DD301037A5 - Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände - Google Patents
Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler DopaminmangelzuständeInfo
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Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine peroral applizierbare Atzneiform, die eine Kombination der Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa in definierten Verhältnissen beinhaltet sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Bereitstellung eines zur Therapie des Morbus Parkinson einsetzbaren Arzneimittels.
Bekannter technischer Hintergrund
Schwere Störungen der Bewegungsautomatik-das sogenannte Parkinson-Syndrom -kommen mit zunehmendem Lebensalter gehäuft vor.
Der zerebrale Mangel des für die extrapyramidale Motorik notwendigen Neurotransmitters Dopamin in den Basaiganglien des Gehirns der Erkrankten, insbesondere im Corpus striatum, als Folge einer Nigrostrialis-Degeneration unbekannter Ätiologie führt zu einem Ungleichgewicht zwischen den die Bewegungsabläufe vermittelnden dopaminergen und cholinergen Neurotransmittersystemen.
Eine Substitution des fehlenden biogenen Amines läßt sich durch Zufuhr seiner die Blut-Hirn-Schranke penetrierenden Vorstufe Levodopa realisieren, welche in die dopaminergen Neuronen aufgenommen und zu Dopamin decarboxyliert wird (Birkmayer, Hornkiewicz, Wien. Klin. Wochenschrift 73 (1961], 787). Es ist bekannt, daß die periphere Dopadecarboxylierung von Levodopa durch die gleichzeitige perorale Applikation eines geeigneten Decarboxylasehemmers, wie z. B. Carbidopa (DE-PS 3012 602, US-PS 3,769,424) oder Benserazid (DE-PS 3235093) weitgehend unterdrückt wird, woraus ein deutlicher Anstieg der Levodopa-Serumspiegel resultiert, der eine relevante Reduzierung der therapeutisch notwendigen Dosis und eine damit verbundene Verminderung von gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen ermöglicht. Bekannt ist die Herstellung von Levodopa und Carbidopa enthaltenden Kapseln, Filmtabletten und im Magensaft schwimmfähigen Tabletten (GB-PS 1243474, US-PS 4,424,235, BE-PS 894376). Weiterhin ist bekannt, daß internationale Standards bisher lediglich eine sehr schnelle In-vitro-Liberation fordern (USP XXI). Bekannt sind außerdem Methoden zur Herstellung von Arzneimitteln, aus denen die Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa langsam und gleichzeitig freigesetzt werden. Diese Arzneimittel können beispielsweise polymere Matrices (EP-PS 0253490, EP-PS 0320051), Pellets (DE-PS 3841955, EP-PS 0260236, EP-PS 0324947) oder auch mehrschichtige Formlinge (EP-PS 0302693, EP-PS 0314206) sein. Weiterhin ist bekannt, daß die Umwandlung eines Arzneistoffes bzw. eines Arzneistoffgemisches zur Arzneiform ein wesentliches Mittel zur Beeinflussung der Bioverfügbarkeit ist. Sie ist gleichzeitig eine Methode, um durch geeignete pharmazeutisch-technologische Hilfsstoffe sehr niedrige Arzneistoffdosen handhabbar zu machen bzw. um Arzneistoffinkompatibilitäten in Arzneistoffgemischen entgegenzuwirken oder die chemische Stabilität eines oder mehrerer Arzneistoffe zu gewährleisten. Weiterhin ist für die Herstellung von Tabletten eine Vielzahl von Verfahren bekannt, deren Ziel es ist, pulverförmige Arzneistoffe bzw. Mischungen aus pulverförmigen Arzneistoffen und pharrr, zeutisch-technologischen Hilfsstoffen unter technischen Bedingungen in Tabletten zu überführen. Es ist bekannt, daß durch Zugabe geeigneter pharmazeutisch-technologischer Hilfsstoffe zu Arzneistoffen oder Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischungen die Eigenschaften der Kompositionen, wie Stabilität, elektrostatische Aufladbarkeit, Fließ- und Tablettierverhalten sowie ihre Bioverfügbarkeit, beeinflußt und verändert werden können. ·
Ebenso ist die Abfüllung von arzneistoffhaltigen Pulvermischungen, Granulaten, Pellets u. ä. in Hartgelatinekapseln beschrieben. Weiterhin ist bekannt, daß durch die Zugabe von Polyvinylalkoholen eine signifikante Verzögerung der Arzneistoffliberation erzielt werden kann (U. Meyer, Diss., Berlin 1977) und daß mit Polyvinylalkohol allgemein schnell zerfallende feste Tabletten herstellbar sind (W. Rietschel, „Die Tablette", 104, Aulendorf, 1966).
Besenreibung
Die zum T Ί erhebliche Variabilität des klinischen Bildes der Parkinsonkrankheit erfordert eine sensible, individuell einstellbare medikamentöse Therapie.
Einerseits müssen dem Therapeuten Arzneiformen zur Verfügung stehen, die durch eine sofortige vollständige Liberation der Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa im Tagesablauf eingetretene Transmitterdefizite ausgleichen und damit eine schnelle Besserung des Gesamt?ustandes der Patienten erreichen können.
Andererseits treten aber bei einer nicht geringen Anzahl der Patienten auch infolge der zügigen Wirkstofffreigabe einer Langzeittherapie mit nachfolgend hohen Levodopa-Plasmaspiegoln unerwünschte und unangenehme, das Befinden stark beeinträchtigende Nebenwirkungen auf.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine peroral applizierbare Arzneiform sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, nach dem aus Levodopa und Carbidopa Tabletten und Kapseln hergestellt werden können, aus denen die Arzneistoffe im Anflutungszeitraum von etwa 30-45min gesteuert und über einen weiteren gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig, aber nicht signifikant verzögert, freigegeben werden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 100 bis 250 Masseteile Levodopa und 10 bis 25 Masseteile Carbidopa mit einem Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohole mit 0-3% Vinylacetatgehalt, einer mialeren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,1 mVg bis 0,18m2/g und 100 bis 0 Masseteilon eines teilverseiften Polyvinylalkohole mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5m2/g bis 0,69mVg und einem^pezifischen Porenvolumen von 0,2cm3/g bis 0,36cm3/g, in Anteilen von 10 bis 200%, bezogen auf die Menge an Arzneistoffen, vereinigt werden. Dieser Arzneistoff-Polymeren-Mischung werden übliche galenische Hilfsstoffe in einer Menge zu^osotzt, welche es ermöglicht, die Arzneiform jeweils in an sich bekannter Weise herzustellen, so zum Beispiel durch Direkttablettierung, Tablettierung nach Granulierung mit einem geeigneten Bindemittel oder durch Abfüllung in Hartgelatinekapseln.
Als Polyvinylalkohole werden vorzugsweise kommerzielle Produkte verwendet, deren k-Werte (Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932], 58) für vollverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 40 bis 59 und für teilverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 50 bis 59 liegen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Mischung der Hilfs- und Arzneistoffe und die dadurch mögliche einfache pharmazeutisch-technologische Verarbeitung zur Lösung der Aufgabenstellung führt.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren, dem Einsatz von Kombinationen von Polyvinylaikoholen verschiedener Restacetatgehalte, Levodopa/Carbidopa-Arzneiformulierungen erhält, die die Arzneistoffe schnell und vollständig freigeben, aber deren Arzneistoffliberation in der Anflutungsphase nach Bedarf variiert bzw. gesteuert werden kann.
Das erfindungsgemäße Vorgehen führt zu einer Arzneiform, die beidoAr; %eisioffe schnell und über einen bestimmten Zeitraum hinweg in definierten Verhältnissen freisetzt und somit eine optimale Bioverfügbarkeit des peripheren Dopadecarboxyla<*6'iemmers Carbidopa und des Dopamin-Precursors Levodopa sichert.
Für verschiedene Patientengruppen ist es dadurch möglich, mit minimalem Aufwand Arzneiformen mit jeweils optimalem Freigabeverhoiten bereitzustellen.
Mit der beschriebenen Arzneiform kann somit entsprechend dem klinischen Bild dem Erfordernis des Einsatzes von Levodopa/ Carbidopa-Arzneiformen mit unverzüglicher und vollständiger bzw. initial verzögerter Liberation nachgekommen werden.
Ausführungsbeisplele
Beispiel 1-12
Levodopa wird mit Carbidopa, einem vollverseiften Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 2,5%, einer mittleren Molmasse von 70000, einer Gesamtoberfläche von 0,14m2/g und einem k-Wert von 55, im folgenden als PV *1 bezeichnet, einem teilverseiften Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 15%, einer mittleren Molmasse von 80 000, einer Gesamtoberfläche von 0,57mVg, einem spezifischen Porenvolumen von 0,3cm3/g und einem mittleren k-Wert von 55, im folgenden als PVA2 bezeichnet, und Magnesiumsteaiat gemischt und mit einer Preßkraft von 10-5OkN direkt zu Tabletten verpreßt.
Untersuchte Tablettenrezepturen: Tabelle 1
In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2
250g Levodopa, 26 g Carbidopa, 25g eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit einem Vinylacetatgehalt von 3%, einer mittleren Molmasse von 60000, einer Gesamtoberfläche von 0,104 m'/g und einem k-Wert von 45,100g Cellulosepulver mit einem Kornspekt^n von <0,16mm >/=65% und <0,05nrm-10 bis 30% und 5g Magnesiumstearat werden gemischt und mit 100ml einer 2%igen Gelatinelösung im Wirbeischichtgranulator bei 60°C granuliert und bis zu einem Restwassergehalt von 3 bis 4% getrocknet. Das Granulat wird durch anschließende Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,2 mm gebracht und zu Tabletten mit einer Soll-Masse von 407 mg bei einer Preßkraft von 10-50 kN vorpreßt. In-vitro-Arzneistoffliberation: Tauelle 2
250g Levodopa, 25g Carbidopa, 94g Cellulosepulver miteinum Kornspektrum von <0,16mm >/= 65% und <0,05mm -10 bis 30%, 3g Siliziumdioxid und 51 g PVA1 werden im Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 10ml einer 20%igen wäßrigen Zitronensäurelösung besprüht und mit 150ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von PVA1 granuliert und gleichzeitig bei einer Temperatur von 60°C bis zu einem Restwassergehalt von 3 bis 4% getrocknet.
Das Granulat wird durch Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,2 mm gebracht, mit 30g Talk und 5g Magnesiumstearat 15min gemischt und bei einer Preßkraft von 10-5OkN zu Tabletten mit einer Soll-Masse von 440mg verpreßt. In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2
100g Levodopa, 25g Carbidopa, 16g PVA1,5g PVA2 und 3g Siliziumdioxid werden im Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 10ml einer 20%igen Zitroneniäurelösung besprüht und mit 75ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von PVA1 granuliert und gleiciizeitig bei einer Temperatur von 60°C bis zu einem Restwassergehalt von 3-4% getrocknet.
Das Granulat wird durch Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,00 mm gebracht, mit 90g Cellulosepuivc- mit einem Kornspektrum von <0,16mm >/= 65% und <0,05mm-10'jis30%, 10g Talk und 2g Magnesiumstearat 15 min gemisch; und
jeweils zu 260mg in oine Hartgolatinekapsel gefüllt.
In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle
| Tabelle 1 | Levodopa | Carbidopa | PVA1 | PVA 2 | Mg-Stearat |
| Beispiel | mg | mg | mg | mg | mg |
| 100 | 10 | 100 | 10 | 5 | |
| 1 | 100 | 25 | 100 | 25 | 5 |
| 2 | 150 | 15 | 150 | 15 | 5 |
| 3 | 250 | 25 | 250 | 25 | 5 |
| 4 | 250 | 25 | 25 | 100 | 5 |
| 5 | 250 | 25 | 125 „ | 0 | 5 |
| 6 | 250 | 25 | 0 | 125 | 5 |
| 7 | 250 | 25 | 100 | 25 | 5 |
| 8 | 100 | 25 | 2,5 | 10 | 5 |
| 9 | 100 | 25 | 12,5 | 50 | 5 |
| 10 | 100 | 25 | 25 | 100 | 5 |
| 11 | 100 | 25 | 50 | 200 | 5 |
| 12 | |||||
| Tabelle 2 | |||||
| Zeit min | Levodopa 15 | 30 | 45 | 60 | Carbidopa 15 | 30 | 45 | 60 |
| Beispiel | Arzneistoff % |
| 82,3 | 95,4 | 99,0 | 101,0 | 31,4 |
| 85,2 | 93,1 | 100,3 | - | 83,2 |
| 83,6 | 94,4 | 100,1 | - | 84,7 |
| 89,6 | 97,7 | 100,5 | — | 85,3 |
| 42,1 | 69,2 | 86,9 | 100,2 | 33,6 |
| 87,3 | 98,1 | 100,0 | - | 86,7 |
| 35,2 | 45,4 | 70,9 | 82,9 | 34,9 |
| 74,7 | 86,3 | 95,1 | 103,0 | 74,2 |
| 47,2 | 75,5 | 93,7 | 98,3 | 42,9 |
| 43,6 | 73,5 | 100,0 | - | 40,2 |
| 32,4 | 44,2 | 59,4 | 68,3 | 30,7 |
| 27,7 | 38,6 | 53,1 | 64,8 | 28,6 |
| 74,3 | 98,6 | 102,0 | - | 87,0 |
| 89,2 | 92,1 | 93,0 | 94,2 | 85,2 |
| 86,4 | 94,1 | 98,9 | 99,7 | 84,8 |
| Ien7, Hund' | 12 wurde die | iArzneistofffrei( | jaboüber60 I | vlinuten |
| Levodopa | Carbidopa | |||
| 90 min | 120min | 90 min | 120 min | |
| 103,0 | - | 100,0 | - | |
| 85,6 | 99,1 | 86,3 | 102,2 | |
| 86,4 | 100,0 | 34,5 | 98,6 |
| 93,5 | 99,2 | 100,0 |
| 91,5 | 98,7 | - |
| 86,4 | 99,0 | - |
| 97,6 | 100,4 | - |
| 70,4 | 91,2 | 98,0 |
| 87,2 | 103,0 | - |
| 46,6 | 69,2 | 80,1 |
| 83,3 | 98,4 | - |
| 75,1 | 92,8 | 98,4 |
| 73,0 | 92,9 | 98,7 |
| 40,3 | 53,6 | 61,4 |
| 37,4 | 51,1 | 65,8 |
| 100,0 | - | - |
| 90,4 | 92,6 | 95/ |
| 92,3 | 98,1 | 100,1 |
Claims (2)
1. Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform 100 bis 250 Masseteile Levodopa, 10 bis 25 Masseteile Carbidopa, ein Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohols (PVA 1) mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberflcohe von 0,1 mVg bis 0,18m2/g und 100 bis 0 Masseteilen eines teilverseiften Polyvinylalkohols (PVA 2) mit 10 bis 18% Vinylacetetgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtebarfläche von 0,5m2/g bis 0,69m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2cm3/g bis 0,36cm3/g, in Anteilen von 10-200%, bezogen auf die Menge an Arzneistoffen, sowie eine geeignete Menge üblicher galenischer Hilfsstoffe enthält.
2. Verfahren zur Herstellung der Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 100 bis 250 Masseteile Levodopa, 10 bis 25 Masseteile Carbidopa, ein Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohols (PVA 1) mit 0 bis 3% Vinylacotatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,1 mVg bis 0,18m2/g und 100 bis 0 Masseteilen eines^eilverseiften Polyvinylalkohols (PVA2) mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5m2/g bis 0,69m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2cm3/g bis 0,36cm3/g, in Anteilen von 10 bis 200%, bezogen auf dieivienge an Arznöistoffen, sowie eine geeignete Menge üblicher galenischer Hilfsstoffe vereinigt.
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