DD298408A5

DD298408A5 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha-allyl-17 beta-hydroxysteroidderivaten

Info

Publication number: DD298408A5
Application number: DD33251989A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Teichmueller; Holger Wenschuh; Sigrid Krahmer; Elke Graupner; Gerd Mueller; Manfred Wentzke
Original assignee: Jenapharm Gmbh,De
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1992-02-20

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Allyl-17b-hydroxy-steroidderivaten. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I in inerten organischen Loesungsmitteln mit Allyltrialkylsilanen der allgemeinen Formel III durch Fluoridionen-Katalyse bei Reaktionstemperaturen von 0C bis zum Siedepunkt der eingesetzten Loesungsmittel zu den 17a-Allyl-17b-trialkylsilyloxysteroiden der allgemeinen Formel IV umgesetzt, diese isoliert und nach Abspaltung der Trialkylsilylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II ueberfuehrt werden.{17a-Allyl-17b-hydroxy-steroidderivate; 17-Ketosteroide; Loesungsmittel, inert, organisch; Allyltrialkylsilan; 17a-Allyl-17b-trialkylsilyloxysteroide; Fluoriddionen-Katalyse; Hydrolyse}

Description

Charakteristik das bekannten Standes der Technik

17a-Allyl-17ß-hydroxysteroide wurden bereits In den 30er Jahren von S.Kuwada u.a. (J. Pharm. Soc. Japan 56,625 [1936]) und A. Butenandt u.a. (Chern. Ber. 71,26881938) beschrieben. In den 60er Jahren wurde eine Reihe von Patenten der Fa. Roussel-Uclaf bekannt, in denen die Darstellung von 17a-Allyl-17ß-hydroxyderivaten mittels Grignar* !reaktion beschrieben wurde FR-PS M 5183, FR-PS 1479352, NL-PS 6517241 und DE-AS 1793339.

Nach den hier beschriebenen Verfahren werden in Ether oder Tetrahydrofuranlösung pro Mol 17-Ketosteroid 8 bis 12 Mol Allylmagnesiumhalogenid eingesetzt.

Nacli dem für Grignardreaktionen bekannten Syntheseprinzip wird aus Magnesium und Allylhalogenid das Allylmagnesiumhalogenid bereitet, das in einer nachfolgenden 2. Stufe dann mit dem 17-Ketosteroid zum 17a-Allyl-17ßhydroxysteroidderivat umgesetzt wird. Die Nachteile dieser Verfahrensweise sind durch den hohen Verbrauch von 8 bis 12 Mol Allylmagnesiumhalogenid pro Mol 17-Ketosteroid, sowie der damit verbundenen hohen Anforderung an apparativem Aufwand und großem Reaktorvolumen bei der technischen Nutzung gekennzeichnet. Hinzu kommt bei dieser Verfahrensweise ein hoher Lösungsmitteldurchsatz und hoher Energieaufwand bei der Isolierung der Produkte für die Lösungsmittelabtrennung und Rückgewinnung. Mit dieser Verfahrensweise werden durch den Einsatz eines so hohen Überschusses an AllylmRgnesiumhalogenid große apparative und ökonomische Belastungen bei der für solche Prozesse erforderlichen Abproduktbeseitigung verursacht.

In der modernen Literatur werden von HOSOMI u.a. (J. Acc. ehem. Res. 1988,21,200 bis 206) Verfahren zur Umsetzung von Caronylverbindungen mit Allyltrialkylsilanen unter Fluoridionenkatalyse beschrieben. Die Carbonylverbindungen werden hierbei unter nahezu neutralen Bedingungen in die entsprechenden Allyltrialkylsilyloxydorivate überführt. Derartige Reaktionen werden bisher jedoch nicht zur Synthese von 17a-Allyl-17ß-trialkylsilyloxysteroiden aus 17-Ketosteroiden beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein neues, aligemein anwendbares Verfahren zur Synthese von 17a-Allyl-17ß-hydroxysteroidderivaten nach dem in technologisch einfacher und ökonomisch günstiger Weise die Zielprodukte zugänglich werden und damit insbesondere die zusätzlichen Belastungen durch Nebenprozesse minimiert werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Synthese von 17oAllyl-17ß-hydroxvstero!dderivaten aus 17-Ketosteroidderivaten bereitzustellen, mit dem unter sehr schonenden Reaktionsbedingungen hochempfindliche Ausgangsmaterialien in technisch einfacher Weise die Zielprodukte zugänglich gemacht werden und der Aufwand für die Nebenprozesse, insbesondere die Abproduktbeseitigung weitestgehend minimiert werden können. Er/indungsgemäß wird die Aufgebe dadurch gelöst, daß die 17-Keto-steroide der allgemeinen Formel I, in der

R = H oder Methyl

R, =Me,Eth

R₂ = R₃ =MeoderEth _χ /

Rj,R₃ = -CH₂-CH₂-, -CIIg-^-CII₂-, CH₃-CH-CH₂-CH-CH₃ R₄ =HoderAcylrest,mitC₂bisCe

sowie die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Teilstrukturen a bis i dargestellte Bedeutung haben in inerten organischen Lösungsmitteln mit Allyltrialkylsilanderivaten der allgemeinen Formel III in der

R₆ = Me, Eth; Prop; i-Prop; Butyl-, i-Butyi-, t-Butyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Vinylrest darstellen kann und Rs. Re und R₇ auch gleich oder /erschieden substituiert sein können

durch Fluoridionenkatalyse bei Reaktionstemperaturen von O⁰C bis zum Siedepunkt o'er eingesetzton Lösungsmittel zu den 17a-Allyl-17ß-trialkyisilyloxysteroiden der allgemeinen Formel IV umgesetzt, in der R bis R₇ die vorgenannte Bedeutung haben und das Steroidgrundgerüst durch die Teilstrukturen a bis i dargestellt wird, diese isoliert oder nach Abspaltung der Trialkylsilylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R bis R₄ die vorgennnnte Bedeutung haben und die Ringe A, B und Cdes Steroidgrundgerüstes durch dieTeilstrukturen a bis i oder aber die Teilstrukturen] bis η überführt werden. Diese Reaktionen können im Temperaturbereich von ±0°C bis zum Siedepunkt der eingesetzten Lösungsmittel, vorteilhaft bei Temperaturen von 20°C bis 55⁰C durchgeführt werden. Zur Katalyse dieses Prozesses werden Fluoride wie Caesiumfluorid, Lithiumfluorid oder vorzugsweise Tetraalkylammoniumfluoride wie Tetrabutylammoniumfluorid, Tstraethylammoniumfluorid u.a. eingesetzt. Die für die Katalyse benötigten Mengen an Fluoride;) betragen ca. 0,1 Mol pro Mol des umzusetzenden Einsatzstoffes. Nach dieser Verfahrensweise betragen die Reaktionszeiten 0,5 bis 2 Stunden. Als Reaktionsprodukte werden hier die 17a-Allyl-17ß-trialkylsilyloxvsteroidderivate erhalten, die nach Einengung des Reaktionsgemisches und Kristallisation des Rückstandes am Aceton oder Alkoholen isoliert werden können. Diese Isolierung kann direktaus der Reaktionslösung oder auch nach wäßriger Aufarbeitung erfolgen, bei der gewährleistet wird, daß Ether und Amine vollständig entfernt werden können und so den Kristallisationsprozeß nicht stören. Die Reaktionslösungen oder auch die eingeengten Reaktionslösungen können auch direkt zur Spaltung eingesetzt werden. Zu dieser Spaltung der Trialkylsilylgruppe können weitere Fluorid-Ionen abgebende Mittel direkt zum Reaktionsgemisch begeben werden. Als Fluorid-Ionen abgebende Mittel werden Caesiumfluorid, besonders

vorteilhaft jedoch Trialkylammoniumhydrofluoride angewendet, die in Anteilen bis zu 3 Mol/Mol Trialkylsllyloxysterold, in der Regel jedoch nicht mehr als in äquimolare Mengen eingesetzt werden. Diese Spaltung kann natürlich auch nach der Isolierung der Trialkylsilyloxyprodukte erfolgen. Der Vorteil dieser Verfahrensweise besteht darin, daß die Trialkylsilyloxyderivate sich besonders günstig in reiner Form darsteilen lassen und so Voraussetzungen zur Isolierung hochreiner Produkte gegeben sind. Die Spaltung der Trie ikylsilylgruppe mittels Fluorid-Ionen hat natürlich auch den Vorteil, daß dabei andere im Molekül vorhandene Schutzgruppierungen win Ketale und Enolether unter diesen Reaktionsbedingungen stabil sind. Die Spaltung dieser Schutzgruppen kann dann nachfolgend in bekannter Weise durch Säurehydrolyse erfolgen. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, die eingeengten Reaktionslösungen bzw. die isolierten Reaktionsprodukte, die Allyl-Trialkylsilyloxyderivate direkt durch Anwendung von Säuren der gleichzeitigen hydrolytischen Spaltung der Trialkylsilyl und der Ketal- oder Enolethergruppierung zu unterwerfen und so die Allyl-hydroxy-ketoderivate In einem Schritt zu erhalten. Diese hydrolytische Aufarbeitung schließt auch ein, daß Fluoride gemeinsam mit Säuren oder Aminsalzen von Säuren eingesetzt werden können. Als Lösungsmitte! werden für diese Allylierungsreaktion Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Anisol u. a. eingesetzt, denen auch andere inerte organische Lösungsmittel wie aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Hexan, Pentan, Benzen und Toluen oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrachlorkohlenwasserstoff u. a. sowie auch Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin zugemischt werden können. In diesen Lösungsmitteln kann sowohl die Allylierungs-Silylierungsreaktion als auch die hydrolytische Spaltung durchgeführt werden. Die hydrolytische Spaltung ist natürlich auch in anderen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ketonen oder in oben genannten Gemischen unter weiterem Zusatz von Alkoholen oder Ketonen möglich.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

17a-Allyl-3,3-dimethoxy-17ß-trimethylsilyloxy-5(10)-estren

In einem Dreihalskolben, ausgestattet mit Rückflußkühler, Gaseinleitungsrohr, Magnetrührer und Thermometer, der mit Argon

gespült wurde, werden 39mg Tetrabutylammoniumfluorid (0,123mmol) in 2ml wasserfreiem THF (über Li Al H₄ destilliert) vorgelegt und im Argonstrom 318mg (1 mmol) 3,3-Dimethoxy-5(10)-estren-17-on in 3ml THF unter Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten werden 0,46ml (2,9 mmol) Allyltrimethylsilan im Argonstrom zugegeben. Nach ca. 30 Minuten verfärbt sich die

Reaktionsmischung unter Temperaturanstieg auf 35°C dunkelbraun. Nach weiteren 20' zeigt die DC-Probe vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials. Die Lösung wird dann eingeengt, der Rückstand aus Aceton/Methanol zur Kristallisation

gebracht und das Kr istallisat isoliert. UK aus Methanol (basisch durch Zusatz von wenig Ammoniaklösung) ergibt ein rein weißes

Kristallisat. Ausbeute: 73% d. Th. 1. Fraktion Fp: 97,7⁰C

[alS⁰": 108,40^cC (C = 1,CHCI₃) 'HNMR (CDCI₃): 0,0 (9H, SiMe₃), 0.725 (3H, 18CH₃)

3,125 (6H, 2 x OCH₃), 4,92 (2H, Allyl),

5,875(1 H, Allyl)

Beispiel 2

17a-Allyl-3-methoxy-17ß-hydroxy-1,3,5(10)-estratrien

In einem Suifierkolben werden unter Argon-Atmosphäre 0,190g Caesiumfluorid (1,25mmol) und 2,84g Estron-3-methylether dOmmol) in 50ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur mit 3,81 ml Allyltrimethylsilan (24mmol) versetzt. Unter Rühren erfolgt nach etwa 20' leichter Temperaturanstieg bis auf 40⁰C, wobei sich die Lösung braun färbt. Nach weiteren 30 Minuten zeigt das DC die vollständige Umsetzung des Ausgongsmaterials. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ergibt 3,83g Rohprodukt-Allylsilylether &96% d. Th.

Das Rohprodukt wird in 25ml Methanol suspendiort, bei Raumtemperatur mit 1 ml verdünnter Salzsäure (1:1) versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird in Wasser gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenextrakte säurefrei gewaschen und dann eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Methanol zur Kristallisation gebracht und das Kristallisat isoliert.

Ausbeute: 2,21 g = 74% d. Th. Fp.: 94,7°C (a]g°* :G8,3°C (c = 1,CHCI₃)

Beispiel 3 A) 13-Ethyl-17a-allyl-3,3-ethylendicxy-17ß-trimethylsilyloxy-5(10)-gonen

Nach Beispiel 1 werden 1,65g 13-Ethyl-3,3-ethylendloxy-5(10)-gonen-17-on mit 200mg Tetrabutylammoniumfluorid (0,63mmol) und 2,3ml Allyltrimethylsilan (14,5mmol) umgesetzt. Einengung und Kristallisation ergibt 1,75g = 79% d.Th.

B) IS-Ethyl-^a-allyl-n-hydroxy^-gonen

Der Rückstand von (3 A) wird in Methanol suspendiert, mit 0,7 ml verdünnter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Temperaturen von 35⁰C bis 45⁰C gerührt. Anschließend wird in Wasser gegeben, mit CH₂CI₂ extrahiert, die Methylenchloridextrakte säurefrei gewaschen und weitestgehend eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton zur Kristallisation gebracht und das Kristallisat isoliert

Ausbeute: 1,06g = 82% d. Th. (bzw. 64% d. Th. bezogen auf Einsatzmaterial für die Synthese von A)

Beispiel 4

17a-Ally l-3-methoxy-17ß-trlmethy Isily loxy-3,5-androstadien

Unter Schutzgasatmosphäre werden 585mg Tetrabutylammonlumfluorid(1,85mmol), 40ml Diethylether, 1ml Triethylamin und

4,5g (15mmol)3-Metlioxy-3,5-andro8tadien vorgelegt. Nach etwa 5 Minuten werden zu dem Gemisch 5,25ml (33mmol)

Allyltrimethylsilan zugegeben und das Reaktionsgemisch gut durchgerührt. Nach etwa 30 Minuten Reaktionszeit erfolgt eine Temperaturerhöhung auf etwa 33 bis 35°C und das Gemisch verfärbt sich noch braun. Nach weiteren 30 Minuten Reaktionszeit

kann im DC die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials nachgewiesen werden. Die Lösung wird dann am

Vakuumrotationsverdampfer weitestgehend eingeengt und der Rückstand durch Zusatz von Methanol zur Kristallisation

gebracht.

Ausbeute: 4,54g = 73% d. Th.

Belspiel5

A) 17a-Allyl-3,3(-2,2-dimethyl-1,3-propylendioxyM7ß-trimethylsilyloxy-5(10),9(11)-estradlen

Unter Schutzgasatmosphäre werden 35ml Tetrahydrofuran, 2 ml Hexan, 390mg Tetrabutylammonlumfluorid (1,23mmol) und 3,565g 3,3(2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy)-5(10),9(1 D-estradien-17-on vorgelegt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 5 Minuten gerührt und dann unter Argonbegasung mit 3,96ml Allyltrimethylsilan (25mmol) versatzt. Nach etwa 20 Minuten erfolgt ein leichter Temperaturanstieg, nach insgesamt 32 Minuten Reaktionszeit ist eine Reaktionstemperatur von 38⁰C erreicht und die Reaktionslösung hat eine starke Braunfärbung angenommen. DC-Prüfung nach einer Gesamtreaktionszeit von 1 Stunde zeigt die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuumrotationsverdampfer weitestgehend eingeengt, dann in CH₂CI₂ aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 4,42g = 94% d. Th.

B) 17a-Allyl-17ß-hydroxy-5(10),9(11 j-estradien-3-on

Das Gemisch wird in 80%igem Aceton unter Zusatz von 250mg p-Toluolsulfonsäure 2,5h bei 40°C bis 45°C gerührt, dann in Wasser gegeben, extrahiert, säurefrei gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether umkristallisiert. Ausbeute: 2,21 g = 74% d. Th. Fp.: 138⁰C Ia]g°':187⁰C(Eth0H,C = 1)

Beispiel 6

na-AHyl-S-acetoxy-nß-hydroxy-ö-androsten

Wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 3,3 g (10 mmol) 3-Acetoxy-androsten-17-on zum 17a-Allyl-3-acetoxy-17ß-

trimethylsilyloxy-5-androsten umgesetzt und durch nachfolgende Silyletherspaltung in Methanol/Schwefelsäure zur

Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute: 2,52g 1. Fraktion = 68%d.Th. Beispiel 7 A) 17a-Allyl-3-ethoxy-17ß-(methyl-diisopropyl8ilyloxy)-3,5(10),9(11)-estratrien

Unter Schutzgasatmosphäre werden in 35ml Tetrahydrofuran 390mg (1,23mmol)Tetrabutyl&mmoniumfluorid und 2,98g 3-Ethoxy-3,5(10),9(11 )-estrauien-17-on (lOmmol) vorgelegt. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemperatur 4,93g AIIyI-methyldiisopropylsilan (29 mmol) unter Argonbegasung zugegeben und das Gemisch gut durchgerührt. Nach etwa 40 Minuten erfolgt leichte Temperaturerhöhung bis auf 32⁰C unter Verfärbung der Reaktionslösung nach braun. DC-Prüfung zeigt die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials nach einer Reaktionszeit von 1,5h bei 3O⁰C bis 35°C. Das Reaktionsgemisch wird dann weitestgehend eingeengt, in CH₂CI₂ aufgenommen, mehrfach mit Wasser gewaschen, am Rotationsverdampfer eingeengt und mehrfach mit Aceton und Methanol abgezogen - öliger Rückstand 4,11 g = 88% d. Th.

B) 17a-Allyl-17ß-hydroxy-5,(10),9(11)-estradien-3-on

Der ölige Rückstand wird in 80%igem Aceton (50ml) aufgenommen, mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und 5h bei 4O⁰C bis 45⁰C gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser versetzt, mit CH₂CI₂ extrahiert, säurefrei gewaschen und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Ether ergibt 2,12g = 71 % d. Th. Fp.: 138⁰C [a)g°':187⁰C(c=1,Eth0H)

Beispiele A) 17a-Allyl-3,3-dimethoxy-17ß-(dimethylphenylsilyloxy)6(10),9(11)-estradien

Unter Schutzgasatmosphäre werden 40ml Tetrahydrofuran 390mg (1,23mmol) Tetrabutylammoniumfluorid und 3,164g 3,3-Dimethoxy-5(10),9(11 l-estradien-17-on vorgelegt. Hierzu gibt man nach etwa 5 Minuten unter Argonbegasung 5,11 g Dimethylphenylsilan (29 mmol) und rührt das Gemisch gut durch. Nach Temperaturanstieg und Verfärbung der Reaktionslösung zeigt die DC-Prüfung nach 1,5 Stunden Gesamtreaktionszeit die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials.

B) 17a-Allyl-17ß-hydroxy-3,3-dimethoxy-5(10),9(11)-estradien Zu dem unter A) erhaltenen Reaktionsgemisch werden (ohne weitere Zwischenaufarbeitung) weitere 1,95g Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben und das Gemisch noch 2h bei 30°C bis 35⁰C gerührt (DC-Prüfung zeigt die

vollständige Silyletherspaltung). Das Gemisch wird dann weitestgehend eingeengt, in Wasser gegeben, mit CH₂CI₂ extrahiert, die CH₂CI₂-Extrakte mehrfach mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton und Methanol versetzt zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 2,72g = 76% d. Th. Fp.: 147,5⁰C

[0^116,5⁰C(C = I₁CHCI₃)

¹HNMR (CDCI₃) δ: 0,92ppm (3H, 18-CH₃),3,265ppm (6H, 2x OCH₃) 5,325ppm (2H, Allyl), 6,0ppm (1H, Allyl), 5,6ppm (1H,

¹¹ *A'

Α-7

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Allyl-17ß-hydroxysteroidderivaten aus 17-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel I, in der

R = H oder Me
Ri = Me, Eth
R₂ = Me oder Eth

R₁, R₃ = -CH₂-CH₂-, CH^-C-CHj₁-, CH₃-CH-CH₂-CH-CH₃ R₄ =HoderAcylmitC₂bisC_e

sowie die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die in den Strukturen a bis ρ angeführte Bedeutung haben in inerten organischen Lösungsmitteln mit Allyltrialkylsilanen der allgemeinen Formel III, in der

R₆ = Me, Eth, Prop, i-Prop, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Phenyl, Benzyl oder den Vinyl-Rest

darstellen kann und
R₈ = R₅ und R₇ = R₆sein kann, wobei R₆, R₆, R₇ gleiche

oder verschiedene Reste darstellen können, durch Fluoridionen-Katalyse bei Reaktionstemperaturen von 0⁰C bis zum Siedepunkt der eingesetzten Lösungsmittel zu den 17a-Allyl-17ß-trialkylsilyloxysteroiden der allgemeinen Formel IV, in der R bis R₇ sowie die Teilstrukturen a bis i die vorgenannte Bedeutung haben, umgesetzt, diese isoliert und nach Abspaltung der Trialkylsilylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II, überführt in der R bis R₄ sowie die Teilstrukturen a bis i oder aber«'ie Teilstrukturen j bis η die obengenannte Bedeutung besitzen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Fluorid-Ionen-Katalyse Fluoride wie Calciumfluorid, Lithiumf luorid oder Tetraalkylammoniumfluoride wie Tetrabutylammoniumfluorid, Tetraethylammoniumfluorid, Tetramethylammoniumfluorid eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte Lösungsmittel Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Anisol u. a. eingesetzt werden, den auch andere inerte Lösungsmittel wie aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Hexan, Butan, Benzen und Toluen oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrakohlenstoff u. a. zugemischt werden können.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Abspaltung der Trialkylsilylgruppe Fluorid-Ionen an äquivalenten Mengen pro Mol Steroid eingesetzt werden und als Fluorid-Ionen liefernde Mittel anorg. Fluoride wie Caesiumfluorid u.a. oder besonders vorteilhaft Trialkylammoniumhydrofluoride wie zum Beispiel Triethylaminhydrofluorid verwendet werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur vollständigen Hydrolyse anorganische oder organische Säuren wie z. B. verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder auch Aminsalze der Säuren wie z. B. Pyridinium-p-Toluolsulfonat einsetzt, die auch im Gemisch mit Fluoriden angewendet werden können, und hierbei Trialkylsilyl-, Ketal- und Enoletherschutzgruppierungen gespalten werden.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17a-Allyl-17ß-hydroxysteroidderivaten durch Reaktion von 17-Ketosteroidderivaten mit Allyltrialkylsilanderivaten.

17a-Allyl-17ß-hydroxysteroidder!vate stellen hochwirksame Steroidprodukte oder auch Zwischenprodukte zur Synthese hochwirksamer Steroidprodukte wie zum Beispiel 17a-Allyl-17ß-hydroxy-4,9.11-estratrien-3-on dar, das ein wichtiges Arzneimittel für den tierischen Reproduktionsprozeß darstellt.