DD299068A5

DD299068A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-arylsubstituierten 17 beta-alkoxy-17 alpha -alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen

Info

Publication number: DD299068A5
Application number: DD33340989A
Authority: DD
Inventors: Gerd Schubert; Helmut Kasch; Kurt Ponsold; Heidemarie Roehrig; Anatoli Kurischko; Bernd Menzenbach
Original assignee: Zentralinstitut Fuer Mikrobiologie Und Experimentelle Therapie Jena,De
Priority date: 1989-10-09
Filing date: 1989-10-09
Publication date: 1992-03-26

Abstract

Die Erfindung betrifft ein chemisch-synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11b-arylsubstituierten * die als potentielle Mittel fuer die Fertilitaetskontrolle fuer die pharmazeutische Industrie von Interesse sind. Bei dem Verfahren werden * mit Basen in die 17b-Alkoholate ueberfuehrt, die mit Alkylhalogeniden zu 17b-Ethern umgesetzt und anschlieszend selektiv in der * mit H2O2 zu den 5a,10a-Epoxiden epoxidiert werden, danach mit p-substituierten Arylmagnesiumbromiden in Gegenwart von Kupfer-I-salzen zu 11b-arylsubstituierten 5a-Hydroxysteroiden geoeffnet und unter sauren Bedingungen in die 11b-arylsubstituierte * umgewandelt werden.{Estrane; 11b-arylsubstituierte * 17b-Ether; Antigestagene; Arzneimittel}

Description

Hierzu 1 Seite mit Formelschema

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein chemisch synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy-17aalkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen sind für die pharmazeutische Industrie von Interesse.

-2- 299 068 Charakteristik des bekannten Stande» der Technik

11 ß-arylsubstituierte Estra-4,9-diune sind ber its bekannt. Beispielsweise werden 11 ß-Aryl-17a-propinyl- oder 17a-ethinyljstra-4,9-dien-3-one in der Patentschrift FR 2497 807 (EP 57115), 11 ß-phenylsubstituierte 17 a-(3-Hydroxypropyl)-estra-4,9-diene in der Patentschrift DE 3306121 (EP 116974), 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-(3-hydroxypropyl)-estra-4,9-diene mit einer 13G-Alkylkette in der Patentschrift DE 3321826 (EP 129499), 11 ß-Arylestrn-4,9-diene mit einem 17a-(3-Hydroxypropyl-2-enyl)-Rest in der Patentschrift DE 3347126 (EP 147361), 11 ß-(4-Formyl- oder 4-Acetylphenyl)-estra-4,9-dione in der Patentschrift DE 3504421 (EP 190759), 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-CH₂X-substituierte Estra-4,9-diene in der Patentschrift DE 3506785 (EP 192598) und WO 88/01686 beschrieben. Eine Reihe von 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dienen wirken antigestagen, indem sie aufgrund einer höheren Affinität zu einem Gestagenmzeptor das natürliche Progesteron, das zur Aufrecht6rhaltung der Schwangerschaft essentiell ist, vom Rezeptor kompetetiv vet drängen können, ohne selbst eine gestagene Aktivität zu entfalten. Sie lassen sich in Hinblick auf die Verwendung zur postcoitalen Fenilitätskontrolle nutzen. Die Dosierung der internationalen Standardsubstanz RU 38486 (Mifepriston®) beim Menschen liegt mit 10mg bis 1000mg pro Tag im Vergleich zu vielen anderen Steroidhormonen recht hoch. Dabei schwankt die Erfolgsquote bei der Anwendung als Abortivum am Menschen zwischen 60% (in China) und ca. 90% (in Europa). Da die Verbindung neben der antigestdgencn Wirkung auch eine nicht gewünschte antiglucocorticoide Wirkung besitzt, ist es wünschenswert, aktivere Verbindungen oder Verbindungen mit einer verbesserten Wirkungsdissoziation zu finden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung und Beschreibung von neuen Substanzen der allgemeinen Formel I mit verbesserter Wirksamkeit für die Anwendung als postcoitale Fertüitätshemmer.

Darlügung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt diu Aulgabe zugrunde, ein chemisch, synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11 ß-arylsubstituierten 17 ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onendt.r allgemeinen Formel I anzugeben, worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R² einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen CH₂O(S)R_rRest mit R₁ in der Bodeutung von Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R³ eine Dimethylamine)-, eine Acetyl- oder ketalisierte Acetylgruppe bedeuten.

Erfindungsgemäß wi.d die Aufgabe dadurch gelöst, daf man 17a-Alkoxymothyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien-3-ketale durch Deprotonierung mit Basen in 17ß-Alkoho'ate von 17a-Alkoxymethyl-estra-5(10),9(11 )-dien-3-ketalen überführt, diese durch Alkylierung mitAlkylhalogenidenzu 17|3-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-3-ketalen umsetzt, diese selektiv mit H₂O₂ zu den 5a,10a-Epoxy-17ß-alkoxy-17a-alkoxymethyl-estr-9(11)-en-3-ketalen epoxidiert, diese mit Arylmagnesiumhalogeniden, die in der p-Steilung zum Magnesium eine Dimethylamine- oder eine ge< ^rhützte Acetylgruppe besitzen,zu den 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy- 17a-alkoxymethyl-estr-9-en-5a-olen öffnet sowie diese unte^r sauren Bedingungen zu den gewünschten 11 ß-arylsubstituierten 17 ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen nydrolisiert. Im weiteren Ausbau des Verfahrens werden als 17 a-Alkoxymethyl-1'/ß-hydroxy-estra-5(10),9(11 )-dien-3-ketale die 3,3-Dirnethylketale der allgemeinen Formel II, als Base für die Deprotonierung Alkalinaphthalid und als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran zur Bildung der Alkoholate der allgemeinen Formel III einsetzt. Die Alkylierung mit Alkylhalogeniden, Alkyloxyälkylhaloger.iden oder Alkylthioalkylhalogenide direkt oder in Lösungsmitteln durchgeführt, wobei die 17 ß-Alkoxy-17aalkoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dion-3-ketale der allgemeinen Formel IV entstehen. Diese werden durch Epoxidation mit H₂O₂ und Kalogenacetonen, in Gegenwart von katalytischen Mengen tertiärer Basen oder mit Halogenaldehyden in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln in inerten Lösungsmitteln in die 5a,10a-Epoxy-17ß-rlkoxy-17a-alkoxymethyl-estr-9(11)-en-3-ketale der allgemeinen Formel V überführt und diese durch Grignardierung in einem E. - in Gegenwart von Kupfer-l-salzen mit einem 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-kotalz'jden 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy-17a-alkoxyniethyl-estr-9-en-5a-olender allgemeinen Formel IV umgesetzt. Diese werden durch saure Hydrolyse mit Säuren in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder an sauren Trägern zu den 17ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel I umgesetzt. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden 17a-Alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien-3-dimethylketale der allgemeinen Formel Il mit Natrium- oder Lithiumnaphthalid in Tetrahydrofuran deprotoniert und mit Alkylhalogeniden, Alkyloxyalkylhalogeniden, Alkylthioalkylhalogeniden direkt oder in Ether bei Temperaturen > 0°C zu den 17ß-Alkoxy-17a-alkoxvrnethyl-estra-5(10),9(11)-dien-3-ketalen der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Epoxidation mit H₂O₂ und Hexachloraceton uder l-lexafluoraceton erfolgt in Gegenwart von katalytischen Mengen Triethylamin oder Pyridin, oder aber mit Chloralhydrat in Gegenwart, von wasserfreiem primärem Alkaliphosphat und Alkalicarbonat oder Alkalicarbonat bei Temperaturen > 0⁰Ci; ι Mathylenchlorid oder Chloroform, wobei die 5a,10a-Epoxy-i7ß-alkoxy-17a-alkoxymethy!-estr-9(11)-en-3-ketale der allgerminen Formal V entstehen. Durch Grignardierung in Tetrahydrofuran mit CuCI und 1 -(4-Brompl ι nyU-ethanon-1,1-ethylenketal bei Temperaturen zw'^chen O⁰C und 3O⁰C werden die 11 ß-arylsi'bstituierten 17ß-Alkoxy-17a-alkoxymethylestr-9-en-5a-olen der allgemeinen Formel IV gebildet, die durch saure Hydrolyse mit verdünnter Essigsäure in Methanol, Aceton oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen O⁰C und 8O⁰C oder an saurem Aluminiumoxid in die 17 ß-Alkoxy-17 aalkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel I übergehen

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden die 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-diene

- 11ß-(4-Aoetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-3stra-4,9-dien-3-on,

- 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17a-methoxym'jthyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-eiiioxymethyl-17ß-metrtoxy-eRtra-4,9-dien-3-on und

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on hergestellt.

Die bisher in der Literatur beschriebenen wirksamen 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-one weisen eine 17 ß-Hydroxy!gruppe auf, die für die Anhaftung des Steroids an den Rezeptor über eine Wasserstoffbrückenbindung für die Ausbildung eines stabilen Steroidrezeptorkomplexes von essentioller Bedeutung ist. Es ist überraschend, daß Verbindungen, die anstelle einer 17 ß-Hydroxylgruppe eine 17 ß-Etherfunktion aufweisen, im Tierexperiment eine gesteigerte Wirkung erkennen lassen.

Die direkte Veretherung der 17ß-Hydroxy!gruppebei 11 ß-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-onen ist wegen Nebenreaktionen der Carbonylfunktion nicht möglich. Es wurde gefunden, daß die Einführung der 17 ß-Ethergruppierung in besonders günstiger Weise auf der Stufe der 17a-Alkoxymethyl-17 ß-hydroxy-estra-5(iO),9(11 )-dien-3-ketale vom Typ Il erfolgt.

Als Maß der Stärke der antigestagenen Wirkung diente die tierexperimentell ermittelte abortive Wirkung der Substanzen. Zu diesem Zwec (wurden weibliche gravide Ratten (positiver Spermiennachweis= 1. Graviditätstag) im Gewicht zwischen 180g bis 200g am 5. bis 8.Graviditätstag mit der Testverbindung in Erdnußöl suspendiert subkutan behandelt. Nach Autopsie am 18. bis

20. Graviditätstag wurden die Uteri untersucht. Die abortive Wirkung wurde aus dem Verhältnis von nicht mehr graviden zu besamten Tieren ermittelt. Für die internationale Standardsubstsnz RU 38486 wurde nach dieser Methode eine 100% abortive Wirkung bei einer Dosierung von 2 3 mg pro Tier über 4 Tage erzielt.

Für die beanspruchten Verbindungen wird eine 100% abortive Wirkung bei einer Dosierung von :£ 2 mg pro Tier über 4 Tage ermittelt. Diese Verbindungen sind tierexperimentell somit wirksamer als dar internationale Standard.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das Foimelschema und die Ausführungsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele

aeispieli

Herstellung von 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methcxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on

a) 2,6g 3,3-Dimethoxy-17a-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-o! werden in 20ml THF gelöst und bei 20°C zu einer Lösung von Natriumnaphthalid (hergestellt aus 1,28g Naphthalin und 250mg Natrium in 50ml THF) zugetropft, wobei das Alkoholat gebildet wird.

b) Zur dunkelgrünen Lösung fügt man nach 30 Minuten bei 20°C 5ml Methyliodid und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur, zersetzt mit Methanol und anschließend mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Pnase neutral, trocknet über K₂CO₃ und Na₂SO₄ ".nd verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Rohprodukt (6,7g) wird durch Säulenchromatographie an 120g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Es lassen sich 2,36g 17 ß-Methoxy-17a-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-3,3-dimethylketal als farbloses Öl gewinnen.

[a]₀ = +110° (CHCI₃, c = 0,45)

¹H-NMR(CDCI₃₁TMS):

δ (ppm): 0,87 (s, 3H, H-18); 3,22 und 3,23 (2s, je3H, 2x OCH₃); 3,28 (s, 3H, 17ß-OCH₃); 3,38 (s, 3H, 17a-CH₂OCH₃); 3,25-3,68 (m, 2 H, ABX-System, 17 Ci-CH₂OCH₃); 5,52 (s, breit, 1 H, H-11).

c) In einer Mischung aus 15ml Methylenchlorid und 0,5ml Pyridin werden 1,88g 17ß-Methoxy-17a-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-3,3-dimethylketal gelöst und bei 2O⁰C mit 2ml H₂O₂ und 0,2ml Hexachloraceton versetzt. Nach 20 Stunden wird wäss. B'sulfit-Lösung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht neutral, trocknet über K₂CO₃ und Na₂SO₄ und destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 70g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Es lassen sich 1,24g 5a,10a-Epoxy-17 ß-methoxy-17amethoxymethyl-estr-9(11 )-en-3,3-dimethylketal isolieren.

Schmp. 116°C bis 119⁰C (Hexan)

[alt, = +7⁰C(CHCI₃)

¹H-NMR(CDCI₃₁TMS):

δ (ppm): 0,88 (s,3H, H-18); 3,12 und 3,17 (2s, je 3H, 2x OCH₃); 3,27 (s,3H,17ß-OCH₃); 3,35 (s,3H, 17a-CH₂OCH₃); 3,38 (m,2H, ABX-System, 17Q-CH₂OCH₃); 5,99 (s, breit, H-11).

d) Zu 486mg Magnesium in 5ml abs. Ether tropft man unter Argon 0,15ml Dibromethan und anschließend 4,95g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1 -ethylenketal in 30ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 5O⁰C Innentemperatur, kühlt auf O⁰C ab und fügt 170mg CuCI hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 1,18g 5a,10a-Epoxy-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9{11)-en-3,3-dimethylketal in 20ml THF zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur ge dhrt, der Ansatz mit wäss: Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewaschen über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 70g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienton gereinigt. Man erhält 970mg 3,3-Dimethoxy-11 ß-|4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-11 ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-5a-ol als farbloses Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.

e) 970mg 3,3-Dimethoxy-1"ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-5a-ol weiden in 20ml verdünnter Essigsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Nach Umkristallisation aus Ether werden 430 mg 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17 ß-methoxy-17 a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on erhalten.

Schmp. 133⁰C bis 137⁰C (Ether) [a)_D=+17O⁰C (CHCI₃) 'H-NMR(CDCI^tMS):

δ (ppm): 0,50 (s, 3 H, H-18); 2,57 (s, 3H, COCH₃); 3,24 (s, 3H, 17 ß-OCH₃); 3,40 (s, 3 H, 170-CH₂OCH₃); 3,34-3,63 (m, 2 H, ABX-Systein, 170-CH₂OCH₃); 4,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-11); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,23-7,90 (m, 4 H, AA'BB'-System des Aromaten). UVinEtOH: X_msx = 259nmlöge = 4,27 λ™» = 300 nm log ε = 4,33

Beispiel 2

Herstellung von 1ip-(4-Acetylphenyl)-17a-othoxvmethyl-17P-methoxy-estra-4,9-dien-3-on

a) Zu 1,88g3,3-Dimethoxy-17a-ethoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol in 30ml FHF tropft man solange eine Natriumnaphthalid-Lösung (hergestellt aus 250mg Natrium und 1,28g Naphthalin in 50 ml THF) bis eine dunkelgrüne Färbung bestehen bleibt, wobei das Alkoholat gebildet wird.

b) Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur fügt man 4ml Methyliodid zu und rührt weitere 2 Stunden nach. Der Ansatz wird mit wäss. NH₄CI-LoSUnQ zersetzt, mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organische Phase neutral, trocknet über K]COa und Na₂SO₄ und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Es lassen sich 1,56g 17a-Ethoxymethyl-17ßmethoxy-estra-5(10),9(11 )-dien-3,3-dimethylketal als farbloses Öl gewinnen, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

c) 1,56g 17a-Ethoxymethyl-17ß-methoxy-estra-5(10),9(11)-dien-3,3-dimethylketal werden in 20ml Methylenchlorid und 0,5ml Pyridin gelöst und bei 20°Cmit3ml H₂O₂ und 0,3ml Hexachloraceton versetzt. Nach 20 Stunden wird wäss. Bisulfit-Lösung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert, Man wäscht neutral, trocknet über K₂CO₃ und Na₂SO₄ und dostilliert des Lösungsmittel unter Vakuum ab. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 60g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gareinigt. Man erhält 940mg 5a,10a-Epoxy-17a-ethoxymethyl-17ß-methoxy-estr-9(11)-en-3,3-dimethylketal als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

d) Zu 486mg Magnesium in 5 ml abs. Ether tropft man unter Argon 0,15ml Dibromethan und anschließend 4,95g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-ethylenketal in 30ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 5OX Innentemperatur, kühlt auf 0°C ab und fügt 170mg CuCI hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 940mg 5a,10a-Epoxy-17a-ethoxymethyl-17ß-methoxy-estr-9(1 D-en-3,3-dimethylketal in 20ml THF zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Ansatz mit wäss. Ammor.iumchlorid-Lösung zersetzt und mit Essigester extrahiert. Die orf mische Phase wird neutral gewaschen über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 60g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradianten gereinigt. Man erhält 700mg 3,3-Dimethoxy-11 ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-17 a-ethoxymethyl-17 ß-methoxy-estr-9-en-5a-ol als farbloses Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.

e) 700mg 3,3-Dimethoxy-11 ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-17a-ethoxymethyl-17ß-methoxy-estr-9-en-5a-ol werden in 20ml verdünnter Essigsäure (70%ig) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum veraampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographio an Kieselgel 60 mit dem Laufmittelgemisch Benzen/Aceton9:1 (v/v) gereinigt. Es werden 290mg 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-17ß-methoxy-estra-4,9-dien-3-on erhalten.

Schmp. 134⁰C bis 137^CC (Aceton/Ether) Ia]₀=+18O⁰C (CHCI₃) 'H-NMR (CDCI₃, TMS):

P (ppm): 0,52 (s, 3 H, H-18); 1,26 (t, J = 6Hz, 3 H, 17Q-CH₂OCH₂CH₃); 2,56 (s, 3 H, COCH₃); 3,24 (s, 3 H, 17 ß-OCH₃); 3,54 (q, J = 7 Hz, Ί 7 0-CH₂OCH₂CH₃, überlagert vom AB-System der 17 a-CH₂OCH₂CH₃-Gruppierung); 4,41 (d, J = 7,5 Hz, H-11); 5,77 (s, 1H, H-4); 7,24-7,80 (m, 4 H, AA'BB'-System des Aromaten)

UVinEtOH: \_m„ = 258nm log e = 4,27 X_max = 300,7 nm log ε = 4,33

Beispiel 3

Herstellung von 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on

a) Zu3,9g3,3-Dimethoxy-17a-propoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol in 30ml THF tropft man solange eine Natriumnaphthalid-Lösung (hergestellt aus 375mg Natrium und 1,9g Naphthalin in 100ml THF) bis eine dunkelgrüne Färbung bestehen bleibt, wobei das Alkoholat gebildet wird.

b) Nach 30 Minuten Rührung bei 20X tropft man zur Lösung 8ml Methyliodid langsam hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von wäss. NH₄CI-Lösung wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organische Phase neutral, trocknet über K₂CO₃ und Na₂SO₄ und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Säulenchrr matographie an 140g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Es lassen sich 3,56g 17ß-Methoxy-17a-propoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-3,3-dimethylketa! als farbloses Öl gewinnen, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

c) Zu 3,56g 17ß-Methoxy-17a-propoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-3,3-dimethylketal in 20ml Methylenchlorid werden 1g NaHCO₃,2,5g NaH₂PO₄,4,5 ml H₂O₂ und 1,5g Chloralhydrat gegeben. Man rührt ca. 3,5 Stunden bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird nacheinander mit wäss. Bisulfit-Lösung, K₂CO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 120g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 2,45g 5a,10a-Epoxy-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estr-9(11)-en-3,3-dimethylketal als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

d) Zu 560mg Magnesium in 5ml abs. Ether gibt man nacheinanderO,2 ml Dibromethan und 5,7g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-ethylenketal in 30 ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 5O⁰C Innentemperatur, kühlt auf O⁰C ab und fügt 220 mg CuCI hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 2,45g 5a,10a-Epoxy-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-ostr-9(11)-en-3,3-dimethylketal in 40ml THF zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt mit wäss. NH₄CI-Lösung und extrahiert mit Essigester, Es wird farblos und neutral gewaschen, über Mg₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 100g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,5g 3,3-Dimethoxy-11 ß-[4-(1,1-ethylendiox'>ethyl)-phenyl]-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estr-9-en-5a-ol als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

e) Zu 1,5g 3,3-Dimethoxy-11 ß-[4-(1,1 -ethylendioxyethyl)-phenyl]-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estr-9-en-5a-ol werden in 20ml verdünnter Essigsäure (70%ig) gegeben und die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit bssigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird aus Ether/Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 790 mg 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on.

Schmp. 118°Cbis120^cC [a]_D=+16O⁰C (CHCI₃) 'H-NMR (CDCI₃, TMS):

δ (ppm): 0,54 (s, 3H, H-18); 0,94 (t, J = 7Hz, 3H, 170-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 2,57 (s, 3H, COCH₃); 3,23 (s, 3H, 17ß-OCH₃); 3,37 (t, J = 6,5Hz, 2H, 17Ci-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 3,31-3,52 (m, 2H, £ J « 21 Hz, AB-System von 170-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 4,41 (d,J = 7Hz, 1 H, H-11); 5,77 (s, 1 H, H-4); 7,19-7,84 (m, 4 H, AA'BB'-System des Aromaten). UV in EtOH: \_mtx = 258nm log e = 4,29 λπ,,χ = 301 nm log ε = 4,34

Beispiel 4

Herstellung ^on 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on

d) Zu 850mg Magnesium in 10ml abs. THF tropft man unter Argon 0,15ml Dibromethan und anschließend

5g p-Bromdimethylanilin in 15ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 50°C Innentemperatur, kühlt auf -?0°C ab und fügt 200mg CuCI hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 1,72g5a,10a-Epoxy-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9(11)-en-3,3-dimethylketal in 15 ml THF zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 10⁰C bis 15°C und dann bei Raumtemperatur gerührt, der Ansatz mit wäss. Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewaschen über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 70 g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,1g 3,3-Dimethoxy-11 ß-(4-dimethylaminophenyl)-17 ßmethoxy-17a.-methoxymethyl-estr-9-en-5a.-ol als farbloses Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.

e) 700mg 3,3-Dimethoxy-11 ß-(4-dimethyldminophenyl)-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-5a-ol werden in 20ml verdünnter Essigsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Nach mehrmaliger präparativer Schichtchromatographie an Aluminiumoxid (neutral) und Kieselgel PF₂₆₄ werden 420mg 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-metloxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on als Schaum erhalten.

(O]₀=+167⁰C(CHCI₃) 'H-NMR (CDCI₃, TMS):

δ (ppm): 0,59 (s, 3H, H-18); 2,95 (s, 8H, N(CH₃I₂; 3,26 (s. 3H, 17ß-OCH₃); 3.41 (s, 3H, 17a-CH₂OCH₃); 3,30-3,64 (m, 2H, ABX-System, 17 0-CH₂OCH₃); 4,30 (d, J = 7 Hz, 1 H, H-11); 5,75 (s, 1H, H-4); 6,60-7,06 (m, 4 H, AA'BB'-System des Aromaten). UVinEtOH: X_mH = 261 nm löge = 4,15 λπι« = 304 rim log ε = 4,16

2*3068

	O	O	i
	O	O
	η	ro
	X	X
cc	j
O .
eg
X
O
L

co

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-arylsubstituiorten^ß-Alkoxy-^a-alkoxymethyl-estiaAg-dien-3-one der allgemeinen Formel I, worin

R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R² einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen CHaO(S)R₁-ReSt mit Ri in der Bedeutung von Alkylrest«n mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R³ e^!ne Dimethylamine-, eine Acetyl- oder ketalisierte Acetylgruppe bedeuten, gekennzeichnetdadurch, daß man

a) 17a-Alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien-3-ketaledurch Deprotonierung mit Basen in 17ß-Alkoholate von 17a-Alkoxymethyl-estra-5(10),9(1l)-dien-3-ketalen überführt,

b) diese durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden zu 17ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-5(10),9(11 )-dien-3-ketalen umsetzt,

c) diese selektiv mit H₂O₂ zo den SaJOa-Epoxy-Uß-alkoxy-l/a-alkoxymethvl-estr-gdD-en-S-ketalen epoxidiert,

d) diese mit Arylmagnesiumhalogeniden, die in derp-Stellung zum Magnesium eine Dimethylamino- oder eine geschützte Acetyigruppe besitzen, zu den 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estr-9-en-5a-olon öffnet sowie

e) diese unter sauren Bedingungen zu den gewünschten 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy-17aalkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen hydrolisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

- im Verfahrensschritt a)

als17a-Alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien-3-ketal, die3,3-Dimethylketaleder allgemeinen Formel II, als Base für die Deprotonierung Alkalinaphthelid, wie Natrium- oder Lithiumnaphthalid, und als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran einsetzt,

- im Verfahrensschritt b)

die Alkylierung mit Alkylhalogeniden, Alkyloxyalkylhalogeniden oder Alkylthioalkylhalogenide direkt oder in Lösungsmitteln, wie Ether, bei Temperaturen 20⁰C durchführt,

- im Verfahrensschritt c)

die Epoxidation mit H₂O₂ und Halogenacetonen, wie Hexachloraceton oder Hexaflucraceton, in Gegenwart von katalyf sehen Mengen teit'ärer Basen, wie Triethylamin oder Pyridin, oder mit Halogenaldehyden, wie Chloralhydrat, in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln, wie wasserfreies primäres Alkaliphosphat und Alkalicarbonat oder Alkalicarbonat, bei Temperaturen 20⁰C in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Chloroform, erfolgt,

- im Verfahrensschritt d)

die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Kupfer-l-salzen, wie CuCI, durchführt und als 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-ketal das Ethylenketal bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 30⁰C umsetzt und

- im Verfahrensschritt e)

die saure Hydrolyse mit Säuren, wie verdünnter Essigsäure, in mit Wasser rn^: . "ibaren Lösungsmitteln, wi - Methanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 8O⁰C oder an sauren 1 rägern, wie saurem Aluminiumoxid, durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß-arylsubstituierten 17ß-Alkoxy-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-diene

- 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 1¹ ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-17ß-methoxy-estra-4,9-dien-3-on und

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on herstellt.