DD298351A5 - Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer carrierabhaengigen Arzneiform. Verschiedene monocyclische Peptide wie das Immunosuppressivum Ciclosporin sind bei peroraler Anwendung nur in Gegenwart von Carriersubstanzen wirksam. Die gleichzeitige, exakt dosierte Verabreichung von Wirk- und Hilfsstoffen bereitet aber Schwierigkeiten, wenn es sich bei dem Carrier um nicht kompaktierbare Substanzen handelt und der Wirkstoff nahezu wasserunloeslich ist. Die Erfindung loest das Problem durch eine Liquid-Abfuellung in Steckkapseln.{Arzneiform, carrierabhaengig; Steckkapsel; Immunosuppressiva; Ciclosporin; Carriersubstanzen; Liquid-Abfuellung; Hilfsstoffe}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verarbeitung cyclischer Peptide gemeinsam mit Carriersubstanzen zu Gelatine-Steckkapseln, die auf dem Wege der Schmelzerstarrung gefüllt werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Aufgabe der Arzneiformung ist es, einen Wirkstoff nicht nur in eine gut anwendbare, stabile und verträgliche Zubereitung zu überführen, sondern auch die Verfügbarkeit im Organismus gezielt in der therapeutisch optimalen Weise zu beeinflussen. Dies gilt vor allem für die perorale Applikation. Eine Reihe von Wirkstoffen gilt als Problemsubstanzen, weil sie aufgrund ihrer sehr geringen Wasserlöslichkeit nur sehr schwer resorbiert wird. Dazu gehören auch cyclische Peptide wie Ciclosporin. Bei Ciclosporin konnte der sehr erfolgreiche Einsatz in der Humanmedizin erst beginnen, nachdem das Problem der Arzneiformung gelöst war.
Daher befassen sich mehrere Patentschriften mit dieser Frage. Die Verfahrensansprüche sind auf den Einsatz bestimmter Hilfsstoffe gerichtet. Beschrieben wurden
- in der DD-PS142149 die Verwendung von
einem nicht-ionischen Ester eines Triglycerids mit einem Polyalkylenglycol, einem gesättigten Fettsäuretriglycerid und einem Mono-oder Diglycerid
- in der CH-PS 375 828 die Verwendung von
einem nicht-ionischen Transesterifikationsprodukt eines Öltriglycerids mit einem Polyalkylenglycol, einem pflanzlichen Öl und
Ethanol
- in DE-OS 1280435 digV^rwendunavor^,^^^ ^. ^ „_„___ ^^ ^ M^ „ t .
wäßrigen Tensidlösungen :
- inderWO-PS8706463dieyerweridungyon ,. · ί Omega-3-fettsäure&ter|t';aJjsiFischölen. * v " - ·
Obgleich sich die Syst|me'p"rinzipiell gut eignen, ist die Einnahme erschwert und damit das Problem nur unbefriedigend gelöst.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates, welches eine einfache und problemlose perorale Verabreichung eines Immunosuppresslvums ermöglicht.
Darlegung des Wesen der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung eines Präparates, das die perorale Verabreichung eines cyclischen Peptids gemeinsam mit einer oder mehreren Carriersubstanzen einzeldosiert bei einer Dosiergenauigkeit von ± 1 bis 2% leicht einnehmbar ermöglicht.
Das Wesen der Erfindung besteht darin, den Wirkstoff gemeinsam mit den Carriersubstanzen in eine Schmelze und diese nach dem Prinzip der Liquid-Abfüllung in eine Gelatine-Steckkapsel zu überführen. Dabei mußte ein System gefunden werden, das im Temperaturbereich bis etwa 70°C schmilzt und nach der Abfüllung erstarrt. Falls eine Carriersubstanz diese Anforderungen erfüllt, konnte derWirkstoff unmittelbar in diesenHilfsstoffeingearbeitetwerden. Außerdem war der Wirkstoff so zu behandeln, daß er in der Schmelze in gelöster Form vorliegt.
Zur Realisierung der Schmelzerstarrung wurde überraschend gefunden, daß dafür feste organische Säuren, wie Palmitinsäure und Stearinsäure, sehr gut geeignet sind. Sie bringen bereits in kleiner Menge den gewünschten Effekt und ermöglichen dadurch die Anwendung kleiner, gut schluckbarer Kapseln. Der für diese Aufgabe neuartige Hilfsstoff bietet sogar im saueren Milieu des Magens einen gewissen Schutz und wird erst im Darmbereich in das wasserlösliche Alkalisalz umgewandelt. Außerdem sind die Säuren mit den übrigen Bestandteilen gut mischbar und ergeben eine klare Schmelze.
Als Carriersubstanzen eignen sich grundsätzlich Tenside, vornehmlich mit einem HLB-Wert von 10. Sie verbessern in bekannter Weise die Benetzung von Feststoffen, deren Auflösung und deren Transport im Organismus. Eingesetzt wurden sowohl nicht-ionische ,Netzer" wie Polysorbat 80 als auch ionische Tenside wie Natriumlaurylsulfat.
Schließlich kam es darauf an, den Wirkstoff in gelöster Form einzuarbeiten. Für Ciclosporin bewährte sich als Lösungsmittel 1,2-Propylenglycol, das wegen seines relativ hohen Siedepunktes (187,4"C) bei der Schmelzbereitung Vorteile gegenüber Alkoholen wie Ethanol besaß.
Die Versuche zeigten, daß das Prinzip der Schmelzerstarrung auch in grundsätzlich anderer Weise für die Kapselherstellung angewendet werden kann. Wie wir überraschend fanden, bildet eine Schmelze mit Polyethylenglycolen beim Abkühlen einen dichten Filz aus feinen Nadeln, d.h.. Stoffe wie Ciclosporin verfestigen das System zusätzlich durch die Ausscheidung schwerlöslicher Addukte. Ein Anteil von 20% Polyethylenglycol 1500 ist ausreichend, um den Effekt hervorzurufen. Indem der Wirkstoff mit einem Tensid (Carrier) und einem Polyethylenglycol kombiniert wird, entsteht ein System, dessen Phasenübergang
thermisch leicht zu regulieren ist. v
Ausführungsbeispiele
200 g Ciclosporin werden unter Erwärmen auf ca. 70°C in 200g 1,2-Propylenglycol gelöst und danach mit 100g Polysorbat und 150g Stearinsäure (fein gepulvert) versetzt. Alle Bestandteile werden bei der erhöhten Temperatur gehalten bis eine klare Schmelze entstanden ist. Der Ansatz wird im flüssigen Zustand mit Hilfe einer Spezialmaschine in Gelatinesteckkapseln der Größe 1 abgefüllt, so daß die Füllmenge 325mg (entsprechend 100mg Ciclosporin) beträgt.
200g Ciclosporin werden beica.70°Cin250g 1,2-Propylenglycol gelöst. Die Lösung wird mit 50g Natriumlaurylsulfat und 100g Stearinsäure versetzt und bis zur Bildung einer klaren Schmelze auf die gleicheTemperatur gebracht. Der flüssige Ansatz wird in den temperierten Vorlagebehälter einer Liquid-AbfüHmaschien überführt und mit einer Dosierung von 300 mg in Gelatinesteckkapseln der Größe 1 verteilt.
200g Ciclosporin werden mit 300g Polyethylenglycol 600,150g Polyethylenglycol 4000 und 200g Polysorbat 80 bis zur Bildung einer Schmelze erhitzt. Die entstandene Suspension wird bei ca. 700C mit einer Einzeldosierung von 213 mg (entsprechend 50 mg Ciclosporinjin Gelatinesteckkapseln der Größe 2 gefüllt.
200 g Ciclosporin werden mit 200 g Sorbitanester (Sorbitanmonolaurat, -monosteärat, -tristearat) bis zur Entstehung einer Schmelze erwärmt. Der verflüssigte Ansatz wird mit Hilfe einer Flüssigabfüllmaschine in Gelatinesteckkapseln dosiert. Die Füllmenge wird nach der vorgesehenen Wirkstoffmenge bemessen.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer carrierabhängigen Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, der in einem niederen mehrwertigen Alkohol (C3 bis C5) gelöst wird, gemeinsam mit ein bis drei Carriersubstanzen in eine Schmelzphase übergeführt und nach dem Prinzip der Liquid-Abfüllung in Gelatine-Steckkapseln eingebracht wird, wobei die Schmelzerstarrung mit einer gesättigten organischen Säure der allgemeinen Formel H3C-(CH2)n-COOHr worin η = 12 bis bedeutet, durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Ciclosporin oder ein anderes cyclisches Peptid wie ein Ciclosporinderivat eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Carriersubstanzen Tenside, vorzugsweise mit einem HLB-Wertzwischen 10 und 50, eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmelzerstarrung bevorzugt mit Stearinsäure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1r dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff vor Zugabe weiterer Bestandteile in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol, vorzugsweise Propylenglycol, gelöst wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Zusatz weiterer Hilfstoffe wie langkettige Alkohole vorgenommen wird.
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1989
- 1989-11-06 DD DD33424489A patent/DD298351A5/de not_active IP Right Cessation
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