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, dd = Dublette von Dubletten, ddd = Dublette von Dubletten von Dubletten, dt = Dublette von Tripletts, m = Multiple», c = nichtaufgelöster Komplexpeak, br = breites Signal.

Der Ausdruck („m/z") zeigt den Peak an, der dem molekularen lon im Massenspektrum zugewiesen wird.

Beispiel 1

Verbindung A

Eine Lösung von Diethylcyanmethylphosphonat (215mg; 1,2mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) bei

Zimmertemperatur wurde mit einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid (40mg; ImMoI) behandelt. Nach 15 Minuten bei Zimmertemperatur wurde (+(-N-Methyl^-oxo-i-lpyrid-S-yOcyclohexancarbothioamid (245 mg; 1 niM j|) hinzugegeben und die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anfchließend wurde Ethylacetat (50ml) und dann Wasser (50ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und der organische Teil mit 50ml Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um zu einem Rohgummi zu gelangen. Nach Reinigung durch Schnellchromatographie unter Eluierung mit einem 1:1-Gemisch (VoI,/Vol.) von Ethylacetat/ Hexan erhielt man (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid als einen farblosen Gummi (190mg; 0,7mMol). Verreiben mit Ether führte zu einem weißen Feststoff (190mg; 0,7mMol), Schmelzpunkt 182-183⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,47-1,78 (c, 2H), 1,78-2,00 (c, 2H), 2,20-2,38 (m, 1 H), 2,46-2,64 (m, 1 H), 2,82-2,96 (m, 1 H), 3,06-3,24 (m, 1 H), 3,22-3,26 (d, 3H), 3,94 (s, 1 H), 7,26-7,36 (m, 1 H), 7,48-7,64 (m, 2 H), 8,48-8,52 (m, 1 H), 8,52-8,58 (m, 1 H).

gefunden: C66,6; H6,3; N 15,7-/.

berechnotfürC₁₆H₁₇N₃S: C66,4; H6,3; N 15,5%.

Beispiel 2

Verbindung B

Eine Lösung von (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexincarbothioamid (1,3g, 4,8mMol) in Dichlormethan (30ml) wurde auf -20⁰C abgekühlt und mit einer 1-M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (10,6ml; 10,6mMol) behandelt. Man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur über 2 Stunden erwärmen. Dichlormethan (50ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, gefolgt von einer wäßrigen Lösung von Rochellesalz (Natrium-Kaliumtartrat) (50 ml). Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit einer wäßrigen Lösung von Rochelles-Salz (50ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man erhielt einen Rohgummi, der durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einer 4:1- (Vol./Vol.-) Mischung von Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um zu (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1 -(pyrid-S-yllcyclohexancarbothioamid als einem weißen Schaum zu gelangen (230mg; 0,84 mMol).

NMR (CDCI₃): 1,64-1,82 (c, 2H), 1,82-2,04 (c, 2H), 2,30-2,46(m, 1 H), 2,46-2,70 (m, 1 H), 3,10-3,20 (c, 2H), 3,20-3,28 (d, 3H), 5,66-5,72 (d, 1 H), 7,28-7,36 (m, 1 H), 7,36-7,48 (br s, 1 H), 7,52-7,60 (m, 1 H), 8,48-8,52 (m, 1 H), 8,62-8,58 (m, 1 H), 10,06-10,12 (d,

gefunden: C65,4; H6,8; N 10,0%

berechnetfürC,₆H,_eN₂OS: C65.7; H6,6; N10,2%.

Beispiel 3

Verbindung C

Eine Lösung von Diethylcyanmethylphosphonat (2,97g; 16,76mMol) bei Zimmertemperatur in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) wurde mit einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid (670mg; 16,76mMol) behandelt. Nach 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurden 5g (16,76mMol) (±)-N-Methyl-2-oxo-1-(chinolin-3-yl)-cyclohoxancarbothioamid in einer Portion hinzugegeben und die erhaltene Lösung drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Im Anschluß daran wurden 200ml Ethylacetat und dann Wasser (200 ml) dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Aufkonzentrieren im Vakuum erbrachte einen braunen Gummi, der durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit einem 3:7 (Vol./Vol.!-Gemisch von Ethylacetat/Hexan erfolgte, und man (±)-2-Cyanmethyler.-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (2,8g; 8,72 mMol) als einen weißen Fesistoff erhielt; Schmelzpunkt 108bis111°C.

NMR (CDCI₃): 1,60-2,00 (c, 4H), 2,38-2,52 (c, 2H), 2,80-2,96 (m, 1 H), 3,10-3,22 (m, 1 H), 3,22-3,26 (d, 3H), 5,08 (s, 1 H), 7,26-7.42 (br s, 1 H), 7,58-7,64 (dd, 1 H), 7,70-7,84 (m, 2H), 7,82-7,86 (d, 1 H), 8,06-8,12 (dd, 1 H), 8,7v>-8,80 (d, 1 H).

gefunden: C71.1; H6.15; N 12,7; S 9,5%

berechnet für C₁₉H₁₉N₃S: C71.0; H5,9; N13.1; S10,0%.

Beispiel 4 Verbindung D

Eine Lösung von (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-!chinolin-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (1g; 3,1 mMol) in Dichlormethan (25ml) wurde auf -20⁰C abgekühlt und mit einer 1-M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (3,1 ml; 3,1 mMol) behandelt. Man ließ das Gemisch über 90 Minuten sich auf 1O⁰C erwärmen. Dichlormethan (50ml) wurde dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt, gefolgt von einer wäßrigen Lösung von Rochellesalz (SOmI). Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit einer wäßrigen Lösung von Rochellesalz (50ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Die Reinigung durch Schnellchromatographie über

Silicagel unter Eluierung mit einem 1:1- (Vol./Vol.-) Gemisch von Ethylacetat/Hexan ergab (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (300mg; 0,93mMol) als einen fahlgelben Feststoff. Schmelzpunkt 145-151 °C. NMR (CDCI₃): 1,60-2,04 (c, 4H), 2,46-2,74 (c, 2H), 3,10-3,24 (c, 2H), 3,24-3,28 (d, 3H), 5,68-5,74 (d, 1 H), 7,44-7,60 (br s, 1 H), 7,52-7,64 (m, 1 H), 7,70-7,82 (m, 2H), 7,90-7,96 (d, 1 H), 8,04-8,12 (dd, 1 H), 8,98-9,02 (d, 1 H)₁10,10-10,16 (d, 1 H). gefunden: C 70,1; H 6,3; N 8,1%

berechnetfürC_ieHjoN₂OS: C70.4; H6,2; N8,6%.

Beispiele

Verbindung E

Eine Lösung von (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (150mg; 0,46 mMol) bei Zimmertemperatur in Methanol (5ml) wurde mit Natriumborhydrid (20mg; 0,5mMol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 45 Minuten gerührt. Im Anschluß daran wurden Ethylacetat (20ml) und dann Wasser (20ml) zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu einem rohen Feststoff, der durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit einem 1:1- (Vol./Vol.-) Gemisch von Ethylacetat/Hexan erfolgte, um zu (±)-2-Hydroxyethyliden-N-metnyM-(chinolin-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (100mg; 0,31 mMol) als einem weißen Feststoff zu gelangen; Schmelzpunkt 104-110°C.

NMR (CDCI₃): 1,40-2,00 (c, 6H), 2,10-2,38 (m, 1 H), 2,58-2,72 (dt, 1 H), 3,12-3,26 (m, 1 H), 3,28-3,32 (d, 3H), 4,22-4,30 (dd, 2H), 5,12-5,22 (dt, 1 H), 7,46-7,58 (m, 1 H), 7,64-7,78 (m, 2 H), 7,88-7,92 (d, 1 H), 8,00-8,06 (dd, 1 H), 8,06-8,20 (br s, 1 H), 8,78-8,82 (d,

gefunden: C 68,2; H 6,7; N 8,2%

berechnet für C₁₉H₂₂N₂OS -Vi H₂O: C 68,1; H 6,9; N 8,4%.

Beispiel 6 Verbindung F

Eine Lösung von Triethylphosphonacetat (1,23g; 5,5 mMol) bei Zimmertemperatur in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) wurde mit einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid (250mg; 7,2 mMol) behandelt. Nach 15 Stunden bei Zimmertemperatur wurde (±)-N-Methyl-2-oxo-1-(chinolin-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (1,5g; 5,1 mMol) in einer Portion hinzugegeben und die erhaltene Lösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Im Anschluß daran wurde Ethylacetat (150ml) und dann Wasser (100ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aufkonzentrieren im Vakuum führte zu einem Rohgummi, der durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit einem 1:4 (Vol./Vol.)-Gemisch von Ethylacetat/Hexan erfolgte, und man ein 5:2 trans/cis-Gemisch von (±)-2-Ethoxy-carbonylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid als einen weißen Feststoff erhielt (220 mg; 0,6mMol); Schmelzpunkt 177-179⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,06-1,26(2t, 3H), 1,40-1,96 (c, 4H), 2,14-2,36/2.38-2,56 (2m, 2H), 2,64-2,82/2,96-3,10 (2m, 1 H), 3,38-3,52/3,60-3,74 (2m, 1 h),3,94-4,18 (2q, 2H), 5,08-5,14/5,90-5,96(2s, 1 H), 7,56-7,68 (m, 1 H), 7,72-7,82 (m, 1 H); 7,96-8,10 (m, 2H), 8,14-8,20/8,30-8,36 ¹Zd, 1 H), 8,78-8,82/8,86-8,90 (2d, 1 H), 9,48-9,62 (br d, 1 H). gefunden: C68,8; H6,7; N7,1%

berechnetfürC₂,H₂₄N₂O₂S: C68.5; H6,5; N7,6%.

Beispiel 7 Verbindung G

Das in Beispiel 6 hergestellte cis/trans-Gemisch wurde über Silicagel chromatographiert, wobsi mit einem 1:4- (Vol./Vol.-) Gemisch von Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Man erhielt (iMrans^-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-i-fchinolin-S-yDcyclohexancarbothioamid in reiner Form als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 204-206°C.

NMR (CD₃SOCD₃): 1,06-1,18 (t, 3H), 1,40-1,84 (c,4H), 2,38-2,60 (c, 2H), 2,96-3,12 (m, 1 H), 3,12-3,16 (d, 3H), 3,60-3,74 (dt, 1 H), 3,94-4,08 (q, 2H), 5,08-5,14 (s, 1 H), 7,56-7,68 (m, 1 H), 7,72-7,82 (m, 1 H), 7,96-8,04 (dd, 2 H), 8,14-8,20 (d, 1 H), 8,78-8,82 (d, 1 H), 9,48-9,62 (br d, 1H).

gefunden: C67,6; H6,6; N7,2; S8,4%

berechnet für C₂₁H₂₄N₂O₂S: C 68,5; H 6,6; N 7,6; S 8,7%.

Beispiel 8

Verbindung H

Eine Lösung von (±)-2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-hydroxyethylidencyclohexan (120 mg; 0,41 mMol) in Tetrahydrofuran (5ml) wurde mit einer Lösung von 33% Methylamin in Ethanol (5ml) behandelt. Nach 15 Stunden bei 25"C wurde das Gemisch mit Ethylacetat (40ml) verdünnt und mit Wasser (50ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Aufkonzentrieren in Vakuum führte zu einem Rohöl, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/Methanol (98:2) erfolgte. Dabei erhielt man (±)-2-(2-Hydroxyethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (90mg; 0,33mMol) als einen farblosen Gummi. Die Verfestigung mit Diethylether/n-Hexan führte zu einem weißen Feststoff, Schmelzpunkt 172-173°C.

NMR (CDCI₃ZCD₃SOCd₃): 1,28-1,54 (m, 1 H), 1,56-1,88 (c, 4H), 1,98-2,26 (m, 1 H), 2,58-2,72 (m, 1 H), 3,00-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,24 (d,3H), 3,94-4,08 (dd, 1 H),4,18-4,32 (dd, 1 H), 5,00-5,10(t, 1 H), 6,30-6,90 (br s, 1 H), 7,16-7,24 (m, 1 H),7,50-7,58 (m, 1 H), 8,34-8,24 (m, 2H), 8,50-8,62 (brs, 1 H).

gefunden: C65.1; H7,3; N 9,9%

berechnet für C₁₆H₂₀N₂OS: C 65,2; H 7,3; N 10,1%.

Beispiel 9 Verbindung I

Eine Suspension von (±)-trans-2-Ethoxycarbonylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (1,2g; 3,53mMol) in Ethanol (30ml) bei 25°C wurde mit 2-M-Natriumhydroxid (30ml) behandelt. Nach 2 Stunden bei 25°C wurde das Gemisch mit Wasser (50ml) verdünnt und mit Ethylacetat(2x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet. Das Aufkonzentrieren im Vakuum führte zu einem farblosen Gummi. Nach Verreiben mit Diethylether/ Hexan erhielt man (±)-2-Carboxymethylen-N-methyl-1 -(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (1 g; 2,94mMol) als einen weißen Schaum.

NMR (CD₃SOCD₃): 1,40-1,82 (c, 5H), 2,28-2,42 (m, 1 H), 2,92-3,12 (m, 1 H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,52-3,66 (m, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 7,56-7,64 (dt, 2 H), 7,70-7,80 (dt, 2 H), 7,98-8,02 (d, 2 H), 8,16-8,18 (d, 1 H), 8,78-8,00 (d, 1 H), 11,98-12,14 (br s, 1 H).

gefunden: C 63,5; H 5,6; N 7,1%

berechnet für C₁₉H₂₀NjO₂S: C 67,0; H 5,9; N 8,2%.

m/z = 340 (M + H Peak).

Beispiel 10 Verbindung J

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-(2-phenoxyethyliden)cyclohexan (750mg; 2mMol) in Tetrahydrofuran (10ml) bei 25°C wurde mit einer Lösung von 33% Methylamin in Ethanol (10ml) behandelt. Nach 2 Stunden bei 25°C wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung über Silicagel unter Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan führte zu (±)-2-(2-Phenoxyethylidenl-N-methyl-i-lpyrid-S-yDcyclohexancarbothioamid (300mg; 0,85mMol) als einem weißen Feststoff; Schmelzpunkt 121-122⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,38-1,58 (m, 1 H), 1,60-2,00 (c, 5H), 2,06-2,24 (m, 1 H), 2,66-2,80 (m, 1 H), 3,10-3,18 (d, 3H), 4,50-4,58 (dd, 1 H), 4,64-4,76 (dd, 1 H), 6,18-6,26 (t, 1 H), 6,78-6,86 (dd, 1 H), 6,90-7,02 (t, 1 H), 7,18-7,34 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 1 H), 7,66-7,86 (br s, 1H), 8,44-8,48 (m, 2 H).

gefunden: C71.2; H6,9; N 7,9%

berechnet für C₂, H₂₄N₂OS: C71.6; H6,9; N7,9%.

Beispiel 11 Verbindung K

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-(2-(4-hydroxyphenoxy)ethyliden)cyclohexan (1,6g; 4,1i'mMol) in Tetrahydrofuran (50ml) wurde mit einer Lösung von 33% Methylamin in Ethanol (30ml) behandelt. Nach 60 Stunden bei 25⁰C wurde das Gemisch mit Ethyiacetat (200ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu einem rohen Öl, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan/Dichlormethan (3:2:5) erfolgte. Man erhielt (±)-2-(2-(4-Hydroxyphenoxy)ethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (1,28g; 3,48mMol) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 82-88⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,18-2,02 (c, 5H), 2,04-2,22 (m, 1 H), 2,66-2,82 (m, 1 H), 3,14-3,24 (m, 1 H), 3,18-3,24 (d, 3H), 4,26-4,54 (dd,', M), 4,58-4,72 (dd, 1 H), 5.16-5,24 (t, 1 H), 6,68-6,84 (m,4H), 7,28-7,36 (m, 1 H), 7,56-7,62 (m, 1 H), 7,78-7,88 (brs, 1 H), 8,46-8,54 (m,

gefunden: C 68,0; H 6,9; N 6,8%

berechnetfürC₂₁H₂₄N₂O₂S: C68,4; H6,6; N7,6%.

Beispiel 12 Verbindung L

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-(2-(4-nitrophenoxy)ethyliden)cyclohexan (180mg; 0,44 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer Lösung von 33% Methylamin in Ethanol (5ml) behandelt. Nach G Stunden bei 25⁰C wurde das Gemisch mit Ethyiacetat (50ml) verdünnt. Die organische Phase wurca entfernt und über MgSO₄ getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu einem rohen Öl, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (4:6) zu einem farblosen Gummi führte. Die Verfestigung unter Verwendung von Diethylether/n-Hexan ergab (±)-2-(2-(4-Nitrophenoxy)-ethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (110mg; 0,28mMol) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 201-202⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,24-2,0 (c, 4H), 2,00-2,30 (m, 2H), 2,56-2,70 (dt, 1 H), 3,08-3,24 (m, 1 H), 3,22-3,26 (d, 3H), 4,62-4,80 (m, 2H), 5,26-5,34 (t, 1 H), 6,86-6,98 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1 H), 7,62-7,78 (brs, 1 H), 8,14-8,24 (m, 2H), 8,46-8,56 (m,

gefunden: C63.5; H5,9; N 10,4%

berechnetfürC₂,H_2JN₃O₃S: C63,5; H5,8; N 10,6%.

Beispiel 13 Verbindung M

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-(2-phenylthioethyliden)cyclohexan (300mg; 0,78mMol) in Tetrahydrofuran (10ml) wurde mit einer Lösung von 33% Methylamin in Ethanol (10ml) behandelt. Nach 18 Stunden bei 25⁰C wurde das Gemisch mit Ethyiacetat (50ml) verdünnt und mit Wasser (50ml) extrahiert. Die organische Phase wurde entfernt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Auftreten eines rohen Öles nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurde verzeichnet. Danach erfolgte die Reinigung durch Schnellchromatographie über Silicagel, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (1:1) erfolgte und man (±)-2-(2-Phenylthioethyliden)-N-methyl-1 -(pyrid-S-ylJcyclohexancarbothioamid (100mg; 0,27 mMol) als cremige Paste erhielt.

NMR (CDCI₃): 1,20-1,44 (m, 1 H), 1,50-1,90 (m,4H), 1,98-2,12 (dt, 1 H), 2,58-2,70 (m, 1 H), 3,02-3,14 (m, 1 H),3,06-3,14 (d, 3H), 3,44-3,56 (dd, 1 H), 3,66-3,78 (dd, 1 H), 5,00-5,18 (t, 1 H), 7,12-7,40 (m, 7H), 7,48-7,66 (br s, 1 H), 8,36-8,38 (d, 1 H), 8,42-8,48 (dd,

gefunden: C 67,6; H 6,6; N 7,3%

berechnet für C₂₁H₂₄N₂S₂: C 68,4; H 6,6; N 7,6%.

Beispiel 14 Verbindung N

Eine Lösung von Buthyllithium in Hexan (1,6M; 0,96ml) und Diisopropylamin (0,22ml; 1,54mMol) bei -78⁰C wurde mit einer Lösung von 4-Fluorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid (630mg; 1,54mMol) in Tetrahydrofuran (15ml) behandelt. Nachdem sich die Lösung über 40 Minuten auf -4O⁰C erwärmt hf'te, wurde (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1 -(chinolin-3-yOcyclohexancarbothioamid (0,5g; 1,54 mMol) hinzugegeben. Nach 3 Stunden bei 25⁰C, Verdünnung mit Ethylacetat (50ml) und Waschen mit Wasser (50ml) ergaben sich zwei Schichten. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum ergab den Roh-Feststoff. Die Reinigung durch Schnellchromatographie über Silicagel unter Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan ergab ein 9:1-cis/trans-Gemisch von (±)-2-((4-Fluorstyryl)methylen)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (190mg; 0,46mMol) als weißer Feststoff; Schmelzpunkt 100-102°C. Das reine trans-Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC isoliert.

NMR (CD₃SOCD₃): 1,55-1,70 (c, 2H), 1,80-1,95 (m, 1 H), 2,05-2,10, (m, 1 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 2,88-2,95 (dt, 1 H), 3,25-3,28 (d, 3H), 3,24-3,35 (m, 1 H), 5,98-6,02 (d, 1 H), 5,90-6,65 (m, 2 H), 6,58-6,65 (m, 2 H), 6,90-6,95 (m, 2 H), 7,52-7,58 (dt, 1 H), 7,70-7,75 (m, 2 H), 7,75-7,82 (br s, 1 H), 7,87-7,89 (d, 1 H), 8,04-8,14 (d, 1 H), (8,87-8,89)

gefunden: C75.3; H6,2; N 6,5%

berechnet für C₂₆H₂₆FN₂S: C 75,0; H 6,1; N 6,7%.

Beispiele

Verbindung O

Eine Lösung von (±)-2-Methyldithiocarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-1 -formylmethylencyclohexan-syn/anti^-fluorbenzyloxim (200mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und eine 33%ige ethanolische Lösung von Methylamin (1 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 48 Stunden gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt. Dabei wurde mit Ethylacetat/n-Hexan (1:4) eluiert, und man erhielt (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-i-fpyrid-S-yD-cyclohexancarbothioamid-syn/antM-fluorbenzyloxim (130mg) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 69-70⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,4-2,4 (m, 6H), 2,65-2,9 (m, 1 H), 3,15-3,2 (m, 1 H), 3,3 (dd,3H), 5,0 (d, 2H), 5,65 und 6,2 (d, 1 H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3 H), 7,6 (m, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,5 (br s, 2 H).

gefunden: C65.0; H6,2; N 10,0%

berechnet für C₂JH₂₄FN₃OS: C66,5; H6,1; N 10,57%.

Beispiel 16

Verbindung P

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 15, jedoch unter Verwendung von (±)-2-Methyldithiocarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-1-formylmethylencyclohexan-syn/anti^.S-dihydroxypropyloxim anstelle von (±)-2-Methyldithiocarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-1-formylmethylencyclohexan-syn/anti-4-fluorbenzyloxim erhielt man (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1 -(pyrid-3-yDcyclohexancarbothioamid-syn/anti^.S-dihydroxypropyloxim (180mg); Schmelzpunkt 55-57⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,4-1,95 (m,4H), 2,1-2,3 (dt, 2H), 2,7 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3,3 (d, 3H), 3,6(dd, 1 H), 3,7 (dd, 1 H),4,0 (m, 1 H), 4,1 (m, 2 H), 5,7 (d, 1 H), 7,3 (q, 1 H), 7,6 (br s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,5 (q, 1 H).

gefunden: C58.4; H6,9; N 10,9; S8,4%

berechnetfürC,₈H₂₆N₃O₃SV2H₂O: C58.0; H7,0; N11.3; S8,6%.

Beispiel 17 Verbindung Q

Eine Lösung von Triphenylphosphin (2,35g; 9mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,4 ml; 9 mMol) über 5 Minuten bei O⁰C behandelt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt und im Anschluß daran mit einer Lösung von 2-Hydroxy-2,N-dimethyl-1 -(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (1,59g; 6mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte für 16 Stunden. Die Lösung wurde anschließend in wäßrige Salzsäure gegossen (0,5 M; 60ml Salzsäure) und mit Ethylacetat (3χ 45 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 M wäßriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3x 45ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man ein fahlbraunes Öl erhielt. Dieses wurde einer Schnellchromatographie über Silicagel unterzogen unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol (93:2). Dabei erhielt man (±)-2-Methylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yOcyclohexancarbothioamid (0,25g) als einen farblosen Feststoff; Schmelzpunkt 106,5-108,5⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,5-1,58 (m, 1 H), 1,64-1,82 (m, 3H), 2,07-2,13 (m, 2H), 2,4-2,47 (m, 1 H), 3,1-3,16 (m, 1 H), 3,26-3,29 (d, 3H), 4,47-^4,49 (m, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 7,22-7,26 (m, 1 H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 7,9-8,03 (br s, 1 H), 8,46-8,49 (m, 1 H), 8,51-8,53 (m, 1 H). gefunden: C67,7; H7,3; N 11,3%

berechnetfürC,₄H_ieN₂S: C68.3; H7,4; N 11,3%.

Beispiel 18 Verbindung R

Eine Suspension von Lithiumaluminiunihydrid (36mg; 0,93mMol) bei Zimmertemperatur in trockenem Tetrahydrofuran (8ml) wurde tropfenweise in trockener Tetrahydrofuranlösung (5ml) von 2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yUcyclohexancarbothioamid (300mg; 0,03mMol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt und in einem Eisbad abgekühlt. Wasser (2ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von Ethylacetat (20ml). Das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Rochellesalz (Natrium-Kaliumtartrat) (20ml) gewaschen und der abgetrennte organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aufkonzentrieren im Vakuum ergab einen rohen Feststoff, der durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt wurde. Dabei wurde mit einem 1:1- (Vol./Vol.-) Gemisch von Ethylacetat/Hexan eluiert, um zu einem weißen Feststoff zu gelangen. Die Kristallisation aus Ether/Hexan ergab (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1 -(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (120mg; 0,37 mMol) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 205-207⁰C. NMR (CDCI₃): 1,38-1,70 (c, 3H); 1,70-2,10 (c, 4H), 2,22-2,30 (d, 1 H), 2,30-2,38 (d, 1 H), 2,88-3,04 (m, 1 H), 3,02-3,06 (d, 3H), 3,78-3,92 (m, 1 H), 7,52-7,62 (m, 1 H), 7,64-7,74 (m, 1 H), 7,78-7,84 (dd, 1 H), 8,00-8,04 (dd, 1 H), 8,20-8,22 (d, 1 H), 8,96-9,10 (br s, 1 H), 9,02-9,04 (d, 1 H).

gefunden: C70,2; H6,6; N 13,0%

berechnetfürC,₉H₂₁N₃S: C70.6; H6,5; N 13,0% m/z = 323.

Beispiel 19

Verbindung S

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (135mg; 3,54mMol) bei Zimmertemperatur in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) wurde tropfenweise mit einer trockenen Tetrahydrofuranlösung (10ml) von 2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yDcyclohexancarbothioamid (960mg; 3,54mMol) versetzt. Dos Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt.

Dann wurde Wasser (5ml) tropfenweise hinzugegoben, gefolgt von Ethylacetat (50ml). Das Gemisch wurdä in einer wäßrigen Lösung von Rochellesalz (50ml) gewaschen und der abgetrennte organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum ergab einen gelben Gummi, der durch Schnellchromatogi aphie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat erfolgte. Dabei erhielt man einen fahlgelben Gummi (610mg; 2,23mMol). Das Verreiben mit Ether/Hexan ergab (±)-lrans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (610mg; 2,23mMol) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 177-178°C.

NMR (CDCI₃): 1,38-2,6 (c, 10H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,64-3,80 (m, 1 H), 7,28-7,36 (m, 1 H), 7,48-7,68 (br s, Ϊ H), 7,72-8,00 (m, 1 H), 8,52-8,60 (m, 1 H).

gefunden: C65,5; H6,9; N 15,1%

berechnetfürC,₆H_ieN₃S: C65.9; H7,0; N 15,4%

Beispiel 20

Verbindung T

2-(2-Hydroxymethyl)-1-((N-methylimino)(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan (500mg) (1,25 mMol) wurden zu 98%iger Ameisensäure (10ml) gegeben und bei 0 bis 5⁰C eine halbe Stunde gerührt. Anschließend ließ man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Dabei fiel ein gelbes öl an, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit einem 5:95-Gemisch von Methano/Ethylacetat erfolgte. Man erhielt (+l-trans^-Hydroxyethyl-N-methyl-i-ipyrid-S-yD-cyclohexancarbothioamid (60mg); Schmelzpunkt

NMR (CDCI₃): 1,4 (m, 1 H), 1,5-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2,6 (q, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,5-3,7 (m, 2H), 7,3 (q, 1 H), 7,4 (br s, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 8,5 (dd, 1 H), 8,7 (d, 1 H).

gefunden: C64.5; H8,1; N 9,7; S 11,3%

berechnet für C₁₆H₂₂N₂OS: C64/7; H8,0; N10.0; S11,5%.

Beispiel 21 Verbindung U

Eine Lösung von (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (3g; 10,8mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur unter Argon zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,25g; 33 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (75ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde am Rückfluß gerührt, abgekühlt und mit Rochellesalzlösung (20ml) und Ethylacetat (50ml) versetzt. Die Schichten wurder getrennt und die wäßrige mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das mit Ether verrieben wurde. Dabei erhielt man (±)-trans-2-(2-Aminoethy!)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (2g) als einen gelben Feststoff. NMR(CDCI₃): 1,0-1,1 (m,1 H), 1,4-1,8(m,4H),2,0(m,1H),2,1(m,1H),2,5(m,2H),2,7(m,4H),3,1(d,3H),3,15-3,3(m,2H), 7,25 (q, 1 H), 7,9 (dt, 1 H), 8,4 (dd, 1 H), 8,7 (d, 1 H).

Beispiel 22

Verbindung V

Eine Lösung von (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (1 g; 3,66mMol) in Diethylether 620ml) und Methanol (20ml) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt bis zur Sättigung der Lösung. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Im Anschluß daran wurde das Gemisch mit Wasser (10ml) behandelt und auf pH 12 durch Zugabe von 5%iger (Ma./Vol.) Natriumhydroxidlösung eingestellt. Das basische Gemisch wurde mit Ethylacetat (100ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Filtration und Aufkonzentrieren im Vakuum führten zu einem farblosen Gummi, der durch Schnellchromatografie über Silicagol gereinigt wurde. Die Eluierung mit Ethylacetat ergab (±)-trans-2-Methoxycarbonylmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yDcyclohexancarbothloamld (150mg; 0 5mMol) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 158-159⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,40-1,60 (c,3H), 1,68-1.76 (m, 2H), 1,88-2,0 (c, 2H), 2,08-2,16(m, 1 H), 2,28-2,35 (dd, 1 H), 2,68-2,7 (m, 1 H), 3,12-3,16 (d, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 7,25-7,30 (dd, 1 H), 7,78-7,86 (br, 1 H), 7,94-7,98 (dt, 1 H), 8,48-8,52 (dd, 1 H), 8,58-8,62 (d, 1 H).

gefunden: C 62,5; H 7,2; N 9,2%

berechnetfürC,_eH22Nj0₂S: C62.7; H7,2; N9,1%

Beispiel 23

Verbindung W

Eine Lösung von 2-Formylmethyl-1-((N-methylimino)-(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan (70umg; 1,77 mMol) in wasserfreiem Toluen (40 ml) wurde mit O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (282 mg; 1,77 mMolj .^handelt und das Gemisch am Rückfluß 30 Minuten erhitzt und mit Wasser (100ml) und anschließend mit gesättigter Salzlösung (100ml) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt einen farblosen Gummi. Nach Verreiben mit Hexan/Diethylether erhielt man (+J-trans^-Formylmethyl-N-methyM-ipyrid-S-ylJcyclohexancarbothioarnid-syn/antibenzyloxim (240mg; 0,63mMol) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 158-160°C.

NMR (CDCI₃): 1,35-1,88 (c, 4 H), 2,05-2,20 (m, 2 H), 2,48-2,50 (m, 2 H), 3,05-3,12 (d, 3 H), 3,28-3,38 (m, 1 H), 4,96-5,04 (d, 2 H), 6,55-6,59/7,14-7,18 (2dd, 1 H), 7,20-7,40 (c, 7H), 7,85-7,92 (m, 1 H), 8,46-8,54 (m, 1 H), 8,62-8,66 (m, 1 H).

gefunden: C69.23; H7,18; N 10,95%

berechnetfürC₂₂H27N₃OS: C69.25; H7.13; N 11,01.

m/e = 382 (m + H Peak).

Beispiel 24

Verb'ndung X

"zinn eiskalte Lösung von Anisol (0,2ml) in Trifluoressigsäure (2 ml) bei O⁰C wurde mit (±)-2-(2-Benzoyloxyethyl)-1 -(N-methylimino)(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyridyl-3-yl)cyclohexan (270mg) behandelt. Nach 10 Minuten bei O⁰C wurde die Lösung durch Behandlung mit kalter wäßriger Natriumhydroxidlösung (25% Masse/Vol.) auf pH 12 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50ml) verdünnt und anschließend mit Ethylacetat (50ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das dabei erhaltene rohe Öl wurde einer Schnellchromatografie über Silicagel unterworfen, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (3:2 Vol./Vol.) eluiert wurde und man einen weißen Schaum (150mg) erhielt. Das Verreiben mit Hexan führte zu einem weißen Feststoff, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisierte. Dabei erhielt man (+)-trans-2-Benzoyloxyethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yDcyclohexancarbothioamid (120mg); Schmelzpunkt 179-18O⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,35-1,84 (c, 7H), 2,04-2,26 (m, 2H), 2,54-2,7 (m, 1 H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,2-3,36 (m, 1 H), 4,1-4,38 (m, 2H), 7,16-7,24 (dd, 1 H), 7,38-7,62 (c, 4H), 7,9-8,06 (c, 3H), 7,46-7,54 (dd, 2H), 7,62-7,66 (d, 1 H).

gefunden: C 68,9; H 6,8; N 7,3 %

berechnet für C₂₂H₂₆N₂O₂S: Cf 1,07; H 6,85; N 7,33%

Beispiel 25

Verbindung Y

Bei einer Verfahrensweise ähnlich wie vorstehend im Beispiel 24 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Menge an 2-(2-Acetoxyethyl)-1[(N-methylimino)(4-methoxybenzylthio)methyll-1-(pyridyl-3-yl)cyclohexan als Ausgangsmaterial und Behandlung (Verreiben) mit einem Gemisch von Diethylether und Hexan, wurde (±)-trans-2-Acetoxyethyl-N-me'.hyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid in Form eines weißen Feststoffes hergestellt; Schmelzpunkt

NMR(CDCI₃): 1,2-1,34(m, 2H), 1,35-1,7 (c,5H), 2,02 (s,3H),1,94-2,16(m,1H),3,08-3,14(d,3H),3,10-3,20(m,1H),3,86-3,95(m, 1 H), 4,04-4,1 (m, 1 H), 7,25-7,32 (dd, 1 H), 7,68-7,78 (brs, 1 H), 7,92-7,98 (dd, 1 H), 8,48-8,52 (dd, 1 H), 8,58-8,62 (d, 1 H), 2,6-2,74 (m,

gefunden: C63,5; H 7,5; N 8,8%

berechnetfürC₁₇H₂«N₂O₂S: C63.71; H7.54; N8,74%.

Referenzbeispiel 1

Eine stark gerührte Lösung von (±)-2-(Pyrid-3-yl)cyclohexanon (5,5g; 3OmMoI) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50ml) unter Argon bei -15°C wurde mit Kalium-t-butoxid (3,36g; 3OmMoI) behandelt.

Nach 60 Minuten bei 0°C wurde eine Lösung von Methylisothiocyanat (2,4g; 33mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugegeben. Nach 2,5 Stunden bei 0°C wurde die Lösung auf 20°C erwärmt und anschließend in eine gesättigte wäßrige Salzlösung (250ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50ml) extrahiert und im Anschluß daran mit Chloroform (3χ 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert (3O⁰C; 14mm Hg).

Das rohe Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man (±)-N-Methyl-2 oxo-i-lpyrid-S-yDcyclohexancarbothioamid (4,8g; 19mMol) erhielt; Schmelzpunkt 188-190°C.

NMR (CDCI₃): 1,62-2,06 (m,4H), 2,42-2,60 (rrs, 2H), 2,60-2,82 (m, 1 H), 2,84-3,06 (m, 1 H), 3,16-3,2 (d, 3H), 7,24-7,34 (ddd, 1 H), 7,6-7,68 (ddd, 1 H), 8,43-8,47 (d, 1 H), 8,48-8,54 (dd, 1 H), 8,9-9,2 (br s, 1 H)

gefunden: C62.9; H6,6; N11.3; S13,1%

berechnet für C₁₃H₁₆N₂OS: C62,9; H6,5; N 11,3; S 12,9%.

Referenzbeispiel 2

Eine Lösung von (tl-trans-i-MPyrid-S-yUbrommethyOcyclopentanol (10,24g; 4OmMoI) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500ml) bei 0°C wurde tropfenweise über 30 Minuten mit einer Lösung von Silberperchlorat (9,9g; 48mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50ml) behandelt. Nach 60 Minuten bei O⁰C wurde das Gemisch in ein Gemisch aus gesättigter wäßriger Salzlösung (500ml) und 10%iger (Masse/Vol.) wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (500ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und dann mit Ethylacetat (2χ 500ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und im Anschluß daran über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuurr. (30"C; 14mm

Hg) ergab ein rohes Öl, das aus Cyclohexan (120 ml) umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man (±)-2-(Pyrid-3-yl)cyc!ohexan (6,7 g; 3amMol); Schmelzpunkt 78-8O⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,72-2,12 (m, 4 H); 2,12-2,40 (m, 2 H), 2,40-2,64 (m, 2 H), 3,56-3,72 (dd, 1 H), 7,22-7,32 (m, 1 H), 7,44-7,54 (ddd, 1 H), 8,34-8,42 (dd, 1 H), 8,46-8,54 (dd, 1 H).

RefarenzbeUplel 3

Eine Lösung von 3-Cyclopentylidenmethylpyridin (62,2g; 0,39 Mol) in Aceton (600ml) und Wasser (100ml) wurde mit einer Lösung konzentrierter Schwefelsäure (18,9g; 0,19 Mol) in Wasser (100ml) bei 5°C behandelt. Die eiskalte Lösung wu^rde mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (55g; 0,19MoI) während 20 Minuten behandelt. Nach 3,5 Stunden bei O⁰C wurde das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonatlösung (33,6g; 0,4MoI) behandelt, gefolgt von Wasser (2I) und anschließend extrahiert mit Ethylacetat (2x 500ml). Die organische Phase wurde entfernt und mit 10%iger (Masse/Vol.) wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (500ml) behandelt, gefolgt von Wasser (200ml) und Salzlösung (200ml). Der Rohextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend durch eine Säule mit Flash-Silicagel (10cm χ 2,4cm Durchmesser) filtriert. Nach der Aufkonzentrierung im Vakuum (20°C; 14 mm Hg) kristallisierte das dunkle Öl beim Stehen aus. Man erhielt (+Mrans-HPyrid-S-yDbrommethyDcyclopentariol (56g; 0,22 Mol); Schmp. 92-94°C.

NMR (CDCI₃): 1,36-2,06 (c, 8H), 2,32-2,46 (br s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 7,24-7,34 (ddd, I H), 8,01-8,1 (ddd, 1 H), 8,52-8,56 (dd, 1 H), 8,62-8,66 (d, 1 H).

gefunden: C51.9; H5,6; Br30,6; N 5,5%

C51.6; H5,5; Br31,2; N5,5%.

Referenzbeispiel 4

Eine Suspension von Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid (226g; 0,55 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1000 ml) bei 2 "C wurde unter starkem Rühren und unter Argonatmosphäre mit Kalium-t-butoxid (61,7g; 0,55 Mol) behandelt. Das dunkelrote Gemisch wurde bei 5⁰C für 80 Minuten gerührt und anschließend mit Pyridin-3-carbaldehyd (58,9g; 0,55 Mol) während eines Zeitraumes von 20 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt und dann bei 20°C für 18 Stunden. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt (3O⁰C; 14mm Hg) und der Rückstand mit Pentan extrahiert (2x 500ml). Nach der Behandlung mit entfärbender Holzkohle (5g) wurde das Gemisch durch eine Säule, gefüllt mit Flash-Silicagel (Merck 70-230 Mesh; 13cm χ 2 cm Durchmesser), filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert (3O⁰C; 14mmHg);dann 20°C; 0,01 mm Hg). Dabei erhielt man 3-Cyclopentylidenmethylpyridin (54g; 0,34 Mol) als ein orangefarbenes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

NMR (CDCI₃): 1,6-1,95 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 4H), 6,26-6,34 (m, 1 H), 7,16-7,25 (ddd, 1 H), 7,56-7,65 (ddd, 1 H), 8,52-8,52 (d, 1 H).

Referenzbeispiel 5

Ein 4:1-Gemisch von (l-cis/trans^-Methoxy-i-lpyrid-S-yU-cyclohexanol (2 g; 10 mMol, Toluen und Phosphorpentoxid (3,4 g; 24 mMol) wurde über einen Zeitraum von 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag zwischen 2 M Natriumhydroxidlösung (80ml) und Diethylether (25ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3x 25ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu einem Rohöl, das durch Schnellchromatographie gereinigt wurde. Dabei erhielt man 2-(Pyrid-3-yDcyclohexanon (0,7g; 4mMol).

Referenzbelsplel β

Zu einer Lösung vcm 2,5M n-Butyllithium in Hexan (13,2ml; 33mMol) bei -78⁰C wurde Diethylether (15ml) hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 3-Brompyridin (4,7g; 3OmMoI) in Ether (90ml) über einen Zeitraum von 90 Minuten. Nach einer Stunde bei -78⁰C wurde eine Lösung von (±)-2-Mathoxycyclohexanon (3,84g; 30mMol) in Ether (20ml) tropfenweise während 10 Minuten hinzugegeben. Nach 2 Stunden bei -78⁰C und 30 Minuten bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmt und anschließend in Eis (150g) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (2x 50ml) extrahiert, und im Anschluß daran wurden die vereinigten organischen Extrakte mit 1N Salzsäure (50 ml) gewaschen (extrahiert). Dieser wäßrige Extrakt wurde mit Ether (20ml) gewaschen und anschließend mit 2M Natriumhydroxidlcsung (25ml) behandelt und mit Ether (3x 100ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und dann übet wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu (±)-2-Methoxy-1-(pyrid-3-yl)cyclohexanol (5,Or); 24mMol) als ein Gemisch von eis- und trans-lsomeren.

NMR (CDCI₃): 1,2-2,14 (c), 2,24-2,44 (m), 2,90-3,28 (c), 3,48-3,60 (m), 7,18-7,30 (m), 7,78-7,96 (m), 8,40-8,48 (m), 8,62-8,72 (m), 8,78-8,82 (m).

Referenzbeispiel 7

Eine Lösung von (±)-2-(Chinolin-3-yl)cyclohexanon (0,78g; 3,5mMol) in Tetrahydrofuran (10ml) bei -5⁰C wurde mit Kalium-tbutoxid (0,43g; 3,9mMol) behandelt. Nach 25 Minuten bei -b"C wurde das tielroto Gemisch tropfenweise während einer Minute mit einer Lösung von Methylisothiocyanat (0,28g; 3,9 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Nach 4 Stunden bei 0°C wurde dar Reaktionsgemisch zwischen wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (50ml) und Chloroform (50ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde nochmals mit Chloroform (50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (20⁰C; 14mm Hg) aufkonzentriert, wobei ein rohes Öl anfiel, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung erfolgte mit Ethylacetat, wobei man (±)-N-Methyl-2-oxo-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid (0,1 g; 0,33mMol) erhielt; Schmelzpunkt 235-236°C.

NMR (.CDCI₃): 1,7-2,18 (c, 4H), 2,46-2,64 (m, 2H), 2,72-2,90 (m, 1 H), 2,96-3,16 (m, 1 H), 3,16-3,22 (d, 3H),7,50-7,62 (ddd, 1 H), 7,66-7,76 (ddd, 1 H), 7,76-8,02 (dd, 1 H), 8,04-8,12 (dd, 1 H), 8,78-8,80 (d, 1 H), 8,92-9,18 (br s, 1 H).

gefunden: C 68,0; H 5,8; N 9,0; S 10,4%

berechnetfürC,₇H,_eN₂GS: C68,4; H6,1; N9,4; S10,7%.

Refdrenzbelspiel 8

Eine Lösung von (fl-trans-KfChinolin-S-ylJbrommethyUcyclopentanol (1,1 g; 3,6mMol) in Tetrahydrofuran (20ml) bei O⁰C wurde tropfenweise über 2 Minuten mit jiner Lösung von Silberperchlorat (0,893g; 4,3mMol) in Tetrahydrofuran (5ml) behandelt. Nach einer Stunde bei 0'C wurde ein Gemisch, bestehend aus gesättigter Salzlösung (20 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogenuarbonatlösung (20ml) zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Im Anschluß daran wurde Ethylacetat (40ml) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und mit Ethylacetat (50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Dabei erhielt mar. (±)-2-(Chinolin-3-yl)cyclohexanon (0,8g; 3,5 mMol) als ein Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte; Schmelzpunkt 114-115⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,72-2,68 (c, 8H), 3,74-3,88 (dd, 1 H), 7,46-7,56 (ddd, 1 H), 7,62-7,70 (ddd, 1 H), 7,72-7,82 (d, 1 H), 7,88-7 96 (d, 1 H), 8,04-8,12 (d,1 H), 8,68 (d, 1 H).

Referenzbeispiel 9

Ein Gemisch von S-Cyclopentylidenmethylchinolin (3g, 14 mMol), Wasser (100ml), Dimethylsulfoxid (50ml), Aceton (100ml) und konzentrierter Schwefelsäure (3,4ml; 35mMol) bei 5⁰C wurde mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (4,0g; 14mMol) behandelt. Nach 5 Minuten bei 5°C wurde das Gemisch 2 Stunden bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Ethylacetat (2x 50ml) gewaschen. Im Anschluß daran wurde die wäßrige Phase mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösuny (GOm!) behandelt und mit Ethylacetat (100ml) extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit Wasser (50ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu einem rohen Öl, das durch Schnellchromatographie gereinigt wurde unter Eluierung mit einem 1:1 (VolVVol.)-Gemisch von Diethylether und Hexan und dann Ether. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde anschließend aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man (+l-trans-i-HChinolin-S-yUbrornmethyDcyclopentanol (1,1 g; 3,6mMol) erhielt.

NMR (CDCI₃): 1,4-1,85 (c, 4 H), 1,8-2,06 (c, 4 H), 5,03 (s, 1 H), 7,44-7,56 (ddd, 1 H), 7,60-7,72 (ddd, 1 H), 7,74-8,02 (dd, 1 H), 8,04-8,12 (dd, 1 H), 8,38-8,40 (dd, 1 H), 9,0 id, 1 H).

Referenzbelsplel 10

Eine Lösung von 2-Chlor-3-cyclopentylidenmethylchinolin (7,6g; 31,3mMol) in Eisessig (80ml) bei 6O⁰C wurde mit Zinkpulver (4,0g; 62,6mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei 6O⁰C für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und anschließend tropfenweise mit 2M Natriumhydroxidlösung (330ml) behandelt. Dabei wurde die Temperatur die ganze Zeit hindurch unterhalb von 20⁰C gehalten. Im Anschluß daran wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat (2x 250ml) extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei man ein rohes Öl (8g) von roter Färbung erhielt, das mit heißem Pentan (2x 200 ml) extrahiert wurde. Die Aufkonzentrierung der vereinigten Extrakte im Vakuum (20°C; 14mm Hg) führte zu 3-Cyclopentylidenmethylchinolin (4g; 31 mMol), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

NMR (CDCI₃): 1,6-1,96 (m, 4H), 2,5-2,72 (m, 4H), 6,50 (m, 1 H), 7,46-7,58 (ddd, 1 H), 7,60-7,68 (ddd, 1 H), 7,76-7,80 (dd, 1 H), 8,0-8,08 (c, 2H).

Referenzbeispiel 11

Eine Suspension von Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid (4,1 g; 1OmMoI) in Tetrahydrofuran (50ml) bei 0°C wurde mit Kalium-t-butoxid (1,1 g; 1OmMoI) während 5 Minuten portionsweise behandelt. Nach einer Stunde bei O'C wurde das tiefrote Gemisch mit 2-Chlorchinolin-3-carbaldehyd (1,9g; 1OmMoI) behandelt. Nach 4 Stunden bei O⁰C wurden Hexan (250ml) und danach Salzlösung (50ml) dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt. Die organische Schicht wurde entfernt und über Natriumsulfat 9etrocknet. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum (3O⁰C, 14mm Hg) wurde das rohe Öl aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-3-cyclopentylidenmethylchinolin (1,7g; 7mMol) erhielt; Schmelzpunkt 84-86⁰C.

NMR (CDCI₃): 1,64-1,90 (m, 4H), 2,44-2,66 (m, 4H), 6,52 (m, 1 H), 7,44-7,56 (ddd, 1 H), 7,58-7,68 (ddd, 1 H), 7,70-7,78 (dd, 1 H), 7,92-8,00 (dd, 1 H), 8,04 (s, 1 H).

gefunden: C74,3; H5,8; Cl 14,6; N5,7%

uCIN: C73,9; H5,7; CI14.6; N5,7%.

Referenzbeispiel 12

Ein Gemisch von Sil-cisitrans-l+^-Methoxy-i-lchinolin-S-yli-cydohexanol (1,35g; 5,3mMol) und 40%iger (Masse/Vol.) Schwefelsäure (25ml) wurde eine Stunde am Rückfluß gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 1M Natriumcarbonatlösung (200ml) basisch gemacht und das Gemisch mit Ethylacetat (3x 125 ml) extrahiert. Die vereinigten

organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum ergab ein rohes Öl (1,4g), das aus einem 4:1 (VoI,/Vol.!-Gemisch von Hexan und Ethylacetat (20ml) umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man (±)-2-(Chinolin-3-yl)cyclohexanon (0,53g; 2,3 mMol); Schmelzpunkt 114-115⁰C.

Referenzbeispiel 13

Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (18 ml) in Ether (30ml) bei -78°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von 3-Bromchinolin (4,7g; 22,5 mMol) in Ether (30ml) behandelt. Nach einer Stunde bei -78⁰C wurde eine Lösung von (±)-2-Methoxycyclohexanon (5,8g; 45 mMol) in Ether (30ml! tropfenweise während 35 Minuten zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das 2 Stunden bei -78⁰C gehalten wurde, dann oine Stunde bei 0°C und schließlich während einer Stunde auf 20⁰C erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegessen (50g) und Wasser (50ml) und die erhaltene wäßrige Schicht mit Ether (3x 50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte· wurden mit 2 M Salzsäure (75ml) behandelt und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2x 30ml) gewaschen und anschließend mit 2 M Natriumhydroxidlösung (75ml) basisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Ether (4x 50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Anschluß daran im Vakuum aufkonzentriert, um ein rohes Öl zu erhalten, das aus einem Gemisch von 4:1 (Vol./Vol.) Hexan und Ethylacetat (60ml) umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man ein Gemisch von (±)-cis- und trans^-Methoxy-Hchinolin-Syllcyclohexanol (3,2g; 12 mMol); Schmelzpunkt 114-115°C

NMR (CDCI₃): wesentliche Merkmale 3,06 (s, trans OMe), 3,12 (s, eis OMe).

Referenzbeispiel 14

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-formylmethylencyclohexan (890mg; 3 mMol) in Methanol (20ml) bei 25⁰C wurde mit Natriumborhydrid (127 mg); 3,36 mMol) behandelt. Nach 30 Minuten bei 25⁰C wurde die Lösung mit Ethylacetat (50 ml) behandelt, und Wasser wurde tropfenweise hinzugegeben (20 ml). Die organische Phase wurde entfernt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung im Vakuum führte zu einem rohen Öl. Nach Reinigung über Silicagel unter Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (7:3) erhielt man 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-(2-hydroxyethyliden)cyclohexan (590mg) (2 mMol) als einen orangefarbenen Feststoff; Schmelzpunkt 139-140⁰C.

NMR(CDCI₃): 1,46-1,80 (c,5H), 1,84-1,98 (brs,1 H),2,3O-2,50(c,4H),2,60(s,3H),3,02-3,20(m,1 H),4,28-4,34(d,3H),5,?^-5,36 (t, 1 H), 7,22-7,30 (m, 1 H), 7,62-7,70 (m, 1 H), 7,62-7,70 (m, 1 H), 8,46-8,52 (dd, 1 H), 8,58-8,62 (m, 1 H).

gefunden: C61.0; H6,5; N4,7%

berechnetfürC,₆H,_eNOS₂: C61.4; H6,5; N4,8%

Referenzbeispiel 15

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-cyanmethylencyclohexan (7,2g; 0,025 Mol) in Dichlormethan (200ml) bei 2O⁰C wurde mit einer Lösung von 1M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (50ml; 0,05 Mol) behandelt. Man ließ das Gemisch sich über 3 Stunden auf 25°C erwärmen. Danach wurde mit Dichlormethan (200ml) verdünnt und anschließend mit ^ochellelösung (200ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt, durch Celite gefiltert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Aufkonzentrierung im Vakuum (50°C; 20mm Hg) führte zu einem rohen Gummi, der durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (30:70) erfolgte. Dabei erhielt man 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-formylmethylencyclohexan als einen orangefarbenen Gummi (3,17g;

NMR (CDCi₃): 0,78-1,02 (c, 1 H); 1,56-1,94 (c, 4H), 2,44-2,62 (m, 1 H), 2,64 (s, 3H), 5!,36-3,C6 (m,1 H), 3,12-3,34 (m, 1 H), 5,70-5,78 (d, 1 H), 7,24-7,36 (m, 1 H), 7,62-7,70 (m, 1 H), 8,50-8,64 (m, 2H), 10,08-10,14 (d, iH).

gefunden: C 61,60; H 6,09; N 5,00%

berechnetfürC,₆H,₇NOS₂: C61.82; Η5,ε8; N4,81%

Referenzbeispiel 16

Eine Lösung von Dieihylcyanmethylphosphonat (18,2g; 0,1 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (200ml) bei 2ü°C wurde mit Natri'TT-iiydrid (4,5g einer 60%igen Öldispersion) behandelt. Nach 30 Minuten bei 25⁰C wurde das Gemisch behandelt mit 2-(Pyrid-3-yl)-methyldithiocarbonylcyclohexanon (24,7g; 0,93 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml). Nach 3 Stunden am Rückfluß wurde das Gemisch über 30 Minuten auf 2E⁰C abgekühlt, mit Ethylacetat (500ml) verdünnt und mit Wasser (500ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und über Magnesiumsulfat getrocknet sowie anschließend filtriert. Die Aufkonzeniriorung im Vakuum (5O⁰C; 20 mm Hg) führte zu einem rohen Öl, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (25:75) erfolgte. Dabei erhielt man 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonyl-1-cyanmethylencyclohexan (7,4g; 0,026 Mol) als einen orangefarbenen Gummi.

Referenzbelspfel 17

Eine Lösung von 2-(Pyrid-3-yl)cyclohexanon (20 g; 0,11 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei -40°C wurde mit Kalium-tert.-butoxid (16,7g; 0,14 Moi) behenden. Nach IB Minuten bei -4O⁰C wurde das Gemisch mit Schwefelkohlenstoff (10ml; 0,165 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde während 30 Minuten auf 25⁰C erwärmt. Nach 30 Minuten bei 25⁰C wurde das Gemisch mit Methylicdid (10,3ml; 0,165 Mol) behandelt. Nach 12 Stunden bei 25⁰C v/urde das Gemisch mit Ethyiacetat (500ml) verdünnt, gefolgt von Wasser (500 ml). Die organische Phase wurde entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Aufkonzentrierung im Vakuum (5O⁰C; 20 mm Hg) ergab ein rohes Öl, das durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (30:70) erfolgte. Dabei erhielt man 2-(Pyrid-3-yl)-2-methyldithiocarbonylcyclohexanon (24,7g; 0,09 Mol) als einen orangefarbenen Feststoff.

Referenzbeispiel 18

Eine Lösung von 2-Methyldithiocarbony!-2-(pyrid-3-yl)-1-formylmethylencyclohexan (300mg) wurde in Toluen (10ml) gelöst und am Rückfluß mit 0-;4-Fluoibenzyl)hydroxylamin-Hydrochiorid (180mg) 3 Stunden lang erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das

Gemisch abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert zu einem braunen Öl. Das Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat (3:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Dabei erhielt man (±)-2-Methyldithiocarbonyl-2-(pyrid-S-yO-i-formylmethylencyclohexan-syn/antM-fluorbenzyloxim (200mg).

NMR (CDCI₃): 1,4-2,0 (m, 4 H), 2,2-2,6 (m, 3 H), 2,6 (d, 3 H), 3,1 (m, 1 H), 5,0 (d, 2 H), 5,8 und 6,4 (d, 1 H), 7,0-7,2 (m, 2 H), 7,2-7,4 (m, 3 H), 7,6 (m, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,5 (br s, 2 H).

Referenzbeispiel 19

Eine Lösung von 2-Methyldithiocarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-1-formylmethylencyclohexan (220mg) wurde am Rückfluß in trockenem Toluen (5ml) und trockenem Pyridin (5ml) mit 2,3-Dihydroxypropyloxyamin-Hydrochlorid (112mg) für 3 Stunden erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Eindampfen erhielt man ein braunes Öl, das durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol (95:5) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Auf diese Weise gelangte man zu (IJ^-Methyldithiocarbonyl^-lpyrid-S-yD-i-formylmethylencyclohexan-syn/anti^.S-dihydroxypropyloximlBOmg).

NMR (CDCI₃): 1,4-2,6 (m, 7 H), 2,6 (d, 3 H), 3,2 'J₁ 1 H), 3,6 (dd, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 4,1 (m, 2 H), 5,7 (d,1 H), 7,3 (q, 1 H), 7,6 (brs,1H),8,2(d,1H),8,5(q,1H).

Referenzbelsple! 2*>

Eine Lösung von (±)-N-Methyl-2 oxo-i-ipyrid-S-ylJcyclohexancarbothioamid (10g; 0,04 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) wurde unter Argonatatmosph "rn gerührt und portionsweise mit Natriumhydrid (1,8g als 60%ige Dispersion in Öl) versetzt.

Im Anschluß uaran wurde die Lösung tropfenweise zu einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether (4? ml; 0,14 Mol) hinzugegeben, und zwar unter Rühren und unter Argon bei Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 1O⁰C. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 15% (Masse/Vol.) wäßriger Ammoniumchloridlösung (100ml) behandelt. Das Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Dabei erhielt man einen rohen Gummi, und nach Schnellchromatographie über Silicagel unter Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat/Isopropanol (5:4:1) erhielt man (tJ^-Hydroxy^.N-dimethyM-lpyrid-S-yUcyclohexancarbothioamid (2,5g) als einen farblosen Gummi.

NMR (CDCI₃): 1,38-1,8 (m, 5H), 2,14-2,66 (m, 3 H), 3,05-3,11 (d, 3H), 3,45-3,62 (br s, 1 H), 7,17-7,28 (m, 1 H), 8,08-8,18 (m, 1 H), 8,37-8,43 (m, 1 H), 8,94-9,12 (brs, 1 H), 9,22-9,3 (m, 1 H).

Referenzbeispiel 21

Ein Gemisch von 2-Formylmethyl-1 -((N-methylimino)-(4-methoxybenzylthio)methyl)-1 -(pyrid-3-yDcyclohexan (1g; 2,52 rnMol) und Aluminiumisopropoxid (1,03g; 5,04 mMol) in trockenem Isopropanol (50ml) wurden unter Rückfluß unter einer Mclntyre-Haube unter Argon fünf Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan (50ml) und Rochellesalzlösung (20ml) behandelt. Die Schichten wurden filtriert und getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein cremiger Feststoff anfiel. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 2(2-Hydroxyethyl)-1-((N-methylimino)-(4-methoxybenzylthio)-methyl)-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan (0,5g) als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 145-146°C.

NMR (CDCI₃): 1,0 (m, 1 H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 3H), 1,7-1,8 (br, 1 H), 1,9 (dt, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,7 (d, 1 H), 2,85 (br d, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,6 (s, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,75 (s, 3H), 6,7 (m, 3H), 7,25 (m, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 8,5 (dd, 1 H), 8,65

gefunden: C69,0; H7,6; N6,9; S8,1% .

berechnet für C₂₃H₃₀N₂O₂S: C 69,3; H 7,6; N 7,0; S 8,0%.

Referenzbelsplel 22

Eine Lösung von Diisohutylaluminiumhydrid (10,2 ml einer 1 M-Lösung in Oichlormethan, 10,2 mMol) wurde tropfenweise unter Argon zu einer gerührten Lösung von 2-Cyanmethyl-1 -((N-methylimino)(4- nethoxybenzylthio)methyl)-1 -(pyrid-3-yl)cyclohexan (2g; 5,1 mMol) in trockenem Dichlormethan (60ml) bei -20°C gegeben. Ni :h Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde bei -2O⁰C gerührt, und anschließend ließ man es langsam über einen Zeitraum von 3 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde im Anschluß daran mit Rochellesalzlösung behandelt, filtriert, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (50ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein goldfarbenes Öl anfiel. Das Öl wurde durch Schnellchromatographie über Silicagel gereinigt unter Eluierung mit Ethylacetat. Auf diese Weise erhielt man 2-Formylmethyl-1-((N-methyl)(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan(1g).

NMR (CDCI₃): 1,2 (dt, 1 H), 1,4 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,7 (m, 2 H), 1,75 (dt, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 2,8 (br d, 1 H), 3,15 (d, 1 H), 3,6 (br S, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (d, 1 H), 3,75 (s, 3H), 6,7 (q, 4H), 7,25 (q, 1 H), 7,6 (dt, 1 H), 8,5 (dd, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 9,2 (s, 1 H).

Referenzbeispiel 23

Zu einer gerührten Suspension von (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-mothyl-1 -(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid (1 g; 3,7 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) bei Zimmertemperatur wurde portionsweise Kalium-t-butoxid (405mg; 3,7 mMol) gegeben. Nach dem Rühren über 20 Minuten wurde die erhaltene klare Lösung auf -20°C abgekühlt und mit 4-Methoxybenzylchlorid (0,5ml) (3,7 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde weitere 10 Minuten bei -2O⁰C gerührt, und dann ließ man sie sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde anschließend zwei Stunden gerührt und dann mit Wasser behandelt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (20ml) behandelt und mit Ethylacetat (2x 3CmI) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um zu einem gelben Öl zu gelangen. Das Öl wurde durch Schnellchromatographie über Silicjgel unter Eluierung mit Ethylacetat gereinigt. Dabei erhielt man (±)-trans-2Cyanmethyl-1-((N-methylimino)(S-methoxybenzylthiolmethylM-lpyrid-S-yllcyclohexan (1 g).

NMR (CDCI₃): 1,2 (tt, 1 H), 1,4 (m, 1 H), 1,6 (br d, 1 H), 1,8 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,8 (d, 1 H), 3,15 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 6,7 (m, 4H), 7,3 (q, 1 H), 7,6 (dt, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,6 (d, 1 H).

Referenzbeispiel 24

Eine Lösung von 2-(2-Hydroxyethyl)-1-((N-methylimino)(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyrid-3-yl)cyclohexan (400mg) in Dichlormethan (10ml) bei O⁰C wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (147mg) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde tropfenweise mit Acetylchlorid (0,085ml) behandelt und im Anschluß daran ließ man es sich über eine Stunde unter Rühren auf 25"C erwärmen. Das Gemisch wurde gerührt, und zwar eine weitere Stunde bei 25°C und dann mit Dichlormethan (50ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft im Vakuum, wobei man ein Öl erhielt.

Das Öl wurde einer Schnellchromatographie über Silicagel unterworfen unter Eluierung mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (3:2 Vol./Vol.). Dabei erhielt man 2-(2-Acetoxyethyl)-1-((N-methylimino)(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexan (60mg) in Form eines farblosen Gummis.

NMR (CDCI₃): Diagnostische Signale 1,98 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

Referenzbeispiel 25

Es w irde in üblicher Weise wie im Referenzbeispiel 24 beschrieben gearbeitet, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid anstei "> von Acetylchlorid. Dabei erhielt man 2-(2-Benzoyloxyethyl)-1-((N-methylimino)(4-methoxybenzylthio)methyl)-1-(pyrid-3-yl)cyciohexan.

NMR (CDCI₃): Diagnostische Signale 3,64 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,4-7,46 (m, 2H)₁7,52-7,58 (m, 1 H), 7,95-7,99 (m, 1 H).

Zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gehören auch Zusammensetzungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bestehen in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Überzug. In der klinischen Praxis können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung rektal verabreicht werden, sie werden jedoch vorzugsweise parenteral, erforderlichenfalls durch Inhalation oder insbesondere oral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung gehören komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulen. In derartigen festen Zusammensetzungen liegt eine oder liegen mehrere aktive Verbindung(en) im Gemisch mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Saccharose oder Lactose vor.

Die Zusammensetzungen können auch, wie es normalerweise üblich ist, zusätzliche Substanzen enthalten, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, wie z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat.

Zu flüssigen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung gehören pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, wobei als inerte Verdünnungsmittel üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete Stoffe eingesetzt werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen solche Begleitstoffe enthalten wie Benetzungs- und Suspensierungsmittel, sowie Süßungs-, Geschmacks-, Geruchs- und Konservierungsmittel. Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Substanz(en) enthalten, mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exclplenten.

Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung gehören sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendierungmedien sind Propyienglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Die Zusammensetzungen können auch Beglei'stoffe enthalten, wie Stabilisierungsstoffe, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Filter, das Bakterien zurückhält, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch hergestellt werden in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser gelöst werden können oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der eigentlichen Verwendung.

Inhalationszusammensetzungen können sterile wäßrige Lösungen sein, die dann versprüht werden, oder es können trockene Pulver sein, die in Übereinstimmung mit bekannten Methoden formuliert werden.

Zu festen Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung gehören Suppositorien, die ebenfalls in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.

Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann schwanken. Er sollte in seinem Anteil so bemessen sein, daß eine geeignete Dosierung erreicht werden kann. Es ist offensichtlich, daß verschiedene einheitliche Dosierungsformen etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden können. Die eingesetzte Dosis wird vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Weg der Verabreichung, der Dauer der Behandlung und den speziellen Bedingungen des Patienten ab.

Bei Erwachsenen liegt die Dosis im allgemeinen von 0,001 bis 50mg/kg Körpermasse pro Tag bei oraler Verabreichung. Bei Inhalierung, entweder durch eine vernebelte Lösung oder als formuliertes trockenes Pulver, beträgt die bevorzugte tägliche Dosis 0,001 bis 5mg/kg Körpermasse.

Die Verbindungen können auch topisch für die Inhibierung von Kopfhaarverlust und männlicher Kahlköpfigkeit eingesetzt werden. Dabei liegt die bevorzugte tägliche Dosis zwischen 0,1 und 10mg/kg Korpermasse, wobei die Anwendung beispielsweise im 5-ml-Portionen erfolgt, zwei- bis dreimal pro Tag.

Das folgende Beispiel erläutert eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.

Zusammensetzungsbeispiel Gelatinekapseln der Größe 2 enthielten jeweils:

(±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yD-

cyclohexancarbothioamid (aktiver Bestandteil) 20 mg

Lactose 100 mg

Stärke 60 mg

Dextrin 40 mg

Magnesiumsteaiat 1 mg Die Herstellung erfolgte nach der gängigen Verfahrenswelse. Es wurden ähnliche Kapseln hergestellt, jedoch dabei der aktive Bestandteil ersetzt durch (±)-trans-2-Cyanmethyl-N-methyl-1-

(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Thioformamid-Derivates der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt),
worin

R eine Alkylgruppe darstellt;
A hat die Bedeutung

(1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom oder Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Carbomoyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl, und die weiterhin substituiert sein kann durch Halogenatom(e),Alkylgruppe(n),arylhaltigeGruppe(n) mit sechs bis 12 Kohlensto'fatomen, oder Substituenten, die daran einen kondensierten Ring bilden; oder

(2) eine heteroaromatische Gruppe, die 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, ausgewählt unter Pyrid-3-yl, Chinolin-3-yl, lsochinolin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-3-yl, lndol-3-yl, und Thiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom; R¹ ist Wasserstoff, Alkyl, Cyan, Carboxy, Formyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl; oder eine Gruppe der Formel -(CH₂J_nOR², -(CH₂)_nSR², -(CH₂)_nN(R²)₂, -CH=CHR³, -CH=NOR⁴, CONHR⁵ oder -COR⁶;

R² ist, wobei jedes gleich oder verschieden sein kann, wenn es an Stickstoff substituiert ist; Waserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aryl, Aryl(CH₂)_n- oder ArylCO-; oder die beiden R²-Gruppen bilden, wenn sie an Stickstoff angelagert sind, eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen; R³ ist Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, Cyan, Aryl, ArylCO-, Aryl(CH₂)_n- oder Aryl(CH₂)_nCO-; oder eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert ist;

R⁴ ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aryl(CH2)_n-; oder eine Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt unter Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenylgruppen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Amino- und Carbamoylgruppen, die Ν,Ν-disubstituiert sind durch eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen;

R⁶ ist Alkyl, Aryl, oder Aryl(CH₂)_n-; oder ein Aminosäurerest, worin das Stickstoffatom der -CONHR⁶-Gruppe aus einem Aminstickstoffatom der Aminosäure herrührt; R⁸ ist Alkyl, Aryl oder Aryl(CH₂)_n-, worin Aryl sein kann: ein carbocyclische oder heterocyclisches, monocyclisches oder polycyclisches, aromatisches Ringsystem, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl und Carboxyalkyl, sowie Amino- und Carbamoylgruppen, die Ν,Ν-disubstituiert sind durch eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen;

Y ist eine Ethylen- oder Methylengruppe ode; eine Direktbindung; die durch dargestellte

Bindung ist eine Einfach- oder eine Doppelbindung oder, wenn R¹ eine Formylgruppe darstellt, ist eine Doppelbindung; und

η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6;

wobei Alkylgruppen und Teile, einschließlich solcher in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen, geradkettig oder verzweigt sind, wenn nichst anderes angegeben ist, ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten; sowie Stereoisomere und Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß

(A) wennR¹CyanoderAlkoxycarbonylistund eine Doppelbindung darstellt, eine Verbindung

der Formel (II) (siehe Formelblatt), worin A, Y und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Phosphonat der Formel (III)

(R⁷O)₂P(O)CH₂R¹' (III)

umsetzt, worin R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R¹ Cyan oder Alkoxycarbonyl darstellt;

(B) wenn R¹ eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe ist oder eine Gruppe der Formel -(CH₂J_nOR², -(CH₂J_nSR² oder -CH=NOR⁴ wie weiter oben definiert, oder -CH=CHR³', worin R³' Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Cyan, Aryl, ArylCO oder Aryl (CH₂)_nCO- ist; oder eine Alkylgruppe, substituiert durch

eine Alkoxygruppe, und stellt eine Doppelbildung dar, eine Verbindung der Formel (XIV)

(siehe Formelblatt), worin A und Y die oben genannte Bedeutung haben, R¹" ist Cyan oder Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -(CH^)_nOR²,-(CH₂)_nSR² oder-CH=NOR⁴ mit der oben genannten Bedeutung, oder -CH=CHR³', worin R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Cyan, Aryl, ArylCO oder Aryl(CH₂)_nCO ist; oder eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Alkoxygruppe, und R⁹ ist eine C^GrAlkylgruppe, mit einem Alkylamin der Formel (XV)

R-NH₂ (XV)

umsetzt, worin R die oben genannte Bedeutung aufweist;

(C) wenn R¹' eine Gruppe der Formel -CH=CHR³" i. t, worin R³" Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aryl(CH₂)_n-, Alkanoyl, ArylCO oder Aryl(CH₂)„CO ist, oder durch Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl, eine Verbindung der Formel (I), worin A, R und Y die oben genannte Bedeutung haben und R¹ Formyl ist oder eine Verbindung der Formel (XXXIV) (siehe Formelblatt), worin R¹¹ eine p-Methoxybenzylgruppe ist und die anderen Symbole die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Phosphoran der Formel (XXÜI)

R³"-CH=PPh₃ (XXXII)

umsetzt, worin Ph Phenyl ist und R³" die oben genannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R³ durch Hydroxy substituiertes Alkyl darstellt, die Hydroxygruppe geschützt wird und am Ende wieder entschützt wird;

(D) wenn R¹ eine Gruppe der Formel COR⁶ ist, worin R⁶ die oben genannte Bedeutung hat, ein Säurechlorid der Formel (XXV) (siehe Formelblatt), worin A, R und Y die oben genannte Bedeutung Snben, mit einer Organocadmiumverbindung der Formel (XXVII)

Cd(R⁶J₂ (XXVII)

umgesetzt wird, worin R⁶ die oben genannte Bedeutung hat;

(E) wenn R¹ Alkyl Lsi, eins Verbindung der Formel (I), worin R¹ Formyl ist oder eine Gruppe COR⁶ oder (XXXIV), mit Hydrazin und einer anorganischen Base umsetzt;

(F) wenn R¹ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m-L darstellt, worin L die Bedeutung -OR², SR² oder -N(R²)₂ hat, m ist eine g anze Zahl von 2 bis 6 und R² hat die oben genannte Bedeutung, unter Verwendung von Hydrazin und einer starken Base ein Keton der Formel (XXIX) (siehe Formelblatt), reduziert, worin die verschieden Symbole die bereits genannte Bedeutung haben;

(G) wenn R¹ eine Gruppe der Formel -CH₂SH ist, ein Thiolacetatester der Formel (XXXII) (siehe Formelblatt), worin die verschiedenen Symbole die bereits genannte Bedeutung haben, hydrolysiert;

(H) wenn R¹ eine Gruppe der Formel -CH₂S-Alkyl, -CH₂S(CH₂)_n-Aryl, -CH₂O-Alkyl, oder -CH₂O-(CH₂)_n-Aryl darstellt, den entsprechenden Alkohol oder das entsprechende Thiol mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid umsetzt;

(I) wenn R¹ eine Gruppe der Formel -(CH₂J_nOR² oder-(CH₂)_nSR₂ ist, worin R² Alkanoyl oder ArylCO-ist, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R² Wasserstoff ist, gegebenenfalls mit der Thioamidgruppe geschützt, mit einem Acyl- oder Aroylhalogenid umsetzt;

(J) wenn R¹ Wasserstoff ist und ist eine Doppelbindung, ein Alkohol der Formel (XXXIII)

(siehe Formelblatt), worin die verschiedenen Symbole die oben genannte Bedeutung haben, dehydriert;

(K) wenn R¹ eine Gruppe der Formel -CH=NOR⁴ ist, oine Verbindung der Formel (I), worin R¹ Formyl ist oder die Formel (XXXIV) (siehe Formelblatt), mit einem Säureadditionssalz eines gegebenenfalls O-substituierten Hydroxylamine der Formel (XXII)

NH₂OR⁴ (XXII)

umsetzt, wobei R⁴ die oben genannte Bedeutung hat, die Thioamidgruppe -CSNHR in der geschützten Form vor der Reaktion vorliegt und im Anschluß daran wieder abgespalten wird;

(L) wenn R³ Cyan ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ Formyl ist, oder der Formel (XXXIV) mit einer Verbindung der Formel (IHA)

(R⁷O)-POCH₂CN (IIIA)

umsetzt, worin R⁷ die oben genannte Bedeutung aufweist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Thioformamidderivat der allgemeinen Formel (I) oder (XXXIV) in ein anderes Thioformamid der Formel (I) oder in ein anderes Salz davon mit Hilfe bekannter Verfahren umgewandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Methylengruppe ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich eins ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A Pyrid-3-yl oder Chinolin-3-yl ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

(a) R¹ ist Wasserstoff oder eine Cyan-, Carboxy-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe; oder eine Gruppe der Formel-(CH₂J_nOR²,-(CHa)_nSR²,-(CH₂)_nN(R²)₂,-CH=CH³ oder-CH=NOR⁴;

(b) R² ist Wasserstoff oder ein Alkanoyl-, Aryl- oder ArylCO-Gruppe;

(c) R³ stellt eine Arylgruppe dar;

(d) R⁴ ist eine Aryl- oder Arylalkylgruppe; oder eine Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist;

(e) „Aryl" ist eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Wasserstoff, Hydroxy und Nitro.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

(a) R¹ ist Wasserstoff, Cyan, Carboxy, Formyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Hydroxymethyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxylmethylgruppe, eine Phenylthiomethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylvinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxyiminomethylgruppe, eine Benzyloxyiminomethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminomethylgruppe oder eine Aminomethyl-, Benzyloxymethyl- oder Acetoxymethylgruppe;

(b) R² ist Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituiert*/ Phenylgruppe oder eine Benzoyl- oder Acetylgruppe;

(c) R³ stellt eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe dar;

(d) R⁴ ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylmethylgruppe.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellt:

(l^-Formylmethylen-N-methyl-i-ipyrid-S-yOcyclohexancarbothioamid, (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-Cyanmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-(2-Hydroxy-ethyliden)-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)-cyclohexancarbothioamid, (±)-trans/cis-2-Ethoxycarbonylmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-trans-2-Ethoxycarbonvlmethylen-N-methyl-1-(chinolin-3-yl)-cyclohexancarbothioamid, (±)-2-(2-Hydroxyethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-Carboxymethylen-N-methyl)-1-(chinolin-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-(2-Phenoxyethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-(2-(4-Hydroxyphenoxy)ethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid, (±)-2-(2-(4-Nitrophenoxy)ethyliden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid, (±)-2-(2-Phenylthioetb»'liden)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-((4-Fluorstyryl)methyien)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-2-Formylmethylen-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid-syn/anti-2-fluorbenzyloxim,

(t^-Formylmethylen-N-methyl-Hpyrid-S-yOcyclohexancarbothioamid-syn/anti^.S-dihydroxypropyloxim,

(IJ^-Methylen-N-methyl-Hpyrid-S-yOcyclohexancarbothioamid, (iMrans^-Cyanmethyl-N-methyl-Hchinolin-S-yOcyclohexancarbothioamid, (IJ-trans^-CYanmethyl-N-methyl-i-ipyrid-S-yDcyclohexancarbothioamid, (±)-trans-2-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-trons-2-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, (±)-trans-2-Methoxycarbonylmethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid, (D-trans^-Formylmethyl-N-methyl-i-ipyrid-a-yDcyclohexancarbothioamid-syn/anti-benzyloxim, (±)-trans-2-Benzoyloxyethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-y!)cyc!ohex3r!carboth!oamid. oder (±)-trans-2-Acetoxyethyl-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)cyclohexancarbothioamid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.