DD299619A5

DD299619A5 - Verwendung einer zusammensetzung zur verhinderung von prostatakrebs

Info

Publication number: DD299619A5
Application number: DD90344095A
Authority: DD
Inventors: Michael Cohen
Original assignee: Kk
Priority date: 1989-06-27
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1992-04-30
Also published as: IL94869A; IN171596B; DE69027028T2; ZA905020B; AU639467B2; ATE137970T1; EP0479867A1; DE69027028D1; EP0479867B1; GR900100489A; JPH07507037A; EG19390A; PT94493A; DD297327A5; GR1002142B; CN1048327A; NZ234210A; CA2059138A1; AR246870A1; AU5968390A

Abstract

Die erfindungsgemaesze Verwendung einer Zusammensetzung zur Verhinderung von Prostatakrebs besteht in der Verabreichung einer Kombination von Melatonin und einem Androgen in einer kontrazeptiv wirksamen Menge. Wahlweise koennen das Melatonin und das Androgen zusaetzlich mit einem Gestagen kombiniert werden. Die Verabreichung des Kombinationspraeparates ist gleichzeitig eine Methode zur Herbeifuehrung der Kontrazeption durch Azoospermie bei Maennern.{Kontrazeption; Zusammensetzung, pharmazeutische; Kontrazeptivum, maennliches; Melatonin; Gestagen; OEstrogen; Hormontherapie; Prostatakrebs; Azoospermie}

Description

- CH-CH-A

aufweist, wobei R₁, R₃ und R₄ jeweils entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R₂ wird zwischen Wasserstoff, Hydroxy oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt und Azwischen der aus-OH oder-NH-CO-R₆ bestehenden Gruppe, wobei R₆ entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, vorausgesetzt, daß für den Fall, wenn A-NH-CO-Rb ist/ Ri und R₆ Methyl sind und Rj Wasserstoff ist, sowohl R₃ als auch R₄ kein Wasserstoff sind.

Verwendung einer Zusammensetzung zur Verhinderung von Prostatakrebs Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die zur Verhinderung von Prostatakrebs einzusetzen sind und die auch kontrazeptive Wirkung haben. Die meisten der heute bekannten Kontrazeptionsmethoden werden von Frauen angewendet. Neben den verschiedenen

physikalischen und chemischen Sperren für den Spermatransport, die Frauen anwenden können, wie z. B. Vaginalschaum,

Diaphragmen und Intrauterinspangen, wurde eine Reihe von oralen Kontrazeptiva entwickelt, die Steroidhormone - meist eine Kombination aus einem Gestagen und einem Östrogen - enthalten. Männer, die die Verantwortung der Empfängnisverhütung

übernehmen wollten, hatten weniger Möglichkeiten. Gegenwärtig gibt es nurzwei allgemein akzeptierte Methoden für Männer:

das Kondom und die Vasektomie, beide weisen Mängel auf. Bei Kondomen kann die Fehlerrate ziemlich hoch sein und zu unerwünschten Schwangerschaften führen. Die Vasektomie, aus den verschiedensten Gründen durchgeführt, muß als irreversibel betrachtet werden, obwohl in den letzten Jahren gewisse Fortschritte bei der Reversion von Vasektomjen erzielt wurden.

Zahlreiche Bemühungen dienten der Suche nach einem sicheren, wirksamen und reversiblen Kontrazeptivum für Männer auf

hormoneller oder chemischer Grundlage, doch bis jetzt blieben die Erfolge gering. Die meisten bekannten antispermatogenen

Mittel können nicht in einem Kontrazeptivum für Männer verwendet werden, da es sich um unspezifische zytotoxische Mittel

handel·, die mutagene, krebserregende und/oder andere gesundheitsschädliche Nebenwirkungen haben.

So wurden Androgene, wie ζ. B. Testosterone, untersucht. Von exogenen Testosteronen ist bekannt, daß sie die Gonadotropinproduktion unterdrücken und dadurch * wohl das Lutoinlsierungshormon (IH) als auch das follikelstimulierend!) Hormon (PSH) hemmen. Für die Spermlenbildung Ist ein normaler Spiegel dieser beiden Hormone im Blut erforderlich. In ^riner Studie aus dem Jahre 1972 wurde gezeigt, daß bei über 2-3 Monate durchgeführten täglichen Injektionen mit Testosteronpropionat Azoospermie entsteht (d. h., das Niveau der Spermienproduktion liegt unter dem für die Befruchtung erforderlichen), wobei kein Rückgang der Libido oder der Potenz auftrat und innerhalb von 5 Monaten nach Beendigung der Verabreichung wieder eine normale Spermfenzahl erreicht wurde. (Heddy, P. R. and J. M. Rao, Contraception, 6 (1972), S. 295). Zur Unterdrückung der Spermienbildung muß der Testosteronspiegel im Blutserum über dem normalerweise vorhandenen liegen, was beim Anwender möglicherweise zu den ungünstigen Auswirkungen eines Testosteronüberschusses, d. h. einer erhöhten Zahl von Erythrozyten, Wasserretention, Erhöhung des Cholesterolsplegele im Blut sowie Hypertonie, führen kann. Weitere Komplikationen einer hoch dosierten Verabreichung dieser Bestandteile können Lebertoxizitöt und Kanzerogenität sein (Henderson, J.T., u.a., Lancet, 1 [1971], S. 934).

In einer anderen Studie wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit des Testosteronheptanats von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt, wobei mit wöchentlichen intramuskulären Injektionen von 200mg die besten Resultate erzielt wurden (siehe Wu, F.C. W., Clinical Endocrin., 29 (1988), S.443). Bei dieser Dosierung und dieser Häufigkeit der Verabreichung wurde nur bei 50% der Testpersonen Azoospermie erreicht, wahrend bei 40% eine zehnwöchige Behandlung zu Spermamangel (d. h. zu einer Spermienzahl unter 5 Millionen/ml) führte. Bei den restlichen 10% der Männer erwies sich die Verabreichung von Testosteron als für die Empfängnisverhütung unwirksam. Die Wiederherstellung der Zeugungsfähigst dauerte β Monate oder länger. Außerdem gehörten Gewichtszunahme und Gynäkomastiezu den Nebenwirkungen. Bei Verringerung der Verabreichungshäufig-eit ergab sich trotz erhöhter Dosis eine weniger gute Unterdrückung. Oral wirksame Androgene, wie z. B. Testosteronundecanatu, die in supra physiologischen Dosen gegeben werden, stellten sich gleichfalls als unwirksam heraus (siehe Niederschlag, E., u.a., Contraception, 18 (1978), S.607).

Verabreicht wurden aber auch Kombinationen aus Androgenen und Gestagenen, und zwar in der Hoffnung, durch die synergistische Wirkungsweise dieser beiden Hormonarten eine effektivere Gonadotropin-Unterdrückung zu erreichen. Als Hauptergebnis dieser Studie ist die Tatsache anzusehen, daß die Azoospermie selbst bei Verabreichung relativ hoher Dosen nur bei einem Teil der Testpersonen herbeigeführt werden konnte (Shearer, S.B., u.a., Intl. J.Androl., Nachtrag, 2 (1978j, S.680). In einer anderen Studie erwies sich die Kombination einer täglichen oralen Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und einer perkutanen Verabreichung von Testosteronocreme als unwirksam für eine breitere Anwendung zum Erreichen von Azoospermie.

Weiterhin wurden Antiandrogene mit Gestagen-Wirkung auf eine mögliche Verwendung als Kontrazeptiva getestet. Obwohl einige zu einer Unterdrückung der Gonadodropine führten, machton die Studien doch deutlich, daß ihre Verabreichung einen bedeutenden Verlust der Libido und der Sexualpotenz verursachen kann (Bremner, W. J., und David de Kretser, The New England J. of Med., 295 [1976] 20, S. 1111).

Verschiedene andere Mittel wurden ebenfalls erfolglos auf ihre Verwendbarkeit als Kontrazeptiva untersucht, so z. B. antineoplastische Medikamente auf die Spermienproduktion, aber es wurde kein Mittel dieser Gruppe gefunden, das die Spermatogenese bei einer Dosis hemmt, die nicht gleichzeitig auf andere Gewebe toxisch wirkt. Die anderen oben angeführten Arten von Verbindungen wiesen bei den Studien unakzeptable Toxizitäten in anderen Organen auf und wurden bei den Versuchen am Menschen nicht verwendet (Bremer und De Kretser, ebenda).

Ebenso schlugen Versuche fehl, Östrogen als Kontrazeptivum für Männer einzusetzen, da mit seiner Verabreichung solche Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Libidoverlust verbunden waren (Marcus, F., und S. G. Koreman, Ann. Rev. Med., 27 (1976], S.357). Weitere Bemühungen zur Entwicklung eines Kontrazeptivums für Männer richteten sich auf die Verwendung von Gossypol, einer aus Baumwollpflanzon extrahierten phenolischen Substanz, die jedoch eine ernste Hypokaliämie und Schwäche sowie Diarrhöe, Ödem, Dyspnoe, Neuritis und andere toxische Wirkungen hervorrief (Lawrence, S. U., A. M. Phar. 21 (1981), S. 57). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung zu entwickeln, die die Erkrankung an Prostata-Krebs verhindert.

Erfindungsgemäß beansprucht wird die Verwendung einer kontrazeptiven Zusammensetzung für den Mann, bestehend aus einer wirksamen Kombination aus Melatonin, einem Androgen und gegebenenfalls zusätzlich einem Gestagen. Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein durch die Zirbeldrüse synthetisiertes und abgesondertes Hormon. Welche Rolle das Hormon spielt, konnte noch nicht genau festgestellt werden. Die exogene Verabreichung von Melatonin an Menschen wurde in Verbindung mit der Hypothese, daß ein anormaler Melatonin-Rhythmus mit endogenen Depressionen verbunden ist, und für pharmakinou Ίβ Zwecke untersucht (Waldhauser, F., Neuroendocrinology, 39 (1984], S.307,313) sowie im Zusammenhang mit dem Schlaf-Wach-Rhythmus und dem „Jet-Lag"-phänomen, das bei mit einem Wechsel der Zeitzonen verbundenen Flügen auftritt.

Weiterhin wurde die Wirkung einer exogenen Melatoninvorabreichung auf die Keimdrüsen verschiedener Tierarten untersucht. Bei weiblichen Ratten, denen zu bestimmten Tageszeiten Melatonin injiziert war, zeigte sich eine Ovulationshemmung. Die Studien zeigen auch, daß die Melatonininjektion bei weiblichen Syrischen Goldhamstern einen Hemmeffekt auf die Keimdrüsen und die Ovulation hatte. Die Verabreichung von Melatonin an Schafe (Kenneway, D. J., u.a., J. Reproductive Fertility, 73 (1985], S.859) und Primaten (Reppert, S. M., u.a., Endocrin., 104 (1979), S.295) rief keine direkte Veränderung ihrer Reproduktionsphysiologie hervor.

Vor kurzem entdeckte man, daß pharmakologische Melatonindosen, die täglich an Frauen verabreicht wurden, vor) Fall zu Fall den normalen in der Zyklusmitte erfolgenden LH-Stoß unterdrückten, was zur Verhinderung der Ovulation ausreichte und damit als wirksames Kontrazeptivum für Frauen eingesetzt werden kann (siehe US-PS 4855305).

Ebenso wurde die Wirkung von .Vielatoninverabreichungen an männlichen Tiere untersucht. Man fand heraus, daß die Melatonininjektion bei männlichen Syrischen Goldhamstern, diezu bestimmten Tageszeiten erfolgte, einen Hemmeffekt auf die Keimdrüsen, die Spermatogonese sowie das Gewicht der Versuchstiere hatte. In mehreren an männlichen Nagetieren durchgeführte Studien wurde gezeigt, daß die Melatoninverabreichung nur eine vorübergehende Wirkung auf die Versuchstiere

und deren Fähigkeit zur Spermienblldung ausgeübt hat. Wurde das Melatonl.i über eine längere Zelt kontinuierlich verabreicht, so wurden die Geschlechtsorgane der männlichen Nagetiere widerstandsfähig, und die Spermatogenese setzte ein, selbst wenn die exogenen Melatonindosen erhöht wurden, siehe z.B. Reiter, R. J„ Proc. Soc. Exp. BiI. Med„ 163 (1980), S.264; Reiter, R. J., Endocrin. Rev., 1(19801, S. 109.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß pharmakologische Dosen von Melatonln, die täglich In Kombination mit einem Androgen an Männer verabreicht werden, die Produktion von LH und FSH bedeutend einschränken und damit die Spermlenbildung so weit herabsetzen, daß Azoospermle erreicht wird. Dadurch wird aber auch die Verhinderung von Prostata-Krebs und anderen bösartigen, die männlichen Geschlechtsorgane betreffenden Erkrankungen ermöglicht. Erfindungsgemäß werden ein ausgewähltes Androgen in einer Dosierung verabreicht, die ausreicht, um beim Anwender die normale Produktion des Luteinisierungs· und des follikelstimulleronden Hormons zu unterdrücken und damit die Spermienblldung unter die Befruchtung einer Frau erforderliches Niveau zu senken. Im allgemeinen wird das Melatonln in Mengen zwischen etwa 2 und 2000mg pro Tag verabreicht. Vorzugswelse werden täglich zwischen etwa 25 und 200mg verabreicht. Obwohl es nicht gefordert wird, kann es vorteilhaft sein, das Melatonln zu Beginn In relativ hohen Dosen dieses Bereiches zu verabreichen, bis Azoospermie erreicht ist, was mehrere Wochen dauern kann. Dann kann das Melatonin in relativ niedrigen Dosen, die zum Erhalt dar Azoospermie ausreichen, verabreicht werden.

So wie der Begriff Melatonin verwendet wird, umfaßt er auch Melatoninanaloge, die eine kontrazeptive Wirkung haben, wenn sie in Kombination mit einem Androgen an Männer verabreicht werden

Diese Melatoninanaloge haben die allgemeine Formel: ,

Dabei sind R₁, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ wird aus Wasserstoff, Hydroxyl oder einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt, und A wird aus einer aus -OH oder -NH-CO-R₆ bestehenden Gruppe ausgewählt, wobei Re entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, vorausgesetzt, daß, für den Fall, wenn A eine-NH-CO-rVGruppe ist, sowohl Ri als auch R₆ Methylgruppen sind, R₂ Wasserstoff ist und R₃ und R₄ kein Wasserstoff sind.

Bevorzugte Bestandteile sind diejenigen, wo R₂ Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist, wobei Wasserstoff stärker bevorzugt wird. Zu den in dieser Definition enthaltenen Melatoninanalogen gehören N-Acetylserotin, N-Acetyl-5-hydroxy-6-methoxytzryptamin, 6-Hydroxymelatonin, 5-Hydroxytryptophol und 5-Mothoxytryptophol, wobei N-Acetylserotonin bevorzugt wird. Das Melatonin wird in Kombination mit einem Androgen verabreicht. Zu den geeigneten Androgenen gehören Testosteron, Testosteronpropinat, Testosteronheptanat, Testosteroncypionat, Methyltestosteron, Fluoxymesteron, Danazol, Dromostanolonpropionat, Ethylestrenol, Methandriol, Nandrolondecanoat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon, Oxymetholon, Stanozolol und Testolacton.

Es eignen sich aber auch andere männliche Androgene. Das Androgen wird im allgemeinen in täglichen Dosen von etwa 1 bis 400mg verabreicht. Handelt es sich bei dem verwendeten Andrvjen um Testosteron, liegt die bevorzugte Dosierung zwischen etwa 1,5 und 7,5mg, pro Tag. Die bevorzugte Dosierung der am eren Androgene kann auf der Grundlage ihrer Wirksamkeit im Verhältnis zu der von Testosteron berechnet werden. Durch die Verabreichung des Androgens in Kombination mit Melatonin sind die zur Unterdrückung der Spermienbildung und damit zur Erreichung von Azoospermie nötigen Androgen-Dosen niedriger las jene, die benötigt wurden, als das Androgen als alleiniger aktiver Bestandteil eines Kontrazeptivums für Männer erprobt wurde. Die verringerte Androgen-Dosierung ist vorteilhaft, da dadurch die Probleme in bezug auf eine Depression der Libido und der Potenz sowie die unerwünschten Nebenwirkungen einer übermäßigen Androgenverabreichung, die in der Vergangenheit beobachtet wurden, vermieden werden. Die tatsächliche Menge des in jeder täglichen Dosis enthaltenen Androgens ist von dem jeweiligen Androgen abhängig, von seiner relativen Wirksamkeit und von der gewählten Verabreichungsmethode. So können z. B. mit einer geringeren Menge eines wirksameren Androgens die gleichen Ergebnisse erzielt werden wie mit einer größeren Menge eines weniger wirksamen Androgens.

Das Melatonin und das gewählte Androgen können problemlos kombiniert und zusammen, auf Wunsch aber auch getrennt, verabreicht werden. Die Verabreichung des Melatonin und des Androgens kann oral, parenteral, durch eine Depotinjektion oder in Form eines Implantats erfolgen. Auf Wunsch kann das Melatonin oral und das Androgen als Depot oder umgekehrt verabreicht werden. Am bequemsten ist die Verabreichung der Hormone in einer oralen Dosierungsform, z. B. als Kapsel, Tablette, Suspension oder Lösung. Kapseln oder Tabletten werden bevorzugt. Die Kapseln können durch Mischen des Bestandteils mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und anschließendes Einfüllen der Mischung in Gelantinekapseln nach den üblichen Verfahren hergestellt werden. Wahlweise können die Hormone mit einem oder mehreren Gleitmitteln wie z. B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, mit geschmackverbessernden Stoffen, Aufschlußmitteln, wie z. B. Kartoffelstärke und Alginsäure, Bindemittel, z.B. Gelatine und Maisstärke und/oder Tablettengrundstoffe, zu denen Laktose, Maisstärke und Saccharose gehören, gemischt und dann in Tablettenform gepreßt werden. Als Alternative zur oralen Verabreichung können die Hormone parenteral oder in Form eines festen Implantats verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung stehen die Hormone in injizierbaren Dosen einor Hormonlösung oder -suspension in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz zur Verfugung. Diese Trägersubstanz kann Wasser oder Öl enthalten und wahlweise einen oberflächenaktiven Stoff oder einen anderen pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoff. Die dazu geeigneten Öle sind tierischen, pflanzlichen, Erdöl- oder synthetischen Ursprungs, d. h. sie stammen z. B. aus Erdnüssen, Sojabohnen, Mais, Sesam, Castornüssen und Mineralöl. Zu den bevorzugten flüssigen Trägersubstanzen gehören Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol. Auf Wunsch werden solche injizierbaren Zusammensetzungen für intramuskuläre Depotinjektionen zur Verfügung gestellt.

Die Hormone können aber auch in Form eines Implantats verabreicht werden, das so zusammengesetzt Ist, daß über eine bestimmte Zelt eine kontinuierliche Abgabe des Melatonlns gewährleistet Ist. Die Herstellung des Implantats kann erfolgen, indem die Hormone in kleine Zylinder gopreßt und in einem physiologisch akzeptablen Hüllenmaterial, z. B. einem biologisch abbaubaren oder porösen Polymer, entsprechend der üblichen Implantattechnologie untergebracht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden die kontrazeptiven Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform, vorzugsweise als Pillen oder Kapseln, verabreicht. Die Pillen und Kapseln können in Jeder für Lieferung und Anwendung geeigneten Weise verpackt werden. Bequem ist die pharmazeutische Verpackungsform ähnlich der gegenwärtig für orale Kontrazeptiva für Frauen verwendeten, mit täglichen Einzeldosen nebeneinanderliegend bzw. aufeinanderfolgend* angeordnet, die os den Piücr. einnehmenden Männern ermöglicht, am Jeweiligen Tag die richtige Zusammensetzung zu sich zu nehmen, zu den geeigneten Verpackungen gehören auch die herkömmlichen Biesenverpackungen, die Je eine Blase für eine bestimmte Anzahl von Tagen In flexibler Plastefolie enthalten. Die Blasen sind mit Plastefolie verschweißt, die gebrochen werden kann und die Pille freigibt, wenn die Blase eingedrückt wird. Am ersten Tag der Einnahme wird die In der Reihenfolge erste Pille aus in; em Schlitz herausgedrückt und eingenommen. Die in der Folge nächste Pille wird am nächsten Tag genommen usw., bis die Packung leer Ist. Es können au.:h eine geeignete Kennzeichnung bzw. geeignete Anweisungen auf einer solchen Verpackung angebracht werden, die dem Anwender bei dem richtigen Gebrauch der oralen Kontrazeptiva helfen. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden Melatonin und Androgen in Kombination mit einem Gestagen verabreicht. Dio Wirksamkeit derSpermatogene Ist von den Gonadotropln-Releasinghormon und den LH-Stößen abhängig. Das Gonadotropin-Releasinghormon wird von der Gestagenverabrelchung beeinflußt. Das M,elatonin vergrößert die Wirkung des Gestagens in der Weise, daß kleinere Mengen als die sonst benötigten Mengen an Gestagen verwendet werden können, um die Spermienbildung zu vermindern. Bei der vorliegenden Erfindung eignet sich jede in der Gelbkörperphase aktive Verbindung zur Verwendung als Gestagen-Komponente. Zu den geeigneten Gestagenen gehören das Progesteron und seine Derivate. Die gegenwärtig bevorzugten Gestagene sind Norethindron (d.h. 19-Nor-17a-ethynyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on) und Norge strel (13ß-Ethyl-17a-ethynyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on). Weitere Gestagene sind Chlormadinonacetat (6-Chlor-17-hydro <y-pregna-4,6-dien-3,20-dionacetat), Norethynodrel (17a-Ethynyl-17-hydroxy-estra-5(10)-en), Medroxyprogesteronacetat(17a-Acetoxy-6-methyl-pregn-4-en-3,20-dion), MegestrolacetaKna-Acetoxy-e-methyl-pregna-^e-dien· 3,20-dion), Lynestrenol (17a-ethynyl-17ß-hydroxy-estr-4-en), Quingestron ß-Cyclopentyloxy-pregna-S.S-dien^O-on), Norethindronacetat (17ß-Acetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en-3-on), Ethy nodiolacetat (3ß,17ß-Diacetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en), Dimethisteron I17ß-Hydroxy-6a-methyl-17(-1-proplnyl-)-androst-4-en-3-on) und Levonorgestrel.

Das Gestagen wird in Mengen zwischen etwa 10pg und 1 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 30pg und 150pg pro Tag verabreicht. Die tatsächliche, für die tägliche Dosis benötigte Menge an Gestagen ist wie beim Androgenbestandteil des erfindungsgemäßen Kontrazeptivums von dem gewählten Gestagen abhängig sowie von seiner relativen Wirksamkeit und der jeweiligen Verabreichungsmethode, wobei für die Verabreichung eines Implantats oder einer Injektion normalerweise niedrigere Dosen benötigt werden als zur oralen Verabreichung.

In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform können die drei aktiven Komponenten problemlos kombiniert und zusammen, aber auch getrennt, verabreicht werden.

Bei der Verabreichung der Kombination aus Melatonin, Androgen und Gestagen sind mehrere Regime möglich. In einer Ausführungsform werden das Melatonin und das Androgen kontinuierlich jeden Tag verabreicht. Auf Wunsch kann die Dosierung bis zum Erreichen der Azoospermie relativ hoch sein, während danach kleinere Mengen ausreichen, um den Zustand zu erhalten. Bei einem Regime wird z.B. eine Kombination von etwa 600 bis 1200mg Melatonin und etwa 100 bis 300mg Androgen wöchentlich mit Hilfe einer intramuskulären Depotinjektion verabreicht, bis Azoospermie eintritt. Ist in der Zusammensetzung auch Gestagen enthalten, liegt es meist in einer Dosierung von etwa 500 pg bis 1 mg vor. Zur Erhaltung des Zustandes kann dann entweder der Abstand zwischen den Injektionen erhöht oder die Konzentration jedes im Präparat vorhandenen Hormons verringert werden. Wird dies gewünscht, können die Hormone, wenn die Azoospermie einmal eingetreten ist, oral auf einer Erhaltungsbasis auf bequeme Welse verabreicht werden.

In einer wahlweisen Ausführungsform werden das Melatonin und das Androgen einzeln in oraler Dosierung verabreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung werden in der Regel kleinere Hormonmengen benötigt als dies bei der Verabreichung durch Injektion der Fall wäre. Bei einem Regime wird das Melatonin in Dosierungen von etwa 60 bis 150mg pro Tag und das Androgen in Dosierungen zwischen etwa 20 und 50 mg pro Tag kontinuierlich jeden Tag verabreicht. Umfaßt das Regime auch ein Gestagen, dann wird dieses normalerweise in Dosierungen zwischen etwa 100 und 400 \ig pro Tag verabreicht. Weitere mögliche Regime können mit Hilfe von Routineexperimenten auch von NichtSpezialisten festgelegt werden, die dabei die besondere Physiologie des Patienten, die von ihm bevorzugte Verabreichungsmethode und das spezifische zur Verabreichung ausgewählte Androgen berücksichtigen. Die Verabreichung von Melatonin und einem Androgen in den obengenannten Mengen verhindert Prostata-Krebs und andere die Geschlechtsorgane sowie die sekundären Geschlechtsorgane des Mannes betreffende Krebsarten wirkungsvoll. Diese Erkenntnis ist für die Männer, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Kontrazeptivum einnehmen, von großer Bedeutung. Das Melatonin und das Androgen werden in einer Dosierung verabreicht, die genügt, um Krebs zu verhindern bzw. das Krebsrisiko deutlich herabzusetzen. Im allgemeinen werden Melatonin und Androgen in den Dosierungen und der Art und Weise wie oben geschildert verabreicht.

Die im folgenden beschriebenen Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung sowie zur Information und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.

Beispiel 1

Einem 23jährigen Mann wurde wöchentlich eine Depotinjektion von 1000mg Melatonin und 200mg Testosteronheptanat verabreicht. Bei dem Patienten wurde Azoospermie und damit eine kontrazeptive Wirkung erzielt. Dio Injektionen wurden zur Erhaltung der Azoospermie fortgesetzt.

Beispiel 2 Einem 35jährigen Mann wurde täglich eine Pille verabreicht, die 75mg/Tag an Melatonin, 40mg an Androgen und 1 mg/Tag an Gestagen enthielt. Die kontrazeptive Wirkung trat nach 4 Wochen ein. Beispiel 3

Es wurde eine Kombination aus 7,5mg Melatonln, 30mg 19-Nortestosteron und 100 Mlkrogramm Qestagen In einem Depotpräparat Intramuskulär verabreicht. Die Azoospermie wurde nach 30 Tagen erreicht. Nach Ablauf von vier Jahren mit monatlichen Injektionen wurde die Behandlung beendet, und die Spermionbildung setzte wieder ein.

Beispiel 4

Einem 32jährigen Mann wurde durch Depotinjektion wöchentlich eine Kombination von 200mg Testosteronheptanat und 5000mg Melatonln verabreicht, bis die Azoospermie eintrat (ein Monat). Zur Erhaltung der Azoospermie setzte der Patient die Behandlung nun täglich mit einer Kombination aus 75mg Melatonln und 40mg Testosteronheptanat In Tablettenform fort.

Beispiel 5 Ein 29jährlger Mann wurde drei Wochen lang mit einer Depotinjektion von Melatonin (5000mg) und Testosteronproplonat

(200mg) pro Woche behandelt, bis die Azoospermie eintrat. Dann nahm der Patient kontinuierlich täglich ein Oralpräparat aus

Methyltestosteron (10mg) und Melatonin (75mg) ein, um die Azoospermie zu erhalten und eine wirksame Kontrazeption zu

gewährleisten.

Beispiel β

Bei einem 41jährigen Mann, der um eine Kontrazeptionsbehandlung bat, wurde mit der täglichen Einnahme einer Kombinationspille aus Methyltestosteron und Melatonin bei oiner Dosierung von 25 bzw. 75mg begonnen. Er wurde wöchentlich untersucht, bis die Azoospermie erreicht war. Während dieser Zeit nutzte der Patient andere Formen der Kontrazeption. Nachdem die Azoospermie festgestellt wurde (nach zwei bis vier Wochen), setzte er die tägliche Einnahme als zuverlässiges Kontrazeptionsmittel fort.

Beispiel 7

Ein 25jähriger Mann bat um eine Kontrazeptionsbehandlung, wünschte aber keine tägliche Behandlung oder häufige Injektionen. Ihm wurde ein unter der Haut liegendes Implatat gegeben, das eine Mischung aus Testosteronproplonat, Melatonin und Norethldron enthielt und langsam abgegeben wird. Die Dosen waren so berechnet, daß ein supraphysiologischer Melatonin· bzw. Testosteronspiegel und ein therapeutischer Norethindronsplegel hergestellt wurden. Die Behandlungskapseln blieben 6 Jahre an ihrem Platz (unter der Haut). Als der Patient wünschte, seine Fruchtbarkeit wiederzuerlangen, wurden din Kapseln durch einen einfachen chirurgischen Schnitt entfernt.

Beispiel 8

Bei einem 26jährigen Mann wurde mit einer oralen Behandlung, und zwar mit einer Kombinationspille, begonnen, die 150mg Melatonin, 10mg Methyltestosteron und 150 Mikrogramm Norethindron enthielt. Diese Kombinationspille wurde von dem Patienten täglich zweimal eingenommen, morgens und vor dem Zubettgehen. Die Pille wurde kontinuierlich eingenommen.

Beispiel 9

Einem 27jährigen Mann wurde ein orales Kontrazeptivum verschrieben, das pro Tag 75mg Melatonin, 25mg Methyltestosteron und 300 Mikrogramm Norf thindron enthielt. Die Kombinationspille wurde täglich eingenommen, und es wurden wöchentlich Spermauntersuchungen durchgeführt. Die Azoospermie wurde während der sechsten Behandlungswoche erreicht. Als wirksames Kontrazeptionsmittel wurde die Behandlung dann täglich weitergeführt.

Claims

-1- 299 6^3 Patentansprüche:

1. Verwendung einer Zusammensetzung zurVerhindt w $ von Prostatakrebs, dadurch gekonnzeichnet, daß sie eine wirksame Kombination ι us Melatonin und einem Androgen umfaßt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zusätzlich noch ein Gestagen enthält.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Androgen aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Testosteron, Testosteronpropionat, Testosteronheptanat, Testosteroncypionat, Methyltestosteron, Fluoxymesteron, Danazol, Dromostanolonpropionat, Ethylestrenol, Methandriol, Nandrolondecanat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon, Oxymetholon, Stanozolol und Testolacton besteht.
4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Norethindron, Norgestel, Chlormadinoacetat, Norethyndrol, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Lynestrenol, Quingestron, Norethindronacetat, Ethynodiolacetat, Dimethisteron und Levonorgestral besteht.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatonin und das Androgen in einer Lösung oder Suspension aus einem physiologisch akzeptablen Verbindungsmittel mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz vorhanden sind.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Melatonindosierung zwischen etwa 2 und 2000mg liegt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Androgen in einer Menge zwischen etwa 1 und 400 mg pro Verabreichungstag vorhanden ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gestagendosierung zwischen etwa 10 Mg und 1 mg pro Verabreichungstag liegt.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle des Melatonins ein Melatoninderivat enthalten ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatoninderivat die allgemeine Formel

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