DD300742A5 - Mit 99m[indtc] markierbaren Diagnose-Satz und Verfahren zur Herstellung von Isonitrilethern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf einen mit exp 99m Tc markierbaren Diagnose-Raegenssatz, der ein Metallsalz-Addukt eines Isonitrilethers der Formel (II) , in der R eine unverzweigte oder verzweigte C ind2-8-Alkylengruppe mit wahlfrei einem Halogen-, Phenyl- oder Halogenphenylsubstituenten und R` eine unverzweigte oder verzweigte C ind1-4-Alkylgruppe bedeuten, oder ein Gemisch solche Addukte und 0,03 bis 1,0 Masseteile eines Reduktionsmittels, bezogen auf die Masse des Addukts, enthaelt. Der erfindungsgemaesse Diagnose-Reagenssatz enthaelt ferner 0,5 bis 5 Masseteile, bezogen auf die Masse des Addukts, eines Antioxydans, mindestens 10 Masseteile, Bezogen auf die Masse des Addukts, eines Saccharids
Description
CN-R-OR' (II)
in der R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Nitrit der Formel HO-R"-CN, in der R" eine unverzweigte oder verzweigte Cf_7-Alkylengruppe mit wahlfrei einem Halogen-, Phenyl- oder Halogenphenylsubstituenten bedeutet, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'-X, in der R' die o.a. Bedeutung hat und X Halogen oder Hydroxy ist, umgesetzt wird, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R"-CN, in der R' und R" die o. a. Bedeutung haben, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird, das resultierende Amin der Formel RO-R-NH2, in der R und R' die o. a. Bedeutung haben, mit Ameisensäure oder mit einem reaktionsfähigen Ameisensäurederivat formyliert wird, und die entstandene formylierte Verbindung dehydratisiert wird, oder
b) ein Amin der Formel RO-R-NH2, in der R und R' die o. a. Bedeutung haben, in Gegenwart von Alkalihydroxid mit Chloroform umgesetzt wird, oder
c) eine Verbindung der Formel R"=CH2 in der R" die o. a. Bedeutung hat, in Gegenwart von QuecksilberdD-acetat mit einem Alkohol der Formel R'-OH, in der R' die o. a. Bedeutung hat, umgesetzt wird, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-HgOAc, in der R und R' die o. a. Bedeutung haben und Ac für Acetat steht, mit einem Alkalihalogenid der Formel AIk-HaI, in der Alk ein Alkalimetallatom und Hai ein Halogen mit einer Atommasse über,36 bedeuten, umgesetzt wird, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-Hg-Hal, in der R, R' und Hai die o. a. Bedeutung haben, mit einem Halogen der Formel HaI2, in der" Hai die o. a. Bedeutung hat, umgesetzt wird, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-Hal, in der R, R' unu rial die o. a. Bedeutung haben, mit Silbercyanid umgesetzt wird, und die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-NC · Ag-HaI, in der R, R' und Hai die o. a. Bedeutung haben, mit Alkalicyanid behandelt wird.
Die Erfindung bezieht sich auf einen mit 99mTc markierbaren Diagnose-Reagonssatz. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren .zur Herstellung von Isonitrilethern, die Vorstufen der Isonitrilether-Metallsalz-Addukte sind, die als ein Bestandteil des erfindungsgemäßen Diagnoss-Satzes verwendet werden
Bekanntlich können Technetiumsalze der Isonitrilether der Formel (I),
[(CN-R-OrV)6 99Tc]+A- (I)
in der
R eine unverzweigte oder verzweigte C2-e-Alkylengruppe mit wahlfrei einem Halogen-, Phenyl- oder Halogenphenylsubstituenten,
R' eine unverzweigte oder verzweigte C,_4-Alkylgruppe und
A" ein. einwertiges Anion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Anions
bedeuten, vorteilhaft für Zwecke der Isotopendiagnostik, insbesondere bei der Erkennung von Myokarderkrankungen, verwendet werden. Besonders häufig werden für diesen Zweck Salze oder Komplexe der Hexakis(C,_^-alkyl-isonitril)-Technetium(l)-Kationen verwendet (Int. J. Nucl. Med. Biol. 11 [1984J S.225; J. Nucl. Med. 25 [1984] S. 1350; Eur. J. Nucl. Med. 12
(1986] S. 219; J. Nucl. Med. 27 [1986] S. 404). Diese markierten Salze oder Komplexe werden durch Umsetzung eines geeigneten IsonitrilethersderFormel (II),
CN-R-OR' m (II)
in der R und R' die o.a. Bedeutung haben, mit einem Technetium-Salz oder -Komplex, das/der 89mTc mit einem Oxydationswert größer als Eins enthält, hergestellt; die Reaktion wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt (US-PS 4452774). In diesem Patent wird auch ein Reagenssatz für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben; der Reagenssatz besteht aus einem Isonitrilethor der Formel (II) und einem Reduktionsmittel.
Ein Nachteil des in der US-PS 4452774 genau beschriebenen Reagenssatzes besteht darin, daß er sich schwer handhaben und aufbewahren läßt, weil die meisten Isonitrilethor der Formel (II) flüchtig sind.
Gemäß dem in der EP-PS 183155 genau beschriebenen Verehren werden die Nachteile, die sich aus der flüchtigen Natur der Isonitrilether ergeben, dadurch eliminiert, daß die Isonitrile^ ir der Formel (II) mit einem Salz eines Metalls mit 3d-Bahn behandelt und die entstandenen Isonitrilether-Metallsalz-Add.kto in dem fteagenssatz an Stelle der Isonitrilether verwendet werden. Außer dem Addukt enthält der Reagenssatz noch ein Reduktionsmittel. Die EP-PS 183155 beschreibt die Verwendung von Zn-, Cd-, Hg-, Ga-, In-, Tl-, Sn-, Pb- und Bi-Salzen, während in dor EP-PS 233368 die Ve/wendung von Cu-, Mo-, Pd-, Co-, Ni-, Cr- und Rh-Salzen beschrieben wird. In beiden Patentschriften wird erwähnt, daß die Natur des Gegenions im Metallsalz nicht von ausschlaggebender Bedeutung ist, und außerdem können auch Metallkomplexe an Stelle der Metallsalze verwendet werden.
Bei der Herstellung einer radiodiagnostischen Substanz wird der den obenerwähnten veröffentlichen tfuropäischen Patentanmeldungen gemäße Reagenssatz-wie bei den früher bekannten Verfahren - mit einem "Tc-haltigen Technetium-Salz oder -Komplex mit einem Oxydationswert größer als Eins umgesetzt. Die Reaktion wird im wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Durch die in den EP-PS 188155 und 233368 beschriebenen Verfahren können die Probleme, die sich im Zusammenhang mit Aufbewahrung und Handhabung der Reagenssätze ergeben, vermieden werden. Ein Nachteil busteht jedoch darin, daß bei der Umsetzung eines ε us einom Reduktionsmittel und einem Isonitrilether-Metallsalz-Addukt bestehenden Reagenssatzes mit einer 09mTc-lonenquelle eine radiodiagnostische Substanz mit nicht ausreichender Stabilität gewonnen wird. Dies kann der Tatsache zugeschrieben werden, daß die Isonitrilather-Liganden, die mit dem "Tc-Ion verbunden sind, sich relativ schnell zersetzen, und folglich ist die Menge der radioaktive Ionen tragenden Liganden einige Stunden nach Herstellung der radiodiagnostischen Substanz nicht mehr ausreichend, um die diagnostische Messung durchzuführen.
Ziel der Erfit dung ist es, einen Diagnose-Reagenssatz verfügbar zu machen, der bei der Reaktion mit einer WmTc-lonenquelle eine radiodiagnostische Substanz liefert, die über einen längeren Zeitraum stabil ist, d. h. in der die Zersetzung der Isonitrilether-Liganden beträchtlich verzögert ist.
Festgestellt wurde, daß den vorstehend genannten Forderungen vollständig entsprochen werden kann, wenn ein Diagnose-Reagenssatz von bekannter Zusammensetzung, derein Isonitrilether-Metallsalz-Addukt und ein Reduktionsmittel enthält, durch ein Schutzkolloid, bei dem es sich um ein Saccharid und/oder eine Aminosäure der Formel H2N-(CH2In-COOH handelt, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, einen Puffer und ein Antioxydans vervollständigt wird.
Davon ausgehend bezieht sich die Erfindung auf einen mit"mTc markierbaren Diagnose-Reagenssatz, der ein Metallsalz-Addukt eines Isonitrilethers der Formel (II), in der R und R' die o. a. Bedeutungen haben, oder ein Gemisch solcher Addukte und 0,03 bis 1,0 Masseteile eines Reduktionsmittels, bezogen auf die Masse des Adciukts, enthält. Der erfindungsgemäße Diagnose-Reagenssatz enthält ferner 0,5 bis 5 Masseteile, bezogen auf die Mass6 des Addukts, eines Antioxydans, mindestens 10 Masseteile, bezogen auf die Masse des Addukts, eines Saccharids und/oder einer Aminosäure der Formel H2N-(CH2In-COOH, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4! Jeutet, und einen Puffer in der erforderlichen Menge, um den pH-Wert auf 4-6 einzustellen, wenn der Diagnose-Reagenssatz in Wasser gelöst ist.
Der erfindungsgemäße Diagnose-Reagenssatz enthält als Aminosäure der Formel H2N-(CH2Jn-COOH vorzugsweise Glycin. Die in dem erfindungsgemäßen Diagnose-Reagenssatz enthaltenen Isonitrilether-Metallsalz-Addukte können die gleichen wie die in den obenerwähnten veröffentlichten Europäischen Patentanmeldungen beschriebenen sein. Von ihnen haben sich die Cu(l)-tetrafluorborat-Addukte der Isonitrilether der Formel (II) als besonders zu bevorzugende erwiesen. Der Terminus „Isonitrilether-Metallsalz-Addukt" schließt auch die mit Metallkomplexen gebildeten Addukte ein, wie sie in den obenerwähnten Quellen beschrieben werden. -
Jede der Substanzen, die im allgemeinen verwendet wird, um "Tc-Ionen mit einem Oxydationswert größer als Eins zu reduzieren, kann als Reduktionsmittel dienen; von ihnen seien Zinn(ll)-chlorid-2-Wasser, Zinn(ll)-tartrat, ZinndD-citrat, Zinn(ll)-gluconat, Zinn(ll)-fluorid, ZinndO-Aprotinin und Zinn(ll)-pyrosphosphat erwähnt.
Der erfindungsgemäße Diagnose-Reagenssatz enthält als Puffer eine Substanz, die den pH-Wert des wäßrigen Reaktionsmediums bei der Reaktion mit einer"mTC-lonenquelle auf 4-6, vorzugsweise auf 4,5-5,5, einstellt. Beispiele für Puffer, die sich für diesen Zweck verwenden lassen, sind Natriumeitrat, Natriumpyrophosphat, Glycin, Kaliumphthalat und Natriumphthalat.
Von den in dem erfindungsgemäßen Diagnose-Reagenssatz enthaltenen Sacchariden seien als Beispiel Mannit, Glucose, Inosit, Dextrose und Maltose erwähnt. Diese Substanzen spielen eine schutzkolloidartige Rolle, wobei sie die für den radiodiagnostischen Zweck zu verwendende Lösung gegen Trübwerden schützen; außerdem erhöhen sie die Wasserlöslichkeit der wenig löslichen Isonitrilether-Metallsalz-Addukte.
Als Antioxydans kann der erfindungsgemäße Diagnose-Reagenssatz z.B. Penicillamin, Cystein, a-Mercapto-propionylglycin, Dithiothreitol, Glutathion und/oder Ascorbinsäure enthalten. Die meisten Antioxydanzien wie Penicillamin, Cystein, a-Mercaptopropionyl-glycin, Dithiothreitol und Glutathion zeigen auch radioprotektive Wirkungen. Diese Substanzen werden durch Leber und Nieren zusammen mit der radioaktiven Substanz ausgeschieden; somit kann die radioaktive Belastung des Patienten beim isotopendiagnostischen lest beträchtlich hintangehalten werden. Falls das verwendete Antioxydans keine radioprotektive Wirkung hat (zu diesen Antioxydanzien gehört Ascorbinsäure), wird vorzugsweise auch eine radioprotektive Substanz dem Diagnose-Reagenssatz zugesetzt.
Auf Grund der gemeinsamen Wirkung von Saccharic), Puffer und Antioxydans, die in dem erfindungsgemäßen Diagnose-Reagenssatz enthalten sind, nimmt die Stabilität der bei der Reaktion mit der"mTc-lonenquelle gewonnenen radiodiagnostischen Substanz beträchtlich zu. Messungen zufolge verdreifacht sich die Stabilität mindestens im Vergleich zu der Stabilität der radiodiagnostischen Substanz, die aus einem Diagnose-Reagenssatz herkömmlicher Zusammensetzung hergestellt wird, der nur ein Reduktionsmittel und ein Isonitrilether-Metallsalz-Addukt enthält.
Der erfindungsgemäße Diagnose-Reagenssatz kann am einfachsten durch Mischen der Einzelbestandteile hergestellt werden. Nötigenfalls können die Bestandteile vor dem Mischen pulverisiert werden, oder eine Mischung der Bestandteile kann unter gleichzeitiger Feinzerkleinerung (z.B. unter Mahlen) homogenisiert werden.
Wenn der Diagnose-Reagonssatz mindestens einen in Wasser wenig löslichen Bestandteil Iz. B. ein wenig lösliches Isonitrilether-Metallsalz-Addukt) enthält, wird der Reagenssatz vorzugsweise folgendermaßen hergestellt: Der Bestandteil mit geringer Wasserlöslichkeit wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, die anderen Bestandteile werden zu der entstandenen Lösung entweder als solche oder als wäßrige Lösung gegeben, und das entstandene Gemisch wird gefriergetrocknet. Diese Arbeitsgänge werden unter einer sauerstofffreien Atmosphäre durchgeführt.
Eine mit 99mTc markierte radiodiagnostische Substanz kann aus dem erfindungsgemäßen Diagnose-Reagenssatz in der in den o.a. Quellen, z. B. in den EP-PS 183155 und 233308, beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die Isonitrilether der Formel (II), die als Vorstufen bei der Herstellung der in dem erfindungsgemäßen Reagenssatz enthaltenen Isonitrilether-Metallsalz-Addukte verwendet werden, können nach bekannten Verfahren wie z. B. den in der EP-FS 233308 und in den dort zitierten Quellen beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Ausgearbeitet wurden jedoch auch neue Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), die es gestatten, die in Frage kommenden Verbindungen einfacher mit geringerer Stufenzahl, in höheren Ausbeuten, unter milderen Reaktionsbedingungen und/odet aus leichter zugänglichen Ausgangssubstanzen herzustellen.
Daher bezieht sich die Erfindung ferner auf neue Verfahren z'ur I !erstollung von Isonitrilethern der Formel (II), in der R und R' die o.a. Bedeutung haben. Erfindungsgemäß wird wie folgt verfahren:
a) Ein Nitril der Formel HO-R"-CN, in der R" eine unverzweigte oder verzweigte C(.7-Alkylengruppe mit wahlfrei einem Halogen-, Phenyl- oder Halogenphenylsubstituenten bedeutet, wird in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators mit einemAlkylierungsmittel der Formel R'-X, in der R' die o.a. Bedeutung hat und X Halogen oder Hydroxy ist, umgesetzt, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R"-CN, in der R' und R" die o. a. Bedeutung haben, wird mit einem komplexen Metallhydrid reduziert, das resultierende Amin der Formel R1O-R-NH2, in der R und R' die o.a. Bedeutung haben, wird mit Ameisensäure oder mit einem reaktionsfähigen Ameisenr.äurederivat formyliert, und die entstandene formylierte Verbindung wird dehydratisiert, oder
b) ein Amin der Formel R1O-R-NH2, in der R und R' die o.a. Bedoutung haben, wird in Gegenwart von Alkalihydroxid mit Chloroform umgesetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel R"-CH2, in der R" die o.a. Bedeutung hat, wird in Gegenwart von Quecksilber(ll)-acetat mit einem Alkohol der Formel R'-OH, in der R' die o. a. Bedeutung hat, umgesetzt, die resultierende Vorbindung der Formel R'O-R-HgOAc, in der R und R' die o. a. Bedeutung haben und Ac für Acetat steht, wird mit einem Alkalihalogenid der Formel AIk-HaI, in der Alk ein Alkalimetallatom und Hai ein Halogen mit einer Atommasse über 36 bedeuten, umgesetzt, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-Hg-Hal, in der R, R' und Hai die o. a. Bedeutung haben, wird mit einem Halogen der Formel HaI2, in der Hai die o. a. Bedeutung hat, umgesetzt, die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-Hal, in der R, R' und Hai die o.a. Bedeutung haben, wird mit Silbercyanid umgesetzt, und die resultierende Verbindung der Formel R'O-R-NC · Ag-HaI, in der R, R' und Hai die o. a. Bedeutung haben, wird mit Alkalicyanid behandelt.
Verfahren a) hat den Vorteil, daß es das Zwischenprodukt der Formel R1O-R-NH2 nach einem einfacheren Verfahren und in höherer Ausbeute als die frühei bekannten Verfahren liefert, so daß auch die Gesamtausbeute des Prozesses steigt. Der Hauptvorteil von Verfahren b) liegt in seiner Durchführbarkeit, während Verfahren c) den Vorteil ha;, daß leicht zugängliche Reaktionspartner und milde Reaktionsbedingungen verwendet werden.
In der ersten Stufe von Verfahren a) können z. B. Zinkchlorid oder Aluminiumtrichlorid als Lewis-Säure-Katalysator verwendet werden. Das in der zweiten Stufe als Reduktionsmittel verwendete komplexe Metallhydrid kann z. B. Lithiumalanat oder Natriumboranat sein. Zum Formylieren des Amins der Formel RO-R-NH2 wird vorzugsweise ein niederes Alkylformiat oder ein gemischtes Anhydrid der Ameisensäure und einer niederen Alkancarbonsäure als reaktionsfähiges Ameisensäurederivat verwendet. Die letzte Stufe der Reaktionsserie ist die Dehydratisierung, die mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel wie Diphosgen, Phosphor(V)-oxidchlorid, Phos^hor(lll)-chlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Diisopropylam .ι oder Triethylamin realisiert wird.
Beim Verfahren b) kann das Alkalihydroxid auch als wäßrige Lösung in das Reaktionsgemisch eingeführt werden, wodurch ein heterogenes Reaktionsmedium gebildet wird. Unter diesen Umständen wird dem Gemisch vorzugsweise ein Phasenübergangskatalysator zugesetzt, um die Reaktion zu beschleunigen oder die Ausbeute zu erhöhen. Als Phasenübergangskatalysator können z.B. quaternäre Ammonium- odc Phosphoniumsalze verwendet werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht, ohne daß sie durch diese eingeschränkt wird. NMR-ch6mische Verschiebungen: δ-Werte in ppm.
145ml Wasser und 46,0g (0,94mol) Natriumcyanid werden in einen mit HCN-Absorber, Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehenen Kolben eingetragen. Zu der Lösung werden 86g (1,0mol) Dietiiylketon gegeben, und anschließend werden 252ml einer wäßrigen Schwefelsäurelösung mit einem Masseanteil von 40% unter Eiskühlung bei 5-10°C zugetropft. Das Gemisch wird weitere 30min bei 5-10°C gerührt. Zur Phasentrennung wird stehengelassen, die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 100ml Diethylether gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit der organischen Phase vereinigt, die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wird der Diethylether abgedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 78g (69%) 2-Hydroxy-2-ethyl-butyronitril; Kp. 116°C/40 mm Hg. NMR(CDCI3): 1,05 (6H, 2CH3), 1,8 (4H, 2CH2), 3,45 (1H, OH).
Ein Gemisch aus 56,5g (0,5 mol) 2-Hydroxy-2-ethyl-butyronitril, das nach vorstehender Vorschrift gewonnen wurde, 24 g (0,75mol) abs. Methanol und 68,1 g (0,5 mol) wasserfreiem Zinkchlorid wird 6 h bei 60°C gerühit. Das Reaktionsgemisch wird zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen, und 100ml Wasser und 100ml Diethylether werden zugefügt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird viermal mit je 30ml Wasser gewaschen.iind die wäßrige Phase wird viermal mit je 30ml Diethylether gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, anschließend werden der Diethylether abgedampft und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 33g (52%) 2-Methoxy-2-ethyl-butyronitril; Kp. WC
NMP (CDCI3): 0,96 (6H, 2CH3), 1,76 (4H, 2CH2), 3,36 (3H, OCH3).
wird 4h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 200ml Wasser und 200ml
und die wäßt ige Phase wird viermal mit je 50ml Diethylether gewaso. .en. Die etherischen Phasen werden vereinigt, über
2-Methoxy-lsobutyronitril; Kp. 1170C.
und die wäßrige Phase wird viermal mit je 50ml Diethylether gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über
trockenem Diethylether wird unter Kühlen zu der Lösung zugetropft. Anschließend werden 35ml einer wäßrigen
2-Methoxy-isobutylamin; Kp. 58°C/120mm Hg.
35ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung mit einem Masseanteil von 10% und danach 70ml Wasser zu der Mischunggegeben. Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen. Das Filtratund die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, der Ether wird abgedampft, und der Rückstandwird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 52,6g (90%) 2-Methoxy-2-methyl-butylamin; Kp. 76°C/100mm Hg.
trockenem Diethylether wird unter Kühlen zu dem Gemisch zugetropft. Das Gemisch wird danach 30min bei Raumtemperaturgerührt, und anschließend werden 18ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung mit einem Masseanteil von 10% unter Kühlenzugetropft, worauf 35ml Wasser zugefügt werden. Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit ja 25 ml
der Ether wird abgedampft,-und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 29,5g (90%) 2-Methoxy-2-ethyl-butylamin; Kp. 94°C/100mm Hg.
abgedampft. Ausbeute: 55g (99%) rohes 2-Methoxy-isobutyl-formamid. Die Substanz ist hinreichend rein für die weitere
Ein Gemisch aus'49,14g (0,42mol) 2-Methoxy-2-methyl-butylamin und 200ml (184,6g, β Äquivalente) Ethylformiat wird 20h In einem Autoklaven unter einem Druck von 8 Atmosphären gekocht. Das überschüssige Ethylformiat und düs gebildete Ethanol werden abgedampft. Ausbeute: 60,4g (99%) rohes 2-Methoxy-2-methyl-butyl-formarold. Die Substanz ist hinreichend rein iür die weitere Umwandlung (Dehydratisierung).
Ein Gemisch bus 27,5g (0,21 mol) 2-Methoxy-2-ethyl-butylamin und 100ml (92,3g, 6 Äquivalente) Ethylformiat wird 24h in einem Autoklaven unter einem Druck von 8 Atmosphären gekocht. Das überschüssige Ethylformiat und das gebildete Ethanol werden
abgedampft. Ausbeute: 33,1 g (99%) rohes ^-Methoxy^-ethyl-butyl-formamid. Die Substanz ist hinreichend rein für die weitere Umwandlung (Dehydratisierung).
76,7g (0,5mol) Phosphor(V)-oxidchlorid werden unter Rühren und Kühlen bei 0°C zu einem Gemisch aus 52,4 g (0,4mol) 2-Methoxy-isobutyl-formamid, 101,2g (1 mol) Diisopropylam'n und 300ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 75g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser zugefügt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Dichlormethan gewaschen, und die organische Phase wird dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 35,2g (78%) 2-Methoxy-isobutyl-isonitril; Kp. 64"C/25mm Hg.
NMR (CDCI3): 1,24 (6 H, 2CH3), 3,23 (3 H, OCH3), 3,35 (2 H, CH2).
76,6g (0,5mol) Phosphor(V)-oxidchlorid werden unter Rühren und Kühlen bei 2°C zu einem Gemisch aus 58g (0,4mol) 2-Methoxy-2-methyl-butyl-formamid, 101,2g (1 mol) Diisopropylamin und 300ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 75g Natriumcarbonat in 300ml Wasser unter Kühlen zu dem Gemisch zugetropft. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit je 100ml Dichlormethari gewaschen, und die organische Phase wird dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 38,1 g (75%) 2-Methoxy-2-methyl-butylisonitril; Kp. 75°C/25mm Hg.
NMR (CDCi3): 0,72 (3H, CH3), 0,94 (3H, CH3), 2,37 (2H, CH2), 3,12 (3H, OCH3), 3,28 (2H, CH2).
38,35g (0,25mol) Phosphor(V)-oxidchlorid werden unter Rühren und Kühlen bei 4°C zu einem Gemisch aus 31,8g (0,2 mol) 2-Methoxy-2-ethyl-butyl-formamid, 50,6a (0,5mol) Diisopropylamin und 150ml Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 38g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser unter Kühlen zu dem Gemisch zugetropft. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit je 50ml Dichlormethan gewaschen, und die organische Phase wird dreimal mit je 80ml Wasser gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 20,6g (73%) 2-Methoxy-2-ethyl-butylisonitril; Kp. 87°C/25mm Hg.
NMR (CDCi3): 0,85 (6H, 2CH3), 2,14 (4H, 2CH2), 2,91 (3H, OCH3),3,17 (2H, CH2).
Herstellung von 2-Methoxy-lsobutyl-lsonitrll
60ml Dichlormethan werden zu einem Gemisch aus 20,6g (0,2mol) 2-Methoxy-isobutylamin, 24g (0,2mol) Chloroform und 100mg Katalysator Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid gegeben /^schließend werden 60ml einer wäßrigen Natriumchloridlösung mit einem Masseanteil von 50% unter '<ührei: bei Raumtemperatur zu dem Gemisch zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird mit 150mi Dichlormethan verdünnt und dreimal mit je 50ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 15,3g (68%) 2-Methoxy-isobutyl-isonitril; Kp.64°C/25mmHg.
NMR (CDCI3): 1,24 (6H, 2CH3), 3,23 (3H, OCH3), 3,35 (2H, CH2).
Herstellung von 2-Methoxy-2-methyl-butyl-isonitril
60ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung mit einem Masseanteil von 50% werden bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 23,4g (0,2 mol) 2-Methoxy-2-methyl-butylamin, 24,0g (0,2mol, 16ml) Chloroform, 100mg Katalysator Benzyltriethylammoniumchlorid und 60ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2,5h unter Rückfluß gekocht. Dann werden 150ml Dichlormethan zugefügt, und das Gemisch wird dreimal mit je 50ml Wasser gewaschen, iT>ie organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Dichlormethan wird abgedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Ausbeute: 16,7g (66%) 2-Methoxy-2-methyl-butyl-isonitril; Kp. 75°C/25mm Hg.
NMR (CDCI3): 0,72 (3H, CH3), 0,94 (3H, CH3), 2,37 (2H, CH2), 3,12 (3H, OCH3), 3,28 (2H, CH2).
60ml einer wäßr'.,an Natriumhydroxidlösung mit einem Masseanteil von 50% werden bei Raumtemperatur zu einem Gemischaus 26,2g (0,2 mol) 2-Methoxy-2-ethyl-butylamin, 24g (0,2mol, 16ml) Chloroform, 100mg Katalysator Benzyl-triethylammoniumchlorid und 60ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3h unter Rückfluß gekocht undanschließend mit 150ml Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet, das Dichlormethan wird abgedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 18,3g(65%) 2-Methoxy-2-ethyl-butyl-isonitril; Kp. 87°C/25mm Hg.
wird 2 h bei 0°C gehalten, dann werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und wenig Alkohol gewaschen undgetrocknet. Ausbeute: 10,5g (70%) einen farblosen, kristallinen Produkts.
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11,8g (72%) einer blaßgelben, kristallinen Substanz.
wird 2 h bei O0C gehalt sn, dann werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und wenig Alkohol gewaschen undgetrocknet. Ausbeute: 11,6g (65%) einer blaßgelben, kristallinen Substanz.
2-Methoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(0-
tetrafluorborat-Addukt 0,43 mg
Glucose 12,0 mg
ethanolischen Lösung wird eine wäßrige Lösung der anderen Bestandteile g&gehen. Alle diese Arbeitsgänge werden unter
gefriergetrocknet.
2-Methoxy-2-methyl-butyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,50 mg
Glucose 12,0 mg
2-Methoxy-2-ethyl-butyl-isonitril-Kupfer(D-
tetrafluorborat-Addukt 0,55 mg
Glucose 12,0 mg
2-Methoxy-isobutyl-isonitr!l-Kupfer(U-
tetrafluorborat-Addukt 0,45 mg
Maltose 12,0 mg
2-Methoxy-2-methyl-butyl-isonitril-Kupfer(0-
tetrafluorborat-Addukt 0,50 mg
Maltose 12,0 mg
2-Methoxy-2-ethyl-butyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,55 mg
2-Methoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,45 mg
Glycin 0,3 mg
Inosit 12,0 mg
a-Mercapto-propionyl-glycin 0,3 mg
2-Methoxy-2-methyl-butyl-isonitril-Kupfer{l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,50 mg
Glycin 0,3 mg
a-Mercapto-propionyl-glycin 0,3 mg
2-Methoxy-2-ethyl-butyl-isonitril-Kupter{l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,55 mg
Glycin ^ 0,3 mg
Inosit 12,0 mg
a-Mercapto-propionyl-glycin 0,3 mg
99mTc-lsonitriletherkomplex der Proben wurde chromatographisch bestimmt. Die chromatographischen Prüfungen wurdenunter folgenden Bedingungen durchgeführt:
„Α"; Adsorptionsmittel: Merck Kieselgel 60DC - Alufolien-Platte (2,5 x 20cm), Entwickler: Ethanol;„B": Adsorptionsmittel: MerckAlumlniumoxld 60DC-Plastikfolien-Platte (2,6 χ 20cm), Entwickler: Ethanol.
ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
| Zeit | Beispiel | Lipidlöslicher | „B" | e9mTc-lsonitriletherkomplex, % | 20 | „B" | Beispiel | 21 | „B" |
| „A" | 19 | 99,1 | Beispiel | 99,0 | -A" | 98,6 | |||
| 98,9 | 98,8 | „A" | 98,8 | 98,4 | 98,5 | ||||
| 15min | 98,6 | 98,6 | 98,6 | 98,7 | 98,2 | 98,3 | |||
| 1h | 98,5 | 98,3 | 98,3 | 98,4 | 98,1 | 98,3 | |||
| 2h | 98,3 | 98,2 | 98,2 | 98,3 | 98,0 | 98,1 | |||
| 3h | 97,8 | 96,0 | 98,0 | 95,4 | 97,2 | 95,7 | |||
| 8h | 94,7 | 97,3 | 95,3 | ||||||
| 24 h | 94,4 | ||||||||
n-Propanol verwendet werden. Ausbeute: 102,9g (81 %) 2-n-Propoxy-isobutyronitril; Kp. 1290C.
(0,5 mol) 2-Ethoxy-isobutyronitril verwendet werden. Ausbeute: 54,4g (93%) 2-Ethoxy-isobutylamin; Kp. 62°C/120mm Hg.
(0,5mol)2-n-Propoxy-isobutyronitril verwendet werden. Ausbeute: 58,9g (90%) 2-n-Propoxy-isobutylamin;Kp.66°C/120mmHg.
(0,5 mol) 2-lsopropoxy-lsobutyronitril vr·. wendet werden. Ausbeute: 57,0g (87%) 2-lsopropoxy-isobutylamin;Kp.65eC/120mmHg.
üsrsieüüMy vün2-£:üioxy-isobuiyi-formamld
(0,42moJ) 2-Ethoxy-isobutylamin verwendet werden. Ausbeute: 60,29g (99%) 2-Ethoxy-isobutyl-formamid.
(0,42 mol) 2-n-Propoxy-isobutylamin verwendet werden. Ausbeute: 66,11 g (99%) 2-n-Propoxy-isobutyl-formamid.
(0,42 mol) 2-lcopropoxy-isobutylamin verwendet werden. Ausbeute: 66,11g (99%) 2-lsopropoxy-isobutyl-formamid.
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 10, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Mothoxy-isobutyl-formamicl 58,0g (0,^4 mol) 2-Ethoxy-isobutyl-formamid verwendet werden. Ausbeute: 40,64g (80%) 2-Ethoxy-isobutyl-isonitril; Kp.67'C/25mmHg.
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 10, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutyl-formamid 63,6g (0,4mol) 2-n-Propoxy-isobutyl-formamld verwendet werden. Ausbeute: 44,0g (78%) 2-n-Propoxy-isobutyl-isonitril; Kp.69°C/25mmHg.
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 10, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutyl-formamid 63,6g (0,4 mol)2-lsopropoxy-isobutyl-formamid verwendet werden. Ausbeute: 43,4 g (77%) 2-lsopropoxy-isobutyl-lsonitril; Kp.67°C/25mmHg.
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 13, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutylamin 23,4g (0,2mol) 2-Ethoxy-isobutylamin verwendet werden. Ausbeute: 17,27g (68%) 2-Ethoxy-isobutyl-isonitril; Kp. 67°C/25mm Hg.
Herstellung von 2-n-Propoxy-lsobutyl-lsonltrll Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 13, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutylamin 26,2 g (0,2 mol) 2-n-Propoxy-isobutylamin verwendet werden. Ausbeute: 18,47 g (65%) 2-n-Propoxy-isobutyl-isonitril; Kp.69°C/25mmHg.
Bolsplel 43
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 13, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutylamin 26,2 g (0,2 mol) 2-lsopropoxy-isobutylamin verwendet werden. Ausbeute: 18,05g (64%) 2-lsopropoxy-isobutyl-isonitril; Kp.68eC/25mmHg.
Herstellung von a-Ethoxy-lsobutyl-isonitrll-KupferlO-tetrafluorborat-Addukt Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 16, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutyl-isonitril 12,7 g (0,1 mol) 2-Ethoxy-isobut,l-isonitril verwendet werden. Ausbeute: 12,78g (78%) 2-Ethoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)· tetrafluorborat-Addukt.
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in Beispiel 16, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Methoxy-isobutyl-isonitril 14,1 g (0,1 mol) 2-n-Propoxy-isobutyl-isonitril verwendet werden. Ausbeute: 12,49g (70%) 2 n-Propoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt. '
Gearbeitet wird nach der Vorschrift in'Beispiel 16, mit dem Unterschied, daß an Stelle von 2-Mothoxy-isobutyl-isonitril 14,1 g (0,1 mol) 2-lsopropoxy-isobutyl-isonitril verwendet werden. Ausbeute: 12,85g (72%) 2-lsopropoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(U-tetrafluorborat-Addukt.
Herstellung eines Diagnose-Reagenssatzes Ein Diagr.ose-Reagenssatz folgender Zusammensetzung wird nach der Vorschrift in Beispiel 19 hergestellt:
2-Methoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(0-
tetrafluorborat-Addukt 0,5 mg
Natriumpyrophosphat-10-Wasser 5,2 mg
Glycin 16,0 mg
L-Cystein-hydrochlorid " 2,0 mg
Zinn(ll)-chlorid-2-Wasser 0,3 mg
2-Metlioxy-2-methyl-butyl-isonitril-Kuprer(l)·
tetrafluorborat-Addukt 0,50 mg
Glycin 16,0 mg
2-Methoxy-2-othyl-butyl-isonitril-Kupfer(l)·
tetrafluorborat-Addukt 0,5 mg
Glycin 16,0 mg
2-Methoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,25 mg
2-Methoxy-2-mothyl-butyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,25 mg
Glycin 16,0 mg
Zinn(ll)-chlorid-2-Wasser 0,3 mg
2-Ethoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,50 mg
Glycin 16,0 mg
2-Ethoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt 0,25 mg
2-Methoxy-isobutyl-isonitril-Kupfer(l)-
tetrafluorborat-Addukt ' 0,25 mg
Glycin 16,0 mg
2-n-Propoxy-isobutyl-isonitiil-Kupfer(D-
tetrafluorborat-Addukt 0,5 mg
Glycin 16,0 mg
Ein Diagnose-Reagenssatz folgender Zusammensetzung wird nach der Vorschrift in Beispiel 19 hergestellt:
2-lsopropoxy-lsobutyMsonitril-Kupfer(l)·
tetrafluorborat-Addukt 0,50 mg
Natriumpyrophosphat-IO-Wasser b,2 mg
Glycin 16,0 mg
L-Cysteln-hydrochlorld 2,0 mg
Zinn(ll)-chlorid-2-Wasser 0,3 mg
Claims (2)
1. Mit 99mTc markierbärer Diagnose-Reagenssatz, der ein Metallsalz-Addukt eines Isonitrilethers der Formel (II),
CN-R-OR' (II)
in der
R eine unverzweigte oder verzweigte C2_e-Alkylengruppe mit wahlfrei einem Halogen-, Phenyl- oder Halogenphonylsubstituenten und
R' eine unverzweigte oder verzweigte C^-Alkylgruppe bedeuten, oder ein Gemisch solcher Addukte und 0,03 bis 1,0 Masseteile eines Reduktionsmittels, bezogen auf die Masse des Addukts, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Diagnose-Reagenssatz ferner 0,5 bis 5 Masseteile, bezogen auf die Masse des Addukts, eines Antioxydans, mindestens 10 Masseteile, bezogen auf die Masse des Addukts, eines Saccharide und/oder einer Aminosäure der Formel H2N-(CH2)n-COOH, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und einen Puffer in der erforderlichen Menge enthält, um den pH-Wert auf 4-6 einzustellen, wenn der Diagnose-Reagenssatz in Wasser gelöst ist.
2. Verfahren zur Herstellung eines Isonitrilethers der Formel (II),
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33988990A DD300742A5 (de) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | Mit 99m[indtc] markierbaren Diagnose-Satz und Verfahren zur Herstellung von Isonitrilethern |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33988990A DD300742A5 (de) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | Mit 99m[indtc] markierbaren Diagnose-Satz und Verfahren zur Herstellung von Isonitrilethern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD300742A5 true DD300742A5 (de) | 1992-07-16 |
Family
ID=5617935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD33988990A DD300742A5 (de) | 1990-04-19 | 1990-04-19 | Mit 99m[indtc] markierbaren Diagnose-Satz und Verfahren zur Herstellung von Isonitrilethern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD300742A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8703987B2 (en) | 2006-10-30 | 2014-04-22 | Draximage Limited | Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(I) tetrafluoroborate |
-
1990
- 1990-04-19 DD DD33988990A patent/DD300742A5/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8703987B2 (en) | 2006-10-30 | 2014-04-22 | Draximage Limited | Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(I) tetrafluoroborate |
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