DD299064A5

DD299064A5 - Macrolidverbindungen

Info

Publication number: DD299064A5
Application number: DD89325295A
Authority: DD
Inventors: Michael V J Ramsay; Edward P Tiley; Hazel M Noble; Derek N Evans; John B Ward; Richard A Fletton; Derek R Sutherland; Neil Porter; David Noble
Original assignee: ��@��@��k��
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1992-03-26
Also published as: NZ227759A; US5001145A; ES2061969T3; HUT49355A; IE890259L; JPH01224375A; GB8801908D0; EP0327270A2; PT89536A; JPH0816110B2; HU905944D0; DK170859B1; AU618063B2; DE68913565T2; AR246526A1; PT89536B; HU203242B; DK38589D0; BR8900337A; CA1320950C

Abstract

Es werden Macrolidverbindungen der Formel (1) beschrieben sowie Salze derselben, wobei R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist; R2 fuer ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR4 steht (wobei OR4 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatome ist) und R3 fuer ein Wasserstoffatom steht, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, fuer CCH2, CO oder CNOR5 stehen (wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkylgruppe ist und die Gruppe CNOR5 in der E-Konfiguration ist). Diese Verbindungen koennen verwendet werden zur Bekaempfung von Insekten, Acarinen, Nematoden oder anderen Schaedlingen. Formel (1){Macrolidverbindung; Insektenbekaempfung; Acarinenbekaempfung; Nematodenbekaempfung; Schaedlingsbekaempfung}

Description

Dieje Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. So ist es ein Aspekt der Erfindung, die Verbindungen der Formel (1) zu liefern.

(1)

¹CS,

π "~

sowie Salze davon, worin R' ist eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-Gruppe;

R² repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR⁴ (wo OR⁴ eine Hydroxy-Gruppe oder eine substituierte Hydroxyl-Gruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist, und

R³ repräsentiert ein Wasserstoffatom, oder R² und R³ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Gruppen C=CH₂, COoder C=NOR⁵ (wo R⁵ein Wasserstoffatom oder eine C-a-Alkyl-Gruppe und die Gruppe C=NOR⁵In Ε-Konfiguration vorhanden ist).

Wenn die Verbindungen der Formel (1) als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, ist die Gruppe R² oft eii ο geschützte Hydroxyl-Gruppe, und die Erfindung umfaßt insbesondere solche geschützten Verbindungen.

Salze, die aus den Verbindungen der Formel (1) gebildet werden können, die eine saure Gruppe enthalten, umfassen Salze mit Basen; zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.

Wenn die Gruppe R² in den Verbindungen der Formel (1) eine substituierte Hydroxyl-Gruppe ist, kann es eine Acylgruppe sein (zum Beispiel eine Gruppe der Formel -O-CO-R⁶, -0-COOR⁶ oder-O-OSOR⁰, wo R⁶ eine aliphatische, araliphatische oder Arylgruppe ist), eine Formyloxy-Gruppe, eine Gruppe -OR⁷ (wo R⁷ wie oben R⁶ definiert ist), eine Gruppe -U-SO₂R⁸ (wo R⁸ eine C'-vAlkyl- oder C_6-10-ArYl-Gruppe ist), eine Silyloxy-Gruppe, eine cyclische oder acyclische Acetaloxy-Gruppe, eine Gruppe -0-CO-(CH₂I_n-COOR⁹ (wo R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine wie oben für R⁶ definierte Gruppe und η 0,1 oder 2 ist) oder ejne Gruppe R¹⁰R¹¹N-COO- (wo R¹⁰ und R¹¹ jede unabhängig voneinandei ein Wasserstoffatom oder eine C,_₄-Alkyl-Gruppe repräsentieren).

Wo R⁶ oder R⁷ Alkylgruppen sind, können sie zum Beispiel Ci^-Alkylgruppen sein, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Heptyl, die ihrerseits ebenfalls substituiert sein können. Wo R⁶ eine substituierte Alkylgruppe ist,

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kann sie substituiert sein, zum Beispiel durch ein oder mehrere, das heißt zwei oder drei Halogenatome (zum Beispiel Chlor- oder

Bromatome), oder eine Carboxy-, Ci^-Alkoxy- (zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-), Phenoxy oder Silyloxy-Gruppe. Wo R⁷ eine substituierte Alkylgruppe ist, kann sie substituiert sein durch ein oder mehrere Halogenatome (zum Beispiel Chlor- oder Bromatome), oder eine C,-4-Alkoxy- (zum Beispiel Methoxy- oder Ethoxy-) oder Cycloalkyl-, zum Beispiel Cyclopropyl-Gruppe.

Wo Π^β oder R⁷ Alkenyl· oder Alkinyl-Gruppen sind, können sie zum Beispiel C^-Alkenyl-, zum Beispiel Allyl-, oder C₂_8-Alkinyl-Gruppensein.

Wo R⁶ oder R⁷ Cycloalkylgruppen sind, können sie zum Beispiel C₃-,₂-Cycloalkyl-, wie C^-Cycloalkyl-, zum Beispiel Cyclopentyl-Gruppensein.

WoR⁶oderR⁷Aralkyl-Grupoensind, haben sie vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome in der Alkyl-Einheit, und die Aryl-Gruppe(n) können carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4-15 Kohlenstoffatome enthalten, zum Beispiel Phenyl.

Weitere Beispiele solcher Gruppen umfassen Phenyl-Ci-e-alkyl-, zum Beispiel Benzyl-Gruppen.

Wo R⁶ oder R⁷ Arylgruppon sind, können sie carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4-15 Kohlenstoffatome haben und können zum Beispiel eine Phonyl-Gruppe sein.

Wenn R² eine-O-SO^R'-Gruppe ist, kann sie zum Beispiel eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxy-Gruppe sein.

Wo R² eine cyclische Acetaloxy-Gruppe repräsentiert, kann sie zum Beispiel 5-7 Ringglieder haben, und sie kann zum Beispiel eine Tetrahydropyranyloxy-Gruppe sein.

Wenn R² eine Silyloxy-Gruppe repräsentiert oder R⁶ einen Silyloxy-Substituenten enthält, kann die SiIyI-Gruppe drei Gruppen tragen, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und Aryloxy. Solche Gruppen können definiert werden wie oben für R⁶ und insbesondere Methyl-, tert-Butyl- und Phenyl-Gruppe.n einschließen. Spezielle Beispiele solcher Silyloxy-Gruppen sind Trimethylsilyloxy und tert-Butyldimethylsilyloxy.

Wenn R²eine Gruppe-O-CO-(CH₂)_n-COOR⁹ repräsentiert, kann daszum Beispiel eine Gruppe-O-CO-COOR⁹ oder-0-CO-CH₂-CH₂-COOR'' sein, wo R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine C|_₄-Alkylgruppe ist, (zum Beispiel Methyl oder Ethyl).

Wenn R² eine Gruppe R¹⁰R¹¹N-COO- repräsentiert, können R¹⁰ und R¹¹ zum Beispiel unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- odor Ethyl-Gruppe darstellen.

In den Verbindungen der Formel (1) repräsentiert R⁵ zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl-Gruppe.

Eine wichtige Gruppe der Verbindungen der Formel (1) ist die, in der R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-Gruppe darstellt, R² ist eine Gruppe OR⁴ (wo OR⁴ eine Hydroxy-Gruppe oder eino substituierte Hydroxy-Gruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist) und R³ ist ein Wasserstoffatom. Solche Verbindungen, in denen R² eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, sind besonders bevorzugt.

Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist die, in der R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-Gruppe ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^C=NOR⁵ bilden (wo R⁵ eine C^-Alkyl-Gruppe ist). Solche Verbindungen, in denen R⁵ eine Methyl-Gruppe ist, sind besonders bevorzugt.

In den Verbindungen der Formel (1) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropyl-Gruppe.

Wie vorstehend gezeigt, können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Antibiotika und/oder Zwischenprodukte für die Darstellung anderer aktiver Verbindungen verwendet werden. Wenn die Verbindungen der Erfindung als Zwischenprodukte benutzt werden sollen, kann die R²-G;uppe eine geschützte Hydroxyl-Gruppe sein. Es wird festgestellt, daß solch eine Gruppe ein Minimum zusätzlicher Funktionaliiät haben sollte, um weitere Nebenreaktionen zu vermeiden, und so sein sollte, daß es möglich sein sollte, eine Hydroxyl-Gruppe selektiv aus ihr zu regenerieren. Beispiele geschützter Hydroxyl-Gruppe sind bekannt und werden zum Beispiel in „protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene beschrieben. (Wiley-Interscience, New York 1981) und „Protective Groups in Organic Chemistry" von J. F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). Beispiele von R², geschützten Hydroxyl-Gruppen, umfassen Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (zum Beispiel Trimethylsilyloxyacetoxy und tert-Butyldimethylsilyloxyacetoxy) und Silyloxy, wie Trimethylsilyloxy und tert-Butyl-dimethylsilyloxy. Verbindungen der Erfindung mit solchen Gruppen werden primär als Zwischenprodukte verwendet. Andere Gruppen wie Acetoxy können als geschützte Hydroxyl-Gruppen dienen, sie können aber auch in den aktiven Finalverbindungen vorhanden sein.

Verbindungen der Erfindung haben antibiotische Wirkung, zum Beispiel anthelmintische, zum Beispiel gegen Nematoden, und insbesondere antiendoparasitische und antiuctoparasitische Aktivität.

Die Verbindungen der Erfindung können deshalb zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischer und/oder ectoparasitischer Infektion verwendet werden.

Ectoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Vielzahl von Tieren und sind besonders verbreitet bei Haustieren wie Schweinen, Schaf, Rind, Ziegen und Geflügel (zum Beispiel Hühner und Truthühner), Pferden, Kaninchen, wilden und Käfigvögeln und Haustieren wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, und Hamstern. Parasitische Infektion der Haustiere, die zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine Hauptursache ökonomischer Verluste in der ganzen Welt.

Beispiele für die Arten von Endoparasiten, die solche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostcmum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Oirofilaria, Dracunculus, Entrobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomorides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloidos, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Tridontophorus, Uncinaria und Wuchereria.

Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/odsr Menschen infizieren, sind arthropode Ectoparasiten wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere Zweiflügler.

Beispiele für die Arten solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.

Die Verbindungen der Erfindung sind wirksam sowohl in vitro als auch in vivo gegen einen ganzen Bereich von Endoparasiten und Ectoparasiten. Die antibiotische Wirkung der Verbindungen der Erfindung kann zum Beispiel durch ihre Wirkung gegen fei lebende Nematoden, zum Beispiel Caenorhabiditis elegans, demonstriert werden. Insbesondere haben wir gefunden, daß Verbindungen der Erfindung wirksam sind gegen parasitische Nematoden, wie Nematospiroides dubius.

Verbindungen der Erfindung sind auch verwendbar als Fungizide, zum Beispiel gegen Stämme von Candida sp., wie Candida albicans und Candida glabrata und gegen Hefepilze wie Saccharomyces carlsbergensis.

Verbindungen der Erfindung sind auch verwendbar bei der Bekämpfung von Insekten, Milben und Nematoden in der

Landwirtschaft, Gartenbau, Forstwirtschaft, Gesundheitswesen und bei der Lagerung von Produkten. Der Befall von Boden und Pflanzenhalmen, einschließlich Getreide (zum Beispiel Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (zum Beispiel Soja), Obst (zum Beispiel Äpfel, Weintrauben und Citrus-Früchte) wie auch von Wurzelfrüchten (zum Beispiel Zuckerrüben, Kartoffeln) kann erfolgreich behandelt werden. Besondere Beispiele für solchen Befall sind Fruchtmilben und Blattläuse wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Niparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivera, Tetranychus urticae und Vertreter der Art Trialeuroides; Nematoden wie die Vertreter der Λι ten Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellos; Lepidoptera wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreidekornwürmer wie Anthonomusgrandis und Sitophiiusgraparius; Mehlkäfer wie Triboliumcastaneum; Fliegen wie Musca domestica; Feuerameisen; Blattminierer; Pear psylla; Thrips tabaci; Küchenschaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Mokitos wie Aedes aegypti.

Gemäß der Erfindung liefern wir Verbindungen der Formel (1) wie oben definiert, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen verwendet werden, die mit endoparasitischen, ectcparasitischen und/oder Pilzinfektioneü behaftet sind, sowie in der Landwirtschaft, Forstwirtschaft und im Gartenbau als Pestizide bei Bekämpfung von Insekten, Milben und Nematoden. Sie können auch allgemein als Pestizide bei der Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen in anderer Umgebung, zum Beispiel in Läden, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen und Orten der Schädlinge verwendet werden. Allgemein können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder auf deren Aufenthaltsort oder auf die Schädlinge selbst angewendet werden. Die Verbindungen dor Erfindung können zur Verabreichung in jeder herkömmlichen Weise, die zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin geeignet ist, formuliert werden, und die Erfindung umfaßt deshalb pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten und die an die Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin angepaßt sind. Solche Zusammensetzungen zur Verwendung in konventioneller Weise können mit Hilfe eines oder mehrerer geeigneter Träger präsentiert werden. Oie Zusammensetzungen der Erfindungen umfassen jene Form, die speziell für parenterale (einschließlich Verabreichung in die Brustwarzen), orale, rektale, topische, implantierende, ophthalmische, nasale oder urogenitale Verwendung formuliert wurde.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können formuliert werden zur Verwendung in der Veterinär-oder Humanmedizin durch Injektion, und sie können in Form von Einheitsdosen in Ampullen oder anderen Einheiisdosen-Behältern oder in Multidosen-Behältern präsentiert werden, wenn nötig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel. Die Verbindungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern, vorliegen, und sie können Formulier'jngsmittel wie suspendierende, stabilisierende, soiubilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in steriler Pulverform vorliegen zum Aufbau mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung. Ölige Träger umfassen mehrwertige Alkohole und ihre Ester, wie Glycerolester, Fettsäuren, Pflanzenöle wie Erdnuß- oder Baumwollsamenöl, Mineralöle wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Andere Träger wie Propylenglycol können ebenfalls verwendet werden.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch als Intramamma-Präparationen formuliert werden, sowohl auf langwirkenden als auch aufschnellwirkender Grundlage, und sie können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägern, die wahlweise ein Dickungs- oder Suspendierungsmittel wie Hart- oder Weichparaffine, Bienenwachs, 12-Hydroxy-stearin, hydriertes Castoröl, Aluminiumstearate oder Glycerol-monostearat enthalten, enthalten. 'Conventionelle nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel können, jedes für sich oder in Kombination, in der Zusammensetzung verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung können auch in einer für orale Verabreichung geeigneten Form für die Anwendung in Tieren oder Menschen präsentiert werden, zum Beispiel in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen oder als trockenes Pulver zur Zusammenstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Anwendung, wahlweise mit Duft- und Farbstoffen. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Kugeln, Pulver, Pasten, Granuli oder vorgemischte Präparationen können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen für orale Anwendung können mit Hilfe der den Fachleuten wohlbekannten Methoden dargestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen c Jer mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger enthalten, die feste oder flüssige Form haben können. Beispiele geeigneter, pharmazeutisch akzeptabler Träger zur Verwendung in Form fester Dosierungen umfassen Bindemittel (zum Beispiel prägelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulosi), Füller (zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid) oder Trennmittel (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natrium-stärkeglycollat) oder Netzmittel (zum Beispiel Natrium-Iaurylsulfat). Tabletten können mit den den Fachleuten bekannten Methoden überzogen werden.

Beispiele geeigneter, pharmazeutisch verträglicher Additive zur Verwendung in flüssiger Dosierungsform umfassen Suspendiemr.gsmiitel (zum Beispiel Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierte Speisefette), Emulgierer (zum Beispiel ι rmithin orier „acacia"), nichtwäßrige Träger (zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (zum Beispiel 4-Hydroxy-benzoesäuremethyl- oder -propylester) oder Sorbinsäure; Stabilisierungs- und Solubilisierungsmittel sind ebenfalls eingeschlossen.

Pasten zur oralen Verabreichung können nach den den Fachleuten bekannten Methoden zubereitet werden. Beispiel für geeignete, pharmazeutisch verträgliche Zusätze zur Verwendung in Pasteformulierungen sind Suspendierungs- und Gelierungsmittel, zum Beispiel Aluminiumdistearat oder hydriertes Castoröl; Dispersionsmittel, zum Beispiel Polysorbate, nichlwäßrige Träger, zum Beispiel Erdnußöl oder ölige Ester; stabilisierende und soiubilisierende Mittel. Die Verbindungen der Erfindung können auch in der Veterinärmedizin verwendet werden durch Verabreichung mit der täglichen festen oder flüssigen Nahrung, zum Beispiel als Teil des täglichen Viehfutters oderT rinkwassers.

Die Verbindungen der Erfindung können auch oral in der Veterinärmedizin verabreicht werden in Form einer flüssigen Arznei, wie einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Verbindungen der Erfindung können auch zum Beispiel als Suppositorien formuliert werden, die zum Beispiel die herkömmlichen Suppositoriengrundstoffe zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin enthalten, oder als Pessaf ien, zum Beispiel die konventionellen Pessariengrundstoffe enthaltend.

Verbindungen der Erfindung können auch formuliert werden zur lokalen Verabreichung zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin, wie Salben, Cremes, Lotions, Shampoos, Pulver, Pessarien, Sprays, Bäder, Ärosole, Tropfen (zum Beispiel Augen- oder Nasentropfen) oder Aufgüsse; Salben oder Cremes können zum Beispiel formuliert werden mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe geeigneter Dickungs- und/oder Gelierungsmittel. Salben zur Aufbringung auf die Augen

können unter Verwendung steriler Komponenten auf sterile Weise hergestellt werden. Aufgüsse können zum Beispiel zur Verwendung in der Veterinärmedizin in Ölen formuliert werden, die organische Lösungsmittel, wahlweise mit Formulierungsmitteln, zum Beispiel Stabilisierungs- und Solubilisiorungsmitteln, enthalten, hergestellt werden.

Lotionen können formuliert werden mit einem wäßrigen oder öligen Grundstoff und können im allgemeinen ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersions-, Suspendierungs- oder Dickungsmitteln oder Farbstoffen enthalten.

Pulver können mit Hilfe jedes geeigneten Pulvergrundstoffs gebildet werden. Tropfen können mit einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Grundstoff formuliert werden, der auch ein oder mehrere Dispersionsmittel, Stabilisatoren, Solubilisatoren oder Suspendierungsmittel umfassen kann. Sie können auch Konservierungsmittel enthalten.

Für die lokale Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von Ärosolsprays oder eines Insufflators zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin geliefert werden.

Die Verbindungen der Erfindung können in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden.

Die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen der Erfindung, die sowohl in der Veterinär- als auch Humanmedizin angewendet werden, soll im Bereich von 1-2000 Mg/kg Körpergewicht liegen, vorzugsweise von 50-100pg/kg, und diese können in geteilten Dosen gegeben werden, zum Beispiel 1-4mal pro Tag.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in jeder herkömmlichen Weise für Garten- oder Ackerbauzwecke formuliert werden, und die Erfindung umfaßt in ihrem Bereich Zusammensetzungen mit einer Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt an die Verwendung in Acker- und Gartenbau. Solche Formulierungen umfassen trockene und flüssige Arten, zum Beispiel Stäube, einschließlich Staubgrundlagen oder Konzentrate, Pulver, einschließlich löslicher oder netzbarer Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranuli und dispersible Granuli, Pellets, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare

Konzentrate, Bäder, wie Wurzel- oder Samenbäder, Samenumschläge, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, Sprays, Rauch und Neb-¹

Allgemein enthalten solche Formulierungen die Verbindung im Verein mit einem geeigneten Träger oder Verdünner. Solche Träger können flüssig oder fest sein und so konzipiert, daß sie die Applikation der Verbindung unterstützt, entweder durch Dispergieren oder Herstellung einer Formulierung, die durch den Anwender in eine dispergierbare Präparation übergeführt werden kann. Solche Formulierungen sind in Fachkreisen gut bekannt und können durch konventionelle Methoden, zum Beispiel Mischen und/oder Zermahlen des Wirkstoffes zusammen mit dem Träger oder Verdünner, zum Beispiel einem festen Träger, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven Stoff, hergestellt werden.

Geeignete feste Träger zur Verwendung in den Formulierungen wie Stäuben, Granulaten und Pulvern können zum Beispiel aus den natürlichen mineralischen Füllern wie Diatomit, Talk, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit ausgewählt werden. Hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse Absorbentpolymere können, wenn gewünscht, in die Zusammenstellung einbezogen v/erden. Granulierte adsorptive Träger, die verwendet werden können, können porös sein (wie Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolit oder Bentonit) oder nichtporös (wie Calcit oder Sand). Geeignete prägranulierte Materialien, die benutzt werden können und die organisch oder anorganisch sein können, umfassen Dolomit und gemahlene Pflanzenrückstände.

Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung als Träger oder Verdünner sind aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glycole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösui gsmittel, wahlweise epoxidierte Pflanzenöle und Wasser.

Konventionelle nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, zum Beispiel ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzensulfonsäure, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonaten polymerer Phenole, die gute emulgierende, dispergierende und/oder Benetzungseigenschaften haben, können entweder allein oder in Kombination in den Zusammensetzungen verwendet werden.

Stabil^:satoren, Antisintermittel, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Adhäsive, Photostabilisatoren sowohl als auch Düngemittel, Futterstimulantien oder andere aktive Substanzen können, wenn gewünscht, in die Zusammensetzungen einbezogen werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch unter Mischen mit anderen Insektiziden, Acariziden und Nematoziden formuliert werden.

In den Formulierungen beträgt die Konzentration des Wirkstoffes im allgemeinen 0,01-99%, besser zwischen 0,01 % und 40% (nach Gewicht).

Kommerzielle Produkte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen geliefert, die bis zu einer geeigneten Konzentration verdünnt werden müssen, bevor sie angewendet werden, zum Beispiel von 0,001-0,0001 Gew.-%.

Die Verbindungen der Erfindung können durch die unten diskutierten Verfahren dargestellt werden. In den folgenden Formeln sind, wenn nichts anderes angegeben wird, P.¹,."'und R³ wie in Formel (1) definiert.

So liefern wir, gemäß einem w^teren Aspekt der Erfindung, ein Verfahren (A) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), das in der Reduktion von Verbindungen der Formel (2) besteht.

(2)

Darin repräsentiert L ein Atom oder eine Gruppe, die durch die Reduktion entfernt wird, zum Beispiel durch homolytische Reduktion, wie ein Halogenatom (zum Beispiel ein Chlor-, Brom- oder lod-Atom), eine Gruppe R'²-O-C(=S)-O-, (wo R"C|._e-Alkyl ist oder Aryl wie Phenyl, oder C,_₆-AlkylaiYl wie p-Tolyl) oder eine Gruppe R¹^O-CO-CO-O- (wo R" C,-4-Alkyl ist, zum Beispiel Methyl oder Ethyl).

Die Reduktion kann erreicht werden durch Verwendung eines Reduktionsmittels wie einem Alkyl-zinnhydrid (zum Beispiel Tributyl-zinnhydrid) in Gegenwart eines Radikal-Initiators wie einem Peroxid, Azodiisobutyronitril oder Licht.

Die Reaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen werden, das geeignet ist, wie ein Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Hexan, Benzen oder Toluen. Kombinationen solcher Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0-200°C, vorzugsweise bei 20-130⁰C, vorgenommen werden.

Wenn L in den Verbindungen der Formel (2) ein Halogenatom darstellt, haben die Verbindungen die präzise Struktur (2 a)

(2a)

und wenn L in den Verbindungen der Formel (2) eine der Gruppen R¹²-O-C(=S)-O- oder R¹³-O-CO-C0-0- darstellt, haben die Verbindungen die präzise Struktur (2 b).

CB,»'¹!

(2 b)

Die Zwischenprodukte der Formel (2a) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.

Es ist festzustellen, daß bestimmte Verbindungen der Formel (1), in denen R² eine substituierte Hydroxyl-Gruppe ist, nicht gemäß dem Verfahren (A) hergestellt werden können. Wir lieforn hiermit ein weiteres Verfahren (B), das die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen R² eine substituierte Hydroxyl-Gruppe ist, umfaßt, und zwar aus entsprechenden Verbindungen der Formel (1), in denen R² eine Hydroxyl-Gruppe ist, durch Reaktion mit Reagenzien, die dazu dienen, eine substituierte Hydroxyl-Gruppe zu bilden. Die Reaktion ist im allgemeinen eine Acylierung, Formylierung, Sulfonierung, Veretherung, Silylierung oder Acetalbildung.

So kann zum Beispiel die Acylierung durchgeführt werden mit einem Acylierungsmittel wie einer Säure der Formel R^e~COOH oder ein reaktives Derivat hiervon wie ein Säurehalogenid (zum Beispiel Säurechlorid), Anhydrid oder aktivierter Ester, oder ein reaktives Derivat einer Kohlensäure R⁶-O-C00H oder Thiokohlensäure R^e-O-CS-0H.

Die Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und -anhydriden können, wenn gewünscht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie eines tertiären Amins (zum Beispiel Triethylamin, Dimethylanüin oder Pyridin), anorganischer

Basen (zum Beispiel Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie niederen AIk-I -enoxiden (zum Beispiel Ethylenoxid oder Propylenoxid) vorgenommen werden, die den durch Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Acylierungen unter Verwendung von Säure werden am besten in Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel eines Carbodiimids wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimid, einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Ethyl-5-phenyl-isoxazolium-perchlorat ausgeführt.

Ein aktivierter Ester kann bequem In situ hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung von 1 -Hydroxy-benzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie oben genannt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.

Die Acylierungsreaktion kann in einem nichtwäßrigen Roaktionsmedium vorgenommen werden, bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von -2O⁰C bis +100"C, am besten von -1O⁰C bis -1-5O⁰C. Die Formulierung kann vorgenommen werden unter Verwendung eines aktivierten Derivats der Ameisensäure, zum Beispiel N-Formyl-imidazol oder Ameisensäureanhydrid unter Standardreaktionsbedingungen.

Die Sulfonylierung kann vorgenommen werden mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure R⁸-SO₃H wie einem Suiioiiyiiiaiuyoiiici, /uin Soiäpiöi 1""-0O₂-Cl; die Suliorsyüsrung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie oben beschrieben.

Die Veresterung kann unter Verwendung eines Reagenzes der Formel R⁷-Y erreicht werden (wo R⁷ wie früher definiert ist, und Y stellt eine Austrittsgruppe dar wie Chlor-, Brom- oder lod-Atom oder Sulfonyloxy-Gruppe wie Mesyloxy oder Tosyloxy oder eine Halogenalkanoyloxy-Gruppe wie Dichloracetoxy). Die Reaktion k?r>n ausgeführt werden durch Bildung eines Magnsiumalkanolats unter Verwendung eines Grignard-Reagenzec wie Methylmagnesiumhalogenid, zum Beispiel Methylmagnesiumiodid oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenid, zum Beispiel Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, gefolgt von der Umsetzung mit dem Roagenz R⁷-Y.

Alternativ kann die Reaktion vorgenommen werden in Gegenwart eines Silbersalzes wie Silberoxk!, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Gemischen davon, und diesem System kann besonders geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (zum Beispiel Methyliodid) ausgeführt wird.

Die Veretherung kann bequem in einem Lösungsmittel wie einem Ether, zurr Beispiel Diethylether, vorgenommen werden.

Die Acetal-Bildung kann ausgeführt werden durch Reaktion mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether. Diese Methode ist besonders nützlich für die Produktion von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Dihyd-opyran als Reagenz, oder 1 -Alkoxy-alkylethern wie 1-Ethoxy-alkylethern unter Verwendung eines Alkyl-vinylether als Reagenz. Die Reaktion wird am besten in Gegenwart eines stark sauren Katalysators ausgeführt, zum Beispiel einer Mineralsäure wie Schwefelsäure odor einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluensulfonsäure in einem hydroxylfreien, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel.

Die Silylierung kann erfolgen durch Reaktion mit einem Silylhalogenid (zum Beispiel Chlorid), vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (2) können dargestellt werden aus den entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindungen der Formel (3).

ca,

(3)

So können die Verbindungen der Formel (2 a) durch Behandein einer Verbindung der Formel (3) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel dargestellt werden. Zum Beispiel kann Chlorierung erreicht werden durch Behandeln mit einem Reagenz (R¹⁴-O)₂P(=O)-CI (wo R¹⁴ eine halogenierte Alkylgruppe, zum Beispiel CCI₃-CH₂- ist) in Gegenwart eines Trialkylamins (zum Beispiel Diisopropylethylamin) und Dimethylaminopyridin. Alternativ kann die Chlorierung vorgenommen werden unter Verwendung eines Triarylphosphins (zum Beispiel Triphenylphosphin) und Tetrachlorkohlenstoff in einem Lösungsmittel wie einem Nitril (zum Beispiel Acetonitril).

Verbindungen der Formel (2 b), in denen L R¹²-O-C(=S)-O- darstellt, können dargestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (3) mit einem Reagenz R¹²-O-C(=S)-CI in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem halogenieren Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan bei niedriger Temperatur, zum Beispiel O⁰C. Verbindungen der Formel (2 b), in denen L R"-0-CO-CO-O- darstellt, können dargestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (3) mit einem Reagenz R¹³-O-CO-CO-CI in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate wie Calciumcarbonat und in einem Lösungsmittel wie Ether, zum Beispiel Diethylether. Verbindungen der Formel (3), in denen R² ein Wasserstoffatom

oder eine R⁴-O-Gruppe und R^J ein Wasserstoffatom ist oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppe bilden, werden im Britischen Patent Nr. 2176182A beschrieben.

Verbindungen der Formel (3), in denen R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine ^C=CH₂-Gruppe bilden, können dargestellt werden durch Umsetzen der entsprechenden bekannten 23-Keto-Verbindungen (zum Beispiel Verbindungen der Formel [3]), in denen R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ^C=O bilden) mit einem geeigneten Wittig-Reagenz, zum Beispiel einem Phosphoran der Formel (R¹I₃P=CH₂ (wo R' ein C,._e-Alkyl oder Aryl darstellt, zum Beispiel monocyclisches Aryl wie Phenyl). Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur, zum Beispiel O⁰C, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (3), in denen R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, >C=NOR⁶ bilden (wo R⁶ wie in Formel [1] definiert ist), können aus entsprechenden 23-Keto-Verbindungen durch Reaktion mit einem Reagenz H₂NOR⁵ (wo R⁶ wie gerade definiert ist) dargestellt werden. Die Reaktion kann bequem bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100⁰C ausgeführt werden, zum Beispiel bei -10 bis +5O⁰C. Es ist bequem, das Reagenz H₂NOR⁶ in Form eines Salzes, zum Beispiel eines Säureadditionssalzss wie Hydrochlorid, zu verwenden. Wenn solch ein Salz verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Alkohole (zum Beispiel Methanol oder Ethanol), Amide (zum Beispiel Ν,Ν-üimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäureamid), Ether (zum Beispiel cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether wie Dimethoxyethan odor Diethylether), Nitrile (zum Beispiel Acetonitril), Sulfone (zum Beispiel Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Methylenchlorid) wie auch Gemische aus zwei oder mehr solcher Lösungsmittel. Wasser kann ebenfalls als Colösungsmittel verwendet werden.

Wenn wäßrige Bedingungen angewendet werden, kann die Reaktion bequem gepuffert werden mit einer geeigneten Säure, Base oder Pufferlösung.

Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure und Carbonsäuren wie Essigsäure. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate sowie Alkalimetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.

Die Erfindung wird weiter illustriert durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele, in denen die Verbindungen als Derivate von „Faktor A" bezeichnet werden. Faktor A ist eine Verbindung der Formel (3), in der R¹ Isopropyl, R² eine Hydroxylgruppe und R³ Wasserstoff ist.

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Zwischenprodukt 1

(a) 5-Acetoxy-23(E)-methoxylmlno-Faktor A

Eine Lösung von wasserfreiem Natriumacetat (2,8g) in Wasser (15ml) wurde zu einer Lösung von ö-Acetoxy^-oxo-Faktor A (3,13g, Beispiel 18 in dem Britischen Patent 2176182A) in Methanol gegeben, g ?folgt von O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid (3,01 g). Die resultierende Lösung wurde für 1,5Stunden bei 2O⁰C gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, dann nacheinander mit 0,5n Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde fast zur Trockne eingedampft, und der Schaum wurde gereinigt durch Chromatographie an Merck Kieselgel 60 230-400 mesh (60ml). Elution der Säule mit Hexan/ Ethylacetat (4:1) lieferte die Titelverbindung als farblosen Schaum (2,14g). [α]²)' +128^CC (c = 1,35; CHCI₃), >,„,„ (EtOH) 244 nm (e_mlx 27250); v_max (CHBr₃) 3560,3480 (OH), 1 733 (Acetat), 1 715 (C=O), 995 (C-O), 5(CDCI₃) enthält 5,5-5,6 (m:2H), 3,84 (S:3H), 3,29(d15;H),2,16(S:3H).

(b) 23(E)-Methoxylmino-FaktorA

Eine Lösung des Produktes von Zwischenprodukt Ka) (1,88g) in Methanol wurde in einem Eisbad gekühlt, 1n wäßrige Natriumhydroxid-Lösung wurde zugegeben, und die Lösung wurde dann für 1,5 Stunden im Eisbad gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 0,5n wäßriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft, und der resultierende Schaum wurde durch Chromatographie an Merck Kieselgel 60 230-400 mesh (400ml) gereinigt. Elution der Säule mit Hexan/Ethylacetat (2:1) lieferte einen farblosen Schaum (1,429g). Kristallisation aus Hexan lieforte die reine Titelverbindung, F. 203°C, [α]?)' + 132⁰C (c = 1,21; CHCI₃). X_max (EtOH) 244 nm (8_max 29200), v_m,_x (CHBr₃3540 (OH), 1 708 (C=O), 992 (C-O), 0(CDCI₃) enthält 4,29 (t7:1 H), 3,84 (s:3H), 3,29 (d 15:1 H).

Zwischenprodukt 2

5-Epl-chlor-23(E)-methoxylmino-FaktorA

Eine Lösung des Zwischenproduktes 1 (b) (150mg) in absolutem Acetonitril (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (0,15ml) wurde unter Stickstoff mit Triphenylphospin (82 mg) versetzt. Mich 1 Stunde wurde die Lösung in Ethylacetat (50 ml) gegossen, und die organische Phase wurde dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft, dabei wurde ein Gummi erhalten (189mg), der in Dichlormethan (1 ml) gelöst und auf eine Säule aus Merck Kieselgel 60,230-400mesh Siliciumdioxid (16g) gebracht wurde, die mit Hexan/Ethylacetat (4:1) behandelt wurde. Elution mit dem gleichen Lösungsmittelsystem ergab die ^Titelverbindung als Schaum (96mg), λ£,$^Η 245 (e_max 27500), v_max (CHBr₃) 3500 (OH) und 1718cm-'(LaCtOn)₁O(CDCI₃)enthältO,91(d,6llz,3H),O,96(d,6Hz; 3H), 1,00(d,6Hz; 3H), 1,04(d,6Hz; 3H), 1,94(S; 3H),3,12(m; 1 H), 3,29 (d, 14Hz; 1 H), 3,83 (S; 3H), 4,17 (S; 3H),4,40 (S; 1 H) und 5,56 (S; 1 H).

Zwischenprodukt 3 5-Epi-chlor-FaktcrA

(a) Faktor A (3,0g) wurde in absolutem Acetonitril (35 ml) unter Stickstoff mit Kohlenstofftetrachlorid (4,7 ml) und Triphenylphosphin (2,57 g) versetzt. Nach 1 Ά Stunden ergab die chromatographische Reinigung des resultierenden Rohgemisches gemäß dem Verfahren beim Zwischenprodukt 2 die Titelverbindung (1,34g) als gelben Schaum, [a]" +145⁰C (c = 0,5; CHCI₃) 239 (ε 35 500) und 245,5 nm(e_max 36500), v_max (CHBr₃) 3 500 (OH) und 1720cm"¹ (Lacton), 5(CDCI₃) enthält 0,79 (d, 6Hz;3H),0,96(d,6Hz;3H),1,00(d,6Hz;3H),1,05(d,6Hz;3H),1,95(s:3H),3,12(m;1H),3,79(dq;11und2Hz;1H),4,16(s;1H), 4,40 (s; 1H) und 5,55 (s; 1 H).

(b) Faktor A (1,2g) in absclutem Tetrahydrofuran (10ml) wurde unter Stickstoff mit Phosphorsäure-2,2,2-trichlorethylesterchlorid (3,2g) in Gegenwart von N,N-Diisopropyl-ethylamin (3,41 ml) und 4-Dimethylamino-pyridin (347g) versetzt. Nach 3'/2 Stunden wurde das resultierende Gemisch mit Ether (100ml) verdünnt und die organische Lösung dann nacheinander

mit 1 η Salzsäure, gesättigter Bicarbonat-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase liefert einen Gummi (3,74g), der durch Chromatographie an Merck Kieselgel 60 (300g) unter Eluieren der Säule mit Hexan/Ethylacetat (4:1) und (3:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (554 mg) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum war ähnlich dem der Probe, die nach dem unter (a) oben beschriebenen Verfahren erhalten wurde.

Zwischenprodukt 4 5-Epl-chlor-23-oxo-Faktor A

23-Oxo-Faktor A (646 mg, Beispiel 21 im Britischen Patent 2176182A) in absolutem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoff mit N,N-Diisopropyl-ethylamin (1,84 ml) und 4-Dimethylamino-pyridin (375 mg), gefolgt von Phosphorsäure-2,2,2-trichlorethylester-chlorid (4,01 g), versetzt. Nach 1¹A Stunden wurde das Gemisch aufgearbeitet und gemäß dem Verfahren bei Zwischenprodukt 3 (b) oben gereinigt, wobei die Titelverbindung als Schaum (446 mg) erhalten wurde, [α]" +154 (c = 0,9; CHCI₃), A_mJ°^H 246nm (e_m„ 23000), v_m„ (CHBr₃) 3550 und 3480 (OH) und 1716cm"¹ (COOR), 6(CDCI₃) enthält 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,97(d,6H2;3H),1,02(d,6Hz;3H),1,52(s;3H),1,71(s;3H),1,96(s;3H),3,14(m;1H),3,48(s,1H),3,71(d,10Hz,1H),4,17(s,1H), 4,40 (s, 1H) und 2,48 (s; 2 H).

Zwischenprodukt 5 5-Epl-chlor-25-oxo-Faktor A

Phosphorsäure^^^-trichlor-ethylester-chlorid (2,67g) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 23-Desoxy-Faktor A (978mg, Beispiel 27 im Britischen Patent 2176182A), Ν,Ν-Diisopropyl-ethylamin (2,85ml) und 4-Dimethylamino-pyridin (290 mg) in absolutem Tetrahydrofuran (16ml) gegeben. Nach 1 V« Stunden wurde das Gemisch a .(gearbeitet und gemäß dem Verfahren von Zwischenprodukt 3(b) oben gereinigt, wobei die Titelverbindung (514 mg) erhalten wurde. AmJS" 244,6nm (8_max 18200), 5(CDCI₃) enthält 0,68 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 1,01 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,52 (s; 3H), 1,59 (s; 3H), 1,95 (s; 3H),3,12(m; 1 H), 3,42 (d, 9Hz; 1 H), 3,66 (s; 3H), 4,17 (s; 1 H)und4,40(s; 1H).

Zwischenprodukt 6

5-(p-Tolyloxy-thiocarbonyloxy)-23-acetoxy-Faktor A

Zu einer kalten Lösung (0-5"C) von 23-Acetoxy-Faktor A (200mg, Beispiel 11 im Britischen Patent 2176182A) in absolutem Dichlormethan (25 ml) wurde unter Stickstoff Pyridin (0,3 ml) gegeben, gefolgt von Chlorthioameisensäure-O-p-tolylester (0,1 ml). Nach4 Stunden wurdezwischen Dichlormethan und 2 η Salzsäure vertailt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2 η Salzsäure, gesättigter Bicarbonat-Lösung und Salzlösung gewascrr n. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel 60 (75g) unter Verwendung von Hexan/ Ethylacetat (3:1) als Eluenz gereinigt. Geeignete Fraktionen werden vereinigt und ergeben die Titelverbindung. (120mg).

AmSx's 246,5nm (c_mlx32700), v_max (CDBr₃) 3550,3460 (OH), 1720 (COOR) und 828cm"¹ (ToIyI), 0(CDCI₃) enthält 0,71 (d, 6Hz; 5H), 0,96(d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,06(d, 6Hz; 3H), 1,86(s; 3H), 2,03 (s; 3H),2,37 (s; 3H),3,40 (m; 1 H),3,91 (d, 10Hz; 1 H),4,28 (d, 5Hz; 1 H), 4,90 (m; 1 H), 6,09 (d, 5Hz; 1 H), 7,02 (d, 8Hz; 2H) und 7,20 (d, 8Hz; 2H).

Beispiel 1

5-Desoxy-25-methoxyimino-Faktor A

Eine Lösung des Zwischenproduktes 2 (87 mg) und 2,2'-3-Bis(2-methyl-propionitril, ???) (3 mg) in siedendem absolutem Toluen wurde unter Stickstoff mit Tributylzinnhydrid (192 mg) versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung abgekühlt und eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das als Lösung in Hexan/Ethylacetat (4:1) durch ein Bett aus Kieselgel 60 filtriert wurde. Eindampfen des Filtrates, gefolgt von präparativer HLPC-Reinigung des erhaltenen Schaums, lieferte die Titelverbindung (10mg). [a]§' +141⁰C (c = 0,3; CHCI₃), A_ms2^H 245 nm te_m,„ 28 000), v_m„ (CHBr₃) 3480 (OH) und 1700cm-¹ (COOR), 6(CDCI₃) enthält 0,92 (d, 6 Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 3,11 (m; 1 H), 3,29 (d, 14Hz; 1 K), 1,92 (d, 14Hz; 1 H), 3,84 (s; 3H) und 3,8Hd, 6Hz; 1H).

Beispiel 2

5-Desoxy-Faktor A

Zwischenprodukt 3 (255mg) in Benzen (5ml) wurde zu einer Lösung von Tributylzinnhydrid (0,54 ml) und 2,2'-3-Bis(2-methylpropionitril, ???) (5mg) bei Rückflußtemperatur gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Produkt aufgearbeitet und gemäß der Methode von Beispiel 1 gereinigt, wobei die Titelverbindung (43mg) als weißer Schaum erhalten wurde. 5(CDCI₃) emthält 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,95 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 3,09 (m; 1 H) und 5,2-5,5 (m; 3H).

Beispiel 3

5-Desoxy-25-acetoxy-Faktor A

Eine siedende Lösung von Zwischenprodukt 7 (250 mg) und 2,2'-3-Bis(2-methyl-propionitril, ???) (50 mg) in Toluen (30 ml) wurde mit Tributylzinnhydrid (0,75ml) in Toluen (25 ml) versetzt, in zwei Portionen. Nach 7 Stunden wurde das Produkt aufgearbeitet und gemäß der Methode von Beispiel 1 oben gereinigt, wobei die Titelverbindung (30mg) erhalten wurde. v_m„ (CHBr₃) 3500 (OH) und 1720cm'¹ (COOR), 6(CDCI₃) enthält 0,69 (d, 6Hz; 3H), 1,74 (s; 3H), 2,03 (s; 3H), 3,08 (m; 1 H) 3,79 (m; 2H), 4,90 (m; 1 H) und 5,33 (m; 2H).

Beispiel 4

5-Desoxy-23-oxo-Faktor A

Das Zwischenprodukt 4 (157 mg) in Benzen (2 ml) wurde innerhalb von 45 Minuten mit einer siedenden Lösung von Tributylzinnhydrid (0,3ml) und 2,2'-3-Bis(2-methyl-propionitril, ???) (4mg) in Benzen (5ml) versetzt. Das Produkt wurde aufgearbeitet und gemäß der Methode von Beispiel 1 oben gereinigt, wobei die Titelverbindung (25mg) als weißer Schaum erhalten wurde, [ajg¹ +128⁰C (c = 0,2; CHCI₃), A_ma-°^H 244,6nm {t_m„ 24100), v_max (CHBr₃) 3500 (OH) und 1712cm"¹

(m; 1 H) und 3,80 (d, 5Hz; 1H).

Beispiel 5 5,23-Dldesoxy-Faktor A

(a) Das Zwischenprodukt 5 (208mg/ in Benzen (5ml) wurde zu einer siedenden Lösung von Tributylzinnhydrid (0,45ml) in Toluen in Gegenwart von 2,2'-3-Bis(2-methyl-propionitril, TiI) (5mg) gegeben. Nach 15 Minuten bei Siedetemperatur wurde das Produkt aufgearbeitet und gemäß der Methode von Beispiel 1 oben gereinigt, wobei die Titelverbindunci (15 mg) als weißer Schaum erhalten wurde. [a)§' + 172⁰C (c = 0,3; CH₂CI₂), X,^E„J?^H 236,4 (e_mlx 25800) und 245 nm (c_ms- 29 500), ,,_nax (CHBr₃) 3500 (OH) und 1702cm"¹ (LaCtOnU(CDCI₃) enthält 0,68 (d, 5 Hz; 3H), 0,94(d,6Hz;3H),0,99(d,6Hz; 3H), 1,04(d,6Hz; 3H), 1,76 (s; 3 H), 3,08 (m; 1 H), 3,42 (d, 10Hz; 1 H) und 3,81 (d, 6Hz; 1 H).

(b) Eine siedende Lösung des Zwischenproduktes 6 (13mg) und 2,2'-3-Bis-(?-methyl-propionitril, ???) (1 mg) in Toluen (2ml) wurde unter Stickstoff mit Tributylzinnhydrid (25mg) versetzt. Nach 1 Stunde wurde aufgearbeitet und gemäß der Methode von Beispiel 1 oben gereinigt, wobei die Titelverbindung (18% Ausbeute) erhalten wurde. Das Produkt war chromatographisch ähnlich der nach (a) oben dargestellten Verbindung.

Beispiele

5-Desoxy-23-ethoxy-Faktor A

5-Desoxy-Faktor A (61 mg), Silbercarbonat (474mg), Ethyliodid (0,16ml) und Silberperchlorat (556mg) in absolutem Ether (8ml) wurden 16Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kieselgur-Bett filtriert, und die vereinigten Filtrate auf Waschlönungen wurden mit Collidin (1,5ml) und Methanol (1 ml) gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Wasser, 2 η HCI und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und hinterläßt einen Schaum, der durch präparative HPLC gereinigt vurde, wobei dieTitelverbindung (18mg) erhalten wurde als weißer Schaum. [a]o¹+182°C (c = 0,5; CHCI₃), λ£ί°^Η 244,8nm (e_m„23000), v_m„ (CHBr₃ 3490 (OH) und 1704cm"' (Lacton), 5(CDCI₃) enthält 0,76 (d, 6Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,0*' (d, 6Hz; 3H), 1,14 (t,7Hz; 3H), 1,75 (s; 3H), 3,08 (m; 1 H), 3,64 (m; 1 H, 3,4) (q; 3Hz; 1 H) und 5,2-5,5 (m; 3H).

Das Folgende sind Beispiele von Formulierungen gemäß der Erfindung. Dor Term „Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Verbindung der Erfindung.

Multidosen-parenteralinjektion	% w/w	Bereich
Beispiel 1	2,0	0,1-6,0%w/v
	1,0
Wirkstoff	10,0
Benzylalkohol	50,0
PolysorbateO	100,0
Glycerol formal
Wasser für Injektionen bis

Löse den Wirkstoff in Polysorbat 80 und Glycerol formal. Addiere den Benzylalkohol und fülle mit Wasser für Injektionen das Volumen auf. Sterilisiere das Produkt nach konventionellen Methoden, zum Beispiel sterile Filtration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und verpacke aseptisch.

Beispiel 2

	%w/v	Bereich
Wirkstoff	4,0	0,1-7,5%w/v
Benzylalkohol	2,0
Glycerol-triacetat	30,0
Propylenglycolbis	100,0

Löse den Wirkstoff in Benzylalkohol und Glycerol-triacetat. Addiere den Propylenglycol und fülle das Volumen auf. Sterilisiere das Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel sterile Filtration, und verpacke aseptisch.

Beispiel 3

% Bereich

Wirkstoff 2,0w/v 0,1-7,5%w/v

Ethanol 36,0 v/v

Nicht-ion. oberfl.-aktv. Stoff (z.B. Synperonic PE L44·) 10,0 w/v

Löse den Wirkstoff in Ethanol und oberflächenaktiven Stoff und) fülle das Volumen auf. Sterilisiere das Produkt durch konventionelle pharmazeutische Methoden, zum Beispiel sterile Filtration, und verpacke aseptisch. * Handelsmarke von ICI

Beispiel 4

	%	2,0 w/v	Bereich
Wirkstoff		0,1-3,0%w/v
Nicht-ion. oberfl.-akt. Stoff	2,0 w/v
(z. B. Synperonic PE F 68»)	1,0 w/v
Benzylalkohol	16,0 v/v
Miglyol840"»	100,0
Wasser für Injektionen bis

Löse den Wirkstoff in Miglyol 840. Löse das nlchi-ionische oberflächenaktive Mittel und den Benzylalkohol in der Hauptmenge Wasser. Stelle die Emulsion durch Zugabe der öligen Lösung zur wäßrigen Lösung unter Homogenisieren mit den konventionellen Mitteln her. Fülle das Volumen auf. Mache aseptisch und verpacke aseptisch. * Handelsmarke von ICI • · Handelsmarke von Dynamit Nobel

Arosol-Spray	% w/w	Bereich
	0,1	0,01-2,0%w/v
Wirkstoff	29,9
Trichlorethan	35,0
Trichlorfluormethan	35,0
Dichlordifluormethan

Mische den Wirkstoff mit Trichlorethan und fülle in den Ärosol-Behälter. Spüle den leeren Raum des Behälters mit dem Treibgas und bringe das Ventil in seine Position. Fülle die erforderliche Gewichtsmenge flüssigen Treibgases unter Druck durch das Vontil ein. Setze Druckknopf und Staubkappe auf.

Tablette	mg
	250,0
Herstellungsmethoda - Feuchtgranuüerung	4,5
	22,5
Wirkstoff	9,0
Magnesium-stearat	4,5
Maisstärke
Natrium-stärkeglycolat
Natrium-Iaurylsuifat

Mikrokristalline Zellulose bis Tablettengewicht von 450mg-Gebe eine ausreichende Menge einer 10%igen Stärkepaste zu dem Wirkstoff, um eine feuchte, für die Granulierung geeignete Masse zu produzieren. Stelle die Granuli her und trockne sie unter Verwendung eines Trockenbleches oder eines Flüssigbett-Tiockners. Gebe durch ein Siel>, addiere die restlichen Bestandteile und presse zu Tabletten.

Wenn erforderlich, kann ein Überzug den Tablettenkern überziehen, wozu unter Verwendung eines wäßrigen oder nichtwäßrigen Systems Hydroxypropylmethyl-cellulose oder ein ähnliches filmbildendes Material genommen wird. Ein Plastifikator und geeignete Farbe kann in die Lösung des überzugbildenden Materials einbezogen werden.

Tierärztliche Tablette für klelne/Haustier-Behandlung Herstellungsmethode - Trockengranullerung

mg

Wirkstoff 50,0

Magnesium-stearat 7,5

Mikrokristalline Zellulose zum Tablettenkerngewichtvon 75,0

Mische den Wirkstoff mit dem Magnesium-stearat und der mikrokristallinen Zellulose. Verdichte das Gemisch 2u Preßbarren. Zerbreche die Preßbarren durch Passieren durch einen Drehgranulator, um freifließende Granuli zu erzeugen. Presse zu Tabletten. Die Tablettenkerne können dann, wenn es gewünscht wird, wie oben beschrieben mit einem Schutzfilm überzogen werden.

Tierärztliche Intramamma-Injektlon

	3,0% w/w	mg/Dosis	Bereich
Wirkstoff	6,0% w/w	150 mg	0,05-1,Og
Polysorbat60	91,0% w/w
Weißes Bienenwachs	bis 3 g	bis3oder15g
Erdnußöl

Erhitze das Erdnußöl, das weiße Bienenwachs und Polysorbat 60 auf 160X unter Rühren. Halte für zwei Stunden bei 160°C und kühle dann unter Rühren auf Raumtemperatur. Addiere unter aseptischen Bedingungen d.jn Wirkstoff zu dem Träger und dispergiere unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers. Verfeinere durch Passieren durch eine Kolloidmühle. Fülle das Produkt in sterile Plastikspritzen

Tierärztliche „slow-release"-Kugeln

% w/w Bereich

Wirkstoff 0,25-2 g

Kolloidales Siliciumdioxid 2,0 h biszumerforder-

Mikrokristalline Zellulose bis 100,oJ liehen Füllgewicht

Mische den Wirkstoff mit dem kolloidalen Siliciumdioxid und der mikrokristallinen Zellulose unter Verwendung einer geeigneten Aliquot-Mischtechnik zur Erreichung einer ausreichenden Verteilung des Wirkstoffes im ganzen Träger. Inkorporiere in das „slow-release"-Gerät und gebe (1) konstante Freisetzung des Wirkstoffes oder (2) pulsierende Freigabe des Wirkstoffes.

% w/w	Bereich
4,0	1-20% w/w
2,5
3,0
5,0
100,0

Tierärztliche orale Arznei

% w/v Bereich

Wirkstoff 0,35 0,01-2% w/v

Polysorbat 85 5,0

Benzylalkohol 3,0

Propylenglykol 30,0

Phosphat-Puffer pH 6,0-6,5

Wasser bis 100,0

Löse den Wirkstoff in dem Polysorbat 85, Benzylalkohol und Propylenglycol. Addiere einen Teil des Wassers und stelle mit dem Phosphat-Puffer den pH 6,0-6,5, wenn erforderlich. Fülle mit Wasser auf das Endvolumen. Fülle das Produkt in den Arznei-Container.

Tierärztliche orale Paste

Wirkstoff Natrium-saccharid Polysorbat 85 Aluminium-distearat Fraktioniertes Kokosnußöl bis

Dispergiere das Aluminium-distearat in dem fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbat 85 unter Erhitzen. Kühle auf Raumtemperatur und dispergiere das Natrium-saccharid in dem öligen Träger. Dispergiere den Wirkstoff in der Grundmasse. Fülle in Plastikspritzen.

Granuli für die tierärztliche Verabreichung Im Futter

% w/w Bereich

Wirkstoff 2,5 0,05-5%w/w

Calciumsulfat-hemihydratbis 100,0

Mische den Wirkstoff mit dem Calciumsulfat. Stelle die Granuli mit Hilfe eines Feuchtgranulierungsverfahrens her. Trockne unter Verwendung eines Trockenbleches oder eines Flüssigbett-Trockners. Fülle in den gesigneten Behälter.

Tierärztlicher Aufguß

% w/v Bereich

Wirkstoff 2,0 0,1-30%

Dimethylsulfoxid 10,0

Methyl-isobutylketon 30,0

Propylenglycol (und Pigment) bis 100,0

Löse den Wirkstoff in dem Dimethylsulfoxid und dem Methyl-isobutylketon. Addiere das Pigment und fülle mit Propylenglycol zum Endvolumen auf. Fülle in Aufgußbehälter.

Emulgierbares Konzentrat	50 g	50 g
Wirkstoff		40 g
Anionischer Emulgator	40 g
(ζ. B. Phenyl-sulfonat CALX)		1000 g
Nicht-ionischer Emulgator	60g	50 g
(z.B.SynperonicNP13)»	Aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso " Handelsmarke von ICI	40 g
	Granuli
(a) Wirkstoff
Wurzelharz
Gipsgranuli (20-60 mesh)
(z.B.AgsorbiOOA)bis
(b) Wirkstoff
SynperonicNP13·

Gipsgranuli (20-60mesh) bis 1000 g

Löse alle Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, zum Beispiel Methylenchlorid, addiere zu den Granuli in einem Mischer, um sie mit einem Überzug zu versehen. * Handelsmarke von ICl

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel (1)

CH₃

(D

und Salze davon, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl-Gruppe ist; R² repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR¹ (wo OR⁴ eine Hydroxylgruppe ist oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen) und R³ repräsentiert ein Wasserstoffatom, oder R² und R³ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Gruppen ^C=CH₂, ^C=O oder ^C=NOR⁵ (wo R⁵ ein Wasserstoffatom ist oder eine C^a-Alkyl-Gruppe, und die "/C=NOR⁵ hat E-Konfiguration).

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R² ein Wasserstoffatom ist oder eine Hydroxy-, Acetoxy oder Ethoxy-Gruppe, und R³ ist ein Wasserstoffatom, oder in denen R² und R³ zusammen die Gruppen =CH₂, =0 c der =MOR⁵ bilden.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R² und R³ zusammen die Gruppe =N0CH₃ repräsentieren.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Ethoxy-Gruppe, und R³ ist ein Wassers) offatom, oder in denen R² und R³ zusammen die Gruppen =CH₂, =0 oder = NOCH₃ repräsentieren.

Eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Humanmedizin, die eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Verdünnern enthält.

Eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Veterinärmedizin, die eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Verdünnern enthält.

Eine Zusammensetzung zur Kontrolle von Schädlingen, die eine wirksame Mengo wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Verdünnern enthält.

9. Eine Methode zur Schädlingsbekämpfung in Landwirtschaft, Gartenbau und Forstwirtschaft oder in Speichern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen und Orten, die das Aufbringen einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 aufpflanzen oderandere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst umfaßt.

Eine Methode gemäß Anspruch 9, in der die genannten Schädlinge Insekten, Milben oder Nematoden sind.

Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die Reduktion einer Verbindung der Formel (2) umfaßt

(2)

CH₃

worin L ein Atom oder eine Gruppe repräsentiert, die durch Reduktion entfernbar sind; oder (b) die Darstellung einer Verbindung, in der R² eine substituierte Hydroxylgruppe ist, bestehend in der Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1), in der R² eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Reagenz zur Überführung einer Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe.
12. Verbindungen der Formel (2), definiert wie in Anspruch 11, in denen Lein Halogenatom ist.