DD299426A5 - Butensaeurederivate - Google Patents

Butensaeurederivate Download PDF

Info

Publication number
DD299426A5
DD299426A5 DD90340777A DD34077790A DD299426A5 DD 299426 A5 DD299426 A5 DD 299426A5 DD 90340777 A DD90340777 A DD 90340777A DD 34077790 A DD34077790 A DD 34077790A DD 299426 A5 DD299426 A5 DD 299426A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
methyl
ethyl
phenyl
amino
butenamide
Prior art date
Application number
DD90340777A
Other languages
English (en)
Inventor
Norio Minami
Fumihiro Ozaki
Ishibashi Keiji
Yasuhiro Kabasawa
Toshiaki Ogawa
Hideyuki Adachi
Takanori Kawamura
Original Assignee
��������@�K@�Kk��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ��������@�K@�Kk�� filed Critical ��������@�K@�Kk��
Publication of DD299426A5 publication Critical patent/DD299426A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Butensaeurederivate der allgemeinen Formel * worin Z Sauerstoff, Schwefel, Vinyl oder Azomethin ist; A ist Alkylen und J ist Phenyl oder substituiertes Phenyl. Die neuen Verbindungen sind gegen ischaemische Herzkrankheiten wirksam. Formel (I){Butensaeurederivat; Butenamid; Arzneimittelzubereitung; Herzkrankheit, ischaemische; Herzinfarkt; Koronarerkrankung; Stenokardie}

Description

hat und A Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
14. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Imidazolyl ist und A ist Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen.
15. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Imidazolyl ist, A ist Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen und J ist3,4-Dimethoxyphenyl oder3,5-Dimethoxyphenyl.
16. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß J die Bedeutung 3,4-Dimethoxyphenyl oder3,5-Dimethoxyphenyl hat.
17. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die Bedeutung
O =C .N- hat.
18. Pharmakologische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes nach Anspruch 1 sowie einen pharmakologisch akzeptablen Träger enthält.
Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft Derivate der Butensäure, die sich als Arzneimittel gegen Herzkrankheiten eignen. Bekannte technische Lösungen
In Europa und in den USA stehen cardiovaskuläre Erkrankungen an der Spitze der Todesursachen. Unterdessen wurde, obwohl zerebrovaskuläre Krankheiten, wie zelebrale Appoplexie, eine relativ hohe Stelle bei den Todesursachen in Japan einnehmen, kürzlich eine Tendenzzum schnellen Ansteigen von Ischämischen Herzkrankheiten festgestellt. Das geschieht in dem Maße, wie sich der Lebensstil und die Ernährung dem europäischen und amerikanischen Beispiel angenähert haben. Mit dem Begriff „ischämische Herzkrankheit" wird eine Reihe von Krankheiten bezeichnet, die durch unzureichende Versorgung, des Herzmuskels mit Sauerstoff hervorgerufen werden. Repräsentative Beispiele dafür sind die koronare Arteriosklerose, der akute Herzinfarkt und Stenokardie. Gegenwärtig werden die Nitroverbindungen Kalziumantagonisten und Beta-Blocker bei der Behandlung oben genannter Krankheiten eingesetzt. Ein ausreichend wirksames Mittel ist noch nicht gefunden worden.
-7- 299 426 Ziel der Erfindung Es ist Ziel der Erfindung, neue Arzneimittel bereitzustellen.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Mittel gegen ischämische Herzkrankheiten auf Basis von Butensäurederivaten zu entwickeln.
Es wurde gefunden, daß das Derivat der Butensäure, das nachfolgend beschrieben wird, eine hervorragende koronare Gefäßerweiterungswirkung besitzt.
Bei der Erfindung handelt es sich um ein Butensäurederivat, das durch die allgemeine Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon dargestellt wird:
CH=CHCHj-C-N-A-N-(CIU) n-J ,„
R6 R1
R1 repräsentiert 1 eine Heteroarylgruppe, 2 eine Gruppe entsprechend der Formel:
P X
^ N ' - 8 - NH -
wobei R2 und R2'identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wassb.'etoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine Allylgruppe darstellen oder auch wahlweise einen Ring bilden, X stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, eine durch die Formel: =N-R3 dargestellte Gruppe (wobei R3 eine Cyano-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Solfamoyl-, Alkylsulfonyl·, Arylsulfonyl oder Nitrogruppe repräsentiert) oder eine Gruppe, repräsentiert durch die Formel:
R'
R1 ·
worin R' und R" identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsulfonyl-, λ rylsulfonyl-, oder Nitrilgruppe repräsentieren, 3 eine Gruppe entsprechend der Formel:
R5
N R4 - C - NH -
in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, eine Cycloalkyl· oder Allylgruppe repräsentiert und R5 eine Cyano-, niedere Alkylcarbonyl-, oder Sulfamoylgruppe darstellt, oder 4 eine Gruppe entsprechend der Formel:
E-NH- (worin E eine Heteroarylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann), Z repräsentiert ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder ein Vinyl-, (-CH=CH-) oder Azomethingruppe (-N=CH-), Re und R7 können identisch oder verschieden voneinander sein und stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, eine Cycloalkyl- oder Allylgruppe,
A repräsentiert eine C6 Alkylengruppe, die einen niederen Alkyl- oder hydroxy-substituierten niederen Alkylsubstituent tragen kann, der an einen beliebigen Kohlenstoff der Gruppe gebunden sein kann,
J repräsentiert eine Gruppe, die durch die Formel:
worin R8, R9 und R10 identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe repräsentieren, eine Gruppe, die durch die Formel:
- N
repräsentiert ist, (worin R11 und R12 identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe repräsentieren) oder eine Alkenoylaminogruppe oder wahlweise beliebige Gliederpaare zwischen R8, R9 und R'0 eine Alkylendioxygruppe mit angrenzenden Kohlenstoffatomen bilden, und η steht für eine ganze Zahl von 1 bis 6. Wonn nach obiger Definition Z eine Gruppe ist, die durch die Formel: -CH=CH- repräsentiert ist, d.h. wenn die Gruppe entsprechend der Formel:
eine Phenylgruppe ist, so ist die Verbindung in der vorgelegten Erfindung ein Butansäurederivat, das durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben wird (I'):
^J-CH=CHCH3-C-N-A-N-(CIU)n-J
w ι ι «
Re R1
worin R1 repräsentiert φ eine Heterosrylgruppe, © eine Gruppe, repräsentiert durch die Formel: „2 X
M-C -NH 2'
worin R2 und R2' identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe repräsentieren oder R2 und R2" auch zusammen einen Ring bilden können, X repräsentiert ein Sauerstoff· oder Schwefelatom, eine Gruppe repräsentiert durch die Formel: =N-R3 (worin R3 eine Cyano-, niedere Alkynoyl-, niedere Alkoxykarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Nitrogruppe repräsentiert) oder eine Gruppe, repräsentiert durch die Formel:
= c;
(worin R' und R" identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsulfonyl·, Arylsulfonyl- oder Nitrogruppe repräsentieren), 3 eine Gruppe, die durch die Formel:
Λ.
NH-
repräsentiert wird, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, eine Cycloalkyl-, oder Allylgruppe repräsentiert und R5 eine Cyano-, niedere Alkylcarbonyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe repräsentiert, oder 1 eine
Gruppe repräsentiert, die durch die Formel E-NH- repräsentiert wird (worin E für eine Heteroarylgruppe steht, die substituiert
werden kann),
R' und R7 können identisch oder verschieden voneinander sein und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl· oder Alkylgruppe repräsentieren, A repräsentiert eine Cg-Alkylengruppe, bei derein niederer Alkyl- oder Hydroxy-substituierter niederer Alkylsubstituent an einen
beliebigen Kohlenstoff der Gruppe gebunden sein kann,
J repräsentiert eine Gruppe, die durch die Formel:
R3
R,0
repräsentiert ist, worin R8, R9 und R10 identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstof fatom oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe, eine Gruppe entsprechend der Formel:
(worin R11 und R11 identisch oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom ode/ eine niedere
Alkylgruppe repräsentieren) oder eine Alkynoylaminogruppe sind oder wahlweise zwei beliebige Glieder aus R8, R9 und R10
zusammen mit einem angrenzenden Kohlenstoffatom eine Alkylendioxygruppe bilden und u steht für eine ganze Zahl zwischen
Die niedere Alkylgruppe, die für R2, R2', R4, R*, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 In oben genannte' Definition der Verbii ;dung (I)
entsprechend der vorgelegten Erfindung festgelegt wurde, kann eine gerada Ct-«-Kette oder eine verzweigte Alkylgruppe sein,
Beispiele daraus schließen ein: Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-,·.· ·Ρ·. ityl-, 1 -Ethylpropyl-, Iroamyl- und n-Hexylgruppen, wovon Methyl- und Ethylgruppen vorrangig Verwendung finden. Die niedere Alkoxygruppe, die hinsichtlich auf R8, R9 und R10 festgelegt wurde, kann jederlei oben beschriebenen niederen Alkylgruppen entsprechen. Die Heteroarylgruppe, die hinsichtlich R1 festgelegt wurde, ist eine substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Gruppe. Die heterozykiieche Gruppe kann ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten. Besondere Beispiele dafür sind unter andarem Imidazolylgruppen, wie 1 -Imldazolyl- und 2-lmidazolylgruppen sowie 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1,4-Dihydro-4-oxo-1 -pyridyl,
1,4-Dihydro-4-oxo-2-pyridyl, 1-Oxy-4-pyridyl und 1,4-Dihydro-4-oxo-3-pyridyl, wovon 1-lmidazolyl, 1-Oxy-4-pyridyl und 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl am meisten bevorzugt werden.
Diese Heteroarylgruppen können jede aus einer Heteroarylgruppe durch Substitution mit einer niederen Alkylgruppe, wie z. B.
einer Methylgruppe abgeleitet werden.
Wie oben beschrieben, ist eine substituierte oder unsubstituierte 1 -Imidazolylgruppe ein bevorzugtes Beispiel für die
R*
Heteroarylgruppe:
Rb
In obiger Formel können R* und Rb identisch oder unterschiedlich voneinander sein und repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitro-, Cyano-, Trifiuormethyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, ein Halogenatom oder eine
niedere Alkoxycarbonylgruppe.
Unter diesen wird eine durch die Formel dargestellte Gruppe bevorzugt, bei der R' eine 4-Nitrogruppe und Rb ein Wasserstoffatom ist. Die Heteroarylgruppe, die in bezug auf E definiert wurde, kann eine substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Gruppe
sein. Bevorzugte Beispiele dafür sind Ringgruppen mit 5 oder 6 Gliedern, die jeweils ein oder mehrere Stickstoffatome einschließen. Von diesen Gruppen kann jede substituiert werden mit z. B. einer niederen Alkylgruppe, wie Methyl oder einer niederen Alkoxygruppe, wie Methoxyl. Wahlweise kann auch das Kohlenstoffatom, das im Ring enthalten ist, eine
Carbonylgruppe mit einem Sauerstoffatom bilden. Repräsentative Beispiele für eine solche Gruppe schließen,
κ;
and ^ii H
ein. R3 repräsentiert eine Cyano-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbomoyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfonyl-,
Arylsulfonyl- oder Nitrogruppe, wobei die Cyanogruppe am meisten bevorzugt wird. Die hinsichtlich R8, R9 und R10 definierte Alkanoylaminogruppe, ist eine der Gruppen, die aus einer beliebigen Gruppe der
niederen Alkylgruppen, die oben gesondert beschrieben wurden, abgeleitet ist.
A repräsentiert eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkylengruppe kann mit einer niederen Alkylgruppe, wie oben beschrieben, oder einer Mydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe (z. B. einer Methyl- oder Hydroxymethylgruppe) an einem beliebigen Kohlenstoff der Alkylengruppe substituiert
werden.
J repräsentiert eine Gruppe, die durch die Formel:
repräsentiert wird, (worin Ra, R9 und R10 so wie oben definiert, sind). Insbesondere wird bevorzugt, daß 1 bis 3 Glieder aus R', R9 und R'.° jeweils eine niedere Alkylgruppe darstellen, wobei eine Methylgruppe noch vorgezogen wird. Bei der Erfindung wird eine Verbindung mit der folgenden Formel (A) bevorzugt:
i ι ΐ ^73-CH=CHCH9-C-N-A N-(CHa)n-J ^ NZ Il
11 1 It /Oll \ t
Rb R· R
In der Formel (A) sind Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro-, Cyano-, Trifluormethylgruppen, ein Alkylsulfonyl-, ein Arylsulfonylrost, ein Haloy\i oder ein niederes Alkylkarbonyl, Z ist Vinylen, Sauerstoff, Schwefel oder Azomethln, R8 und R7 sind die gleichen, wie in Formel (I) definiert, A' ist ein Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6. Die Verbindung nach Formel (A), bei der sowohl Ra als auch Rb für Wasserstoff stehen, ist am meisten zu bevorzugen. Danach kommt die Verbindung, bei der Ra für Wasserstoff und Rb für eine Nitro- oder Cyanogruppe stehen. Für die Bildung eines Phenylringes ist Z für Vinylen am günstigsten. An zweiter Stelle steht Schwefel für Z. Wasserstoff oder ein niederes Alkyl werden für R6 und R7 bevorzugt. Methyl ist dabei das geeignetste Alkyl. Wasserstoff für Re und Methyl für R7 ist vorzuziehen. Für A' wird ein Alkylen mit 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Für η wird 2 bevorzugt. Das Phenyl für J hat für R8, R9 und R10 vorzugsweise eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxyl, für R8, R9 und R10. Am günstigsten sind 3,4-Dimethoxyphenyl und 3,5-Dimethoxyphenyl
Die Verbindungen mit den Formeln (B), (C), (D) und (E) sind günstig. Alle Zeichen dieser Formeln wurden oben definiert
,-C-N-Λ'-Ν-(CfU) n-f1 $ (B)
Rb IlB R
χ η
^N-C-NII-'/J)-CII=CHCIU-C-N-A-N-(CIU)n-J " Xz^ I I
R6 R1
^HCIU-C-N-A-N-(CIU) n-vs^ )o (D) R ·' I!'
η |!
II = CHi:iU· C-N-A N-(ClU)11-J (E)
Ύ i I
R5 H1
In der Formel (C) sind R2 und Rr vorzugsweise Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, wie z. B. Methyl. X ist vorzugsweise Schwefel
und =N-R3, wobei R3 oben definiert wurde. R3 ist vorzugsweise ein Cyano, ζ ist vorzugsweise Vinyl. A ist vorzugsweise ein
Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, m ist vorzugsweise 2. J ist vorzugsweise Phenyl mit R8, R9 und Rt0, wie z. B.
3,4-Dimethoxy und 3,5-Dimethoxy.
Die Verbindung (D) ist vorzugsweise eine aus (C). In der Formel (D) ist K Pyridyl, wie z. B. 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, N-Oxy-4-pyridyl, 1,4-Dihydro-4-oxo-1 -pyridyl, 1,4-Dihydro-4-oxo-
2-pyridyl oder
1 ^-Dihydro^-oxo-S-pyridyl, wahlweise mit einem niederen Alkyl. Z ist vorzugsweise Vinyl oder Schwefel. A ist vorzugsweise ein
Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, J ist R8, R9 und R10 mit Phenyl. K Ist vorzugsweise 1,4-Dihydro-4-oxo-1 -pyridyl, Ν·οχο-4-
pyridyl und Pyridyl. Bevorzugte Beispiele für K werden nachfolgend gezeigt.
o-
CH,
O-
J ist vorzugsweise 3,4-Dlmethoxyphenyl oder 3,6-Dlmethoxyphenyl. Die günstigste Verbindung hat die nachfolgende Formel (F). A" ist ein Alkylen mit 3 bis β Kohlenstoffatomen. Ausgeschlossen sind bei der Formel solche Fälle, in denen A" n-CjH« ist und solche, in denen R' Wasserstoff, R7 Methyl ist, η 2 ist und das Phenyl von R8, R9 und R'J3,4-Dimethoxyphenyl ist. Vorzuziehen ist jedoch ein Fall, in dem A" ein Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, η gleich 2 ist und das Phenyl eine 3,5-Dimethoxy- oder eine 3,4-Dimethoxygruppe trägt.
-CH-CHCH, C-H-A- H (CH.),./ X) (Ii
I I %—'K'"
K* R1
In der Formel (I') ist R1 vorzugsweise R2R21N-CX-NH und A ein Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Für andere Darstellungen ist R1 0=\ «N- und A ist ein Alkyl mit 4 Kohlenstoffstomen. R1 Ist Imidazolyl und A Ist ein Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen. R1
ist Imidazolyl, A ist ein Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen und J ist 3,4-Dimothoxyphenyl oder 3,5-Dimothoxyphenyl. J ist 3,4-Dimethoxyphenyl oder3,5-Dimethoxyphenyl. R1 ist
Die folgenden Verbindungen werden preferiert.
CH,
,OCH, "OCH,
(D
CH>
N S
,OCH,
(3)
OCH,
O CH,
H H
(2)
CH1
(8)
,OCH, *OCH,
P CH,
(9)
P CH,
Η IUJ
(10) ««ι
O CH,
H (4)
OCH,
S CH, ^00"1
H CII
(H)
η CH,
H *Ίΐ
(5)
-ocii,
0 H CH1 ^OCH,
^0CH1
(IK)
(13)
(M)
CH,
,OCII, ^OCH,
CH1
.OCH1
*OCH,
NCN
(15)
NCONH
NCN r.N Ά
OCH1
OCH,
N '^•^ N <
H CH,
(16)
NCN O CH,
M H V=/ H IIJ
OCH, OCH,
<17> (18)
NCN 0
OCH,
(E)-N-|3-((N'-{2-(3,4-Dlmθthox^φhβnyl)θthvl)-N'-mθthyl)amlno)propyl]·4·(4 (N3 rnethyl-NJ-cyanoguadino)phenyl)-3·butθnamid (E)-N-[3-((N'-(2-(315-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propylJ-4-(4-{N:!-methyl-N2-cyanoguadino)-phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(1,4-diiiydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-(4((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-Vyl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((M'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-rnethyl)amino)butyll-4-(4-nitro-1H-lmidazol-1-yl)phenyll-3-butenam!d (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(2-(1H-lmidazol-1-yl)thiophen-5-yl)-3-butenamid (E)-N-l3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propylJ-4-(4-(1,4-dlhydro-4-oxo-1-py:idyl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N2-methylthiour6ido)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyll-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl)-4-(4-{1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-|4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-({N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)elhyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)elhyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3 butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-net;'yl)-amino)butyi;-4-(4-(1H-imidazol-1-yl))phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)othyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyi)-3-butenamid (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-(N2-methylureido)phenyl)3-biitenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(N2 \ethylureido)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(N'-methylthioureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-((1-methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl)-3-butenamid ,
^E)·N [4-((N'-(2-(4 Mβthoxyphθnyl)βthyl) N'-methyl)amino)butyll-4 (4-(N3-methyl·N^·cyanoguanidino)phenyl)-3-butβnamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanino)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)eti;yi)-N'-niethyl)amino)propyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxopyrimidin-2-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-{(N'-{2-(3(5-Dimethoxyphenyl)ethyi)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxopyrimidin-2-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2,(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(2-(1H-imidazol-1-yl)thiophen-5-yl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)butyl)-4-(4-(4-pyridyl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(3-pyridyl)phenyl)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl!ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(3-pyridyl)pheny!)-3-butenamid (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-|4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-{4-((1-methylimidazolin-4-on-2yl)amino)phenyl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-yl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(1H-imidazol-1-yl)furan-2-yl]-3-butenamid (E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-[4-(N-oxy-4-pyridyl)phenyll-3-butenamide
(E)-N-[3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamide
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(5-(3-pyridyl)thlophen-2-yl]-3-butenamlde (E)-N-[4-(N'-(2-(3,6-Oimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(6-(3-pyridyl)thiophon-2-yl]-3-butenamide (E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl)-4-(4-(2-methoxy-5-pyridyl)phonyl)-3-butenamide
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-[4-(1,2-d!hydro-1-methyl-2-oxo-5-pyridyl)phenyl]-3-butenamide
(E)-N-[3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyll-3-butenam!de
(E)-N-[3-(N'-(2-(3,5-Dimethoy.yphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propylJ-4-(4-(N3-i-propyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamide
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamide
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(N3-n-propyl-N*-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl)-4-(4-(N3-i-propyl-N^cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
Die Erfindung bietet eine pharmakologische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame Mengo der Verbindung oder des Satzes, wie sie oben definiert wurden, mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger verbindet. Sie bietet auch eine Methode zur Behandlung, Verhinderung, Linderung oder Besserung bei ischämischen Herzkrankheiten durch Verabreichung der oben definierten Verbindung oder ihrer Salze in einer pharmakologisch wirksamen Menge an Menschen. Pharmakologisch annehmbare Salze der vorgelegten Erfindung schließen Salze anorganischer Säuren wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide und Phosphate ein sowie Salze organischer Säuren wie Formiate, Azetate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Methansulfonate, Benzensulfonate und Toluensulfonate.
Obwohl optische Isomere oder Tautomere in Abhängigkeit von der Art des Substituenten der Verbindung laut vorgelegter Erfindung vorkommen, ist es selbstverständlich, daß sie in den Rahmen der vorgelegten Erfindung fallen. Repräsentative Prozesse zur Darstellung der Verbindung entsprechend der vorgelegten Erfindung werden nachfolgend beschrieben.
Darstellungspiobe Ein Derivat der Butensäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), in dem der Teil, der durch die Formel:
dargestellt wird, eine Phenylgruppe entsprechend folgender allgemeiner Formel ist:
- CII-CHCH 2 C-N-ΛΝ (HHj)11-J (H
I I RB R1
(worin R', Re, R7, A, J und n, die jeweils oben definierten sind), wird z. B. entsprechend der folgenden Umsetzung dargestellt:
^^/r^ II
CH = CIlCH2-C-OH
Ν··Λ-Ν·(ΠΗ,)η J ,„ι,
Rc R1
O Il
-CII-CHCHv-C-N-A-N-(CH1) „-J I I R6 W
(V)
(worinR2, Re, R7,A, η und J, die jeweils oben definierten sind) ·
Die gowünschte Verbindung (Γ) kam. dargestellt werden, indem man eine Carbonsäure, vertreten durch die allgemeine Formel (II) oder ein reaktives Derivat davon mit einer durch die allgemeine Formel (III) vertretenen Aminoverbindung zur Reaktion bringt, um eine Amidierung zu erreichen. Das reaktive Derivat der Verbindung (II) beinhaltet Säurehalide, wie z. B. Säurechlorid und Säurebromid; Säureazid; aktive Ester
mit N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid; symmetrisches Säureanhydrid und gemischtes Säureanhydrid mit
Alkylcarbonsäure oder p-Toluensulfonsäure. Wenn die eingesetzte Verbindung (II) als freie Säure vorliegt, wird oben genannte Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z.B. Dicyclohexylkarbodiimid, 1,1'-Kürbo;iyldiimidazol, Ethylchlorformiat, Diethylazodikarboxylat
oder Dipyridyldisulfid bei Raumtemperatur oder unter Kühlung bei —78°C oder darüber oder durch Erhitzen am Rückfluß
hergestellt. ,
Die Reaktion findet in Wasser oder in einem bezüglich der Reaktion inaktiven organischen Lösungsmittel z. B. Methanol, Ethanol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzen, Toluen, Xylen, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethylazetat oder Azetonitril statt; dabei werden im wesentlichen äquimolare Mengen der Verbindung (II) oder
einem reaktiven Derivat davon und der Verbindung (III) benutzt oder ein leichter Überschuß einer der beiden.
In Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats ist es manchmal für die Gleichmäßigkeit des Reaktionsverlaufes vorteilhaft,
eine Base, wie z.B. Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, Ν,Ν-Dimethyianilin, 4-Dimethylaminopyridin,
Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid in der Reaktion zu benutzen. Obwohl die Reaktionstemperatur nicht besonders eingegrenzt ist, sondern in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats
schwankt, wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -2O0C und der Rückflußtemperatur durchgeführt,
um zur gewünschten Verbindung zu gelangen.
Die durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung, die als Ausgangsmaterial laut der vorgelegten Erfindung dienen
soll, kann z.B. durch folgende Umsetzungen dargestellt werden:
R1-!
(IV)
Hai
Schritt 1 R1
Schritt 2
-CHO
(V)
worin Hal fur ein Halogenatom steht
-CHO
(Vl)
Ci-
Ph3-P-(CHv)7-C-(IH
(Vl')
-CH-CHCH3-C-IlH
(II)
(In obiger Reihe von Formeln ist R' wie oben definiert und Ph steht für eine Phenylgruppe)
(Schritt 1)
In diesem Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, wie pulvriges Kupfer oder Kupferoxid, entsprechend der Uilmann-Reaktion zur Reaktion
gebracht, um die Verbindung (Vl) zu erhalten. Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen oder in
Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das in bezug auf die Reaktion inaktiv ist, z.B. Nitrobenzen, Dimethylformamid
oder Pyridin oder Wasser.
Wahlweise kann die durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellte Verbindung auch hergestellt werden, indem man eine'durch
die allgemeine Formel (V) wiedergegebene Verbindung mit einem Salz der durch die allgemeine Formel (IV) dargestellten
Verbindung mit eirem Metall, wie Lithium, Natrium oder Kalium zur Reaktion bringt. Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das
in bezug auf die Reaktion inaktiv ist, z. B. Dimethylformamid, Dimethylazetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Ether oder
Tetrahydrofuran.
(Schritt 2)
Eine Verbindung (II) kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellt? Verbindung mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vi') in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethylformamid, Dimethylazetamid oder Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Kalium-t-Butoxylat, basischem Kaliumkarbonat, Ätznatron, Natriumethoxid oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von -780C bis Raumtemperatur in einem
normalen Prozeß zur Reaktion bringt.
Wahlweise kann die durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung auch z. B. durch folgenden Prozeß hergestellt
werden:
(wenn R1 eine Gruppe entsprechend der folgenden Formel ist:
X Il
worin R2 wie oben definiert ist, R2 ein Wasserstoffatom ist und X eine Gruppe dargestellt durch die
Formel: =N-R3 (worin R3 wie oben definiert ist])
0 Il
-CH=CHCH2-C-DH
(Ii')
(Stritt 1) H9N
r worin Y für eine "
J All;anoylarnino^ruppe wie I Azetylowino rteht
0 Il -CH-CHCHo-C-OR1·1
(VIl)
(Schritt ζ)
ι-worin R fΓιr eine *"]
I Methyl- odor Etiiylgruppe I L steht
(VIII)
X1 Il !'-N-C-I
i-worin X' für oin üauer-J stoff- odor Schwefelatom g Loteilt
-CH=CHCH2-C-OR
(IX)
(Schritt I) ^N
Π Rv-N-C-N .// χχ Il
i/
H Ii'/ ') cn r.Hι:ιι, ί:·ηκι:ι <χο
(Schritt /j)
RV
"N
H O
R'-N-C-N ν/Λ\ Il
H Il Γ V CII-CIICIU-C OH
(In obiger Formelreihe sind R2 und R3 wie oben definiert.)
(Schritt 1)
In diesem Schritt wird eine durch die allgemeine Formel (VII) wiedergegebene Verbindung hergestellt, indem man die Alkanoylaminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΓ) unter sauren oder basischen Bedingungen in einem
herkömmlichen Prozeß hydrolysiert und das gewonnene Produkt in einem herkömmlichen Prozeß verestert.
Diese Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser enthaltendes Methanol, Wasser enthaltendes Ethanol, Wasser enthaltendes Tetrahydrofuran oder Wasser enthaltendes Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erwärmung unter Rückfluß durchgeführt. Die Veresterung wird in einem Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol in Anwesenheit von Salzsäure,
konzentrierter Schwefelsäure oder p-Toluensulfonsäure bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt.
(Schritt 2)
In diesem Schritt wird eine durch die allgemeine Formel (VlI) dargestellte Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (VIII)
dargestellten Verbindung zur Reaktion gebracht, um eine durch die allgemeine Formel (IX) wiedergegebene Verbindung zu erhalten.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines bei der Reaktion
inaktiven Lösungsmittels wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzen, Toluen, Xylen oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluß vorgenommen.
(Schritt 3)
In diesem Schritt wird eine durch die allgemeine Formel (IX) dargestellte Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels, wie z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylkarbodiimid in Reaktion gebracht, um eine
durch die allgemeine Formel (Xl) dargestellte Verbindung zu erhalten.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines bei der Reaktion inaktiven
org mischen Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Azetoniiril,
Benzen, Toluen oder Xylen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Wahlweise kann die durch die allgemeine Formel (Xl) dargestellte Verbindung auch hergestellt werden, indem man eine durch
die allgemeine Formel (IX) wiedergegebene Verbindung mit Dimethylsulfat, Trimethyloxoniumtetrafluorborat,
Trietthyloxoniumtetrafluorborat, Methyljodid oder Ethyljodid in einem herkömmlichen Prozeß zur Reaktion bringt, um ein Isoharnstoff· oder Isothioharnstoffderivat zu erhalten. Das Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivat bringt man mit einer durch
die allgemeine Formel (X) dargestellten Verbindung oder einem Salz davon mit Lithium, Natrium oder Kalium zur Reaktion.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit in jeglichen Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines bei der Reaktion
inaktiven organischen Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Azetonitril, Benzen,
Toluen oder Xylen, bei Raumtemperatur oder am Rückfluß durchgeführt.
(Schritt 4)
Eine durch die allgemeine Formel (Xl) wiedergegebene Verbindung wird in einem herkömmlichen Prozeß unter sauren oder
basischen Bedingungen hydrolysiert, um eine durch die allgemeine Formel (ΙΓ) dargestellte Verbindung zu erhalten.
Die Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol,
wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan, in Anwesenheit von Salzsäure, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß durchgeführt. Wenn R1 eine durch die Formel:
R3\ Il ^.N-C-NH-
dargestellte Gruppe ist, in der R2 wie oben definiert ist und χ ein Sauereioff- oder Schwefelatom (d.h., wenn Rr ein Wasseretoffatom ist), kann, wie nachfolgend beschrieben, eine durch die allgemeine Formel:
Il 0
R'-N-C-N ^vx Il
H H ^^J-CH=CHCII,-C-OH
beschriebene Verbindung einfach hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (IX) dargestellte Verbindung
in ähnlicher Weise wie oben in Schritt 4 beschrieben hydrolysiert.
Wahlweise kann eine durch die allgemeine Formel (Xl) dargestellte Verbindung auch durch folgende Umsetzung hergestellt
werden:
H3N
R3.
R'-N-C-L1 H
(XIi)
worin L für cine Ahennqseruppe wie z.B. eine Methylernppe steht
0 Il
-CH=CHCIU-C-OR13
(VIl)
H Il La-C-L3 (XlIl)
worin L2 und I? jeweils fUr eine Abgangsgruppe v?ie z.B. eine Methylthiogruppe steht
0 - CHsCHCH, C -üIi' 3
(XlV)
R'-NHa (XV)
/ H H ^
CHCII, C-
l!l
(Xl)
(In der obigen Formelreihe sind R2, R3 und R13 wie oben definiert.)
Eine durch die allgemeine Formel (Xl) Wiedergegebene Verbindung kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zur Reaktion bringt und das erhaltene Produkt mit einem durch die allgemeinen Formel (XV) wiedergegebenen Amin oder einem Salz davon mit Lithium, Natrium oder Kalium zur
Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XII) zur Reaktion bringt.
Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels durchgeführt oder in Anwesenheit eines bei
der Reaktion inaktiven organischen Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform, Dichiormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Benzen, Toluen oder Xylen, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß. Weiter kann die durch die allgemeine Formel (II) wiedergegebene Verbindung mittels folgender Umsetzungen hergestellt
werden:
H3N
(Schritt 1)
O -CH=CHCK2 C-ORIa
R4-C-L4 (XVI)
worin L für einen Rest wie z.B. eine Methylthiogruppe steht
0R
I 4
(VII)
(XVII)
nk -C(OR11*) worin R ' eine Methyloder Ethylgruppe bedeutet
11 -CIl=CHCH, C-OR13
(XVIII)
(XIX)
R4-C-l
(Schritt 2)
"O-
Il CH-CHCH2-C-UR
ι a
(XX)
R'-C-N H
'(l· VcH =
cH = CHCH2-C-OH
(II"11)
(In obiger Formelreihe sind R4, Rs und R13 jeweils wie oben definiert.)
(Schritt 1)
Eine der allgemeinen Formel (XX) entsprechende Verbindung kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (VlI) mit einer durch die allgemeine Formel (XVII) dargestellte Orthoesterverbindung wie z. B.
Methylorthoformiat, Methylorthoacetat, Ethylorthoacetat, Methylorthopropionat oder Ethylorthopropionat zur Reaktion bringt
und das erhaltene Produkt mit einem der allgemeinen Formel (XIX) entsprechenden Amin oder Salz davon mit Lithium, Natrium oder Kalium zur Reaktion bringt oder indem man eine durch die allgemeine Formel (VII) wiedergegebene Verbindung mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) zur Reaktion bringt. Diese Reaktionen finden jeweils vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines bei der Reaktion inaktiven organischen Lösungsmittels wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzen, Toluen oder Xylen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß statt.
(Schritt 2)
Eine Verbindung der allgei leinen Formel (XX) wird unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert, um eine Verbindung
der allgemeinen Formel (H"") zu erhalten.
Diese Hydrolyse wird durchgeführt in einem Lösungsmittel wie ζ. B. Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol, wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß.
Weiterhin kann eine durch die allgemeine Formel (IX) wiedergegebene Verbindung, in der x' ein Schwefelatom ist, auch durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden:
IUN
(Schritt l)
η Ii
-CH = CHCHa-C-OR1=1
CUC = S
(VIl)
(Schritt 2)
S Il Ra-N-C-
R"
0 -CH=CIICIU-C-OR13
D Il
-CII = CHCIU-C-OR
(VIl') (XV) (IX')
(In obiger Formolreihe sind R2, R2' und R'3 wie oben definiert.) (Schritt 1)
In diesem Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base mit Thiophosgen zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII') zu erhalten. ( Die Base kann Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin sein. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels durchgeführt oder in Anwesenheit eines bei der Reaktion inaktiven organischen Lösungsmittels wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluen, Xylen oder Dimethylformamid bei normalenTemperaturen oder unter Kühlung mit Eis oder durch Erhitzen unter
Rückfluß.
(Schritt 2)
In diesem Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII') mit einer durch die allgemeine Formel (XV) dargestellten Verbindung zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX') zu erhalten. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsm ' tels oder in Anwesenheit eines bei der Reaktion
inaktiven organischen Lösungsmittels wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Acetonitril, Benzen, Toluen oder Xylen bei normalen Temperaturen odor unter Kühlung mit Eis oder durch Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Andererseits kann ein anderes Ausgangsmaterial, d. h. die Verbindung (III), ζ. B. durch folgende Urnsetzung hergestellt werden:
(Herstellungsprozeß 1)
J - (CH2)n - N - H
(Schritt 1)
X· - A - Y·
(XXII)
J - (CH2)n - N -A "worin X» und Y1 Jeweils einen Rest ! wie z, B0 ein Ha-
.logenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensülionyloxy-Gruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe wie z. B, eine Tetrahydropyranyloxy-, Trimethylsiloxy-, t-Butyldimethylsiloxy- oder Trityloxy Gruppe darstellt
(XXlIl)
(Schritt 2)
(XXlV)
fworin Zf für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall steht
L«
r >
J-(LH,),, N Λ Ν
(Schritt 3)
J - (CH2)Ii -N-I- NH2
Verbindung entsprechend Formel (III), worin R6 oin Wasserstoffatom ist
(Schritt 4)
J - (CH2)n - N - A - NH
(In obiger Formelreihe sind R6, R7, n, A und J wie oben definiert.)
(Schritt 1)
in diesem Schritt wird eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (XXI) repräsentiert wird, mit einer durch die allgemeine
Formel (XXII) repräsentierten Verbindung entsprechend eines herkömmlichen Prozesses in Reaktion gebracht, um eine Verbindung (XXIII) zu erhalten. Genauer: Die Reaktion zwischen beiden Verbindungen wird in einem Lösungsmittel, wie Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Azetonitril, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, unter Erhitzen durchgeführt, um eine Verbindung
(XXIII) zu erhalten.
(Schritt 2)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII), in der Y' ein Rest (Halogenatom oder eine Methansulfonyloxygruppe) ist, wird
durch ihre Reaktion mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (XXIV) (Kalium- oder Natriumsalz) in Anwesenheit einer Base
(Kalium- oder Natriumkarbonat) in eine Verbindung (XXV) umgewandelt.
Andererseits:' Eine durch die allgemeine Formel (XXIII) repräsentierte Verbindung, in der Y' eine geschützte Hydroxylgruppe ist
(Trityloxy- oder eine t-Butyldimethylsiloxygruppe), wird in eine Verbindung (XXV) umgewandelt, Indem die Schutzgruppe von der Verbindung entsprechend eines herkömmlichen Prozesses abgetrennt und das erhaltene Produkt einer Reaktion mit
Phthalimid, Triphenylphosphin und Diethylazodikarboxylat unterworfen wird. Bei dieser Reaktion wird ein inertes Lösungsmittel
wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylazetamid, Azetonitril und Tetrahydrofuran benutzt.
(Schritt 3)
Eine Verbindung (Ml') (entsprechend der durch die Formel (III) repräsentierten Verbindung, In der R6 H ist) kann hergestellt
werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XXV) repräsentierte Verbindung am Rückfluß, ζ. Β. mit
Hydrazinmonohydrat in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Ethanol, erhitzt.
(Schritt 4)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel {111*}
(entsprechend einer durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten Verbindung, in der Rs H ist) repräsentierte Verbindung mit einem Aldehyd oder Keton in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium/Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einer
Wasserstoffatmosphäre entsprechend einer reduktiven Aminolyse reagieren läßt. Der bei diesem Schritt zu verwendende Aldehyd bzw. das Keton kann Azeton, Zyklobutanon, Zyklopentanon oder Benzaldehyd
sein. Weiterhin können bei diesem Schritt Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylazetat, verwendet werden. Als weitere Variante kann eine durch die allgemeine Formel (III) repräsentierte Verbindung hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (HI') entsprechend einem herkömmlichen Prozeß in ein Säureamid oder Karbamat
umgewandelt wird, wie N-Formyl, N-Azetyl, N-Methoxykarbonyl oder N-Ethoxykarbonyl, und indem das erhaltene Säureamid oder Karbamat mit einem Metallhydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, reduziert wird.
Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen ai .i Rückfluß durchgeführt. Die Verbindung (XXV) kann auch durch folgende Umsetzung hergestellt werden:
R1 I J-(CfMn-N-H
(XXl)
η.
Ilal-A-N
(XXVl)
[worin Hal ein Halogenation! ist J
z)1, N-A-
(XXV)
(In der obigen Formelserie sind R', η, A und J alle wie oben dofiniert.)
Es kann nämlich eine Verbindung (XXV) hergestellt werden, indem eine durch die allgemeine Formel (XXI) repräsentierte Verbindung mit einer Verbindung (XXVI) in Anwesenheit einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, 'diethylamin oder Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluß zur Reaktion gebracht wird. Bei dieser Reaktion können Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetamid oder Azetonitrii
verwendet werdon.
(Herstellungsprozeß 2)
I J-(CH,K-N-H
Schritt 1
Hal-(CHa)u-CN
(XXl) (XXVII)
[ worin k eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)
R'
J -(CHiK-N-(CH3),. CH
(XXVlIl)
Schritt 2
PtOt
R7 I J-(CII2K-N-(CIUK-I
II")
feine Verbindung der Formel (III), *· worin R Wasserstoff ist
(In der obigen Formelreihe sind R7, n, J alle wie oben definiert.) (Schritt 1)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) wird mit einer durch die allgemeine Formel (XXVII) repräsentierten Verbindung
ohne jegliches Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels wio Dlchlormethan, Chloroform, Azetonitril,
Dimethylformamid, Dimethyisuifoxid, Ether, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol durch Erhitzen unter Rückfluß zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung (XXVIII) zu erhalten.
(Schritt 2)
Eine durch die allgemeine Formel (XXVIIi) repräsentierte Verbindung wird in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladrum/ Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nlckel hydriert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Hl') zu erhalten. Diese Hydrierung wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Ethylazetat unter normalem oder
erhöhtem Druck bei normaler oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
(Herstellungsprozeß 3)
R15 [CH9)^X
) (XXlX)
Γ '
Schritt 1
R15 I Il HN- (CHa) ---C-OtI
I R7
Schritt 2
[worin M eine ganze Zahl von 1 bis 5 *] und R15 eine niedere Alkylgruppe ist J
(XXX)
"0
J-(CIU)n-.-C- Y'
(XXXl)
Γ worin Y1 eine Abgangsgruppe "| L wie z.B. ein Halogenatom ist J
CH2N2
0 R15 Il I J-(CH2),,-.-C-N-(CII3;
R1
(XXXII)
Schritt 3
R6-NH2
(XXXlIl)
0 R15 Il I Il J-(CH2)n-.-C-N-(CII2)n-C-NH-Rü
(XXXlV)
Schritt 4
I S
J-(CH3) H-N-(CH3) ,-CH3-NH (|in
R' RG
(In obiger Formelreihe sind R8, R7, η und J alle wie oben definiert.)
(Schritt 1)
Ein Laktam der allgemeinen Formel (XXIX) wird in einem sauren oder basischen Milieu entsprechend eines herkömmlichen Prozesses hydrolysiert, um eine durch die allgemeine Formel (XXX) repräsentierte Verbindung zu erhalten. Diese Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel wie Wasser, wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Ethanol, wasserhaltigem Tetrahydrofuran oder wasserhaltigem Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß durchgeführt.
(Schritt 2)
Eine durch die allgemeine Formel (XXXII) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (XXX) mit einer durch die allgemeine Formel (XXXI) repräsentierte Verbindung in Reaktion bringt, um die
Azylierung durchzuführen und das erhaltene Produkt mit Diazomethan zu mathylieren. Diese Azylierung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Diochlormethan, Chloroform, Azetonitril, Dimethylformamid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzen, Toluen oder Xylen, in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Kaliumkai bonat oder Natriumkarbonat, bei normalen Temperaturen oder durch Kühlen mit Eis oder durch Erhitzen am Rückfluß
durchgeführt.
(Schritt 3)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIV) kann hergestellt werden, indem man eine durch die allgemeine Formel (XXXII)
repräsentierte Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIlI) in Reaktion bringt, um die Amidierung durchzuführen.
Diese Reaktion wird ohne jegliches Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Ethanol, Dlchlormethan, Chloroform, Tetrahydiofuran, Ether, Dioxan, Benzen, Toluen, Xylen oder Dimethylsulfoxid,
bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß durchgeführt.
(Schritt 4)
Eine durch die allgemeine Formel (XXXIV) repräsentierte Verbindung wird mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Boran reduziert, um eine durch die allgemeine Formel (Hl'") repräsentierte Verbindung zu erhalten. Diese Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt.
Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung, die nicht durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert werden, können
durch die selben, oben beschriebenen Umsetzungen hergestellt werden.
0 Il CH=CIICK3-C-N-A-N-(CH,) n-J * in
Rfi
I7, n, A und J wie oben definiert der durch die Formel
R1
(worin R', Re, R7, n, A und J wie oben definiert sind, d. h„ Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I') repräsentiert werden, worin der durch die Formel
repräsentierte Anteil ersetzt wird durch die durch die Formel R '"^f ~~^.
repräsentierte Gruppe, worin Z' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Azomethingruppe repräsentiert.)
Herstellungsprozeß 4
I J-(CHj)n-N-H
(XXl)
Schritt 1
I β
(XXXV)
[darin bedeuten R", R" und R18 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe]
R7 R16 II I I I
J-(CHj)11-N-C --C -CN I I R17 R"1
(XXXVl)
Schritt 2
H7 IC" Il I I I
J-(CIU)n-N-C — C-HII9 I I R17 R10
du"")
(R6 in Formel (III) bedeutet Wasserstoff) '
lh der obigen Formel sind R7, η und J alle wie oben definiert.
(1. Schritt)
Eine Verbindung (XXXVI) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel
(XXXV) ohne jegliches Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Azetonitril, N1N-DI-
Methylformamid, Dlmethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Methanol oder ethanol bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen am Rückfluß reagieren läßt.
(2. Schritt)
Eine Verbindung der Formel (IH") kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (XXXVI) in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium-Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel hydriert. Zu den bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmitteln gehören Methanol, Ethanol usw. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur sowie unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Im folgenden werden pharmakologische Testbeispiele beschrieben, um die Wirkung der Verbindung entsprechend der
vorliegenden Erfindung im Detail zu beschreiben.
Pharmakologische Testbeispiele Steigernde Wirkung auf koronaren Blutfluß bei anästhesiertem, thorakotomisiertem Hund Hundebastarde wurden durch Inhalationsanästhesie mit Enfiuran thorakotomisiert. Zur Messung des koronaren Blutflusses
wurde eine elektromagnetische Flußsonde in die linke Zirkumflexe Koronararterie des Hundes gebracht.
Die Testverbindungen wurden mit einer Dosis von 0,03 mg/kg intravenös mittels eines Katheters in die Femoraivene verabreicht. Der den koronaren Blutfluß steigernde Effekt wurde durch die Steigerungsraten im Blutfluß (basierend auf denen vor der Verabreichung) ermittelt und ist durch das Symbol (+) entsprechend den Kriterien, die noch beschrieben werden, ausgewiesen. Die Resultate sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Steigernde Wirkung auf koronaren Blutfluß bei anästhesiertem, thorakotomlslertem Hund
Testverbindung Koronarer Blutfluß VerbindungA ++
B ++
N ++
P +
Die Testverbindungen K, O, P und Q wurden in einer Dosis von 0,01 mg/kg verabreicht. Anmerkung: Die Symbole „+", „++", ,.+++", »++++" in der obigen Tabelle repräsentieren die Steigerungsraten des
koronaren Blutflusses bzw. sind in Tabelle 2 notiert.
Tabelle 2
Steigerungsrate des koronaren Blutflusses + Ibis 100%
+ + 101 bis 200%
201 bis 300% über 300%
Die Testverbindungen A bis Q, die in den folgenden Testbeispielen verwendet wurden, sind folgende:
Verbindung A (Verbindung von Beispiel 4) {E)-[N-(4-({N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenvl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)-phenyl)-3-butenamid
Verbindung B (Verbindung von Beispiel 3) (E)-[N-(4-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl)-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)-phenyl)-3-butenamid
Verbindung C (Verbindung von Beispiel 1)
(E)-[N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl|-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl-3-butenamid '
Verbindung D (Verbindung von Beispiel 2)
(E)-[N-(3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butenamid
Verbindung E (Verbindung von Beispiel 20) (E)-[N-(4-((N'-(2-(3l4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)pentyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)-phenyl)-3-butenamid
Verbindung F (Verbindung von Beispiel 17) (E)-lN-(3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenam!d
Verbindung G (Verbindung von Beispiel β) (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)eth/l)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
Verbindung H (Verbindung von Beispiel 7) (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5Dlmethoxyphenyl)6thyl)-N'-methyl)amino)butyl|-4-(2-(1H-imidazol-1-yl)-thiophen-5-yl)-3-butenamid
Verbindung I (Beispiel 55)
(E)-N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-yl)-3-butenamid
Verbindung J (Beispiel 61) (E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(3-pyridyl)thiophen-2-yl)-3-butenamid
Verbindung K (Beispiel 57) (E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N-oxy-4-pyridyl)phenyl]-3-butenamid
Verbindung L (Beispiel 58) (E)-N-[3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
Verbindung M (Beispiel 67) (E)-N-[3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-{N3-ethyl-N'-cyanoguanidinu)phenvl]-3-butenamid
Verbindung N (Beispiel 68)
^E)-N-[3·(N'-(2-(3,5-Dimθthoxyphenyl)θthyl) N'·mθthyl)amino)propyl)·4·(4-(N3 i·pιΌpyl·Nι·cyanoguanidino)phθnyl]-3-butenamld
Verbindung O (Beispiel 69) (E)-N-l4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyll-3-butenamld
Verbindung P (Beispiel 70)
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenvl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-n-propyl-NJ-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
Verbindung Q (Beispiel 71) (E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-i-propyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butenamid
Aus den Ergebnissen der oben beschriebenen pharmakologlschen Testbeispiele kann man ableiten, daß die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung sämtlich eine ausgezeichnete koronargefäßerweiternde Wirkung haben.
Daher ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Therapie, Prophylaxe, Remisslorrund Linderung Ischämischer Herzkrankheiten wie koronarer Arteriosklerose, verschiedener Arten von Angina Pectoris und myokardialer Infraktion effekt1'. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel benutzt werden soll, wird sie oral oder parenteral verabreicht. Obwohl die Dosis der Verbindung nicht besonders eingegrenzt ist, sondern in Abhängigkeit vom Grad der Symptome, von Alter, Geschlecht, Gewicht oder Empfindlichkeit des Patienten, von der Art, vom Zeitregime oder Interval der Verabreichung, von den Eigenschaften, der Rezeptur oder der Art des pharmazeutischen Präparats oder von der Art eines aktiven Hilfsstoffes variiert,
beträgt die Dosis ca. 1 bis 1000 mg, vorzugsweise ca. 20 bis 100 mg pro Erwachsener und pro Tag.
Die Dosis kann im allgemeinen auf einmal oder in 2 bis 4 Portionen verabreicht werden. Eine vorgesehene feste Arzneiform, diedie Verbindung der vorliegenden Erfindung als Hauptwirkstoff enthält, wird unter Zusatz
eines Füllstoffes, wenn nötig, eines Bindemittels, eines Sprengmittels, eines Gleitmittels, eines Färbemittels oder eines
Geschmackskorrigens hergestellt. Die Mischung wird zu einer Tablette, einer beschichteten Tablette, einem Granulat, einem Pulver oder einer Kapsel geformt. Füllstoffe können sein: Laktose, Maisstärke, Saccharose, Glukose, Sorbit, Kristallzellulose, Siliziumdioxid. Bindemittel können
sein: Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Akazie, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropulzellulose,
Hydroxypropylmethylzellulose, Kalziumzitrat, Dextrin und Pektin. Gleitmittel können sein: Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid und gehärtete Pflanzenöle. Färbemittel können alle Stoffe dieser Art sein, die für die Verwendung bei Arzneimitteln zugelassen sind. Als Korrigens können fungieren: Kakaopulver, Pfefferminzkraut, Aromapulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver. Natürlich
können Tablette oder Granulat mit Zucker, Gelatine u.a. beschichtet werden.
Eine Injektion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung a> t einen Hauptwirkstoff enthält, wird, wenn notwendig,
hergestellt, indem man die Verbindung mit einem pH-Wert-Regler, einer Puffersubstanz, einem Suspensionsmittel, einem
Lösungsvermittler, einem Stabilisator, einem Tonizitätsmittel und/oder einem Konservierungsmittel mischt. Die Mischung wird
in eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion nach einem herkömmlichen Verfahren überführt. Wenn nötig, kann die Injektion in einem herkömmlichen Prozeß gefriergetrocknet werden.
Suspensionswirkstoffe können sein: Methylzellulose, Polysorbtiv 80, Hydroxyethylzellulose, Akazie, Tragantpulver, Karboxymethylzellulose-NatriumundPolyoxyethylenscrbitanmonolaurat. Lösungsvermittler können sein: Polyoxyethylen, gehärtetes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Makrogol und Ricinolsäure-Ethylester. Weiterhin können Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether als Stabilisator sowie Methyl-p-Hydroxybenzotft, Ethyl-p- Hydroxybenzoat, Sorbinsäure, P lenol, Kresol und Chlorkresol als Konservierungsmittel fungieren.
(Beispiel)
Im folgenden werden Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei es selbstverständlich ist, daß sich die
vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Vorder Beschreibung der Beispiele werden zunächst Herstellungsvorschriften der Ausgangsverbindungen (Rohmaterialien) für
die Bereitung der Verbindung der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Herstellungsbelsplel 1 4-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyrldyl)benzaldehyd
50g 4-Hydroxypyridin wurden In 500ml Ν,Ν-Dimethylformamid in Stickstoffatmosphäre suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. 13,25g Natriumhydrid (60% in Öl) wurden der Suspension in Anteilen zugegeben, um ein Natriumsalz zu erhalten. Nach einer Stunde wurden dem Gemisch 36,6ml 4-Fluorbenzaldehyd zugesetzt, um 4 Stunden lang bei 120°C eine Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde kühl gestellt und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Ν,Ν-Dimethylformamid zu entfernen. Das erhaltene Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren separiert und nacheinander mit Wasser, Azeton und Ether gewaschen. Es wurden 39,04g der Titelverbindung als ein blaßgelbes Pulver erhalten. (Ausbeute: 62%)
- Schmelzpunkt (0C): 228 bis 230
- Elementaranalyse von C12H9NO2:
CHN berechnet (%) 72,35 4,55 7,03
gefunden (%) 72,58 4,64 7,04
• NMR (DMSO-de) δ;
6,1-6,4 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 7,9-8,2 (4 H, m), 10,05 (1H, s)
Herstellungsbelspiel 2 (E)-4-(4-(1,4-Dlhydro-4-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butens8ure
Q=(_Jf —O CH-CIICHv-C illl
4,0g 4-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)-benzaidehyd und 8,2g ß-Karboxyethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 40ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde auf -50C abgekühlt. Danach wurde schrittweise eine Lösung von 4,96g Kalium-t-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde schrittweise auf Raumtemperatur erhöht. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden lang gerührt, danach wurde Eiswasser zugesetzt. Die erhaltene wäßrige Phase wurde mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert ca.3 eingestellt. Es wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen wurde. 3,48g der Titelverbindung wurden als blaßgelbes Pulver erhalten. (Ausbeute: 68%)
- Schmelzpunkt (0C): 275 (Zers.)
- Elementaranalyse für Ci6H13NO3:
CHN berechnet (%) 70,58 5,13 5,49
gefunden (%) 70,55 5,25 5,46
. NMR (DMSO-de) δ;
3,21 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,1-6,3 (2H, m), 6,36 (1H, dt, J = 5,6Hz, 16,3Hz), 6,60 (1H, d, J = 16,3Hz), 7,3-7,7 (4H, m), 7.8-8,1 (2H, m)
Herstellungsbeispiel 3 (E)-4-(4-Amlnophenyl)-3-butens8uremethylester
0 Il
-cii=chcii,-c-oi:h3
7,5g (E)-4-(4-(Azetylamino)phenyl)-3-butensäure wurden in wäßrigem Kaliumhydroxid (1 mol/l) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde am Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt und kühlgestellt.
Nachdem der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf ca. 3 eingestellt worden war, wurde die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt; danach wurden Benzen zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde konzentriert und durch azeotrope Destillation vom Wasser befreit, um einen festen Rückstand zu erhalten. 300ml Methanol und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden dem Rückstand zugesetzt. '
Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, kühlgestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine wäßrige Kaliumkarbonat-Lösung wurde dem Rückstand zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Der Auszug wurd6 nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert; der Rückstand wurde mittels Kleselgel-SC (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylazetat 2:1) gereinigt; 5,38g der Titelverbindung wurden als leicht orangefarbenes Öl erhalten. (Ausbeute: 82%)
.NMR(CDCI3)O;
3,20 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,6 (2 H, br), 3,70 (3 H, s), 6,00 (1H, dt, J = 6,?. Hz, 15,8Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6.5-6,7 (2 H, m), 7,0-7,2
Herstellungsbelspiel 4 (E)-4-(4-(N2-Methylthloureldo)phenyl)-3-butens8uremethylester
S U
Il jf\ II
CH3NH-C-NH-f_VCH = CHCH2-C-UCH3
6,00g (E)-4-(4-Aminophenyl)-3-butensäuremethylester wurden in 60ml Dioxan gelöst, danach wurden 2,75g Methylisothiozyanat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 1000C gehalten, um eine Reaktion . durchzuführen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurde dem Rückstand Ethylazetat zugesetzt, um eine Kristallisation durchzuführen. Das gebildete Kristallisat wurde durch Filtrieren abgetrennt; 4,2Qg der Titelverbindung wurden als blaßgelbes Pulver erhalten. Außerdem wurde das Filtrat eingeengt und mittels Kieselgel-SC (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylazetat 1:1) gereinigt; 0,95g der Titelverbindung wurden erhalten, (insg.: 5,23g), (Ausbeute: 63%)
N S
10,60 12,13
10,54 11,99
- Schmelzpunkt (0C): 129,5 bis 130,5
- Elementaranalyse für CuHhN2O2S
C H
berechnet (%) 59,06 6,10
gefunden (%) 59,26 6,15
• NMR (CDCI]) δ;
3,16(3H,d,J=4,7Hz),3,26(2H,d,J = 5,8Hz),3,72(3H,s),6,10(1H,br),6,24(1H,dt,J = 5,8Hz,ie,2Hz),6,51(1H,d,J 7,1-7,3 (2 H, m), 7,3-7,5 (2 H, m), 8,16 (1H, br s)
Herstellungsbeispiel 5 (EM-H-fN^Methyl-N^-zyanoguanldlnol-phenyll-S-butensSuremethylester
NCN 0
Il /r* Il
CH3NH-C-NH-^J-CIi = CHCH2-C-OCH3
1,90g (E)-4-(4-(N2-Methylthioureldo)-phenyl)-3-butensäuremethylesterwurden in 60ml Dioxan gelöst, danach wurden 0,45g Zyanamid, 2,23g N, N'-Dizyklohexylkarbodiimid und Ν,Ν-Diisopropylethylamin (in einer katalytischen Menge) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 1000C gehalten, um eine Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt; danach wurde Ethylazetat zugegeben.
Das Gemisch wurde filtriert, um den unlöslichen Stoff zu entfernen. Das erhaltene Filtrat wurde eingeengt; danach wurde Chloroform zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, um die Titelverbindung zu erhalten. Außerdem wurde das Filtrat konzentriert und mittels Kieselgel-SC (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 5:1) gereinigt; 1,56g der Titelverbindung wurden als weißes Pulver erhalten. (Ausbeute: 80%)
- Schmelzpunkt (0C): 190,0 bis 192,0
- Elementaranalyse für CuHIeN4O2:
CHN berechnet (%) 61,75 5,92 20,58
gefunden (%) 61,89 6,06 20,49
• NMR (DMSO-de) δ;
2,77 (3 H, d, J = 4,3 Hz), 3,26 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,61 (3 H, s), 6,25 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 15,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,0-7,4 (5 H, m), 8,80(1 H, br s)
Herstellungsbeispiel G (E)-4-(4-(N3-Methyl-Na-zyanoguanldlno)phenyl)-3-butensäure
NCN 0
CH3NH-C-NH-^J-CH=CIICII2-C-OII
1,56g (E)-4-(4-(N3-Methyl-N2-zyanoguQnIdino)phenyl)-3-butensäuremethylester wurden in 15ml Dioxan gelöst, danach wurden 6,9 ml einer 1 -N-wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatür 8 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, danach wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene wäßrige Phase wurde mit Chloroform gewaschen. Der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf ca. 3 eingestellt, um ein Kristallisat zu präzipitieren. Dieses Kristallisat wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen; 0,84g der Titelverbindung wurden als blaßgelbes Pulver erhalten. (Ausbeute: 57%)
- Schmelzpunkt (0C): 176 (zers.)
- Elementaranalyse für C)3H14N4O2:
CHN berechnet (%) 60,45 5,46 21,69
gefunden (%) 60,51 5,56 21,67
• NMR(DMSO-d„)ö;
2,76(3H,d,J = 5,0 Hz), 3,1 β (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,16(1 H, dt, J = 5,8 Hz, 15,8 Hz), 6,43(1 H, d, J = 15,8Hz), 6,8-7,4 (5H,m), 8,80(1 H,
Herstellungsbelsplel 7 (E)-4-(4-(NJ-Zyanopropanamldlno)phenyl)-3-butensäuremethylester
NCN I)
Il /r\ Il
CH3CH2-C-NH-^J-Ch=CHCH2-C-OCH3
3,33g (E)-4-(4-Amlnophenyl)-3-butensäuremethylester und 4,67 g Ethylorthopropionat wurden gemischt und eine Stunde lang bei 150 bis 1600C gehalten, um eine Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde kühlgestellt und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein leicht orangefarbenes Öl zu erhalten. 1,49 g Zyanamid wurden dem Öl zugegeben, um 15 min lang bei
160 bis 16O0C eine Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde kühlgestellt und mittels Kieselgel-SC (Lösungsmittel: Dichiormethan/Methanoi 100:1) gereinigt, um 3,39g der Titelverbindung als einen leicht orangefarbenen festen Stoff zu erhalten. (Ausbeute: 71 %)
- Schmelzpunkt(0C): 110bis120
- Elementaranalyse für C)6Hi7N3O2:
CHN berechnet (%) 66,40 6,32 15,49
gefunden (%) 66,72 6,34 15,56
• NMR(CDCI3)O;
1,43 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2.80 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,28 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,74 (3 H, s) 6,23 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,8Hz), 7,1-7,4 (2 H, m), 7,4-7,7 (2 H, m), 8,82 (1H, br s)
Herstellungsbeispiel 8 (E)-4-(4-(N2-Zyanopropanamldlno)phenyl)-3-butensaure
NCN
'I jf\ Il
CH3CH3-C-Nh-^J-CH = CHCH5-C-OH
Die gleiche Prozedur wie in Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, außer daß (E)-4-(4-(N2-Zyanopropanamidino)phenyl)-3-butensäuremethylester benutzt wurde, um die Titelverbindung als blaßgelbes Pulver zu erhalten. (Ausbeute: 61 %)
- Schmelzpunkt (0C): 176 bis 178
- Elementaranalyse für C14HtSN3O2:
CHN berechnet (%) 65,35 . 5,88 16,33
gefunden (%) 65,63 5,87 16,56
• NMR (DMSO-d6) δ;
1,31 (3 H, t, J = 7,9 Hz), 2,67 (2 H, q, J = 7,9 Hz), 3,18 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 6,23 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2-7,6 (4H, m), 10,51 (1 H, s), 12,29 (1H, br s)
Herstellungsbeispiel 9 (E)-4-(4-(N2-Methylthioureldo)phenyl)-3-Butens8ure
S
CH3NH-C-NH -\Jy- CH = CHCIr2-C-OII
Die selbe Prozedur wie in Beispiel 6 wurde wiederholt, außer daß (E)-4-(4-(N2-Methylthioureido)phenyl)-3-Butensäuremethylester benutzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein blaßgelbes Pulver erhalten. (Ausbeute: 64%)
- Schmelzpunkt^): 150 bis 152
- Elementaranalyse für C)2HuN2O2S:
1 CHNS ,
berechnet!0/«) 57,78 5,64 11,19 12,81
gefunden(%) 57,74 5,63 11,02 12,55
Herstellungsbelsplel 10 (E)-4-(4-(N2-Methylureldo)phenyl-3-butensauremethylester
0 ü
CH3NH-C-NH-^J-CH=CHCIU-C-OCIi3
3,00g (E)-4-(4-Aminophenyl)-3-butensäuremethylester wurden in 30ml 1,4-Dioxan gelöst, danach wurden 1,11 ml Methylisozyanat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem Rückstand wurde Ether zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. 0,87g der Titelverbindung wurden als blaßgelbes Pulver erhalten.
Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-SC (Elutionsmittel: Dichiormethan/Methanoi 40:1) gereinigt, um 0,98g der Titelverbindung als gelben, festen Stoff zu erhalten, (insg.: 1,85 g, Ausbeute: 48%)
- Schmelzpunkt (0C): 146 bis 148
- Elementaranalyse für C13Hi8N2O3:
CHN berechnet (%) 62,89 6,50 11,28
gefunden (%) 62,89 6,44 11,37
• NMR(CDCl3)S;
2,73 J3 H, d, J = 4,8 Hz), 3,22 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,70 (3 H, s), 5,25-5,54 (1H, m), 6,12 (1H, dt, J = 6,2Hz, 15,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15.8Hz), 6,86-7,39 (5 H, m)
Herstellungsbelsplel 11 (E)-4-(4-(N2-Methylur8ldo)phenyl-3-butens8ure
0 0
CH3NH-C-NII-^J-CH=CIICIu-C-OH
Die gleiche Prozedur wie in Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, außer daß (E)-4-(4-(N2-Methylureido)phenyl-3-butensäuremethylester benutzt wurde. Die Titelverbindung wurde als leicht orangefarbenes Pulver erhalten. (Ausbeute: 74%)
- Schmelzpunkt (0C): 188,5 bis 200,5
- Elementaranalyse für C12H14N2O3:
CHN berechnet (%) 61,52 6,02 11,96
gefunden (%) 61,60 6,06 11,81
• NMR (DMSO-de) δ;
2,63 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,14 (2 H, d, J = 7,2Hz), 5,95-6,05 (1H, m), 6,12 (1 H, dt, J = 7,2Hz, 16,0Hz), 6,38 (1H, d, J = 10,0Hz), 7,25 (2H,d,J = 8,8Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,8Hz), 8,52(1 H, s)
Herstellungsbeispiel 12 (E)-4-{4-((1-Methylthio-2-nltroethen-1-yl)-amlno)phenyl}-3-butensfluremethylester
Il CH3S-C-NH-^J-CH = CIICH2-C-UCh3
7,00g (E)-4-(4-Aminophenyl)-3-butensäuremethylester wurden in 120ml n-Propanol gelöst, danach wurden 30,28g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethylen zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-SC (Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt. Der erhaltene feste Stoff wurde mit Ethylether gewaschen, um 9,65g der Titelverbindung als gelbes Pulver zu erhalten. (Ausbeute: 86%)
- Schmelzpunkt CC): 136 bis 138,5
- Elementaranalyse für CuH)6N2O4S:
CHNS berechnet (%) 54,53 5,23 9,09 10,40
gefunden (%) 54,51 5,24 8,66 10,22
• NMR(CDCI3)S;
2,38 (3 H, s), 3,27 (2 H, d, J = 5,7Hz),3,72(3H,s),6,29(1H,dt,J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,53(1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,68(1 H, s), 7,22 (2 H, d
like,J = 8Hz),7,41(2H,dlike,J = 8Hz),11,79(1H,s) »
Herstellungsbelspiel 13 (E)-4-{4-((1-Methylamlno-2-nltroathen-1-yl)-omlno)phenyl}-3-butens8uremethylester
CHNO3 0
Il Il
1,00g (E)-4-{4-((1-Methylthio-2-nltroethen-1-yl)amino)phenyl}-3-butensäuremeihylester wurde in 5ml Methanol suspendiert, danach wurden 1,25ml einer 40-%-Lösung von Methylamin in Methanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurdo bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-SC (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 30:1) gereinigt, um 0,5g der Titelverbindung als blaßgelben festen Stoff zu erhalten. (Ausbeute: 54%)
NMR (CDCI3) δ;
2,91 (3 H, br), 3,23 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,68 (3 H, s), 6,19 (1H, dt, J = 5,8 Hz, 16,2 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,45 (1H, br s), 6,96-7,20 (3 H, m), 7,32 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 11,50 (1H, br)
Herstellungsbeispiel 14 (E)-4-{4-((1-Methylamlno-2-nltroethen-1-yl)amlno)-phenyl}-3-butonsaure
CHNO2 0
Il /r*. Il
CH3NH- C-NH-^J-CH=CHCH3-C-OH
Die gleiche Prozedurwie in Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, außer daß (E)-4-{t-((1-Methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl)-3-butensäuremethylester benutzt wurde. Die Titelverbindung wurde als leicht orangefarbenes Pulver erhalten. (Ausbeute: 63%)
• NMR (DMSO-de) δ;
2,94(3H,d,J=4,3Hz),3,16(2H,d,J = 5,4Hz),6,12(1H,brs),6,24(1H,dt,J = 5,4Hz,15,5Hz),6,48(1H,d,J = 15,5 Hz), 7,12 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 7,9 Hz)
Herstellungsbelsplel 15 (E)-4-{4-((1,4-Dlhydro-4-oxopyrlmldln-2-yl)-amino)phenyl)-3-butcnsfiuremethylester ,
0 -/"VcH=CHCHa-C-OCII3
H H
Eine Mischung aus 3,00g (E)-4-(4-Aminophenyl)-3-butensäuremethylester und 2,34g 2-Methylthlo-1,4-dihydro-4-oxopyrimidin wurde 20 min lang bei 150 bis 1600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Kiesolgel-SC (Eiutionsmittel: Dichiormethan/ Methanol 30:1) gereinigt; 1,58g der Titelverbindung wurden als hellbraunes Pulver erhalten. (Ausbeute: 35%)
• NMR(CDCI3)S;
3,12 (2H, d, J = 5,4Hz), 3,65 (3H, s), 5,76 (1 H, d, J = 7,2Hz), 6,05 (1 H, dt, J = 5,4Hz, 15,5Hz), 6,31 (1 W1 d, J = 15,5Hz), 7,08-7,80
Herstellungsbeispiel 16 (E)-4-{4-({1,4-Dlhydro-4-oxopyrlmldln-2-yl)amlno)-phenyl}-3-butensäure
„"%-/"V CH=CHCHs-C-OH H H ^7
Die gleiche Prozedurwie in Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, außer daß (E)-4-{4-((1,4-Dihydro-4-oxopyrimidin-2-yl)amino)phenyl}-3-butensäuremethylester benutzt wurde. Die Titelverbindung wurde als leicht orangefarbenes Pulver erhalten. (Ausbeute: 58%)
• NMR (DMSO-de) δ;
3,15(2H,d,J = 6,8Hz),5,81(1H,brs),6,19(1H,dt,J = 6,8Hz,15,6Hz),6,42(1H,d,J = 15,6Hz),;,34(2H,d,J = 8,8Hz),7, d, J = 8,8 Hz), 7,76(1 H, br s)
Herstellungsbelsplel 17 (E)-4-{4-((Pyrlmldln-2-yl)amlno)phenyl}-3-butensauremethylester
/ CH=CHCH3-C-OCHa H W
1,5g 4-Aminobutensäuremethylester, 900mg 2-Chlorpyrimidin und 1,0g Diisopropylethylamin wurden in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamld gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck destilliert, um siedende Bestandteile zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-SC (Eiutionsmittel: Ethylazetat/Hexan 1:30) gereinigt; 300 mg der Titelverbindung wurden als weißes Kristallisat erhalten. (Ausbeute: 14%)
• NMR (CDCI3) δ;
3,23(2H,d,J = 7,2Hz), 3,70 (3 H, s), 6,19(1 H, dt, J = 16,0Hz, 4,8Hz), 6,44(1 H, d, J = 16Hz), 6,69(1 H, t, J - 4,8 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,40 (2 H, d, J = 4,8 Hz)
Herstellungsbeispiel 18 (E)-4-{4-((Pyrlmlditv2-yl)amlno)phenyl}-3-butensfiure
300mg (E)-4-{4-((Pyrimidin-2-yl)-amino)phenyl}-3-butensäuremethylester wurden in 5ml Dioxan gelöst. Danach wurden 3ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (1 mol/l) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3ml Salzsäure (1 mol/l) zugegeben. Das gebildete Kristallisat wurde durch Filtrieren separiert und unter vermindertem Druck getrocknet; 200 mg der Titelverbindung wurden als weißes Kristailisat erhalten. (Ausbeute: 70%)
• NMR (DMSO-de) δ;
3,13(2H,d,J=8Hz),6,16(1H,dt,J = 15Hz,8Hz),6,39(1H,d,J = 15Hz),6(82(1H,t,J = Hz), 7,32 (2 H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7,72 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 8,47 (2H, d, J = 6Hz), 9,65 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 19 <
4-(4-Nltro-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyd
0,N-
Eine Suspension von 18,6g 4-Fluorbenzaldehyd und 18,6g 4-Nitroimidazol in 70ml Dimethylformamid wurden tropfenweise einer Suspension von 6,6g Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 150ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Das erhalten: Gemisch wurde ca. 5 Stunden lang bei 9O0C gerührt, gekühlt und in Eiswasser gegossen, um einen festen Stoff zu präzipitieren. Das Präparat wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zusammen mit Ethanol erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Ethanol gewaschen; 18g der Titelverbindung wurden als weißes Pulver erhalten. (Ausbeute: 55%)
- Schmelzpunkt (0C): 235 bis 236
- Elementaranalyse für Ci0H7N3Oa:
CHN berechnet (%) 55,30 3,25 19,35
gefunden (%) 55,39 3,38 19,51
• NMR (DMSO-d,) δ;
7,96-8,10 (4H, m), 8,68 (1 H, s), 9,06 (1H, s), 10,0 (1 H, s)
Herstellungsbeispiel 20 (E)-4.((4-Nltro-1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butensaure
I*^N-^y-CH=CHCHa-C-OII O2N
10,9g 4-(4-Nitro-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyd und 20,4g ß-Karboxyethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 200ml Tetrahydrofuran suspendiert. Danach wurde auf -7O0C abgekühlt. 70ml einer Lösung von 12,3g Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise der oben genannten Suspension unter Rühren zugesetzt. Nach Zugabe der gesamten Lösung wurde die Temperatur des erhaltenen Gemisches schrittweise auf Raumtemperatur erhöht. Das resultierende Gemisch wurde in Wasser gegossen und dann mit Ethylazeiat extrahiert. Der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Phase wurde auf ca. 4 eingestellt, um einen festen Stoff zu präzipitieren.
Dieses Präzipitat wurde durch Filtrieren abgtetrennt, nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen und anschließend mit 300 ml Ethanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch beließ man 5 Stunden am Rückfluß. Unter vermindertem Druck wurde das Ethanol abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisiert und mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-SC (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat) gereinigt; 2,75g Ethylester der Titelverbindung wurden erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,28(3H,t,J = 8Hz),3,26(2H,d,J = 6Hz),4,2(2H,q,J = 8Hz),5,8-6,7(2H,m),7,3-7,5(4H,m),7,74(1H/d,J = 1Hz),8,04(1H,d, J = IHz)
2,7g des oben genannten Esters wurden in 50ml Methanol gelöst; 14ml Natriumhydroxid (1 mol/l) wurden anschließend zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 30 bis 400C etwa 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (1 mol/l) neutralisiert, um einen Niederschlag zu präzipitieren.
Dieser wurde durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen; 2,1 g der Titelverbindung wurden in Form eines hellbraunen Pulvers erhalten.
Herstellungsbeispiel 21 N*Methvl-N-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-1,4*diamlnobutan
OCH3 .Ϊ.-Α
HiM-(CH,) 4-N-(CH..
I N==3|ss
CHa
10,Og N-Methyl-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)amin wurden in 130ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst; anschließend wurden 10,63g wasserfreies Kaliumkarbonat und 6,12 ml 4-Brombutyronitril zugegeben. Die Reaktion fand bei Raumtemperatur innerhalb von 12 Stunden statt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde hintereinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. 150ml Ethanol, 11ml Salzsäure und 1 g Platinoxid wurden dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, um eine Hydrierung bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 kg/cm2 innerhalb von 12 Stunden durchzuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert; anschließend wurde konzentrierte Ammoniakflüssigkeit zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Abtrennung des Lösungsmittels mittels Destillation, wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert; 10,85g der Titelverbindung wurden in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 80%) erhalten.
• Siedepunkt (0C): 165-168 (0,5-0,9mm Hg)
• NMR(CDCI3)O;
1,3-1,9 (6H, m), 2,2-2,8 (11 H, m), 3,75 (6H, s), 6,2-6,4 (3H, m)
Herstelungsbeisplel 22 Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Art und Weise wie im Darstellungsbeispiel 21 hergestellt.
• N-Methyl-N-(2-phenylethyl)-1,4-dlamlnobutan
HaN-(CHa)4-N-(CHa)a
CII3
• farbloses Öl
• Siedepunkt (0C): 108-114 (-1mm Hg)
• NMR(CDCI3)O;
1,15 (2 H, s), 1,25-1,73 (4 H, m), 2,06-2,92 (11H, m), 7,02-7,36 (6 H, m)
• N-Mothyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-1,4-d!amlnobutan
HaN-(CH2) 4-N-(CH2)
CH3
• farbloses Öl
• Siedepunkt ("C): 147-155 (-1mm Hg)
• NMR(CDCI3)O;
1,27 (2 H, s), 1,34-1,68 (4 H, m), 2,07-2,85 (11H, m), 3,76 (3 H, s), 6,69-6,88 (2 H, m), 6,97-7,17 (2 H, m)
• N-Methyl-N-(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)-1,4-diamlnobutan
H2N-(CH2J4-N-CH3
• farbloses Öl
• Siedepunkt (0C): 144-150 (-1 mm Hg)
• NMR(CDCI3)O;
1,40-1,74 (6 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,40 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,57-2,63 (2 H, m), 2,67-2,78 (4 H, m), 3,80 (3 H, s), 6,72-6,76 (1H, m), 6,77-6,81 (1H, m), 7,17-7,23 (1 H, m), 7,25-7,27 (1 H, m)
• N-Methyl-N-(2-(4-methylphenyl)ethYl)-1,4-dlamlnobutan
HaN-(CIIa) 4-N-(CH8) a CHo
• farbloses Öl
• Siedepunkt (0C): 128-132 (0,5mm Hg)
• NMR(CDCI3)O;
1,40-1,56 (6 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,31 (3 H, s), 2,40 (2 H, dt, J = 0,8 Hz, 7,6 Hz), 2,55-2,61 (2 r I, m), 2,67-2,76 (4 H, m), 7,09 (4 H, s)
• N-Methy!-N-(2-(4-mothoxy-3-methylphenyl)-ethyl)-1,4-dlamlnobutan
H3N-(CH3^-N-(CH3)
CH3 'CII3
« farbloses öl
• Siedepunkt (0C): 148-153 (-1 mm Hg)
• NMR(CDCI3)O;
1,20 (2 H, s), 1,30-1,62 (4 H, m), 2,20-2,82 (11H, m), 3,76 (3 H, s), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 6,80-7,00 (2 H, m)
Herstellungsbeisplel 23 N'Methyl-N-(2-(3,4-dlmelhoxyphenyl)ethyl)-1,5-dlamlnopentan
H3N-(CH3)S-N-(CH3),-/3-OCHo CII3 OCII3
2,5g N-Methyl-(2-(3 -* dimethoxyphenyl)ethyl)amin wurden in 25ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, anschließend mit 1,95g wasserfreiem Kaliurnkarbonat und 1,65ml 4-Bromvaleronitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur innerhalb von 16 Stunden zur Reaktion gebracht; anschließend wurde Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. 40ml Ethanol, 3,2 ml konzentrierte Salzsäure und 0,3g Platinoxid wurden dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, um eine Hydrierung bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 kg/cm2 innerhalb von 6 Stunden durchzuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Fittrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, anschließend wurde konzentrierte Ammoniakflüssigkeit zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Kaliumkarbonat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/ Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit [100:10:1]) gereinigt; 1,95g der Titelverbindung wurden in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 55%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O; ' 1,2-1,9 (8 H, m), 2,2-2,9 (11H, m), 3,83 {3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,8-6,9 (3 H, m)
Herstellungsbeispiel 24 3-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dlmethoxyphenyl)ethyl)amlno)-2-methylpropylchlorld
CH3 Cl-CHaCHCHa-N-(CHa)a
CH3 NOCH3
8,0g N-Methyl-(2-(3,4-dlmethoxyphenyl)ethyl)amin wurden in 120ml Ν,Ν-Dimethylformamld gelöst, anschließend 6,8g wasserfreies Kaliumkarbonat und 14,4 ml 1-Brom-3-chlor-2-methy!propan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde be! Raumtemperatur innerhalb von 12 Stunden zur Reaktion gebracht; anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol [50:1]) gereinigt; 4,67g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 40%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
0,98(3H,d, J ȟ,8Hz), 1,6-2,8(10H,m),3,3-3,5 (2H, m),3,83(3H,s),3,85(3H,s),6,6-6,8(3H,m)
Herstellungsbeispiel 25 ^((N-Methyl-N-t^lS^-dlmethoxyphenyllethyOaminol-S-methylproplonitrll
CH3 N=C-CII2CIICH2-N-(Ch,),^
CH3 NOCH3
4,67g 3-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-mothylpropylchlorid wurde in 40ml Azetonitril gelöst; anschließend wurden 2,13g Kaliumzyanid und 0,1 g 18-crown-e zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß 40 Stunden erhitzt; anschließend wurde Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylazetat [1:1]) gereinigt; 3,93g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 8%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,02 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 1,7-2,8 (12 H, m). 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,6-6,9 (3 H, m)
Herstellungsbelsplel 26 4-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dlmethoxyphenyl)ethyl)amino-3-methylbutylamln
CII3
H,N-(CHj)2-CHCH2-N-(CIU)2 -£\-OCH3
CH3 " OCII3
3,93g 4-((N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino-3-methylproplonltril wurder .. 40ml Ethanol gelöst. 3,6ml konzentrierte Salzsäure und 0,3g Platinoxid wurden der Lösung zugesetzt, um eine Hydrier,ig bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 kg/cm2 innerhalb von 7 Stunden durchzuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat untervermindertem Druck konzentriert; anschließend wurde konzentrierte Ammoniaklüssigkeit zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit [100:10:1]) gereinigt; 2,98g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 75%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
0,88 (3 H, d, J = 6,5Hz), 1,0-2,0 (5 H, m), 2,1-2,3 (5 H, m), 2,4-2,8 (6 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,6-6,9 (3 H, m)
Herstellungsbelsplel 27 4-((N-Methyl-N-(3,4-dlmethoxyphenylazetyl))amino)pentanoat
0 CH3 0
Il I Il
CH3O-C-(CH2) ,-CH-N-C-CIU
I CIU
4,5g 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon wurden in 120ml Salzsäure (1 mol/l) gelöst. Diese Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck destilliert, um Wasser abzutrennen. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Dowex-Ionenaustauschersäuie gegeben, um die Aminokarbonsäure zu erhalten. Diese Amlnokarbonsäure wurde in 100ml wasserhaltigem Azeton (Wassergehalt: 50%) gelöst; anschließend wurden 3,02 g Kaliumkarboant hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde auf O0C abgekühlt; anschließend wurde eine Lösung von 8,54g 3,4-Dimethoxyphenylazetylchlorid in 10ml Azeton langsam, tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde übur Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck destilliert, um Azeton zu entfernen. Die erhaltene wäßrige Phase wurde mit Ethylazetat gewaschen und der pH-Wert der Wasserphase mit Salzsäure (2mol/l) auf 2 bis 3 eingestellt. Die erhaltene wäßrige Phase wurde mit Chloroform dreimal extrahiert, um Chloroform zu entfernen. 50 ml Ether wurden dem Rückstand zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf O0C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus Diazomethan in Ether allmählich zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das überschüssige Diazomethan wurde mit Essigsäure zersetzt. Die Ethylazetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol [100:1]) gereinigt; 2,05g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 16%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,09,1,22 (total 3H, d, J = 7Hz), 1,54-1,90 (2H, m), 2,00-2,46 (2H, m), 2,72,2,74 (total 3H, s), 3,41-3,74 (5H, m), 3,82 (6H, s), 3,94-4,20,4,60-4,87 (total 1H, m), 6,71-6,85 (3H, m)
Herstellungsbelsplel 28 4·((Γ¥·ΜβΙηνΙ·Ν·(3,4·αΙηΐθΙηοχνρΙΐθηνΐ8εβΙνΙ))αηιΙηο)ρθη1βη8ηιΙ<1
O CH3 O
Il I Il
HaN-C-(CII3J3-CH-N-C-C
CH3 OCH3
2,05g 4-((Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylazetyl))amino)pentanoat wurden in 20OmI konzentrierter Ammoniakflüssigkeit gelöst; anschließend wurden 3,3g Ammoniumchlorid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol [50:1]) gereinigt; 1,20g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 63%) erhalten.
e NMR(CDCI3)O; ,
0,97,1,10 (total 3H, each t, J = 7Hz), 1,53-1,88 (2H, m), 1,88-2,10 (2 H, m), 2,72,2,77 (total 3H, each s), 3,56-3,72 (2H, m), 3,84 (6 H, s), 3,90-4,19,4,50-4,88 (total 1H, each m), 6,68-6,88 (3 H, m)
Hrrstellungsbelspiel 29
4 (,N-Methyl-N-(2-(3,4-dlmethoxyphenyl)ethyl)amlno)pentylamln
CH3 I H3N-(CHa)3-CH-N-(CHa)3
CH3 'OCIU
0,2g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 10ml Tetrahydrofuran suspendiert. 10ml einer Lösung aus 0,4g 4-((N-Methyl-N-(3,4-dimathoxyphenylazetyl))-amlno)pentanamld in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise der Suspension bei Raumtemperaturzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt und abgekühlt. 1 ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (6mol/l) und 1 ml Wasser wurden hintereinander dem resultierenden Gemisch zugegeben; anschließend wurde gerührt. Unlösliche Substanzen, die sich dabei niederschlugen, wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Xieselgel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrlerte Ammoniakflüssigkeit [1000:100:1]) gereinigt; 0,2g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 55%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 1,48-1,85 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,47-2,92 (6H, m), 3,84 (6H, s), 6,70-6,90 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 30 N-(4-(N'-(2-(3,4-d!methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)-2-butyl)phthallmld
CIU OCH
58,5g N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamin wurden langsam, tropfenweise zu 23,1 g Methylvinylketon unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch ließ man bei Raumtemperatur über Nacht stehen und versetzte mit 500ml Methanol, um eine Lösung zu erhalten. 14g Natriumborhydrid wurden portionsweise unter Eiskühlung der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und überschüssiges Reagens mit Azeton zersetzt. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und mittels Kieselgel-Sc (ElutionsmittehChloroform/ Methanol [100:1]) gereinigt; 70g 4-((N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)-amino)-2-butanol (Ausbeute: 87%) wurden erhalten.
4,74g 4-((N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methy<jamino)-2-butanol, 4,65g Triphenylphosphin und 2,61 g Phthalimid wurden in 50ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf O0C abgekühlt; anschließend wurden 3,09g Diäthylazodikarboxyi tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure (1 mol/l) angesäuert und mit Ethylazetat gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Lithiumhydroxid basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc {Elutionsmittel: Chloroform/Methanol [100:1]) gereinigt; 4,2g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 60%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,50 (3H, d, J = 7Hz), 2,02 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,14-2,68 (8H, m), 3,86 (3H,s), 3,89 (3H, s), 4,34-4,61 (1H, m), 6,62-6,88 (3H, m), 7,64-7,96 (4 H, m)
Herstellungsbelsplel 31 4·((N:Mθthyl·N·(2·(3,4·dlmθthoxyphenvl)ethyl)amlno)-2-butylamln
CH3
H3N-CH-(CH3J3-N-(CH3) 3-/~V°CH:i CHa OCH3
4,8g N-(4-((N'-(2-(3,4-dimethoxypheny!)ethyl)-N'-methyl)amlno)-2-butyl)phthalimid wurden in 50ml Ethanol gelöst; anschließend wurden 0,73g Hydrazinmonohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc(Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit [250:25:1)) gereinigt; 2,F3g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßfielben Öls (Ausbeute: 80%) erhalten.
• NIVIR(CDCI])S;
1,07 (3H, d, J = 6Hz), 1,32-1,89 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,32-3,07 (711, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,55-6,85 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 32 N-Methyl-N-(4-(t-butyldlmethylsiloxy)-butan-2-yl)-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]amln
OCII3
CH3
t-Bu-Si-O-(CH3)3-CH-N-(CH3)/ "^ 'OCHi I ι I
CH3 CH3CH3
2,16g Methansulfonylchlorid wurden langsam 30ml einer Lösung aus 3,50g 4-(t-butyldimethylsiloxy)butan-2-ol und 1,90g Triethylamin in Ether unter Eiskühlung zugegeben. Nach 30 Minuten wurde dem erhaltenen Gemisch Wasser zugesetzt, anschließend mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um den Ether zu entfernen. Der Rückstand wurde in 30ml Azetonitril gelöst; anschließend wurden 3,37g N-Methyl-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl|amin und 3,48g Kaliumkarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt, um ein Kristallisat zu präzipitieren. Das Kristallisat wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ether dreimal extrahiert. Die Etherphase wurde mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (100:1)) gereinigt; 3,33g der Titelverbindung wurden in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 56%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
0,04 (6 H, s), 0,89 (9 H, s),0,95 (3 H, d, J = 6,6Hz), 1,38-1,92 (2 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,40-2,96 (5 H, m), 3,58 (2 H, t, J = 6,6Hz), 3,77 (6H,s), 6,20-6,39 (3 H, m)
Herstellungsbeispiel 33 ' S-fN-Methyl-N-^-O^-dimethoxyphenyllethyOaminolbutylamin
CH3 CH3 I I CH3O. ^ JCH3)3-N — CH-(CH3)3-NH3
CH3(I
3,33g N-Methyl-N-(4-(t-butyldimethylsiloxy)-butan-2-yl)-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyllamln wurden in 13mlTetrahydrofuran gelöst. 13ml einer Lösung aus Tetra-n-butylammonoumfluorid in Tetrahydrofuran (1mmol/ml) wurden langsam, tropfenweise der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Der Rückstand wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 25ml Tetrahydrofuran gelöst; anschließend wurden 1,29g Phthalimid und 2,29g Tripheny!phosphin zugegeben. 1,52g Diethylazodikarboxylat wurden bei Raumtemperatur langsam dem erhaltenen Gemisch zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (0,5 mol/l) angesäuert und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Lithiumhydroxid basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatphase wurde über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 20ml Ethanol gelöst; anschließend wurden 200mg Hydrazinmonohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Der sich dabei bildende weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert; anschließend wurden 20ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. 830*mg der Titelverbindung wurden in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 36%) erhalten.
• NMR (CDCI3) δ;
0,92 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 1,18-2,08 (1H, m), 2,24 (3 H, s), 2,52-2,92 (7 H, m), 3,77 (β H, s), 6,20-6,36 (3 H, m)
Herstellungsbeispiel 34 N-Methyl-N-U-ia-chloro-A-methoxyphenyllethylH^-dlamlno-butan
HaN-(CH,) «-N-(CHa) a-f VOCH3
CH3 NCl
Ein Gemisch, bestehend aus 6,00g N-Methyl-(2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)ethylamin, 9,49g N-(4-Bromobutyl)phthalimld, 4,16g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 50ml N,N-Dimethy!formamid, wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethyiazetat extrahiert und die Ethyiazetatphase mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; anschließend wurden 50ml Ethanol und 1,5ml Hydrazinmonohydrat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, kühlgestellt und filtriert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde destilliert; 3,16g der Titelverbindung wurden in Form eines farblosen Öls (Ausbeute: 47%) erhalten.
• Siedepunkt ("C):
• NMR(CDCI3)O;
1,20 (2H, s), 1,30-1,64 (4H, m), 2,20-2,84 (11H, m), 3,82 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,2Hz, 8,6Hz), 8,15 (1H,d,J = 2,2Hz)
Herstellungsbeispiel 35 Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 34 hergestellt. N-Methyl-N-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)-1,4-dlaminobutan
CH3
• farbloses Öl
• Siedepunkt (0C): 143-147 (-1 mm Hg)
• NMR(CDCI3)U;
1,25-1,72 (6 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,39 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,54-2,60 (2 H, m), 2,66-2,76 (4 H, m), 7,12 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,8Hz)
N-Methyl-N-(2-(3,4-dich!oropi-ienyl)oiiiyl)-1,4-cJiairiir.obutän HaN-(CHa) «-N-(CHa) a
CH3 Cl
• farbloses Öl
• Siedepunkt ("C): 163-165 (-1 mm Kg)
• NMR (CDCI3) δ;
1,36-1,68 (6 H, m), 2,27 (3 H, s), 2,38 (2 H, t, J = 7,6Hz), 2,54-2,59 (2 H, m), 2,67-2,74 (4 H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Beispiel 1
(E)-[N-(3-((IM'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidlno)phenyl)-3-butenamid
NCN 0
CH3NH-C-NH-vf3-CH=CHCHa-C-NH-(CH2) 3-N-
CII3 OCH
0,8g (E)-4-(4-(N3-Methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butensäure, 0,86g N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-1,3-diflminopropan, 0,71 g Ν,Ν-Dicyclohexylkarbodiimid und 0,46g N-Hydroxvbenzotriazol wurden zu 7ml Acetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 7O0C 30 Minuten gerührt und abgekühlt; anschließend wurde verdünnte Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Kaliumkarbonat
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und un\er reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc [Elutionsmittel: Dichlorethan/Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit (100:100:3)) gereinigt; 1,09g der Titelverbindung wurden in Form eines gelben amorphen Produktes (Ausbeute: 71 %) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1.5-1,9 (2 H, m), 2,23 (3 H, s), 2,3-2,9 (6 H, m), 2,84 (3 H, d, J = 4,3 Hz), 2,98 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,81 (6 H, s), 5,22 (1H, br),6,16(1 H,dt,J = 5,8Hz,15,1Hz),6,39(1H,d,J = 15,1 Hz),6,5-6,9(3H,m),7,0-7,4(5H,m),7,56(1 H,br)
Beispiel 2
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,S-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl-4-(4-(N>-methyl-N2-cyanogunnldlno)-phenyl)-3' butenamid
NCN 0
CH3NH-C-Nh-^J-CH=CHCH2-C-NH-(CH3) 0-N-(CH1),
C Il a*
0,6g (E)-4-(4-(N3-Methyl-N2-cyanoguanldino)phenyl)-3-butensäure, 0,65g N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,3· propandiamin, 0,53g N.N-Dicyclohexylkarbodiimid und 0,35g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 6ml Azetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 7O0C 30 Minuten gerührt, abgekühlt und filtriert, um unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, durch Zugabe einer verdünnten wässerigen Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrlerte Ammoniakflüssigkeit (500:50:1)] gereinigt; 0,92 g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben amorphen Produktes (Ausbeute: 81 %) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,3-2,7 (6 H, m), 2,84 (3 H, d, J =4,8 Hz), 2,99 (2 H, d,J = 6,2 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 5,16(1 H, br),6,0-6,5 (5 H, m), 7,0-7,4 (5 H, m), 7,54 (1H, br)
Beispiel 3 (E)-N-(4-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamld
0 .OCH
-^-CH=CHCH2-C-NH-(CH3) .-N-(CH3) 2
CII3
5,32g (E)-4-(4-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phonyl-3-butens8ure, 5,85g N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan, 4,54g Ν,Ν-Dicyclohexylkarbodiimid und 2,97g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 60ml Azetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 60 bis 7O0C 40 Minuten gerührt und abgekühlt, anschließend wurde verdünnte Salzsäure zugegeben. Die so gebildete unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat mit Ethylazetat gewaschen/ anschließend wurde verdünnte Ammoniakflüssigkeit zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc [Elutionsmittel: Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit (200:20:1)] gereinigt; 6,75g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 67%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,4-1,7 (4H, m), 2,2-2,8 (9H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,76 (6H, s), 6,1-6,8 (8H, m), 7,1-7,6 (6H, m)
Beispiel 4 (E)-N-(4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
o ,nciio
N^N-ZY-Ch = CHCH2-C-NII-(CH*), N-(CHv):
L=J w ι
3,42g (E)-4-(4-(1 H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butensäure, 4,39g N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan, 3,40g Ν,Ν-Dicyclohexylkarbodiimid und 2,23g N-Hydroxybenzotriazol wurden 50ml Azetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 7O0C 40 Minuten gerührt, abgekühlt und filtriert, um unlösliche Substanz zu entfernen. Dem Filtrat wurde verdünnte Ammoniakflüssigkeit zugegeben; anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloreformphase wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der
Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit (1000:100:3)] gereinigt; 5,41 g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 76%) erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,4-1,7 (4H. m), 2,3-2,8 (9H, m), 3,0-3,5 (4 H, m), 3,76 (6H, s), 6,1-6,8 (6H, m), 7,1-7,5 (6H, m), 7,83 (1H, s)
Beispiel 5
(E)-[N-(4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)pentyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl) i-butenamld
0 CH3
-/"VcH=CHCHa-C-NH- (CHa) 3-CH-N-(CHa) a -f\- OCH;· W I W
CH3 , OCH3
0,35g (E)-4-(4-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butensäure, 0,2g 4-[(N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl))amino]pentyl-amin, 0,4g Ν,Ν-Dicyclohexylkarbodiimid und 0,25g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 10ml Azetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 600C 30 Minuten gerührt) abgekühlt und filtriert, um unlösliche Substanz tu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässerige Phase wurde mit Ethylazetat gewaschen; anschließend wurde eine verdünnte wässerige Lithiumhydroxidlösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasi wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniakflüssigkeit (400:40:1)] gereinigt, 0,3g der Titelverbindung wurden in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 81 %) erhalten.
• NMR (CDCI3) 6;
0,97 (3 H, d, J = 6Hz), 1,20-1,96 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,52-2,96 (5H, m), 3,06-3,64 (4 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,30-6,92 (6 H, m), 7,08-7,70 (8 H, m)
Beispiel 6 (E)·N·[(4·((N·.(2·(3,5·Dlmθtho\Λphenyl)ethyl)·N'·methyl)amlπo)butyl·4·[4·(4·nitro-1H·imldazol·1-yl)phenyl]·3·butβnamld
0 .OCH3
-C-NH-(CHa)4-N-
CH3 OCH3
585mg N-Methyl-N-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan wurden einer Suspension aus 545mg (E)-4-[(4-nitro-iH· imidazol-1-yl)phenyl]-3-butensäure, 453mg Ν,Ν'-Dicyclohexylkarbodiimid und 300mg N-Hydroxybenzotriazol in 30ml Dioxan bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 40 bis 50°C ca. eine Stunde gerührt und in Wasser gegossen; anschließend wurde Ethylazetat zugegeben. Die so entstandene unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer wässerigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol) gereinigt; 440mg derTitelverbindur.g wurden in Form eines leichten roten Öls erhalten. (
• NMR(CDCI3)O;
1,5-1,7 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,3-2,6 (2 H, m), 2,6-2,9 (4 H, m), 3,1-3,6 (4 H, m) 3,76 (6 H, s), 6,24-6,7 (6 H, rn), 7,24-7,6 (4 H, m), 7,76 (1H, d, J = 1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1 Hz)
Beispiel 7 (E)-N-t4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(2-(1K-imldazol-1-yl)thiophen-5-yl)-3-butenamld
4 CH3 OCH
0,48g 4-(2-(1 H-imidazo!-1-yl)thiophen-5-yl)-3-butensäure, 0,51 g Ν,Ν'-Dicyclohexylkarbodiimid, 0,33g N-Hydroxybenzotriazol, 0,65g N-2-((3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl-1,4-diaminobutan und ein Azetonitril (50 ml)/Wasser(10ml)-Gemisch wurden zusammen bei 60°C 30 Minuten gerührt.
Das erhaltene Kristallisat wurde abfiltriert, das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Sc gereinigt; 0,95g der Titelverbindung wurden in Form eines gelben Öls erhalten.
• NMR(CDCI3)O;
1,4-1,7 (4H,m),2,29(3H,s),2,3-2,8(6H,m),3,07(2H,d,J=6,5Hz),3,1-3,4(2H,m),3,77(6H,s),6,12(1 H, dt, J = 16,0Hz, 6,5Hz), 6,3-6,4 (3H, m), 6,53 (1H, d, J = 16,0Hz), 6,6 (1H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (2 H, m), 7,7 (1H, m)
Beispiele 8 bis 52
Die Verbindungen, die in den Beispielen 8 bis 52 beschrieben werden sollen, in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die (E)-4-(4-(N'-Methyl-N'-cyanoguanidino)phenyl)-3· butensäure durch die entsprechende 4-substituierte Phenyl-3-butensäure ersetzt wurde und das N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-1,3-diaminopropan durch das entsprechende substituierte Diaminoalkan ersetzt wurde, um die Verbindungen, die Im folgenden beschrieben werden, zu erhalten.
Beispiel 8 (E)-[N-(3-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4.(4-(1,4-dlhydro-4-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butenamld
0 ,QCH:
"-£3~CH=CHCHa"C~NH~(CHa)3~N~(CH')a
CH3 'OCH3
Blaßtet bes öl
• NMR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,3-2,7 (6 H, m), 3,07 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,75 (6 H, s). 6,0-6,6 (7 H, m), 7,0-7,6 (7 H, m)
Belspiel9 (E)-[N-(3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N2-methylthloureldo)phenyl)-3-butenamld
S 0
CH3NH-C-Nh-Z^-CH=CHCH2-C-NH-(CH3) S-N-(CH8) a-/~V°CH3
CH3 OCH3
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,3-2,7 (6 H, m), 3,00 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 3,09 {2 H, d, J = 4,8 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,83 (6 H, s), 6,08 (1H, dt, J = 4,8Hz, 15,1 Hz), 6,2-6,5 (2 H, m), 6,5-6.8 (3 H, m), 7,0-7,4 (5 H, m), 8,34 (1H, br s)
Beispiel 10 (E)-[N-(4-((N'-{2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
NN^CH = CHCIU-C-NH- (CIU),-N- (CH2)
CH3 OCH
Blaßgelbes Öl ,
• NMR(CDCI3) δ;
1,4-1,8 (4 H, m), 2,2-2,8 (9 H, m), 2,9-3,4 (4 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,24 (1H, dt, J = 6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,4-6,8 (5 H, m), 7,1 -7,5 (6H. ml. 7,83(1 H, s)
Beispiel 11 (E)-[N-(4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1,4-dlhydro-4-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butenamld
0 /^n-X^-CH=CHCH2-C-NH-(CH2) 4-N-(CH3) ,-/VuCH3
N=/ N=/ I N=/
CH3 OCH3
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (4H, m), 2,2-2,9 (9 H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,2-6,6 (4H, m), 6,6-7,0 (4H, m), 7,1-7,7 (6H, m)
Beispiel 12
(E)-[N-(4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)Qthyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(N3-methyl-Nz-cyanoguanldlno)phenyl)'3· butenamld
NCN O
Il CH3NH-C-NH-^ VCH=CHCH1-C-NH-(CfU) 4-N-(CH,) ,-^ VOCH3
CH3 OCH
Blaßgelbes amorphes Produkt
• NMR(CDCI3) δ;
1,3&-1,74 (4 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,34-2,76 (6 H, m), 2,85 (3 H, d, J = 4,8 Hz), 2,96-3,34 (4 H, m), 3,83 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 5,26-5,63 (1H, m), 6,20 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,51-6,82 (4 H, m), 6,99-7,35 (4 H, m), 7,53-7,82 (1H, m)
Beispiel 13
(E)·[N·(4·((N'·(2-(3,5·Dlmθthoxyphenyl)θthyl)-N'-mθthyl)amino)butyl^4·(4·(N1·mθthyl·N2·cyanoguynldlno)phθnyl) 3-butenamld ,
NCN 0
~C"NH"(CH2) *-N
CH3 OCH
Leicht orange-farbiges amorphes Produkt
• NMR(CDCI3)O;
1,32-1,72 (4 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,30-2,75 (6H, m), 2,85 (3 H, d, J = 4,8Hz), 2,98-3,31 (4 H, m), 3,76 (6 H, s), 5,26-5,47 (3 H, m), 5,98-6,37 (5H, m), 6,53-6,71 (1H, m), 6,97-7,35 (4H, m), 7,51-7.82 (1H, m)
Beispiel 14 (E)-[N-(4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)-3-methylbutyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
0 CH3
N^N -^-CH-CIICII2-C- Nil- (CIU) ,-CH-CH2-N- (CH2)
CH3 OCH
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
0,94 (3 H, d, J = 6,5Hz), 1,3-1,9 (3 H, m), 2,1-2,4 (5 H, m), 2,5-2,9 (4 H, m). 3,0-3,5 (4 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,28 (1H, dt, J = 6,1 Hz, 15,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,6-6,9 (3 H, m), 7,0-7,5 (7 H, m). 7.84 (1H, br s)
Beispiel 15 '
(E)-[N-(4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'>methyl)amlno)-2'butyl]-4-(4<(1,4-dlhydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
0 CH3 —^-CH=CHCH2-C-NH-CII-(CH2)a-N-(CH2)2
CII3 OCH3
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
1,20 (3 H, d, J = 7 Hz), 1,46-1,84 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,36-2,83 (6 H, m), 3,04 (2 H, d, J = 6 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,92-4,22 (1H, m), 6,28-6,84 (7 H, m), 7,04-7,80 (7 H, m)
Beispiel 16 (E)-[N-(3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl-N'-methyl)amlno)butyll-4-(4-(1,4-d!hydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamld
0 CH3
-CH=CHCH2-C-NH-(CH2) 2-CH-N-(CH5), -{JVOCH3
CH3 OCH3
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O; 0,94 (3 H, d, J = 7 Hz), 1,34-1,89 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,34-2,82 (4 H, m), 2,92-3,64 (5 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 6,18-6,78 (5 H, m), 7,00-7,66 (7 H, m)
Beispiel 17 (E)-[N-(3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1,4-dlhydro-4-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butenarnld
0 . CII3 ,OCH;
-CH=CHCH,-C-NH-(CH,),-CH-N-(CH,),
CH3
Blaßgelbes öl
• NMR(CDCI3)O; 0,92(3H,d,J = 6,6Hz),1,2-1,9(2H,m),2,ie(3H,s),2,3-3,3(8H,m),3,3-3,7(1H,m),3,75(eH,s),6,1-e,6(7H,m),7,0-7,3(3H,m), 7,3-7,6 (4 H, m)
Beispiel 18 (E)-[N-(3-((N'-(2-(3,4-dlmethoxyphenyl)eihyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(N2-cyanopropanamldlno)phenyl)-3-butenamld
NCN
CII = CIICH2-C-NIi- (CII,) 3-N-(CH2) ,3
I N=/
CH3 OCH3
Siedepunkt (0C): 137 bis Elementaranalyse von C28H37N6O3:
CHN berechnet (%) 60,40 7,59 14,25
gefundon(%) 68,05 7,61 14,48
• NMR(COCI3)S;
1,40 (3 H, t, J = 7,Ö Hz), 1,5-1,9 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,4-2,9 (8 H, m), 2,95 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,00 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,5-6,9 (3 H, m), 6,9-7,2 (2 H, m), 7,3-7,6 (3 H, m), 9,65 (1H, br s)
Beispiel 19 (E)-[N-(5-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)pentyl)-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
N4^N-Q-CH=CHCHa-C-NH-(CHa) S-N-(CH,), --Q-OCH3
CIIn OCH3
Blaßgelbes Öl
• NMR (CDCI3) δ;
1,1-1,8 (6H, m), 2,2-2,9 (9 H, m), 3,0-3,5 (4 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 5,82 (1 H, m), 6,26 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,6-6,9 (3 H, m), 7,0-7,5 (6 H, m), 7,83 (1H, br s)
Beispiel 20
(E)-[N-(4-((N'-(2-(3 4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)pentyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl-3-butenemid
jj CHo
Q-O-CH=CHCHa-C-NH-(CHa)3-CH-N-(CH2) a -/"V-OCH3 v==/ I N=<.
CH3 OCH3
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
0,97 (3 H, d, J = 6Hz), 1,24-1,72 (4 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,48-2,91 (5 H, m), 3,16-3,68 (4 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,18-6,92 (6 H, m), 7,08-7,56 (6H, m), 7,83 (1H, s)
Beispiel 21 (E)-N-[4-((N'-(2-Pheny!ethyl)-N'-methvl)amlno)butyl]-4-(1H-lmldazoM-vl)phenyl)-3-butenamld
O .1-/"V-CH = HHfIH,-
-CH=CHCHj-C-NH-(CH3) 4-N-(CH3),-^
CH3
Gelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,45-1,67 (4H, m), 2.23-2.91 (9H, m), 3,06-3,39 (4 H, m), 6.31 (1H, dt, J = 5,7Hz, 15.8Hz), 6,54 (1H, d, J = 15.SHz), 6,79 (1H, br), 7,05-7,51 (11H, m), 7,81(1 H, s)
Belsplol 22 (E) N·[4·((N'-(2·(4·Methoxyphenyl)ethyl)·N'·mθthyl)amlno)butyll·4·(4·(1H·lmldaϊol-1 yl)phenyl)·3·butenamld
N^N -^-CH = CHCH3-C-NH- (CH3) ,-MCH.)
CII3
Blaßgelbes öl
• NMR(CDCI3)O;
1,41-1,72 (4H,m), 2,22-2,85 (9H,m),3,06-3,39(4H,m),3,;4(3H,8),6,29(1 H, dt,J = 5,5Hz,15,8Hz),6,53(1H,d,J = 15,8Hz),6,79 (1H, d, J = 8,4Hz), 6.89-7,49 (9 H, m), 7,81 (1H, s)
Beispiel 23 (F.)-N-[4-((N'-(2-(3-Methoxyph8nyl)ethyl)-N'-methYl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)-3-butenamM
O ..-^J-CH=CHCH3-C-NH-(CH3) 4-N-(CH,),
CH3 'OCH;
Blaßgelbes öl
• NMR(CDCI3)S;
1,43-1,63 (4Η, m), 2,21-2,87 (9Η, m), 3,06-3,38 (4H, m), 3,78 (3H, s), 6,19 (1H, dt, J = 5,7Hz, 15,8Hz), 6,54 (1H, br), 6,55 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,65-6,85 (2 H, m), 7,07-7,55 (8 H, m), 7,82 (1H, s)
Beispiel 24 (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1N-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid »
0 Il
-CH=CHCH3-C-NH-(CH1) 4-N-(CH3)3
CH3
Blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
1,41-1,64(4H,m), 2,18-2,65 (9 H, m), 3,06-3,38 (4 H, m), 6,19(1 H, dt,J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55(1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,95-7,51 (11H, m), 7,82(1 H, s)
Beispiel 25 (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dicnlorphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
f-Q-CH=CHCH,-C-NH-(CH,) 4-N-(CH3), ~O~Cl
CH3 Cl
Blaßgelbes Öl
• NMR(COCI3)U; 1.41-1,64 {4H, m), 2,26 (3H, s), 2,30-2,85 (6H, m), 3,08-3,36 (4H, m), 6,28 (1 H, br), 6,31 (1H, dt, J = 5,7Hr, 15,8Hz), 6,55 (1H1 d,
J = 15,8 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 2,2 Hz, 7,9 Hz), 7,11-7,56 (8 H, m), 7,83 (1H, s)
Beispiel 26 (E)·N·[4·((N'-(2·(4·Mβthy!phβnyl)ethyl)·N' mβthyl)amlno)butyl]·4·(4·(1H·lmldazol·1·vl)phβnyl)-3·butθnamld
CH3
5) 4-N-(CH5), -/Λ-
CH3
• gelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
1,47-1,75 (4 H, m). 2,15-2,90 (12 H, m), 3,08-3,39 (4 H, m), 6,29 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 15,8Hz), 6,70 (1H, br), 7,06 (4 H, s), 7,12-7,63 (7 H, m), 7,81 (1H, s)
Beispiel 27 (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Mothoxy-3-methylphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
NN^-CH=CHCH5-C-NH- (CH5) <-N-(CH8)
CHo CH,
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,40-1,75 (4 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 2,34-2,96 (6 H, m), 3,13 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,16-3,35 (2 H, m), 3,78 (3 H, 6), 6,26 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,56(1 H, d, J = 15,8Hz), 6,62-6,98 (4H,m), 7,08-7,48 (6H,m), 7,82(1 H, s)
Beispiel 28 (E)-N-[4-((N'-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
(^/^-CH=CHCHa-C-NH-(CHa) 4-N-(CH5) a -/VuCH3 \=JW I \<
CII3 Cl
• blaPgelbesÖI
• NMR(CDCI3)O;
1,44-1,68 {4 H, m), 2,27 (3 H, s), 2,32-2,78 (6H, m), 3,14 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,15-3,38 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 6,30 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55(1 H, d, J = 15,8Hz),6,56(1H,br),6,81 (1H,d,J = 8,4 Hz), 7,02(1 H, dd, J = 2,2Hz,8,4Hz),7,12-7,55(7H,m),7,82(1H, s)
Beispiel 29 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyi)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(N2-methylureldo)phenyl)-3-butenamld
0
CH3NH-C-NH-^-CH=CHCH5-C-NH-(CH5) 3-N-(CH,) a
CIi3
• blaßgelbes öl β NMR(CDCI3)O; 1,40-1,84 (2 H, m), 2,20 (3H,s), 2,32-2,84 (9 H, m), 2,96 (2 H, d, J = 6,2Hz), 3,14-3,28 (2 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 5,75-6,14 (2 H, m), 6,32(1 H,d,J = 15,8Hz), 6,52-6,81 (3 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,8Hz), 7,57(1 H,t,J = 5 Hz), 8,06(1 H, s)
Beispiel 30 (E)·N·[4·((N'·(2·(3,5·Dlmβthoxyμhenyl)θthyl·NI·mθthyl)amlno)butyll·4·(4·(IM2·mθthylurθldo)phβnyl)·3·butenamld
0 0 JCH:
II ™ Il
CH3Ni! C-ftr:-'<^J-CH=CHCHa-C-NH-(CHa) 4-N-(CHa)
CH3 'OCH;
• weiße Substanz
• NMR (CDCI3) δ;
1,40-1,76 (4H, m), 2,12-2,86 (12H, m), 2,96-3,35 (4H, m), 3,75 (6H, s), 5,76-6,45 (6H, m), 6,78-7.29 (5H, m), 7,92 (1H, s)
Beispiel 31 (E)·N·[3·((N'-(2·(3,5·Dlmethoxyphθnyl)θthy!) N'-mθthyl)amlno)propyl]·4·(4·(N^·mβthylthlourβldo)phenyl)·3·butθnomld
S 0 .OCH;
I! /r* Il
CH3NH-C-NH-^J-CH=CHCH9-C-NH- (CH9J3-N- (CH9)
CH3 I)CH3
• weißes amorphes Produkt
• NMR (CDCI3) δ;
1,48-1,85 (2 H, m), 2,24 (3 H, β), 2,38-2,76 (6H, m), 2,99 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,09 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,18-3,45 (2 H, m), 3,83 (6H, s), 5,83-6,51 (3H1 m), 6,55-6,83 (3H, m), 7,06-7,38 (5H, m), 8,32 (1H, br s)
Beispiel 32
(E)>N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)*N'-methyl}amlno)propyl]-4-[4-((1-methylthio-2-nltroethen-1-yl)amlno)phenyl]-3· butenamld
CHNO9 0
CH3NH-C-NH-/3-CH=CHCH9-C-NH-(CH9J3-N-(CH9),-/3"0CH'
N=/ I N=/
CH3 OCH3
• hellorangefarbenes amorphes Produkt
• NMR(CDCI3)O;
1.44-1.80 (2 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,30-3.06 (11H, m), 3,15-3,20 (2 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 6,08 (1H, dt, J = 8,2 Hz, 15,8 Hz), 6,39 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,40 (1H, br), 6,52-6,80 (4H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,12-/.36 (3H, m)
Beispiel 33 (E)-N-[4-((N'-(2-Phenylethyl)-N'-methy!)amlno)buty!]-4-(4-(1,4-dlhydro-4-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butenanild
Hv) ,-N-(CIU), I CH3
• gelbes Öl
• NMR (CDCIj) δ;
1,43-1,68 (4H, m), 2,08-2,93 (OH, m), 2,96-3,39 (4H, m), 6,07-6,68 (4H, m), 6,89-7,32 (8H,m), 7,36-7,67 (4H, m)
Beispiel 34
(E)·N-[4·((N'·l2 (·Methoxy-3·methylphenyl)ethyl)·N'-mθthyl)amino)butyl]·4·(4·(1,4·dlhydro·4·oxo-1·pyrldyl)phβnyl)-3.
butenamld
jr\ !l
-^J-CH=CHCH9-C-NH-(CH9) 4-N-(CH9) j
CH3 ^CH,
• gelbes öl
• NMR(CDCI3)O;
1,48-1,70 (4 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,26-2,80 (9H, m), 3,08-3,40 (4 H, m), 3,79 (3 H, s), 6,15-6,56 (4 H, m), 6,64-7,04 (4 H, m), 7,18-7,34 (2H,m), 7,40-7,65 (4H,m)
Beispiel 35
(E)-N-t4-((N'-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(-(1,4-dlhydro-4-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butenämld
-/^-CII=CHCH3-C-NH- (CH3) «-N- (CH3) 3 -fX- OCH3
CH3 sCl
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,44-1,68 (4 H, m), 2,22-2,88 (9 H, m), 3,08-3,39 (4 H, m), 3,86 (3 H, s), 6,14-6,72 (5 H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,8Hz, 8,4 Hz), 7,12-7,26 (3 H, m), 7,27-7,66 (4 H, m)
Beispiel 36 (E)-N-[4-((N'-(2-Phen
NCN 0
Il JF\ "
CH3NH-C-NH-^J-CH=CHCH3-C-NH-(Ch3) 4-N-(CH3),
CH3
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCl3)O;
1,36-1,70 (4H,m), 2,21-2,96 (12H,m), 2.98-3,35 (4H,m), 5,59(1 H, br d,J = 5Hz), 6,15(1 H, dt, J = 5,3 Hz, 15,8Hz), 6,42(1 H, d, J = 15,8Hz), 6,76 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,98-7,38 (1OH, m)
Beispiel 37 (E)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-l\l'-niathyl)amlno)butyl]-4-(N'-methyl-N2-cyanoguanldlno)phenyl)-3-butenamld
NCN 0
CH8NH-C-NH-Q-CH=CHCH3-C-NH-(CH3) 4-N-(CHs)3-Q-OCH3
CH3
• blaßgelbes amorphes Produkt
• NMR(CDCI3)O;
1,42-1,70(4H,m),2.22-2,92(12H,m),2,98-3,34(4H,m),3,75(3H,s),5,57(1H,brd,J = 6Hz),6,-18(1H,dt,J = 6,7Hz,15.8Hz),6,43 (1H, d, J =-· 15,8Hz), 6,."5-6,82 (3 H, m), 6,99-7,38 (7 H, m)
Beispiel 38 ' (E)-N-[4-((N'-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butvl].4-(4-(NJ-methyl-NI-cyanoguanldlno)pheny0-3-butenamld
NCN 0
Il jf\ II
CH3NH-C-NH-^J-CH=CHCH3-C-NH-(Ch3) 4-N-(CH3),
CH3 'OCH
• blaßgelbes amorphes Produkt
• NMR(CDCI3)O;
1,36-l,64(4H,m),2,16-2,92(12H,m),2,98-3,33(4H,m),3,76(3H,s),5,02(1H,brd,J = 6Hz),6/14(1H,dt,J = 5,3Hz,15,8Hz)/6,42 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,62-6,91 (4 H, m), 7,03-7,36 (6 H, m)
Beispiel 39 (E)-N-4-((N'-(2-(4-Chlorophenyl)ethyl)-N'-inethyl)amlno)butyl-4-(4-N3-methyl-N2-cyanoguanldino)phenyl)-3-butenamld
NCN 0
CH3NH-C-NH-^ VCH=CHCH3-C-NH-(CH3) 4-N-(CH3),
CH3
• blaßgelbes amorphes Produkt
1,38-1.64(4H,m),2,15-2,82('i1H,m),2,98-3,32(4H,m),5,47(1H,brd,J = 6Hz),6,18(1H,dt,J = 5,7Hz),6,45(1H,d,J = 6,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,98-7,44 (9 H, m)
Beispiel 40 (E)-N-[4-((N'-(2.(3,4-Dlchlorophenyl)ethyl)-N'-methyl)nmlno)butyl]-4-(4-(NJ-meth,;-N1-cyanoguanldlno)-phenyl)-3.biitenamld
NCN
CH3NH-C-NH -/^-CH=CHCH3-C-NH- (CH3),-N- (CHO3-ZV Cl
CH3 Cl
• blaßgelbes amorphes Produkt v
• NMR(CDCI3)O;
1,40-1,62 (4 H, m), 2,10-2,76 (9 H, m), 2,85 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,02-3,36 (4 H, m), 5,34 (1 \), br d, J = 6 Hz), 6,20 (1H, dt, J = 6,2 Hz, 16,OHz), 6,40 (1H, br), 6,46 (1H, d, J = 16,0Hz), 6,92-7,42 (1OH, m)
Beispiel 41 (E)-N-[4-((N'-(2-(4-M9thylphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(N>-methyl-N1-cyanoguanldlno)phenyl)-3-butGnamld
NCN
CH3NH-C-NH-^-CH=CHCH3-C-NH-(CH3) .-N-(CH3) 3-^-CH3
CH
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,39-1,65 (4H, m), 2,04-2,95 (15H, m), 2,98-3,32 (4H, m), 5,80 (1H, br d, J = 5,8 Hz), 6,18 (1H, dt, J = 5,7Hz, 15,8Hz), 6,43 (1 H, d, J = 15,8Hi, 6,88-7,40 (1OH, m)
Beispiel 42
(2)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphonyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1,4-dlhydro-4-oxopyrlmldln-2-yl)phenyl)-3-butenamld
N-N-^VcH=CHCH3-C-NH- (CH3J3-N- (CH3) a-/~V OCH3 • H H W I >=< ,
CH3 OCH3
• blaßgelbes amorphes Produkt
• NMR(CDCI3)O;
1,55-1,86 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,42-2,79 (6 H, m), 2,96 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,22-3,41 (4 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 5,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,07 (1H, dt, J = 6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,58-6,84 (3 H, m), 7,08-7,28 (2 H, m), 7,32-7,72 (4 H, m)
Beispiel 43
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphonyl)e'hyl).N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxopyrimldln-2-yl)phenyl)-3· butenamld
0 .DCH3
Il CH-CHCH1-C-HH-(CHa)4-N-(CHOa
CH3 "OCH,
• NMR(CDCl3)O; 1,35-1,55 (4 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,36 (2 H, m), 2,54-2,61 (2 H, m), 2,63-2,71 (2 H, m), 2.98 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,13-3.22 (2 H, m), 3,74 (6 H, s), 5,74 (1H, d, J = 6Hz), 6,02 (1H, dt, J = 6,2 Hz, 15,8Hz), 6,22-6,39 (4H,m), 6.98(1 H, br), 7,09 (2 H, d, J =8,4 Hz), 7.26(1 H, br), 7,36 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6Hz)
Beispiel 44 (E)-N-t4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(1Hlmldazol-1-yl)thlophen-2-yl)-3-butenamld
\/-CH=CHCH,-C-NH- (CII3) <:N- (CH9) , -/"Y-OCH3 S I ^=S
CH3 'OCH3
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
1,4-1,7 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,3-2,8 (6H. m), 3,10 (2H, d, J = 6,5Hi), 3,2-3,4 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,14 (1H, dt, J = 16,0Hz, 6,5Hz), 6,54 (1H, d, J = 16,0Hz), 6,7-6,9 (3 H, m), 6,97 (2H, bs), 7,12 (1H, bs), 7,19 (1H, bs), 7,5 (1H, m), 7,8 (1H, bs)
Beispiel 45 (E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-lmldazolyl-1-yl)thiophen-2-yl)-3-butenamid
Ov-, S ' 'oc"'
CH=CIICH3-C-NH-(CIU)4-N-(CIU)2
CII3
• NMR(CDCl3)S;
1,55-1,50 (4H, m), 2,26(3H,s), 2,37-2,41 (2H, m), 2,57-2,61 (2H, m),2,68-2,72 (2H, m), 3,07 (2H, dd, J = 7,0Hz, 1,5Hz), 3,21-3,26 (2H, m), 3,75 (6H,s), 6,23 (1H, dt, J = 15,5Hz, 7,0Hz), 6,29-6,30 (1H, m), 6,32-6,33 (2H, m), 6,55 (1H, dt, J = 15,5Hz, 1,5Hz), 6,56 (1H, m), 8,96 (2 H, m), 7,13 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,76 (1H, m)
Beispiel 46 (E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(2-(1H-lmldazol-1-yl)thlophen-5-yl)-3-butenamld
N^N -^/-CH=CHCH3-C-NH- (CH,) ,-N- (CH,) , -Q-
CH3 OCH3
• gelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
1,5-1,7 (4 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,3-2,6 (2 H, m), 2,6-2,8 (4 H, m), 3,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,11 (1H, Jt, J = 15,5Hz, 7,0Hz), 6,50 (1H,d, J = 15,5Hz), 6,6 (1 H, m),6,7-8,9 (5H, m),7,15(2H, m), 7,71 (1H, m)
Beispiel 47 (E)-N-[4-((NM2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)'N-methyl)amino)butyl]-4-(4-pyrldyl)phenyl}-3-butenamld ,
j)4-N-(CH,) a
CH3 OCH3
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)S;
1,4-1,7 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,9 (6H, m), 3,15 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,3-6,9 (6H, m), 7,3-7.7 (6 H, m), 8,b-8,7 (2 H, m)
Beispiel 48 (E)-[N-(4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(3-pyrldyl)phenyl)-3-butenamld
/Y-/~VcH=CHCH,-C-NH-(CH*) 4-N-(CHt) -/Λ-ΟϋΗ. \=/ W I N=^
CH3 OCH3
« blaßgelbes Öl
• NMR (CDCI3) 6;
1,5-1,7 (4 H, m), 2,35 (3 H, 8), 2,4-2,6 (2 H, m), 2,6-2,9 (4 H, m), 3,16 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (2 H, m), 3,83 (3 H, s), 3,85 (3 H, 8), 6,40 (1H, dt, J = 16,0Hz, 6,0Hz), 6,50 (1H, d, J = 10,0Hz), 6,6 (1H, m), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2-7,6 (5H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,54 (1H, dd, J = 5,0Hz,1,0Hz),8,8(1H,m)
Bo!splel49 (E)"[N-(4-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butylJ-4-(4-(3-pyrldyl)phenyl)-3-butenamld
0 .OCHi
-C-NH-(CH3) 4-N-
CH3 'OCH3
• blaßgelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,4-1,7 (4 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,3-2,6 (2 H, m), 2,6-2,8 (4 H, m), 3,14 (2 H, d, J = 6 Hz), 3,16-3,4 (2 H, m), 3,76 (6 H, s), 6,24-6,52 (6 H, m), 7,28-7,6 (5 H, m), 7,76-7,92 (1 H, m), 8,56 (1H, dd, J = 5Hz, 1 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1 Hz)
Beispiel 50 (E)-N-[4-((IM'-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-(4-(1H-lmldazo|.1-yl)phenyl)-3-butenamld
-CH=CHCHa-C-NH-(CH3) 4-N-(CH8),
CH3
N^N-^
• leicht rotes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,4-1,7 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,3-3,0 (6H, m), 3,1-3,4 (4H, m), 5,96-6,2 (1H, broad), 6,2-6,7 (2H, m), 7,16-7,68 (8H, m), 7,84 (1H, β), 8,08(1H,s),8,18(1H,s)
Beispiel 51
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-rnothyl)-amlno)propyl]-4-[4-((1-methyllmldazolln-4'on-2-yl)amlno)-phenyl]-3· butenamid
o 0
N-ZY-CH=CHCHa-C-NH-(CIU) 3-N- (CHa) a
H W I
• gelbes Öl
• NMR(CDCI3)O;
1,50-1,85 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30-2,30 (6H, m), 3,25 (2H, d, J = 4Hz), 3,28 (3H, s), 3,76 (6H, s), 3,79 (3H, s), 5,96-7,58 (8H, m)
Beispiel 52 (E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)>amlno)butyl]-4-[4-((lmldazolln-4-on-2-yl)amlno)phenyl]-3-butenamld
0 XnAn -/"VcH=CHCHa-C-NH-(CHa) 4-N- (CH3) a-/"Vt)CH3
H W I N=\
CH3 OCH3
• weißes Wachs
• NMR(CDCI3)O;
1,48-1,84 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,30-2,79 (6H, m), 3,25 (2H, d, J = 4Hz), 3,76 (5H, s), 3,79 (3H, s), 5,97-7,58 (9H, m)
Herstellungsbelsplel 36 5-(1H-lmidazol-1-yl)furfural:
CHO
14,17g 5-Bromfurfural sowie 6,62g Imidazol wurden in 80ml N-Methylpyrrolldon gelöst. Der Lösung wurden 13,43g wasserfreies Kaliumkarbonat zugegeben; die Lösung wurde bei 1000C 9 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem sich das Reaktionsgemisch abgekühlt hatte, wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen.
Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 30/1). Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines hellorangen Feststoffes (Ausbeute: 9%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
6,38(1H, d, J = 3,6Hz),7,23(1 H, dd, J = 0,8Hz,1,2Hz),7,34(1H,d, J = 3,6Hz),7,41 (1H,dd,J «= 0,4Hz, 1,2Hz),8,05(1 H,dd, J = 0,4Hz/0,8Hz),9,60(1H,s)
Herstellungsbelsplel 37 5-(1H-lmidazol-1-yl)-3-methyl-2-thiophenkarboxaldehyd:
,-L
^CH3 CHO
26g 3-Methyl-2-thiophenkarboxaldehyd wurden in 100ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Tropfenweise wurden 11ml Brom hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch die Nacht hindurch gerührt. Etwa 11 Ethylacetat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung und abschließend mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das ergab 46,8g 5-Brom-3-methyl-2-thiophenkarboxaldehyd in Form eines dunkelbraunen Feststoffes, der ohne Reinigung der anschließenden Reaktion unterworfen wurde.
46,8g 5-Brom-3-methyl-2-thiophenkarboxaldehyd, 93g Imidazol sowie 3g Kupferpulver wurden in 230ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 12 Std. lang unter Rückfluß in einem Stickstoffatom erhitzt. Dann wurde Ammoniakflüssigkeit zugesetzt. Das Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben. Nach dreimaliger Extraktion mit verdünnter Salzsäure wurde die wäßrige Phase ..lit Ammoniakflüssigkeit alkalisiert. Das Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc gereinigt und ergab 15,9g der gewünschten Verbindung in Form eines dunkelbraunen Feststoffes (Ausbeute: 36%) ,
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
2,60 (3H,s),6,88(1H,s),7,21(1H,m),7,26(1H,t,J = 1,5Hz),7,86(1H,m), 10,02 (1H,s)
Herstellungsbelsplel 38 Dirnqthylacetal des 5-Brom-2-thiophenkarboxaldehyds
Br S CILn
OCII3
50g 5-Brom-2-thiophenkarboxaldehyd wurden in 200ml Methylenchlorid gelöst. Der Lösung wurde eine Suspension von 50g
Montmorillonit K-10 in etwa 50 ml Trimethyl o-Formiat zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten lang
gerührt. Das Montmorillonit K-10 wurde abfiltriert und die Methylenchloridphase mit einer gesättigten wäßrigen
Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert und ergab 55,9g der gewünschten Verbindung in Form eines hellgelben
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
3,35 (6H, s), 5,54 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,95 (1H, d, J = 3,5Hz)
Herstellungsbeispiel 39 5-(3-Pyridyl)thiophen-2-karboxaldehyd:
50ml wasserfreies Tetrahydrofuran und eine katalytisch^ Menge Jod wurden 3,3g Magnesium in einen Stickstoffatom gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde gerührt. In 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 20g des Dimethylacetals von 5-Brom-2-
thiophenkarboxaldehyd gelöst, und langsam in das Gemisch getropft, das wie oben beschrieben bereitet worden war, so daß die
Temperatur bei 30-5O0C gehalten wurde. Das so bereitete Grignard-Reagons wurde einer Lösung aus 10ml 3-Brompyridln und 1,0g Bis(1,3- Diphenylphosphinopropan)Nickel(ll)chlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30min
lang bei Raumtemperaturgerührt und dann 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Dieser Lösung wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt, um sie sauer zu stellen. Die Lösung wurde 30min lang bei Raumtemperatur gerührt.
Ethylacetat wurde zugegeben und das Produkt zweimal mit Salzsäure extrahiert. Der erhaltenen wäßrigen Phase wurde
konzentrierte Ammoniaklösung zugegeben, um sie alkalisch zu machen. Nach dreimaliger Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Sc ge,einigt und ergab 7,4g der gewünschten Verbindung in Form eines dunkelbraunen Feststoffes (Ausbeute: 43%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
7,40 (1H, ddd, J = 8,0 Hz, 5,0 Hz, < 1.0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,95 (1H, ddd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, < 1,0Hz), 8,64 (1 H,dd, J = 5,0Hz, 1,5Hz), 8,96(1 H,dd, J = 1,5Hz, < 1,0Hz), 9,94 (1 H,s)
4-(2-Methoxy-5-pyridyl)benzaldehyd:
CH5O -
• weiße azikulare Kristalle (Ausbeute: 68%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
4,06 (3 H, s), 6,77 (1 H, d, J = 8,0Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,5Hz, < 1,0Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0Hz, 7,5Hz), 7,97 (2 H, ddd, J = 8,5Hz, 2,0Hz, 1,5Hz), 8,22 (2H, ddd, J = 8,5Hz, 2,0Hz, 1,5Hz), 10,07 (1H, 3)
Herstellungsbelsplel 40 (E)-4-((5-(1H-lrr,idazol-1-yl)furan-2-yl)-3-butensäure:
ÄX
.., - CH=CHCH2-C-OH
1,21 g B-(1 H-lmidazol-1-yl)furfural und 3,05g ß-Karboxyethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden zu 15ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde auf -6O0C abgekü-'t. 10ml einer Lösung von 1,84g Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren langsam hineingetropft. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht. Zwei Stunden danach wurde Wasser zugegeben und das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurden Wasser und Aktivkohle zugesetzt und das Gemisch filtriert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethtr gewaschen. Konzentrierte Salzsäure wurde der wäßrigen Phase zugegeben, um ihren pH-Wert auf etwa 4 einzustellen. Das dabei gebildete Präzipiiat wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurde nacheinander mit Wasser, Aceton und Ether gewaschan uno ergab 0,96g der gewünschten Verbindung in Form eines hellbraunen Feststoffes (Ausbeute: 59%).
• NMR(DMSO-dj,400MHz)ö;
3,20 (2 H, d, J = 7,2Hz), 6,19 (1H, dt, J = 7,2Hz, 15,6Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,6Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,11 (1H, dd, J = 0,8Hz, 1,6Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,2Hz, 1,6Hz), 8,18 (1H, dd, J = 0,8Hz, 1,2Hz)
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie die oben beschriebene hergestellt: (E)-4-(5-(1H-lmidazol-1-yl)-3-methylthiophen-2-yl)-3-butensäure:
rf
rf
N .N" V sCH-UIdI, C H *— '
• hellgelber Feststoff
• NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ;
dd,J = 1,5Hz,<1,0Hz),7,58(1H,dd,J = 1,5Hz,1,5Hz),8,05(1H,dd,J = 1,5Hz,<1,0Hz)
und (E)-4-(5-(3-Pyridyl)thiophen-2-yl)-3-butens8ure:
S CH = CIICH5-C-OH
• dunkelbraune! Feststoff (Ausbeute: 75%)
• NMR (DMSO-de, 400MHz) δ;
3,18(2H,d,J»7,0Hz),8,09(1H,dt,J = 16,0Hz,7,0Hz),6,67(1H,d,J = ie,0Hz),7,08(1H,d,J»4,0Hz)',7,42(1H,ddd,J = 4,5Hz, < 1,0Hz),7,53 (1H, d, J = 4,0Hz),8,01 (1H, ddd, J «= 8,0Hz, 2,0Hz, < 1.0Hz), 8,47 (1H, dd, J = 5,0Hz, 1,5Hz),8,86 (1H, d, J = 2,0Hz)
Hcrctcllungsbelsplel 41 5-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-karboxaldehyd:
S CHO
25,0g 4-Hydroxypyridin wurden in 440ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert. 11,04g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) wurden der Suspension portionsweise zugegeben, und die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt. 32,8 ml 5-Bromthiophen-2-karboxaldehyd wurden zugegeben. Beil 20cC wurde 4 Std. lang eine Reaktion durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde kühlgestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wurde ein unlöslicher Stoff abfiltriert. Das Produkt wurde der Reihe nach mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen und ergab 26,86g der gewünschten Verbindung in Form eines hellgelben Pulvers (Ausbeute: 50%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
6,50 (2 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,65 (2 H, m), 7,70 (1H, d, J - 4,4 Hz), 9,88 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 42 (E)-4-((5-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-yl)-3-butenbäure:
Il \S' NClhCHCHr-C-nil
26,86g 5-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-karboxaldohyd und 51,01 g ß-Karboxyethyltriphenyiphosphoniumchlorid wurden in 25'0rr.l Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension auf -500C abgekühlt. 200 ml einer Lösung von 30,88g
Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran wurden langsam hineingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur
langsam auf Raumtemperatur erhöht.
Nach 2 Stunden wurde Wasser zugegeben; die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen. Es wurde konzentrierte Salzsäure
zugegeben, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Das Produkt wurde mit Chloroform/Methanol (3/1) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert.
600ml Methanol sowie 3ml konzentrierte Schwefelsäure wurden dem Rückstand zugegeben und am Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit einer wäßrigen Kaliumkarbonatlösung versetzt. Das
Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 50/1) gereinigt und ergab 9,12 g MethylQster
der gewünschten Verbindung in Form eines dunkelrosa Feststoffes (Ausbeute: 25%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
3,25 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,73 (3 H, s), 6,13 (1 H, dt, J = 7,2 Hz, 15,6 Hz), i. * '2 H, m), 6,54 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,55 (2 H, m)
8,49g des so hergestellten Methylester wurden in 60ml Methanol gelöst. 34ml einer wMßrigen Natriumhydroxidlösung (1 mol/l) wurden zugegeben und bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Es wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Phase mit Ether gewaschen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert. Es wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 7,48g der gewünschten Verbindung in Form eines hellorange-gelben Pulvers (Ausbeute: 93%).
• NMR (DMSO-de, 400MHz) δ;
3,20 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 6,05 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,22 (2 H, m), 6,65 (1H, d, J = 15,6 Hi;, 6,99 (1H, d, J = 4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 4Hz), 7,96 (2 H, m)
Herstellungsbetspiel 43 (E)-4-(4-(N-oxy-4-pyridyl)phenyl)-3-butensäureethylester:
0,70g (E)-4-i4-pyridy!phenyl)-3-butensäure wurden in 30ml Äthanol suspendiert. Etwa 0,5ml konzentrierter Schwefelsäure wurden zugegeben und die erhaltene Lösung unter Rückfluß 1 h lang erhitzt. Unter vermindertem Druck wurde Ethanol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt. Nach aufeinanderfolgender Wäsche mit verdünnter Ammoniakflüssigkeit, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung sowie Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das ergab 0,70g des Roh-Ethylesters in Form eines hellgelben Öls, das der anschließenden Umsetzung ohne weitere Reinigung unterworfen wurde. 0,70g des Roh-Ethylesters wurden in 100ml Methylenchlorid gelöst. 0,64g m-Chlorperbenzolsäure wurden zugegeben, über Nacht wurde gerührt. Danach wurde Ethylacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung sowie einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc gereinigt und ergab 0,67 g der gewünschten Verbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute: 63%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,30 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,28 (2 H, dd, J = 7,0 Hz, < 1,0 Hz), 4,19 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 16,0 Hz, 7,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16,0Hz), 7,5-7,6 (6 H, m), 8,25 (2 H, m)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie die oben beschriebene gewonnen: (E)-4-(4-(N-Oxy-3-pyridyl)phenyl)-3-butensäureethylester
• weißer Feststoff
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,30 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,28 (2 H, dd, J « 7,5 Hz, 1,0 Hz), 4,20 (2 H, q, J =» 7,0 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 16,0 Hz, 7,5 Hz), 6,53 (1H, dt, J = 7,5Hz, 1,0Hz), 7,31-7,37 (1H, m), 7,4-7,56 (5 H, m), 8,18-8,20 (1H, m), (1H, m)
Herstellungsbeispiel 44 (E)-4-(4-(N2-Ethylthioureido)phenyl)-3-butensäuremethylester
S 0
CjH5NH-C- Nil -(J- CII = CIICII, -C-OCH3
2,00g (E)-4-(4-aminophenyl)-3-butensäureethylester wurden in 20ml Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 1,1 ml
Ethylisothiocyanat zugegeben, und bei 1000C wurde 10 Stunden lang eine Reaktion durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde
abdestilliert und dem Rückstand Benzen zugesetzt. Ein unlöslicher Stoff wurde abfiltriert und der Rückstand wieder konzentriert.
Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat - 2/1) gereinigt und ergab 1,65g der gewünschten Verbindung in Form e!nes hellgelben Feststoffes (Ausbeute: 57%).
• Schmelzpunkt (0C): 88 bis 89 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC14H18N2O2S:
CHNS berechnet (%) 60,41 6,52 10,06 11,52
gefunden (%) 60,45 6,48 10,03 11,57
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,19 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,27 (2H, d, J = 6,8Hz), 3,67 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,95 (1H, br), 6,31 (1H, dt, J = 6,8Hz, 16Hz), 6,48 (1H, d, J = 16Hz),7,14(2H,d,J = 8,4Hz),7,42(2H,d,J=8,4Hz),7,64(1H,brs)
Db folgende Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie die oben beschriebene hergestellt: (E)-4-(4-(N2-n-oropyIthioureido)phenyl)-3-butensäuremethylester:
S 0
CH3(CHj)2NH-C-NH-^J-CH=CHCH2-C-OCHi
• hellgelber Feststoff (Ausbeute: 69%)
• Schmelzpunkt (0C): 76,5 bis 78 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrCtH20N2O2S:
CHNS berechnet (%) 61,61 6,89 9,58 10,97
gefunden (%) 61,66 6,80 9,67 10,86
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
0,92 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 (2 H, sextet, J = 7,2 Hz), 3,27 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,60 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,73 (3 H, s), 6,00 (1H, br), 6,32 (1H, dt, J = 6,8Hz, 15,6Hz), 6,48(1 H, d, J = 15,6Hz), 7,14 (2H,d, J = 8,4Hz), 7,43 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,61(1 H, s)
Herstellungsbelsplel 45 (E)-4-(4-NJ-isopropylthloureido)phenyl-3-butensäuremethylester:
S ü
CH, \ Il /r*. Il
/CH-NH-C-HH-^J-CH-CHCHi-C-OCH3
CH
2,00g (E)-4-(4-amlnophenyl)-3-butenoat und 3,21 ml Triethylamin wurden in 35ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. 0,88ml Thiophosgen wurden hineingetropft. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 30min lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder mit Eis gekühlt. 0,98ml Isopropylamin wurden zugetropft und das Gemisch unter Rückfluß 30min lang erhitzt. Nachdem es sich abgekühlt hatte, wurde Salzsäure (1 mol/l) zugegeben. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt und ergab 1,75g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers (Ausbeute: 57%).
• Schmelzpunkt (0C): 123 bis 124,5 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC16H10N2O2S:
CHNS berechnet (%) 61,61 6,89 9,58 10,97
gefunden (%) 61,53 6,83 9,60 10,95
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,21 (6H, d, J = 6,4Hz), 3,27 (2H, d, J =7,2Hz) 3,73 (3H,s), 4,58(1 H, m), 5,79(1 H, d, J = 8,8Hz), 6,32(1 H, dt, J =7,2Hz, 15,6Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,6Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,68 (1H, s)
Herstellungsbelsplel 46 (E)-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butensäuremethylester:
NCN Π
" η Il
CaH5NH-C-NH-^J-CH = CHCIIa-C-OCH3
1,45g (E)-4-(4-(N2-ethylthioureido)phenyl)-3-butensäuremethylester wurden In 10ml 1,4-Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 1,61 g N.N-Dlcyclohexylkarbodiimid, 0,33g Cynamid sowie eine katalytlsche Menge Diisopropylethylamin zugegeben und 2 h lang bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: n-Hexan/ Ethylacetat = 2/3) gereinigt. Das ergab 1,40g der gowünschten Verbindung in Form eines weißen Pulvers (Ausbeute: 94%).
• Schmelzpunkt (0C): 134 bis 135,5 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC16H18N4O2:
CHN berechnet (%) 62,92 6,34 19,57
gefunden (%) 62,63 6,33 19,25
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1.14(3H,t,J = 7,2Hz),3,28(2H,d,J = 7,2Hz),3,33(2H,dq,J = 5,6Hz,7,2Hz),4,79(1H,br),6<33(1H/dt,J d, J = 16 Hz), 7,15 (1H, br s), 7,17 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,4 Hz)
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie die oben beschriebene hergestellt: (E)-4-(4-(N3-n-propyl-N'-cyanoguanidino)phenyl)-3-butensäuremethylester:
NCN „__ O
H jf\ Il
CH3CH2CH2NH-C-NH-^ ^-CH=CHCH2-C-OCH3
• schwach gelber Feststoff (Ausbeute: 60%)
• Schmelzpunkt (0C): 105,5 bis 107 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC16H20N4O2:
CHN berechnet (%) 63,98 6,71 18,65
gefunden (%) 63,89 6,64 18,49
• NMR (CDCl3,400MHz) δ;
0,89 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,53 (2 H, sextet, J = 7,6Hz), 3,24 (2 H, dt, J = 6,4,7,6 Hz), 3,28 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,73 (3 H, s), 4,84 (1H, br), 6,32 (1H, dt, J = 7,6,15,6Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,6Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,27 (1H, brs), 7,46 (2H, d, J = 8,4Hz), und (E)-4-(4-(N3-isopropyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butensäuremethylester:
CH3s ÜCN f\
CH -NH -C -NH -V VcH=CHCH2-C-OCH3 CH3' X=/
• gelber Feststoff (Ausbeute: 72%)
• Schmelzpunkt (0C): 136 bis 138,5 (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC16H20N4O2:
CHN berechnete/«) 63,98 6,71 18,65
gefunden (%) 64,07 6,76 18,36
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,15(6H,d,J = 6,4 Hz), 3,28 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H,s), 4,04(1 H, m), 4,59 (1H, d like, J = (1H,d,J = 16Hz),7,14(2H,d,J = 8,4Hz),7,22(1H,brs),7,43(2H,d,J = 8,4Hz)
Herstellungsbeispiel 47 (E)-4-(4-(N3-Ethyl-N2-cyanoguanidlno)phenyl)-3-butensäure:
NCN Ii C2H5NH -C-NH -^ J- CH =CHCH2 -C -OH
1,20g (E)-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butensäuremethylester wurden in 10ml Methanol gelöst. Der Lösung wurden 9,2ml Natronlauge (1 mol/l) zugesetzt und bei Raumtemperatur 8h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Dem Filtrat wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, um seinen pH-Wert auf 2 einzustellen. Das dabei gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergab 0,86g der gewünschten Verbindung in Form eines schwach gelben Pulvers (Ausbeute: 75%).
• Schmelzpunkt (0C): 159 bis 161 (Zers.) (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC14H16N4O2:
CHN berechnet (%) 61,75 5,92 20,58
gefunden (%) 61,63 5,95 20,56
• NMR (DHSO-d6,4COMHz) δ;
1,08(3H,t,J=7,2Hz),3,18(2H,d,.J = 6,8Hz),3,24(1H,m),4,56(1H,t,J = 5,6Hz),6,25(1H,dt,J = 6,8,16Hz), 6,46(1 H, d,
J = 16 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,92 (1H, s) Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie die oben beschriebene hergestellt:
(E)-4-(4-(N3-n-Propyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butensäure:
MCN _
M // λ Il
CH3CH2CH2NH-C-NH--^ J- CH=CHCH2 -C-OH
• schwach gelbes." _!ver (Ausbeute: 83%)
• Schmelzpunkt (0C): 156,5 bis 158 (Zers.) (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC15H18N4O2:
CHN berechnet (%) 62,92 6,34 19,57
gefunden (%) 62,81 6,34 19,38
• NMR(DHSO-de,400MHz)6;
J = 15,6Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,4Hz), 7,21 (1H, t, J='5,6Hz)', 7,38'(2H, d,J = 8,4Hz), 8,93 (1H, s) (E)-4-(4-(N3-lsopropyl-N2-cyanorjuanidino)phenyl)-3-butensäure:
cH3, r jr\
CH-NH-C-NH-V VCH=CHCH?-C-°H CH/ Λ=/
• schwach gelbes Pulver (Ausbeute: 88%)
• Schmelzpunkt (0C): 155 bis 158 (Zers.) (umkristallisiert aus n-Hexan/Ethylacetat)
• EMAfUrC16H18N4O2:
C H N
berechnet (%) 62,92 6,34 19,57
gefunden (%) 62,81 6,34 19,38
• NMR (DMSOd8,400 MHz) δ; 1,13(eH/d,J=6,8Hz),3,17(2H,d,J = 7,2Hz).3,99(1H,m),6,24(1H,dt/J
J = 8,4 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,94 (1H, s)
(E)-4-(4-(N-Oxy-3-pyridyl)phenyl)-3-butensäure:
ι CH=CHCH9-C-OH
• hellgelbes Pulver (Ausbeute: 75%) «
• NMR(DMSO-de,400MHz)ö;
3,23 (2H, dd, J - 7,0, < 1,0Hz), 6,42 (1H, dt, J = 16,0,7,0Hz), 6,56 (1H, dt, J = 7,0, < 1,0Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 8,0,7,0, < 1,0Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 8,0,1,5, < 1,0Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,20 (1H, ddd, J = 6,5,1,0, < 1.0 Hz), 8,59 (1H, dd,J = 1,5,<1,0Hz)
(E)-4-(4-(2-Methoxy-5-pyridyl)phenyl)-3-butensäure:
CH3O- ^ γ—χ V-CH=CHCU2-C-O11
Ii
• hellgelbe flache Kristalle
• NMR(DMSO-d6,400MHz)ö;
3,23 (2 H, dd, J = 7,0,1,0 Hz), 3,96 (3 H, s), 6,40 (1H, dt, J = 16,0,7.0 Hz), 6,56 (1H, dt, J - 16,0,1,0 Hz), 6,76 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,56(1 H, d, J = 7,5Hz), 7.77(1 H, dd, J = 8,5,7,5 Hz), 8,07 (2H,d, J = 8,5Hz)
Herstellungsbelsplel 48 3-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butyronitril:
CH NHC-CH9CH-N-(CH7)- ~\ VOCHa
^OCH3
Ein Gemisch aus 10,Og 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin und 14ml Krotononitril wurde 30 Std. lang bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Das ergab 7,57g der gewünschten Verbindung in Form eines hellbraunen Öls (Ausbeute 55%). '
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,22 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,38 (1H, br), 2,43 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 2,70-2,80 (2 H, m), 2,81-2,92 (2 H, m), 3,04 (1H, m), 3,87 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 6,74 (1H, d, J = 2Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 2,8Hz), 6,81 (1H, d, J = 8Hz)
Herstellungsbelsplel 49 3-(N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-N-methyl)-amino)butyronitril:
CH,
I 3
N=C-CII9CH-N-(CHt)
1 I
OCH:
Ein Gemisch aus 20,0g N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxypnenyl)-ethylamin und 50ml Crotononitril wurde unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Sc gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/2), so daß 9,49g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben, festen Stoffes erhalten wurden (Ausbeute: 35%).
• NMR (CDCI3.400MHz) δ;
1,17(3H,d,J = 6,8Hz),2,30(1H,dd,J = 7,6,16,8 Hz), 2,31 (3H,s),2,47(1H,dd,J = 6,16,8Hz),2,56-2,74(4H,m),3,15(1H,m),3,86 (3H,s),3,88(3H,s),6,73(1H,d,J = 2 Hz), 6,74(1 H, dd, J = 2,8,4 Hz), 6,80(1 H, d, J = 8,4Hz)
Herstellungsbelsplel 50 3-((2-{3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butylamin:
H2N-CH2CH2CH-N-(CH2)2
H ^OCH,
7,57g 3-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-amino)butyronltrll wurden In 60ml eines Lösungsmittols gelöst. 0,5g Platinoxid und 5ml konzentrierte Salzsäure wurden dieser Lösung zugegeben. Die Hydrierung erfolgte bei Raumtemperatur für die Dauer von 4 Stunden unter einem Druck von dkg/cm2. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Produkt gründlich mit Methanol gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Dazu wurde verdünnte Ammoniaklösung gegeben. Nach der Extraktion mit Chloroform, der die Trocknung über wasserfreiem Kaliumkarbonat folgte, wurde das Lösungsmittel abdestiiiiert. Nach Destillation unter reduziertem Druck wurden 5,23g rler gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute: 68%) erhalten.
• Siedepunkt (0C); 154-159 (~ 1 mmHg)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,05 (3H, d, J = 6Hz), 1,1-1,4 (3H, br), 1,45 (1H, m), 1,55 (1H, m), 2,65-2,85 (6H, m), 2,91 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 8 Hz)
Die folgende Verbindung wurde in der vorstehend geschilderten Art und Weise hergestellt: 3-(N-((2-(3,4-Dimetoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)butylamin:
^3 /Λ-ΠΓΗ
H2N-CH2CH2CH-N-(CH0) 2 -VjpULHs
CH^ OCHa
• farbloses Öl
• Siedepunkt (0C); 151-155 (~1 mmHg)
• NMR (CDCI3,90MHz) δ;
0,93 (3H, d, J = 6,3Hz), 0,93-1,82 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,24-2,93 (7H, m), 3,78 (3H, s) 3,83 (3H, s), 6,54-6,84 (3H, m)
Beispiel 53 (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyliethyl-N'-methyl)amino)-butyl]-4-[5-(1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yli-3-butenamid;
η CHu
Il I
.. . . .-E--NH-(CHa)a-CH-H-(CHa)a
\—I ι ^=C
CHu OCH3
0,59 g (E)-4-(5-(1 H-lmidazol-1 -yl)thiophen-2-yl)-3-butensäure, 0,74 g 3-((N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)butylamin, 0,57g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,37g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 9ml 50%igem wäßrigem Acetonitril zugegeben und bei 70°C für die Dauer von 30min gerührt. Das sich dadurch bildende Präzipitat wurde abfiltriert, das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde mitteis Silikagel-Sc gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung = 1000/100/3), so daß 1,18g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 98%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
0,95(3H,d,J = 6,8Ηζ),1,49(1Η^),1,05(1Η^),2,23(3Η,8),2,56-2,78(4Η^),2,87(1Η^),2,97(2Η^,ϋ = 7,2 Hz), 3,13(1 H, m), 3,52 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, i), 6,04 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 15,6Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,62-6,71 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 3,6Hz),6/77(1H/d,J=8,8Hz),6,80(1H,d,J = 3,6Hz),7,12(1H,t,J = 1,2Hz),7,15(1H/t,J = 1,2Hz),7,25(1H,br),7,70(1H,t, J = 1,2Hz)
Beispiel 54 (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino))-butyll-4-[5-(1H-:midazol-1-yl)thiophen-2-yl]-3-butenamid:
0 CH3
Il I
.. .. V "CH=CHCH5-C-NH-(CHj)2-CH-N-(CH2)
H OCH3
0,59g (E)-4-(5-(1H-lmidazol-1yl)thiophen-2-yl)-3-butensäure, 0,69g 3-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butylamln, 0,57 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,37g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 8ml 50%igem wäßrigem Acetonitril gegeben und bei 7O0C für die Dauer von 30 min gerührt. Das sich dabei bildende Präzipitat wurde abfiltriert. Das Fiitrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eine wäßrige Kallumcarbonatlösung wurde dem Rückstand zugegeben. Nach der Extraktion mit Chloroform, der die Trocknung über wasserfreiem Kaliumcarbonat folgte, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Silikagel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung = 1000/100/3) gereinigt, so daß 1,12g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 96%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,55 (1H, m), 1,62-1,90 (2H, m), 2,64-2,88 (4H, m), 2,94 (1H, m), 3,02 (2H, dd, J = 1,2 Hz, 7,2 Hz), 3,30 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,07 (1H, dt, J = 7,2Hz, 15,6Hz), 6,54 (1H, dt, J = 1,2Hz, 15,6Hz), 6,66-6,72 (2H, m), 6,77 (1H,d,J = 7,2 Hz, 6,78(1 H, d, J = 3,6Hz), 6,82(1 H, d, J = 3,6Hz),7,13(1H,t,J = 1,2Hz),7,15(1H,d,J = 1,2 Hz), 7,29(1 H, br), 7,72 (iH,d,J = VHz)
Beispiel 55
(E)-(N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-butyl]-4-[5-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-yl]-3· butenamld:
CII=CIICHj-C-Nil (CIU)4-N-(CII3
I CII3 'QCH:
0,65g (E)-4-(5'1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl)-thiophen-2-yl)-3-butensäure, 0,73g N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan, 0,57g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,37g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 8ml 50%igem wäßrigem Acetonitril gegeben und bei 7O0C für die Dauer von 30min gerührt. Ein sich dadurch bildendes Präzipitat wurde abfiltriert; eine wäßrige Kallumcarbonatlösung wurde dem Fiitrat zugegeben und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Dar Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonatgetrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Silikagel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung = 1000/100/3) gereinigt, so daß 1,15g der gewünschten Verbindung in Form eines hellbraunen Öls erhalten wurden (Ausbeute: 90%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;.
1,58-1,62 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,38-2,42 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 3,08 (2H, dd, J = 1,2Hz, 7,2Hz), 3,21-3,29 (2H,m),3,77(6H,s),6,14(1H,dt,J = 7,2Hz, 15,6Hz), 6,31 (1H,t,J = 2Hz),6,34(2H,d,J = 2Hz), 6,44 (2H,m), 6,51 (1H, br), 6,54(1 H, dt, J = 1,2Hz, 15,6Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,53 (2H, m)
Beispiel 56 (E)-[N-(4-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)butyl]-4-[5-(1H-imidazol-1-yl)furan-2-yl]-3-butenamid:
Jj—Ä 0 ..OCH3
Ji^lT N0 CH=CHCII3-C-NH-(CH3) 4-IV-(CII3) 3
CH3 "OCH3.
0,55g (E)-4-(5-(1H-lmidazol-1-yl)furan-2-yl)-3-butensäure, 0,69g N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan, 0,57g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,37g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 8ml 50%igem wäßrigem Acetonitril gegeben und bei 7O0C für die Dauer von 30min gerührt.
Ein Präzipitat, das sich dabei bildete, wurde abfiltriert und das Fiitrat unter reduziertem Druck konzentriert. Eine wäßrige Kallumcarbonatlösung wurde dem Rückstand zugegeben und das Produkt mit Chloroform extrahiert. De,- extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wurde mittr's SiliKayelSc (Elutionsmittel: Dichlormcthan/Methan/konzentrierte Ammoniaklösung = 1000/100/3) gereinigt, so daß 0,9 g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 77%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,50-1,58 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 2,67-2,74 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 6,4Hz), 3,22-3,28 (2H, m), 3,77 (6H,s),6,14(1H,d,J = 3,6Hz), 6,23(1 H, dt, J = 6,4Hz, 15,6Hz), 6,27 (iH,d, J = 3,6Hz), 6,31 (1H,t,J = 2,4 Hz), 6,34 (2H, d, J = 2,4Hz),6,36(1H,br),7,16(1H,t,J = 1,2 Hz), 7,25(1 H, t, J = 1,2Hz), 7,85 (1H,t, J = 1,2Hz)
Beispiel 57 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-butyl]-4-[4-(N-oxy-4-pyridyl)phenyl]-3-butenamid:
DCII3
CII3 UCH3
0,67g (E · 4-(4-(N-oxy-4-pyridyl)-phenyI) 3-butensäuremethy!ester wurde in 50ml Methanol gelöst. 1,0g Kaliumhydroxid wurde der LösL"- g zugegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und eine dabei entstandene nichtlösliche Substanz abfiltriert. Verdünnte Salzsäure wurde der wäßrigen Phase zugegeben, um ihren pH-Wert bei 4 bis 5 zu fixleren. Kristalle, die sich sodann bildeten, wurden durch Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck getrocknet, so daß 0,47g einer Carbonsäure als Rohprodukt in Form orange-gelber Kristalle gewonnen wurden. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung folgender Reaktion unterworfen; 0,47g der ungereinigten Carbonsäure, 0,42g N.N'-Dlcyclohexylcarbodiimid und 0,27g N-Hydroxybenzotriazol wurden in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 50ml Acetonitril und 10ml Wasser, suspendiert, 0,54g N-Methyl-N-(2-{3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-diaminobutan wurde dazugegeben und bei 60°C für die Dauer ran 30min gerührt. Die sich so bildenden Kristalle wurden abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat bei reduzierten-. Oruck abdestilliert. Das Produkt wurde mittels Silikagel-Sc gereinigt, so daß 0,50g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 54%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,5-1,6 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,4 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,7 (2H, m), 3,15 (2H, d,, I = 7,0 Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,41 (1H,dt,J = 16,0 Hz, 7,0 Hz), 6,49(1 H, m), 6,52(1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,7-6,75 (2H,m), 6,79 (2H,d, J = 8 Hz), 7,4-7,6 (6H,m), 8,23 (2H, m)
Beispiel 58
(E)-[N-(3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-butylI-4-[4r(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl]-3-butenamid:
NCN 0 CH3
1--C-NII (CII,) ,-CII-N-(CHj)3 ~>
I CII3 UCH3
0,65g (E)-(4-(4-N3-Methyl-Ni-cyanoguanldino)-phenyl)-3-butensfiure, 0,74g 3-((N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)3thyl)-N-methyl)amino)butylamin, 0,57g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,37g N-Hydroxybenzotriazol wurden zu 9ml 50%igem wäßrigem Acetonitril gegeben und bei 70°C für die Dauer von 30min gerührt. Das sich dadurch bildende Präzipitat wurde abfiltriert und das Filtrat bei reduziertem Druck konzentriert. Eine wäßrige Kaliumcarbonatlösung wurde dem Rückstand zugegeben. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und das Produkt wurde mittels Silikagel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung = 1000/100/3) gereinigt, so daß0,78gdergewünschten Verbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 62%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
0,96 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,49 (1H, m), 1,66 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,55-2,76 (4H, m), 2,85 (1H, m), 2,86 (3H, d, J = 4.8Hz), 3,00 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,13 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,00 (1H, br), 6,28 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 16Hz), 6,42 (1H, d, J = 16Hz), 6,66 (1H, d, J = 2Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6,79 (1H, d, J = 8Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,19 (IH, br), 7,24 (1H, br).
Beispiel 59 (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-[4-(N3-methyl-N2-carbamoyl-guanidino)phenyl]-3-butenamid:
Il
N-C-NHa 0 ,OCH:
CH3NH-C-NH-^^-CH=CHCHa-C-NH-(Clla)3-N-(CHa)a
CH3 'OCH3
1,00g (E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-[4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid wurde in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 10ml Methanol und 5ml Chloroform, gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt. 2,2 ml einnr 4,6M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wurde zugegeben und bei Raumtemperatur für die Dauer von 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Verdünnte Ammoniaklösung wurde dem Rückstand zugegeben. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Pruckabd^stilliert. Das Produkt wurde mittels Silikagel-Sc (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentrierte Ammoniaklösung = 1000/100/3) gereinigt, so daß 0,82g der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 80%).
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1 05-1,65(4H,m)/2,17(3H,s),2,42-2,6ö(eH,m),2,83(3H/d,J = 4,4Hz),3,01 (2H,d,J = 8 Hz), 3,29-3,38 (2H,m), 3,77 (6H,s), 4,78 (1H,br),6,19(1H,dt,J = HHz,16Hz),6,26(2H,d,J = 2,4Hz),6,31(1H,t,J = 2,4Hz),6,41(1H,d,J = 16Hz),7,12(2H,d,J = 8,4Hz), 7,21 (1H, br), 7,28 (1H, br), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz)
-63- 299 423
Beispiele 60 bis 71 Verbindungen, die in den Beispielen 60 bis 71 dargestellt werden, wurden nach dem im Beispiel 54 beschriebenen Verfahren
hergestellt.
Beispiel 60
(E)·(N-(4·(N'-(2-(3,4-Dimθthoxyphθnyl)ethyl)-N'-methyl)amino)·butyl]·4-[5-(1H·imidazol·1-yl)-3 mθthylthiophen-2-yl]-3-butenamid:
CH3
'S^CH = CHCHa-C-NH-(CH,) «-N-(CH,),-/"ViICH3 \ / I >=<
CII3 OCII,
• hellgelbes Öl (Ausbeute: 57%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,5-1,6 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,4-2,5 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 7,0Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,00 (1H, dt, J = 7,0 Hz, 16,0 Hz), 6,48 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6,72 (1H, br, s), 6,73 (1H, dd, J = 2,0Hz, 7,0Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,14 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,72 (1H, m)
Beispiei 61 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-[5-(3-pyrldyl)thlophen-2-yl]-3-butenamld:
4^S CH=CHCH1-C-NH-(CH2) 4-MCIi3K
CH3 'GCu3
• gelbes Öl (Ausbeute: 60%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,50-1,66 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,73 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 8,0Hz, 1,0Hz), 3,24-3,31 (2H,m),3,84(3H,s),3,86(3H,s),6,18(1H,dt,J = 16,0 Hz, 8,0 Hz), 6,44(1 H, bt, J = 5,0 Hz), 6,62(1 H, dt, J = 16,0Hz, 1,0 Hz), 6,70-6,76 (2H,m),6,78(1H,d,J = 7,0Hz),6,72(1H,d,J = 4,0Hz),7,21(1H,d,J = 4,0Hz),7,29(1H,ddd,J = 8,0Hz,5,0Hz,<1,0Hz),7,81(1H, ddJ, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, < 1,0 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 2,0 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 2,0 Hz, < 1,0 Hz)
Beispiel 62 (E)-N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-ethyl)amlno)butyl-4-5-(3-pyridyl)thiophen-2-yl-3-butenamid:
X S
S CH=CHCHj-C-NH-(CHj)4-N-(CHj),
CH3 "OCH
• gelbes Öl (Ausbeute: 64%.
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,5-1,6 (4H, m), 2,33 (3H,s), 2,45-2,50 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 2,70-2,78 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J-7,0Hz, 1,0Hz), 3,23-3,50 (2H, m), 3,76 (6H, s), 6,18(1 H, dt, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz), 6,30-6,36 (3H,m), 6,50(1 H, bt, J = 4,0 Hz), 6,61 (1H,dt,J = 16,0Hz, 1,0Hz), 6,92 (1H,d,J = 4.0Hz), 7,21 (iH,d,J = 4,0Hz), 7,29(1 H, ddd, J = 8,0Hz, 5,0Hz, < 1,0Hz), 7,81 (1H,ddd,J = 8,0Hz, 1,5 Hz, < 1,0Hz), 8,49(1H,dd,J = 5,0l'?,1,5Hz),8,86(1H,dd,J = 1,5Hz,<1,0Hz)
Beispiel 63 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)8thyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-[5-(3-pyridyl)thiophen-2-yl]-3-butenamid:
0 CII3
Il I jf\
CH=CHCH,-C-NH-(CH,),-CII-N-(CH,),-^J-OCH3
CII3 OCH3
• gelbes Öl (Ausbeute: 98%) t NMR (CDCI3,400MHz) δ;
0,93(3H,d,J = 6,4Hz), 1,48(1H,m),1,63(iH,m),2,19(3H,s), 2,51-2,60 (4H,m),2,84(1H,br),3,08(2H,d,J = 7,2Hz),3,11 (1H,m), 3,56(1H, m),3,82 (3H,s),3,83 (3H,S),6,33(1 H, dt, J « 7,2Hz, 15,6Hz), 6,51 (1H,d,J = 15,6Hz),6,64(1 H, dd, J = 2Hz,8Hz),6,66 (1H,d,J = 2 Hz), 6,75(1 H, d, J = 8Hz), 7,26 (1H, br), 7,35 (1H, ddd, J = 1,6 Hz, 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,45 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,61 (2H,d, J - 8,4Hz),7,83(1H, ddd, J = 0,8Hz,4,4Hz, 8,4Hz), 8,58(1H,dd, J = 1.6Hz,4,4Hz), 8,83 (1H, dd, J = 0,8Hz, 2,4Hz)
Beispiel 64 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butylH-[4-(N-oxy-3-pyrldyl)phenyl]-3-butenamid:
O Il w -CH=CIICHa-C-HII-(CHa)4-N-(CHa).
/ CH3 OCH3
• hellgelbes öl (Ausbeute: 66%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,5-1,6 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,41-2,46 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,70-2,76 (2H, m), 3,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,24-3,30 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,42(1 H, dt, J = 16,0 Hz, 7,0 Hz), 6,53(1 H, d, J = 16,0Hz), 6,58 (1H,bt, J = 4,5Hz), 6,70-6,76 (2H,m), 6,79(1 H, d, J = 8,5Hz), 7,30-7,36 (1H, m), 7,44-7,48 (5H, m), 8,18 (1H, bd, J = 6,5Hz), 8,44 (1H, br s)
Beispiel 65 (E)-|N-(4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-rnethyl)-arnino)butyl]4-[4-(2-methoxy-5-pyrldyl)phenyl]-3-butenamid:
CH3O -/VZVcH = CHCH,-C-NH- (CH5),-N- (CH,), -/"Y-OCH3 \l=/ W I W
CH3 in: lh
• weißer, fester Stoff (Ausbeute: 98%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,50-1,58 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,40-2,48 (2H, m), 2,56-2,66 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,15 (2H, dd, J = 7,0Hz, 1,0Hz), 3,24-3,30 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,34 (1H, m), 6,37 (1H, dt, J = 16,0Hz, 7,0Hz), 6,55 (1H, d, J = 16,0Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,0Hz,< 1,0 Hz), 6,70-6,73 (2H,m), 6,77(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,32(1 H, dd, J = 7,5Hz,< 1,0Hz),7,44(2H,d,J = 8,5Hz),7,61 (IH, dd, J = 8,0 Hz, 7,5 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Beispiel 66
(E)-(N-(4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-> Mno)butyl]-4-[4-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-pyridyl)-phenyll-3-butenamid;
/ CII3 OCH3
CH3
• hellgelbes Öl (Ausbeute: 100%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,53-1,62 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,46-2,50 (2H, m), 2.61-2,68 (2H, m), 2,73-2,78 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 7,0Hz)/3,25-3,30 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,85 (3H,s), 3,86 (3H,s), 6,36(1 H, dd, J = 15,5 Hz, 7,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,5Hz),6,52(1H,m),6,65(1H,d,J = 9,0Hz), 6,71-6,75 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz)
Beispiel 67
(E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-aminQ)propyll-4-[4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)-phenyll-3-butenamid:
NCiV 0
Il J7-* Il
CH 3CllaNH-C-N'H-fy-CH=CIICH a-C-NH--(CII,),-«-(CHa) a
CH3
• hellgelbes amorphes Produkt (Ausbeute: 70%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,13 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,59-1,70 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,49-2,58 (4H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, d, J = 7,2Hz), 3,26-3,38 (4H, m),3,77(6H,s),6,24(2H,d,J = 2 Hz), 6,27(1 H, dt, J = 7,2Hz, 16 Hz), 6,32(1 H, t, J = 2 Hz), 6,43(1 H, d, J = 16 Hz), 7,00 (IH, br), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, br), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Beispiel 68
(E)-[N-(3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyll-4-[4-(N3-isopropyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl]-3-butenämid:
NCN Il /r ^-CH=CHCH O Il J OCH3
CH-NH-C-NH-/ ,-C-NH-(CH,) CH3 Ό .
OCH3
• hellgelbes öl (CDCI3,400MHz)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,14 (3H, d, J - 6,4Hz), 1,61-1,72 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 3,02 (2H, dd, J = 0,8Hz, 7,2Hz), 3,33-3,38 (2H, m), 3,78 (6H, s), 4,03 (1H, m), 4,56 (1H, br), 6,21-6,35 (4H, m), 6,44 (1H, dt, J = 0,8Hz, 16Hz), 6,94 (1H, br), 7,11 (2H, d,J =8,4Hz),7,24(1H,br),7,40(2H,d,J = 8,4Hz)
Beispiel 69 (E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-arnlno)butyl]-4-[4-(N3-ethyl-N]-cyanoguanldino)-phenyll-3-butenamid:
NCN 0 ,OCH:
Il /r^ Il
CH3CH2NH-C-NH-YVcH = CHCH3-C-NH-(CH3) 4-N-(CH3),
CH3 'OCH3
• gelbes Öl (Ausbeute; 89%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,13 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,52-1,61 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,41-2,48 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,69-2,76 (2H, m), 3,11 (2H, d,
J = 7,2Hz), 3,22-3,29 (2H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 3,78 (6H, s), 4,81 (1H, br), 6,30-6,39 (4H, m), 6,41 (1H, br), 6,49 (1H, d, J = 16Hz),
7,00 (1H, br), 7,14 (2H1 d, J = 8,4Hz), 7,42 (2H,d, J =8,4 Hz)
Beispiel 70
(E)-IN-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)butyl]-4-[4-(N3-n-propyl-N2-cvnnoguanldino)phanyl]-3-butenamid:
NCN 0
CH3 (CH2) ,NH-C-NH-^VcH=CHCH3-C-NII- (CIh) 4-N-
CH3 'OCH3
• gelbes Öl (Ausbeute: 75%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
0,89 (3H, t, J = 7,2Hz), 1.48-1,60 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,43-2,49 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 3,12 (2H, d,
J = 6,8Hz),3,21-3,29(4H,m),3,78(6H,s),4,86(1H,br),6,29-6,39(4H,m),6,43(1H,br),6,49(1H,d,J = 16,4Hz),7,06(1H,br),7,14
(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz)
Beispiel 71
(E)-|N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-[4-(N3-isopropyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid:
NCN 0 .OCH3
CH3n Il /^ Il
/CH-XH-C-NH-/ VcH=CHCH3-C-NH-(CH2) 4-N-(CH2J2 CH3/ W I
CH3 OCH
• gelbes Öl (Ausbeute: 54%)
• NMR (CDCI3,400MHz) δ;
1,13 (6H, d, J = 6,4Hz), 1,52-1,60 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,43-2,49 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,71-2,78 (2H, m), 3,12 (2H, d,
J = 7,2Hz),3,23-3,28(2H,m),3,78(6H,s),4,60(1H,d,J = 5,6Hz),6,3O-6(39(4H,m),6,43(1H,br),6,49(1H,d,J = 16 Hz), 7,04(1 H,
br), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz)

Claims (13)

1. Butensäureverbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon:
«C JMiMHCIU-C-N-A-N-(CIU) »-J 0) ·
T Il
R1 R1
worin R1 die Bedeutung hat
eine Heteroarylgruppa;
eine Gruppe der Formel:
N-C-NH-
worin R2 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe darstellen, oder wahlweise R2 und R2' einen Ring bilden, X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der Formel: =N-R3 (in der R3 eine Cyan-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Nitrogruppe sein kann) oder eine Gruppe, die der Formel:
R'
(worin
R1 ·
R' und R" gleich oder verschieden sein können, worin jedes ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Nitrogruppe sein kann), eine Gruppe der Formel
R4-C-NH-
worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe ist und R5 eine Cyano-, niedere Alkylkarbonyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe darstellt;
oder eine Gruppe der Formel: E-NH- ist (in der E eine Heteroarylgruppe darstellt, die substituiert sein kann);
Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylen- (-CH=CH-) oder Azomethin- (-N=CH-) Gruppe;
R6 und R7 können gleich oder verschieden voneinander sein, wobei jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe sein kann; A ist eine Ci-C6-Alkylengruppe, die einen niederen Alkyl- oder Hydroxy-substituierten niederen Alkylsubstituenten an einen beliebigen Kohlenstoff der Gruppe gebunden haben kann; J ist eine Gruppe, der Formel:
worin R8, R9undR10gleich oderverschieden voneinandersein können und jedes Wasserstoff oder Halogen eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oderTrifluomnethylgruppe sein kann, oder
αϊ
eine Gruppe der Formel - N
(in der R11 gleich R12 gleich oder verschieden sein können und jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist oder eine Alkanoylaminogruppe oder wahlweise kann ein beliebiges Zweierpaar der Rest R8, R9 und R10 eine Alkylendioxygruppe zusammen mitdem angrenzenden Kohlenstoffatomen bilden;
und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbindung die Formel (A) aufweist
R&-LJ· \ /-CH=CHCII3-C
.-C-N-A-N-(CIU)n-J (A)
DU " I " I
Rb R. Ri
worin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen oder Niederalkylcarbonyl ist, Z ist Vinyl, Sauerstoff, Schwefel oder Azomethin; R6, R7 und J haben die in Formel (I) genannte Bedeutung; A ist Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.
3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ra und Rb Wasserstoff sind; Z ist Vinyl, R6 und R7 sind Wasserstoff oder Niederalkyl, A ist Alkylen mit 4 Kohlenstoffatomen, η ist 2 und J ist eine Gruppe mit der Bedeutung Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für R8, R9 und R10.
4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Formel (B) aufweist
5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Formel (C) aufweist
ü n
R'v, Il π—λ Jl
^N-C-NH4 J^-CH=CIIClU-C-N-A-N-(CIU) n-J (C)
R"1 Z 'Il
R1 R1
worin R2 und R2' Wasserstoff oder Niederalkyl sind, X ist Schwefel oder =N-R3, wobei R3 die genannte Bedeutung hat, Z ist Vinyl, A ist Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, η ist 2, J hat mit R8, R9 und R10 die Bedeutung Phenyl.
6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbindung die Formel (D) aufweist
X D
N-C-NH-/~VcH=CHCH ,-C-N-A-N- (CH,) *>·# '§ (D)
_ _ ... x , CH=CHCH,-V w
R" R1
7. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Formel (E) aufweist
, CII=CIICH3-C-N-A-N-(CHa)n-J (E)
Z ' I I
R· R1
worin Kdie Bedeutung Pyridyl, N-Oxy-4-pyridyl, 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl, 1,4-Dihydro-4«-oxo-2-pyridyl oder 1,4-Dihydro-4-oxo-3-pyridyl hat; Z ist Vinyl oder Schwefel; A ist Alkylen mit 3 oder Kohlenstoffatomen; J hat mit R8, R9 und R10 die Bedeutung Phenyl.
8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Formel (F) aufweist,
0 R'
O-f^N -fVcihCHCHa-C-N-A-N- (CHa)n-Z^ (F)
\—/ I I \=/Np ι ο
R1 R1
worin A" die Bedeutung Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen hat, mit Ausnahme dann, wenn A" die Bedeutung n-C3H6 hat, R8 Wasserstoff ist, R7 Methyl ist, η die Bedeutung 2 hat und R8, R9 und R10 mit Phenyl die Bedeutung 3,4-Dimethoxyphenyl haben.
9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß A Alkylen mit 3 oder Kohlenstoffatome ist, η ist 2 und Phenyl ist 3,5-Dimethoxy oder 3,4-Dimethoxy.
10. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus den folgenden Verbindungen besteht:
(E)-N-[3-((N'-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-propyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-propyl)-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)butyl]-4-(4-nitro-1H-imidazol-1-yl)-phenyl-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(2-(1H-imidazol-1-yl)thiöphen-5-yl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N2-. methylthioreido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(i»-{1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl-4-butenamid
(E)-N-(4-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)-phenyl)-3-butenamid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(5)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyll-4-(4-(N2-methylureido)phenyl)3-
(E)-N-[4-((N'-(2-(3l5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N2-methylureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-'4-(N2-methylthioureido)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-((1-methylamino-2-nitroethen-1-yl)amino)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4M4-(N3-methyl-N2-cyanoguanino)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-l3-((N'-(2-(3/4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1/4-dihydro-4-oxopyrimidin-2-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3/5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(4-(1,4-dihydro-4-oxopyrimidin-2-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl)-4-(2-(1H-imidazol-1-yl)thiophen-5-yl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)butyl]-4-(4-(4-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(3-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(3/5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(3-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-[4-((N'-(2-(4-Nitrophenyl)e'thyl)-N'-methyl)amino)butyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-l4-((N'-(2-(3/4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-((1-methylimidazolin-4-on-2-yl)amino)phenyl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyll-4-(5-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl)thiophen-2-yl]-3-butenamid '
(E)-N-[4-(2-(3/5-Dirnethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(1H-imidazol-1-yl)furan-2-yl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3/4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-[4-(N-oxy-4-pyridyl)phenyl]-3-butenamid
(E)-N-[3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-methyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(3-pyridyl)thiophen-2-yl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyI)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(5-(3-pyridyl)thiophen-2-yl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(2-methoxy-5-pyridyl)phenyl]-3-butenamid
(E)"!M-[4-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-[4-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-pyridyl)phenyl]-3-butenamid
(E)-N-[3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyll-3-butenamid
(E)-N-[3-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(N3-i-propyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
(E)-N-[4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-ethyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
(E)-[N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(N3-n-propyl-N2-cyanoguanidino)phenyl)-3-butenamid
(E)-(N-(4-(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-[4-(N3-i-propyl-N2-cyanoguanidino)phenyl]-3-butenamid
11. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (C) aufweist
Q
R_
d')
R1 R1
worin R1 eine Heteroarylgruppe ist;
eine Gruppe der Formel:
,2
N-C-NH-
worin R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff bedeuten oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe, oder wahlweise können R2 und R2' zusammen einen Ring bilden; X ist Sauerstoff odor Schwefel, eine Gruppe der Formel =N-R3 (worin R3 eine Cyan·, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel:
(worin R' und R" gleich odor verschieden sein können, jedes Wasserstoff darstellt oder eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, oder Nitrogruppe);
eine Gruppe der Formel:
worin R4 Wasserstoff ist oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe und RB eine Cyano-, niedere Alkylcarbonyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe
repräsentiert; oder
eine Gruppe der Formel: E-NH-
(in der E eine Heteroarylgruppe darstellt, die substituiert sein kann); R6 und R7 können gleich oder voneinander verschieden sein und jede Wasserstoff darstellen oder eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Allylgruppe;
A ist eine Cv-C6-Alkylgruppe, die einen Niederalkyl- oder Hydroxy-substituierten Niederalkyl-Substutituenten, gebunden an einen beliebigen Kohlenstoff der Gruppe, aufweisen kann; J ist eine Gruppe der Formel:
worin R8, R9 und R10 gleich oder verschieden voneinander sein können und jedes Wasserstoff darstellt oder Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel
R11
- N
(worin R11 und R12 gleich oder voneinanderverschiedeh sein können und jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein können oder eine Alkanoylaminogruppe, oder wahlweise kann ein beliebiges Zweierpaar der Glieder R8, R9 und R10 zusammen mit dem angrenzenden Kohlenstoffatomen eine Alkylendioxygruppe bilden;
η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.
12. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die Bedeutung R2R2'N-CX-NH- hat und A ist Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
13. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die Bedeutung
DD90340777A 1989-05-19 1990-05-17 Butensaeurederivate DD299426A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12617489 1989-05-19
JP30986689 1989-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD299426A5 true DD299426A5 (de) 1992-04-16

Family

ID=26462398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD90340777A DD299426A5 (de) 1989-05-19 1990-05-17 Butensaeurederivate

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5166188A (de)
EP (3) EP0589491A1 (de)
JP (1) JP2895913B2 (de)
KR (1) KR920006823B1 (de)
CN (1) CN1047860A (de)
AT (1) ATE119521T1 (de)
AU (1) AU640647B2 (de)
CA (1) CA2017098A1 (de)
DD (1) DD299426A5 (de)
DE (1) DE69017511T2 (de)
DK (1) DK0399358T3 (de)
ES (1) ES2068942T3 (de)
FI (1) FI902321A7 (de)
GR (1) GR3015343T3 (de)
HU (1) HU207845B (de)
NO (1) NO173137C (de)
NZ (1) NZ233712A (de)
PT (1) PT94078A (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892362A7 (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buteeni- tai propeenihappojohdannainen
US5292770A (en) * 1989-05-19 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Butenoic acid derivatives
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
RU2361872C2 (ru) * 2004-05-26 2009-07-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Циннамидное соединение
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
CL2008000582A1 (es) 2007-02-28 2008-06-27 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos ciclicos derivados de oximorfolina condensados; farmacos que comprenden a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedad de alzheimer, demencia senil, sindrome de down o amiloidosis.
BRPI0815773A2 (pt) 2007-08-31 2019-09-24 Eisai R&D Man Co Ltd composto, e, medicamento.
CN112691097B (zh) * 2020-12-31 2022-01-28 广州市妇女儿童医疗中心（广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心） 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE951168C (de) * 1953-02-01 1956-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoehermolekularen Polyisocyanaten
FR1190065A (fr) * 1956-11-16 1959-10-09 Ici Ltd Isocyanates polymères et leur fabrication
FR1204697A (fr) * 1957-06-12 1960-01-27 Ici Ltd Polymérisation d'isocyanates organiques
FR1401513A (fr) * 1963-05-17 1965-06-04 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'acide isocyanurique par polymérisation d'isocyanates
GB1166316A (en) * 1966-02-02 1969-10-08 Bayer Ag Polymerization of Aromatic Polyisocyanates
GB1200542A (en) * 1967-01-19 1970-07-29 Takeda Chemical Industries Ltd A method for producing isocyanate trimers
DE1954093C3 (de) * 1968-11-15 1978-12-21 Mobay Chemical Corp., Pittsburgh, Pa. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von polymeren organischen Isocyanaten
DE2325826C3 (de) * 1973-05-22 1981-01-29 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Isocyanato-isocyanurate und Herstellung lagerstabiler Lösungen hiervon
DE2452532C3 (de) * 1974-11-06 1978-08-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Polyisocyanaten mit Isocyanurat-Struktur
DE2551634C3 (de) * 1975-11-18 1980-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Isocyanuratgruppen aufweisenden Polyisocyanaten
DE2806731A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von isocyanuratgruppen aufweisenden polyisocyanaten
FI892362A7 (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buteeni- tai propeenihappojohdannainen

Also Published As

Publication number Publication date
ATE119521T1 (de) 1995-03-15
DE69017511T2 (de) 1995-08-31
KR920006823B1 (ko) 1992-08-20
HU903092D0 (en) 1990-09-28
CA2017098A1 (en) 1990-11-19
DE69017511D1 (de) 1995-04-13
AU640647B2 (en) 1993-09-02
EP0399358A2 (de) 1990-11-28
KR900018042A (ko) 1990-12-20
CN1047860A (zh) 1990-12-19
FI902321A0 (fi) 1990-05-09
AU5508290A (en) 1990-11-22
NO173137B (no) 1993-07-26
US5166188A (en) 1992-11-24
EP0633248A1 (de) 1995-01-11
FI902321A7 (fi) 1990-11-20
NO173137C (no) 1993-11-03
DK0399358T3 (da) 1995-05-22
NO902157D0 (no) 1990-05-15
HUT54113A (en) 1991-01-28
JP2895913B2 (ja) 1999-05-31
PT94078A (pt) 1991-01-08
JPH03236314A (ja) 1991-10-22
EP0399358B1 (de) 1995-03-08
EP0589491A1 (de) 1994-03-30
GR3015343T3 (en) 1995-06-30
ES2068942T3 (es) 1995-05-01
NO902157L (no) 1990-11-20
NZ233712A (en) 1992-02-25
HU207845B (en) 1993-06-28
EP0399358A3 (de) 1992-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0262393B1 (de) Aryloxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0352613B1 (de) Substituierte Aminomethyltetraline sowie ihre heterocyclischen Analoga
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
DE69831233T2 (de) Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DE2954639C2 (de)
EP0005848A1 (de) N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3718317A1 (de) Substituierte basische 2-aminotetraline
EP0332968B1 (de) 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
DE69132167T2 (de) Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel
DE3826439A1 (de) Sulfonamidothienylcarbonsaeureverbindungen
DE69406323T2 (de) Substituierte Aminsäure Derivate verwendbar für die Behandlung von Arteriosclerosis
US20060264480A1 (en) Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
DE68927311T2 (de) Buten- oder Propensäure-Derivate
DD299426A5 (de) Butensaeurederivate
DE69818516T2 (de) Phenylaminoalkylcarbonsäure-derivate und medizinische zusammensetzungen, die diese enthalten
DE3522579A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben
DE69624582T2 (de) Ester und amide als pla2-inhibitoren
DE3150334A1 (de) &#34;bis-(carboxamid)-derivate&#34;
DE69329550T2 (de) 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
DD283603A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten hydroxylaminen
DE69403084T2 (de) Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
DE69227596T2 (de) Alkoxyphenylalkylaminderivat
US5326785A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE60103034T2 (de) Neue phenylheteroalkylamin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
RPV Change in the person, the name or the address of the representative (searches according to art. 11 and 12 extension act)
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee