DD297956A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS-DIHYDRONOPOL - Google Patents
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Abstract
Description
worin R1 obige Bedeutung besitzt, und aus den Verbindungen der Formel I a gewünschtenfalls die COR1-Gruppe abspaltet.wherein R 1 has the above meaning, and if desired, the compounds of the formula I a splits off the COR 1 group.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die COR1-Gruppe Acetyl ist.2. The method according to claim 1, characterized in that the COR 1 group is acetyl.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei Temperaturen zwischen 15 und 50°C, vorzugsweise 18 und 25°C, durchgeführt wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the hydrogenation at temperatures between 15 and 50 ° C, preferably 18 and 25 ° C, is performed.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Dihydronopol {= 2-((1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1 )hept-2-yl)-äthanol) und dessen, niederen Carbonsäure- oder Benzoesäureestern. Dihydronopol ist ein 2-(6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1lhept-2-yl)-äthanol der Formel AThe present invention relates to a process for preparing cis-dihydronopol {= 2 - ((1S, 2S, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl) -ethanol) and its lower carboxylic acid or benzoic acid esters. Dihydronopol is a 2- (6,6-dimethylbicyclo [3.1.1lhept-2-yl) ethanol of the formula A
(s. Formel A)(see formula A)
Die Formel A enthält in den Positionen 1,2 und 5 des Ring-Gerüstes chirale Zentren, welche ioweils R- oder S-konfiguriert sein können, so daß die Substanzen in mehreren stereoisomeren Formen auftreten können. Das Dihydronopol leitet sich von dem natürlichen Terpen(-)-ß-Pinen(= (1S,5S)-6,6-Diemthyl-2-methylenbicyclo[3.1.1.]heptan) der Formel BFormula A contains chiral centers at positions 1,2 and 5 of the ring backbone, which may be R- or S-configured, respectively, so that the substances may exist in several stereoisomeric forms. The dihydronopol derives from the natural terpene (-) - β-pinene (= (1S, 5S) -6,6-dimethyl-2-methylenebicyclo [3.1.1.] Heptane) of the formula B
(s. Formel B)(see formula B)
ab, in welchem die chiralen Zentren in 1- und 5-Position S-konfiguriert sind. Dementsprechend besitzen auch im Dihydronopol die Zentren in 1 - und 5-Position S-Konfiguration, während das Zentrum in 2-Position S- oder R-Konfiguration besitzen kann. So ist der Substituent in 2-Steliung im cis-Dihydronopol cis-ständig zur Dimethylmethyleribrücke und im trans-Dihydronopol dazu trans-ständig.in which the chiral centers in the 1- and 5-position are S-configured. Accordingly, also in the dihydronopol, the centers in the 1- and 5-position have an S configuration, while the center in the 2-position may have an S or R configuration. Thus, the substituent in the 2-position in the cis-dihydronopol is cis-continuous to the dimethylmethylerib gap and trans-dihydronopol to it trans-constantly.
Dihydronopol ist aus dem französischen Patent Nr. 2097031 bekannt als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Substanzen. Beispielsweise stellt das Dihydronopol ein Zwischenprodukt dar für die Herstellung des als Spasmolytikum im Handel befindlichen Pinaveriumbromids (Handelsname Dicetel" = N(2 Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-{2-[2-((1S,5S)-6,6-dimethylbicyclo|3.1.1 ]hept-2-yl)-äthoxy]-äthyl)-morpholiniumbromid). Zur Herstellung des Pinaveriumbromids wird das Dihydronopol zunächst nach der in dem französischen Patent Nr. 2097031 angegebenen Methode mit Morholinoäthylchlorid umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt weiter nach der in dem französischen Patent Nr. 2097032 bzw. den- deutschen Patent Nr. 2137988 beschriebenen Metr ode mit 2-Brom-4,S-dimethoxybenzylbromid umgesetzt.Dihydronopol is known from French Patent No. 2097031 as an intermediate for the production of pharmacologically active substances. For example, the dihydronopol is an intermediate for the preparation of the spasmolytic commercially available pinaverium bromide (trade name dicetel "= N (2-bromo-4,5-dimethoxybenzyl) -N- {2- [2 - ((1S, 5S) -6 , 6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl) ethoxy] ethyl) morpholinium bromide.) To prepare the pinaverium bromide, the dihydronopol is first reacted with morholinoethyl chloride according to the method described in French Patent No. 2097031, and the resulting Reaction product further reacted according to the Metr ode described in the French Patent No. 2097032 or the German Patent No. 2137988 with 2-bromo-4, S-dimethoxybenzyl bromide.
Gemäß dem französischen Patent Nr. 2079031 wird das Dihydronopol aus dem a>js (-)-ß-Pinen erhältlichen und z. B. aus J. Am. Chem. Soc. 68 (1946), Seiten 638, bekannte Terponalkohol (-)-Nopol (= 2-((iii,FS)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1|hept-2-en-2-yl)-äthanol) der Formel IIIAccording to French Patent No. 2079031, the dihydronopol is obtainable from the α (-) - β-pinene obtainable and e.g. From J. Am. Chem. Soc. 68 (1946), pages 638, known terpon alcohol (-) - nopol (= 2 - ((iii, FS) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) ethanol) of Formula III
(s. Formel III)(see formula III)
durch Hydrierung der Doppelbindung erhalten. Diese Hydrierung wird bei Temperaturen von 80-100°C in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators (= Adamskatalysator) durchgeführt oder auch in Gegenwart von Raney Nickel oder Urushibara-Nickel.obtained by hydrogenation of the double bond. This hydrogenation is carried out at temperatures of 80-100 ° C in the presence of a platinum oxide catalyst (= Adamcatalyst) or in the presence of Raney nickel or urushibara nickel.
Gewünschtenfalls kann ein Lösungsmittel, beispielsweise Alkohol verwendet werden.If desired, a solvent such as alcohol may be used.
Bei der Hydrierung des (-)-Nopols zu Dihydronopol nach der in dem französischen Patent beschriebenen Methode entsteht ein Stereoisomerengemisch, welches neben einem Hauptanteil an cis-Verbindung auch einen deutlichen Anteil trans-Verbindung enthält. Beim weiteren Umsetzen des Dihydronopols zu pharmakologisch aktiven Verbindungen bleibt die Konfiguration am Ringgerüst erhalten, so daß auch die pharmakologisch aktiven Endprodukte Stereoisomerengemische darstellen. Sofern stereoisomerenreine Verbindungen gewünscht werden, müssen diese aus den Gemischen durch an sich bekannte aufwendige und verlustreiche Trennverfahren zunächst angereichert und schließlich isoliert werden.In the hydrogenation of the (-) - nopols to Dihydronopol according to the method described in the French patent results in a stereoisomeric mixture, which also contains a significant proportion of trans compound in addition to a major proportion of cis compound. Upon further reaction of the dihydronopole to pharmacologically active compounds, the configuration at the ring skeleton is maintained, so that the pharmacologically active end products also represent stereoisomer mixtures. If stereoisomerically pure compounds are desired, they must first be enriched and finally isolated from the mixtures by complicated and lossy separation processes known per se.
In der Arzneimittelherstellung wird generell die Verwendung von möglichst reinen und auch sterisch einheitlichen Wirkstoffen angestrebt.In the production of drugs, the aim is generally to use substances that are as pure as possible and also sterically uniform.
Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, oin verbessertes Verfahren zur diastereoselektiven Herstellung von cis-Dihydronopol und dessen Estern zu entwickeln.It is therefore an object of the present invention to develop an improved process for the diastereoselective preparation of cis-dihydronopol and its esters.
Es wurde ein Verfahren gefunden, mit welchem cis-Dihydronopol in guten Ausbeuten und mit hoher Diastereoselektivität erhalten werden kann.A process has been found with which cis-dihydronopol can be obtained in good yields and with high diastereoselectivity.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-((1 S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1 )hept-2-yl)-äthanolderivaten der allgemeinen Formel IThe invention therefore provides a process for preparing 2 - ((1S, 2S, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl) -ethanol derivatives of the general formula I
(s. Formel I)(see formula I)
worin der Substituent in 2-Stellung cis-ständig zur Dimethylmethylenbrücke ist und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe COR1, worin R1 niederes Alkyl oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester der allgemeinen Formel Ilwherein the substituent in the 2-position is cis-continuous to the dimethylmethylene bridge and R is hydrogen or an acyl group COR 1 , wherein R 1 is lower alkyl or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy-substituted phenyl, characterized in that esters of general formula II
(s. Formel II)(see formula II)
worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Wasserstoff in Gegenwart eines festen Platin- oder Platinoxidkatalysators oder Ruthenium/Kohle-Katalysators hydriert zu Verbindungen der allgemeinen Formel I awherein R 1 has the above meaning hydrogenated with hydrogen in the presence of a solid platinum or platinum oxide catalyst or ruthenium / carbon catalyst to give compounds of general formula I a
(s. Formella)(see Formella)
worin R1 obige Bedeutung besitzt, und aus den Verbindungen der Formel la gewünschtenfalls die COR'-Gruppe abspaltet. Sofern der Substituent R der Verbindungen der Formel I niedere Alkylgruppen enthält, können diese geradkettig oder verzweigt ; -.·:η und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Für das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere der Einsatz von niederen Carbonsäureester)-) der Formel II, beispielsweise ein Acetat oder Propionat, vorzugsweise das Acetat.wherein R 1 has the above meaning, and from the compounds of formula Ia, if desired, the COR 'cleaved off. If the substituent R of the compounds of the formula I contains lower alkyl groups, these may be straight-chain or branched; -.: Η and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms. For the process according to the invention, the use of lower carboxylic acid ester (II) -) of the formula II, for example an acetate or propionate, preferably the acetate, is particularly suitable.
Das erfindungsgemäße Verfahren !.teilt eine heterogene Hydrierung in Gegenwart eines festen Platin- oder Platinoxidkatalysators oder Ruthenium/Kohle-Katalysators dar. Als Katalysator kann zum Beispiel handelsübliches Platinoxid verwendet werden, welches einen Platingehalt von 79-85% besitzt und beispielsweise unter der Bezeichnung „Adamskatalysator" bekannt ist. Als Platinkatalysatoren können Trägerkatalysatoren, welche Platin auf einem organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, oder Platinschwarz eingesetzt werden. Als Trägermaterialien für die Trägerkatalysatoren kommen an sich zur Herstellung von Katalysatorträgern bekannte Materialien in Betracht. So eignen sich beispielsweise Aktivkohle oder auch keramische Materialien, beispielsweise Aluminiumoxide, Siliziumoxide und Alumosilikate. Der Platingehalt solcher Trägerkatalysatoren kann zwischen 1 und 10, insbesondere 4 bis 6Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, betragen. Als günstig erweisen sich zum Beispiel Platin/Kohle-Katalysatoren mit einem Platingehalt von 3 bis 7 Gew.-%. Geeignet sind auch Trägerkatalysatoren, welche Ruthenium auf einem Kohleträger enthalten. Als günstig erweisen sich z. B. Ruthenium/Kohle-Katalysatoren mit einem Rutheniumgehalt von 1-10, vorzugsweise 3-7, Gew.-%. Die zu verwendende Katalysatormenge kann je nach Art des eingesetzten Katalysators und nach angewendetem Wasserstoffdruck und der Reaktionszeit variieren. Beim Arbeiten mit einem Wasserstoffdruck von ca. 80bar können im allgemeinen befriedigende Ausbeuten innerhalb von 3-4 Stunden bei Verwendung von Platinoxid erhalten werden mit Katalysatormengen von 1-15g Platinoxid/Mol zu hydrierender Ausgangsverbindung der Formel Il und bei Verwendung von Platin/Kohle erhalten werden mit 0,1-1 g Platinmetall/Mol Ausgangsverbindung entsprechenden Katalysatormengen. Bei Verwendung ν Ruthenium/Kohle-Katalysatoren können z.B. beim Arbeiten mit 95bar Wasserstoffdruck im allgemeinen befriedigende Ausbeuten innerhalb von 4-5 Stunden mit 0,2-1 g Ruthenium/Mol Ausgangsverbindung entsprechenden Katalysatormengen erzielt werden.The process according to the invention divides a heterogeneous hydrogenation in the presence of a solid platinum oxide or platinum oxide catalyst or ruthenium / carbon catalyst. Commercially available platinum oxide which has a platinum content of 79-85% and can be used, for example, under the name " As platinum catalysts it is possible to use supported catalysts which contain platinum on an organic or inorganic support material or platinum black.As support materials for the supported catalysts, materials known per se for the preparation of catalyst supports are suitable, for example activated carbon or else ceramic ones The platinum content of such supported catalysts can be between 1 and 10, in particular 4 to 6,% by weight, based on the total weight of the catalyst For example, platinum / carbon catalysts with a platinum content of 3 to 7 wt .-%. Also suitable are supported catalysts which contain ruthenium on a carbon support. As favorable prove z. B. ruthenium / carbon catalysts having a ruthenium content of 1-10, preferably 3-7, wt .-%. The amount of catalyst to be used may vary depending on the type of catalyst used and the hydrogen pressure applied and the reaction time. When working at a hydrogen pressure of about 80 bar, satisfactory yields can generally be obtained within 3-4 hours using platinum oxide with catalyst amounts of 1-15 g of platinum oxide / mole of starting compound of formula II to be hydrogenated and obtained using platinum / carbon with 0.1-1 g of platinum metal / mole of starting compound corresponding amounts of catalyst. When using ν ruthenium / carbon catalysts, e.g. when working with 95 bar hydrogen pressure in general satisfactory yields within 4-5 hours with 0.2-1 g ruthenium / mole starting compound corresponding amounts of catalyst can be achieved.
Die Hydrierung kann ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgen. Als organische Lösungsmittel eignen sich aliphatisch^, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Cyclohexan oder Toluol, offenkettige oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, niedere Alkylester von niederen Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäureäthylester, niedero Ketone wie Aceton oder niedere geradkettige oder yorzweigte Alkanole, beispielsweise niedere Alkohole mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthanol oder Isopropanoi. Die Hydrierung kann bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 bis lOObar durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise wird unter erhöhtem Druck beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck zwischen 3 und 95, vorzugsweise 60 und 95bar gearbeitet. Bei Verwendung von Platin- oder Platinoxidkatalysatoren kann im allgemeinen mit niedrigerem Wasserstoffdruck als bei der Verwendung von Rutheniumkatalysatoren gearbeitet werden.The hydrogenation can be carried out without addition of a further solvent or in the presence of an organic solvent. Suitable organic solvents are aliphatic ^, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane or toluene, open-chain or cyclic ethers such as tetrahydrofuran, lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as ethyl acetate, niedero ketones such as acetone or lower straight-chain or yorzweigte alkanols, for example lower Alcohols having 1 to 4, in particular 1 to 3 carbon atoms, in particular ethanol or isopropanoi. The hydrogenation can be carried out at a hydrogen pressure in the range from 1 to 100 bar. It is expedient to work under elevated pressure, for example at a hydrogen pressure of between 3 and 95, preferably 60 and 95 bar. When using platinum or platinum oxide catalysts can generally be operated with lower hydrogen pressure than in the use of ruthenium catalysts.
Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, vorzugsweise 15 und 50, insbesondere 18 und 250C, durchgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert je nach angewendetem Wasserstoffdruck, Temperatur, Katalysatortyp und Katalysatormenne. Sie kann beispielsweise zwischen 1 und 10 Stunden liegen. Im allgemeinen wird ein weitgehend vollständiger Umsatz der Ausgangsverbindung jedoch bereits nach 3 bis 7 Stunden erreicht.The hydrogenation can be at room temperature or slightly elevated temperatures, for example at temperatures between 10 and 60 ° C, preferably 15 and 50, in particular 18 and 25 0 C are performed. The reaction time varies depending on the applied hydrogen pressure, temperature, type of catalyst and catalyst slurry. For example, it can be between 1 and 10 hours. In general, however, a substantially complete conversion of the starting compound is already achieved after 3 to 7 hours.
Die Spaltung der Ester der Formel I a zu dem Alkohol kann auf an sich bekannte Weise solvolytisch erfolgen. So können die Ester der Formel I a unter zur Esterspaltung üblichen Bedingungen, z. B. durch basische Hydrolyse oder Alkoholyse gespalten werden. Beispielsweise können die Ester in Gey <.. .wart einer anorganischen oder organischen Base mit Wasser oder einem niederen Alkohol oder deren Gemischen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt werden. Als anorganische Basen eignen sich z. B. Alkalimetallhydroxide oder -carbonate oder Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate, insbesondere Kalium- oder Natriumhydroxid. Die Spaltung kann direkt an dem nach der Hydrierung und Abtrennung von Katalysator und Lösungsmittel erhaltenen Rohprodukt ohne vorherige Reinigung oder Isolierung vorgenommen werden.The cleavage of the esters of the formula Ia to the alcohol can be carried out in a manner known per se solvolytically. Thus, the esters of the formula I a under standard conditions for ester cleavage, for. B. cleaved by basic hydrolysis or alcoholysis. For example, the esters may be treated in Gey <.. .wart an inorganic or organic base with water or a lower alcohol or mixtures thereof at temperatures between room temperature and boiling temperature of the reaction mixture. As inorganic bases are z. Example, alkali metal hydroxides or carbonates or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, in particular potassium or sodium hydroxide. The cleavage can be carried out directly on the crude product obtained after the hydrogenation and separation of catalyst and solvent without prior purification or isolation.
Sofern nötig, können die nach Abtrei,,,ung von Katalysator und Lösungsmittel als Hydrierungsprodukt oder nach einer daran anschließenden Esterspaltung gewonnenen rohen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Destillation oder chromatographisch, gereinigt werden.If necessary, the crude compounds of the formula I obtained after distillation of the catalyst and solvent as the hydrogenation product or following subsequent ester cleavage can be purified in a manner known per se, for example by distillation or by chromatography.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber der bisher bekannten Herstellung von Dihydronopol den Vorteil, daß bereits bei Temperaturen im Bereich der Raumtemperatur eine schnelle vollständige Umsetzung der Ausgangsverbindungen erfolgt und die cis-Verbindungen der Formel I mit guten Ausbeuten und hoher Stereoselektivität erhalten werden. So werden im allgemeinen Gesamtausbeuten an Verbindungen der Formel I von über 90%, beispielsweise zwischen 95 und 100%, erhalten. Das erfindungsgemäß hergestellte cis-Dihydronopol enthält im allgemeinen weniger als 0,4%, häufig unter 0,2%, Verunreinigung durch trans-Dihydronopol.Compared with the production of dihydronopol known hitherto, the process according to the invention has the advantage that rapid complete reaction of the starting compounds takes place even at temperatures in the region of room temperature and the cis compounds of the formula I are obtained in good yields and high stereoselectivity. Thus, overall yields of compounds of formula I of over 90%, for example between 95 and 100%, are generally obtained. The cis-dihydronopol prepared according to the invention generally contains less than 0.4%, often less than 0.2%, of trans-dihydronopol contamination.
Die Ausgangsester der Formel Il können auf an sich bekannte Weise durch Acylierung des Alkohols der Formel III erhalten werden. Beispielsweise kann der Alkohol der Formel III unter zur Esterbildung üblichen Bedingungen mit reaktionsfähigen Säurederivaten der Formel IVThe starting esters of the formula II can be obtained in a manner known per se by acylation of the alcohol of the formula III. For example, the alcohol of formula III under usual conditions for ester formation conditions with reactive acid derivatives of the formula IV
(s. Formel IV)(see formula IV)
worin R1 obige Bedeutung besitzt, und X Halogen oder einen OCOR'-Rest, worin R1 obige Bedeutung besitzt, bedeutet, umgesetzt werden. Das Acetat der Formel I kann auch auf an sich bekannte Weise direkt ausgehend von (-)-ß-Pinen der Formel B erhalten werden, indem man dieses mit Formaldehyd in Eisessig umsetztwherein R 1 has the above meaning, and X is halogen or an OCOR 'radical, wherein R 1 has the above meaning, are reacted. The acetate of the formula I can also be obtained in a manner known per se directly from (-) - β-pinene of the formula B by reacting this with formaldehyde in glacial acetic acid
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken. The following examples are intended to illustrate the invention without, however, limiting its scope.
A) Zu einer Lösung von 100g (-)-Nopol (= 0,6MoI) und 130ml Triäthylamin (= 0,93MoI) in 600ml Dichlormethan wurden unter Eiskühlung bei einer Temperatur von 5 bis 10°C langsam 50g Acetylchlorid (= 0,64 Mol) zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch 20 Minuten bei 5 bis 10°C weitergerührt. Sodann wurde ohne Kühlung weitergerührt, bis das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in 800ml Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 100ml Dichlormethan nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Dichlormethans verblieben 130g Rohprodukt, aus welchem das (-)-Nopylacetat durch fraktionierte Destillation isoliert wurde. Es wurden 98g (-)-Nopylacetat mit einem Siedepunkt von 117 bis 119°C (10mm Hg) und einem Brechungsindex n20 0 = 1,4722 erhalten.A) To a solution of 100 g (-) - Nopol (= 0.6 mol) and 130 ml of triethylamine (= 0.93 mol) in 600 ml of dichloromethane under ice cooling at a temperature of 5 to 10 ° C slowly 50g acetyl chloride (= 0.64 Mol) added dropwise. Subsequently, the reaction mixture was stirred for a further 20 minutes at 5 to 10 ° C. The mixture was then further stirred without cooling until the reaction mixture had warmed to room temperature. For workup, the reaction mixture was stirred into 800 ml of ice water. The organic phase was separated off, the aqueous phase washed with 100 ml of dichloromethane and the combined organic phases washed neutral with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After distilling off the dichloromethane left 130 g of crude product from which the (-) - nopyl acetate was isolated by fractional distillation. There were obtained 98g (-) - Nopylacetat with a boiling point of 117 to 119 ° C (10mm Hg) and a refractive index n 20 0 = 1.4722.
B) 20g (-)-Nopylacetat wurden in 150ml Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde in einem 1-Liter-Autoklaven mit 1 g pulverförmigem Platinoxidkatalysator (= Adamskatalysator, Platingehalt 82%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Autoklaven mehrmals mit Stickstoff gespült. Anschließend wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 80bar hydriert. Nach ca. 3 Stunden war die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Wasserstoff wurde abgelassen und der Autoklav wurde mehrmals mit Stickstoff gespült. Sodann wurde die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 20,3g rohes cis-Dihydronopylacetat mit einem Siedepunkt von 126-1280C (10mm Hg) und einem Berechnungsindex n2S 0 = 1,4685 erhalten.B) 20 g (-) - Nopylacetat were dissolved in 150 ml of ethyl acetate at room temperature. The solution was mixed in a 1 liter autoclave with 1 g of powdered platinum oxide catalyst (= Adam catalyst, platinum content 82%). The reaction mixture was purged several times with nitrogen in the autoclave. It was then hydrogenated at room temperature under a hydrogen pressure of 80 bar. After about 3 hours, the hydrogen uptake was completed. The hydrogen was drained and the autoclave was purged several times with nitrogen. Then, the reaction solution was filtered from the catalyst and concentrated in a rotary evaporator. There were 20,3g crude cis-Dihydronopylacetat having a boiling point of 126-128 0 C (10mm Hg) and a refractive index n 0 = 1.4685 receive 2S.
Zur Feststellung des Reinheitsgrades und des Isomerenverhältnisses wurde das erhaltene rohe cis-Dihydronopylacetat durch Gaschromatographie (= GC) analysiert.To determine the degree of purity and the isomer ratio, the resulting crude cis-dihydronopyl acetate was analyzed by gas chromatography (= GC).
Für die gaschromatographische Untersuchung wurde ein Gaschromatograph vom Typ Sichromat mit FID (= Flammenionisationsdetector) der Fa. Siemens mit einer 30m langen Quarzkapillarsäule mit einem Innendurchmesser von 0,32 mm (= Fused-Silica-Säule, Typ WCOT column 123-1334 der Fa. J u. W Scientific) verwendet, die als stationäre Phase ein immobilisiertes Siliconmaterial (= Durabond DB 624 der Fa. J. u. W. Scientific) enthält. Als Trägergas wurde Helium mit einem Vordruck von 0,6bar und einer Durchflußgeschwindigkeit von 30cm/sec eingesetzt. Es wurde mit einer Injektionstemperatur von 2000C und einem Temperaturprogramm der Säule von 1800C bis 230°C mit einer Aufheizrate von 4°C/min und einerFor the gas chromatographic analysis, a gas chromatograph of the type Sichromat with FID (= flame ionization detector) from. Siemens with a 30m long Quarzkapillarsäule with an inner diameter of 0.32 mm (= fused silica column, type WCOT column 123-1334 of Fa. J and W Scientific), which contains as immobilized phase an immobilized silicone material (= Durabond DB 624 from J. and W. Scientific). Helium with a pre-pressure of 0.6 bar and a flow rate of 30 cm / sec was used as the carrier gas. It was with an injection temperature of 200 0 C and a temperature program of the column from 180 0 C to 230 ° C with a heating rate of 4 ° C / min and a
Detektionstemperatur von 2500C gearbeitet. Zur Analyse wurden 0,5 Mikroliter einer 1 %igen Lösung der Substanz In Methanol in den Gaschromatographen injiziert, welcher mit einem Split von 1:25 arbeitet. Die Analyse ergab folgende Werte:Detection temperature of 250 0 C worked. For analysis, 0.5 microliter of a 1% solution of the substance In methanol was injected into the gas chromatograph operating with a split of 1:25. The analysis yielded the following values:
Gesamtgehaltan Dihydronopylacetat: 98,1 %Total content of dihydronopyl acetate: 98.1%
cis/trans-Verhältnis: 99,8 zu 0,2cis / trans ratio: 99.8 to 0.2
Gehalt an unhydriertem Ausgangsprodukt: 0,3%Content of unhydrogenated starting material: 0.3%
C) 20g des unter B) erhaltenen rohen cis-Dihydronopylacetat wurden zu einer Lösung von 6,5g Kaliumhydroxid in 30ml Methanol getropft und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 150ml Äther zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 3mal mit je 75ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschwässer wurden mit 75ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers wurden 15,1 g cis-Dihydronopol als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 123 bis 125°C (10mm Hg) und einem Brechungsindex n28 D = 1,4882 erhalten.C) 20 g of the crude cis-dihydronopyl acetate obtained under B) were added dropwise to a solution of 6.5 g of potassium hydroxide in 30 ml of methanol and the reaction mixture was stirred for 2 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. Subsequently, 150 ml of ether were added to the reaction mixture and the resulting mixture was washed 3 times with 75 ml of water. The combined washings were extracted with 75 ml of ether and the combined ether phases were dried over sodium sulfate. After distilling off the ether, 15.1 g of cis-dihydronopol was obtained as a colorless oil having a boiling point of 123 to 125 ° C (10 mm Hg) and a refractive index n 28 D = 1.4882.
2,5kg (-)-Nopylacetat (hergestellt analog Beispiel 1 A) wurden in 151 Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung in einen 30-l-Autoklaven gegeben. Anschließend wurde eine Aufschlämmung von 90g pulverförmigem Platinoxidkatalysator (= Adamskatalysator) in 31 Essigsäureäthylester zugesetzt. Der Autoklav wurde mehrmals mit Stickstoff gespült. Sodann wurde Wasserstoff mit einem Wasserstoffdruck von 95bar in den Autoklaven gegeben, und es wurde bei diesem Wasserstoffdruck 135min bei einer Temperatur von 13 bis 230C hydriert. Sodann wurde der Wasserstoff abgelassen und der Autoklav mehrmals mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Autoklaven abgelassen und von dem Katalysator abfiltriert. Der Autoklav wurde mit 31 Äthylacetat nachgespült und der Katalysator ebenfalls mit dieser Spülflüssigkeit nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt. Es wurden 2,456kg rohes cis-Dihydronopylacetat (Siedepunkt 126-1280C (10mm Hg], Brechungsindex n26o = 1,4688) erhalten, welches gemäß der in Beispiel 1B beschriebenen gaschromatographischen Untersuchung die folgende Zusammensetzung besitzt:2.5 kg (-) - Nopylacetat (prepared analogously to Example 1 A) were dissolved in 151 ethyl acetate and the solution placed in a 30-liter autoclave. Subsequently, a slurry of 90 g of powdered platinum oxide catalyst (= Adam catalyst) in 31 ethyl acetate was added. The autoclave was purged several times with nitrogen. Was then added hydrogen with a hydrogen pressure of 95bar in the autoclave, and it was hydrogenated at a hydrogen pressure of this 135min at a temperature of 13 to 23 0 C. The hydrogen was then drained and the autoclave was purged several times with nitrogen. The reaction mixture was drained from the autoclave and filtered from the catalyst. The autoclave was rinsed with 31 ethyl acetate and the catalyst also washed with this rinse. The combined filtrates were concentrated. There were obtained 26 o = 1.4688) 2,456kg crude cis-Dihydronopylacetat (boiling point 126-128 0 C (10 mm Hg], refractive index n which has the procedure described in Example 1B gas chromatographic analysis, the following composition:
cis-Dihydronopylacetat 98,7%cis-dihydronopyl acetate 98.7%
trans-Dihydronopylacetat 0,2%trans-dihydronopyl acetate 0.2%
nicht umgesetztes (-)-Nopylacetat 0,1 %unreacted (-) - nopyl acetate 0.1%
cis-Dihydronopol 0,2%cis-dihydronopol 0.2%
sonstige leichtflüchtige Bestandteile 0,8%.other volatile components 0.8%.
Dies entspricht einer Gesamtausbeute an Dihydronopylacetat von 2,429kg & 96,2% mit einem cis/trans-Verhältnis von 99,8 zuThis corresponds to a total yield of dihydronopyl acetate of 2.429kg & 96.2% with a cis / trans ratio of 99.8 to
Das Produkt wurde wie in Beispiel 1C beschrieben in das cis-Dihydronopol (Siedepunkt 123-1250C [10mm Hg)) überführt.The product was prepared as described in Example 1C converted into the cis-dihydronopol (boiling point 123-125 0 C [10mm Hg)).
Herstellung von cls-DihydronopylacetatPreparation of cls-dihydronopyl acetate
150g (-)-Nopylacetat wurden in einem Autoklaven ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels mit 5g Adamskatalysator versetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach ca. 6 Stunden beendet. Nach Spülen mit Stickstoff wurde das Hydrierungsprodukt zur Aufarbeitung mitO,5l Essigsäureäthylester verdünnt und von dem Katalysator abfiltriert. Dieser wurde nochmals mit 50ml Essigsäureäthylester nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 151 g rohes cis-Dihydronopy.'acetat mit p'nem Brechungsindex n" = 1,4689 erhalten.150 g (-) - Nopylacetat were added in an autoclave without the addition of another solvent with 5g Adamskatalysator and hydrogenated as described in Example 1. The hydrogen uptake was complete after about 6 hours. After purging with nitrogen, the hydrogenation product was diluted with O, 5l ethyl acetate to work up and filtered from the catalyst. This was washed again with 50 ml of ethyl acetate. Filtrate and washing were combined and the solvent distilled off. There were obtained 151 g of crude cis-Dihydronopy.'acetat with p'nem refractive index n "= 1.4689.
GC-Analyse:GC analysis:
Gesamtgehaltan Dihydronopylacetat: 98,6%Total content of dihydronopyl acetate: 98.6%
cis/trans-Verhältnis: quantitativcis-Verbindung*cis / trans ratio: quantitative cis compound *
Gehaltan unhydriertem Ausgangsprodukt: 0,2%.Content of unhydrogenated starting material: 0.2%.
20g (-)-Nopylacetat wurden in 150ml Äthanol bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde in einem 1-l-Autoklaven mit 1 g pulverförmigem Ruthenium/Kohle-Katalysator (Rutheniumgehalt 5%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in dem Autoklaven mehrmals mit Stickstoff gespült. Anschließend wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 95bar während 7 Stunden hydriert. Sodann wurde der Wasserstoff abgelassen und der Autoklav mehrmals mit Stickstoff gespült. Die Reaktionslösung wurde vom Katalysator abfiltriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 20,3g rohes cis-Dihydronopylacetat mit einem Siedepunkt von 126-1280C (10mm Hg) und einem Brechungsindex n" = 1,4682 erhalten.20 g (-) - Nopyl acetate were dissolved in 150 ml of ethanol at room temperature. The solution was treated with 1 g of powdered ruthenium / carbon catalyst (ruthenium content 5%) in a 1 liter autoclave. The reaction mixture was purged several times with nitrogen in the autoclave. Subsequently, it was hydrogenated at room temperature under a hydrogen pressure of 95 bar for 7 hours. The hydrogen was then drained and the autoclave was purged several times with nitrogen. The reaction solution was filtered off from the catalyst and concentrated in a rotary evaporator. There were obtained 20,3g crude cis-Dihydronopylacetat having a boiling point of 126-128 0 C (10mm Hg) and a refractive index n "= 1.4682.
GC-Analyse:GC analysis:
Gesamtgehaltan Dihydronopylacetat: 98,9%Total content of dihydronopyl acetate: 98.9%
cis/trans-Verhältnis: 99,6:0,4cis / trans ratio: 99.6: 0.4
Gehalt an unhydriertem Ausgangsprodukt: 0,2%.Content of unhydrogenated starting material: 0.2%.
* quantitativ = nach der vorstehend beschriebenen GC-Analysenmethode kein trans-lsomeres nachweisbar.* quantitative = no trans-isomer detectable by the GC analysis method described above.
(-)-Nopolacetat wurde analog zu den in Baispielen 1 bis 4 beschriebenen Methoden unter den in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur hydriert. Spätestens nach 3 Stunden wurde die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und das erhaltene Hydrierungsprodukt gaschromatographisch nach der in Beispiel 1 B angegebenen Methode analysiert. In der Tabelle 1 werden außer den Reaktionsbedingungen noch der nach der Reaktionszeit von 3 Stunden erzielte Umsatz an Ausgangsprodukt sowie das cis/trans-Verhältnis in dem Endprodukt angegeben.(-) - Nopolacetat was hydrogenated analogously to the methods described in Baispielen 1 to 4 under the reaction conditions indicated in Table I below at room temperature. At the latest after 3 hours, the hydrogenation was stopped, filtered off from the catalyst, concentrated and the resulting hydrogenation product analyzed by gas chromatography according to the method given in Example 1B. In addition to the reaction conditions, Table 1 also shows the conversion of starting material obtained after the reaction time of 3 hours and the cis / trans ratio in the end product.
" quantitativ eis = kein trans-Produkt nachweisbar, d.h. trans «0,1 % " Reaktionszeit nur 2,5h *"· Reaktionszeit nur 1 h * * " Reaktionszeit 4 h, Reaktionstemperatur 50°C"quantitative ice = no trans product detectable, i.e. trans" 0.1% "reaction time only 2.5h *" · reaction time only 1 h * * "Reaction time 4 h, reaction temperature 50 ° C
A) 75g (-)-Nopol wurden analog Beispiel 1A zusammen mit 97 ml Triäthylamin in 500ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde mit 40,9g Propionsäurechlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1A beschrieben aufgearbeitet. Nach 2facher fraktionierter Destillation wurden 54,6g Nopylpropionat mit einem Siedepunkt von 136 bis 138°C (10mm Hg) erhalten.A) 75 g (-) - Nopol were dissolved analogously to Example 1A together with 97 ml of triethylamine in 500 ml of dichloromethane and the solution was reacted with 40.9 g of propionyl chloride. The reaction mixture was worked up as described in Example 1A. After 2-fold fractional distillation, 54.6 g of nopyl propionate having a boiling point of 136 to 138 ° C (10 mm Hg) were obtained.
B) 20g Nopylpropionat wurden nach der in Beispiel 1B beschriebenen Methode bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 80 bar in Gegenwart von Adamskatalysator in Äthanol hydriert. Die Hydrierung wurde nach 3 Stunden abgebrochen und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1B beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 20,5g rohes eis-Dihydronopylpropionat mit einem Brechungsindex n" = 1,4668 erhalten.B) 20 g of nopyl propionate were hydrogenated by the method described in Example 1B at room temperature and a hydrogen pressure of 80 bar in the presence of Adam catalyst in ethanol. The hydrogenation was stopped after 3 hours and the reaction mixture worked up as described in Example 1B. There were obtained 20.5 g of crude ice-Dihydronopylpropionat with a refractive index n "= 1.4668.
Das erhaltene rohe cis-Dihydronopylpropionat wurde gaschromatographisch analog der in Beispiel 1 B) beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung einer als stationäre Phase ein Polysiliconmaterial vom Typ CP-SiI 43CB (0,2 Mikron, organische Reste 50% Methyl-, 25% Cyanopropyl-, 25% Phenylgruppen) der Fa. Chrompack enthaltenden 25m langen Trennsäule mit einem Innendurchmesser von 0,32 mm (Säulentyp Fused Silica WCOT column 7745 der Fa. Chrompack), einer Injektortemperatur von 200°C, einem Temperaturprogramm der Säule von 160-220°C mit einer Aufheizrate von 3°C/min analysiert. Die Analyse ergab folgende Werte:The crude cis-dihydronopylpropionate obtained was purified by gas chromatography analogously to the method described in Example 1 B), but using as stationary phase a polysilicon material of the type CP-SiI 43CB (0.2 micron, organic residues 50% methyl, 25% cyanopropyl). , 25% phenyl groups) from Chrompack-containing 25m long separation column with an internal diameter of 0.32 mm (column type fused silica WCOT column 7745 from Chrompack), an injector temperature of 200 ° C, a temperature program of the column 160-220 ° C analyzed at a heating rate of 3 ° C / min. The analysis yielded the following values:
Gesamtgehalt an Dihydronopylpropionat 94,1 %Total content of dihydronopylpropionate 94.1%
cis/trans-Verhältnis 99,9 zu 0,1cis / trans ratio 99.9 to 0.1
Gehalt an unhydriertem Ausgangsprodukt 1,3%Content of unhydrogenated starting material 1.3%
t Das erhaltene rohe cis-Dihydronopylpropionat kann, wie in Beispiel 1C beschrieben, in das cis-Dihydronopol überführt werden.The crude cis-dihydronopylpropionate obtained can be converted into the cis-dihydronopol as described in Example 1C.
A) 49,9g (-)-Nopol wurden analog Beispiel 1A zusammen mit 65ml Triäthylamin in 350ml Dichlormethan gelöst und das Reaktionsgemisch mit 43,3g Benzoylchlorid umgesetzt.A) 49.9 g (-) - Nopol were dissolved analogously to Example 1A together with 65 ml of triethylamine in 350 ml of dichloromethane and the reaction mixture reacted with 43.3 g of benzoyl chloride.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1A aufgearbeitet. Nach fraktionierter Destillation wurden 51,1 g Nopylbenzoat mit einem Siedepunkt von 179 bis 1820C (1 mm Hg) erhalten.Subsequently, the reaction mixture was worked up analogously to Example 1A. After fractional distillation, 51.1 g Nopylbenzoat were obtained with a boiling point of 179 to 182 0 C (1 mm Hg).
B) 26g Nopylbenzoat wurden analog Beispiel 1B in 150 ml Äthanol gelöst, in Gegenwart von 1 g Adamskatalysator bei Raumtemperatur und 80 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Hydrierung wurde nach 8 Stunden abgebrochen und das Reaktionsgemisch wurde analog Beispiel 1B aufgearbeitet. Es wurden 25,4g rohes cis-Dihydronopylbenzoat mit einem Brechungsindex n" = 1,5295 erhalten. Dieses wurde analog Beispiel 6B gaschromatographisch untersucht.B) 26 g Nopylbenzoat were dissolved analogously to Example 1B in 150 ml of ethanol, hydrogenated in the presence of 1 g Adamcatalyst at room temperature and 80 bar hydrogen pressure. The hydrogenation was stopped after 8 hours and the reaction mixture was worked up analogously to Example 1B. 25.4 g of crude cis-dihydronopyl benzoate with a refractive index n "= 1.5295 were obtained, which was analyzed by gas chromatography analogously to Example 6B.
Gaschromatographische Analyse:Gas chromatographic analysis:
Gesamtgehaltan Dihydronopylbenzoat 92,4%Total content of dihydronopyl benzoate 92.4%
cis/trans-Verhältnis 99,8zi .'cis / trans ratio 99.8zi. '
Gehalt an unhydriertem Ausgangsmaterial 3,3Unhydrogenated starting material content 3.3
Das erhaltene rohe cis-Dihydronopylbenzoat kann wie in Beispiel 1C beschrieben in das cis-Dihydronopol überführt werden.The resulting crude cis-dihydronopyl benzoate can be converted into the cis-dihydronopol as described in Example 1C.
CH-CH-
-CH0-CH0-OH-CH 0 -CH 0 -OH
CH,-CH, -
CH2-CH2-ORCH 2 -CH 2 -OR
CH-CH-
•7- JJ7JS6 • 7 JJ7JS6
CH,CH,
CH2-CH2-OCOR IaCH 2 -CH 2 -OCOR Ia
CH2CH2-OCORCH 2 CH 2 -OCOR
CHCH
IIII
CH2-CH2-OHCH 2 -CH 2 -OH
IIIIII
R1-CO-X IVR 1 -CO-X IV
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