DD301434A7 - Verfahren zur herstellung von 13-unsubstituierten gibberellinderivaten - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemäß setzt man ein Gibberellinderivat der allgemeinen Formel I, das in Position 13 eine Hydroxygruppe besitzt und in dem alle weiteren Hydroxygruppen geschützt sind, mit Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Pyridin oder einem alkylierten Pyridin zur 13-Chlor-Verbindung der allgemeinen Formel II um und überführt diese durch Reduktion mit einem Organozinnhydrid in Gegenwart eines Radikalkettenstarters, insbesondere mit Tri-n-butylzinnhydrid/ a , a' -Azoisobutyronitril, in einem aprotischen Lösungsmittel in die 13-Desoxy-Verbindung der allgemeinen Formel III. Zu den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehören schwer zugängliche natürlich vorkommende Gibberelline, die für die praktische Anwendung als pflanzliche Wachstums- und Entwicklungsregulatoren sowie für die biochemische Forschung von Bedeutung sind.{Gibberellinsynthesen; ent-Gibberellan; Gibberelline; Gibberellinderivate; 13-Hydroxy-Gibberelline; Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff/Pyridin; 13-Chlor-gibberellinderivate; Tri-n-butylzinnhydrid/ a , a'}
Description
Hierzu 1 Seite Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gibberellinderivaten, die in Position 13 des ent-Gibberellan-Grundgerüsts unsubstituiert sind. Beispielsweise liefert das erfindungsgemäße Verfahren einen einfachen und ökonomischen Zugang zu den wichtigen Gibberellinen GA4 und GA7.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind z. B. Vorstufen von Gibberellinen, die als wachstumsregulatorisch wirksame Substanzen biologisches Interesse und praktische Bedeutung zur Steuerung von gibberellinregulierten Wachstumsund Entwicklungsprozessen für Land-, Garten- und Forstwirtschaft besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il dienen außerdem als Ausgangsstoffe für die Synthese weiter )r strukturmodifizierter Gibberelline.
Charakteristik des bekannton Standes der Technik
Natürlich vorkommende Diterpenoide mit ent-Gibberellan-Grundgerüst besitzen als Phytohormone multipler Wirkung (Gibberelline) große biologische Bedeutung. Von den bisher bekannten 72 natürlichen Gibberellinen sind biotechnologisch erzeugtes Gibberellin A3 und in geringem Umfang ein schwer trennbares Gibberellin GA4ZA7-GBmISCh die einzig verfügbaren Gibberelline für weitere biologische Untersuchungen und chemische Transformationen.
Einige Verfahren zur Desoxygenierung von IS-Hydro.y-gibberellinen sind bereits bekannt. So wurde 3-Acetyl-gibberellin A3 durch Überführung der 13-Hydroxy-Gruppe in Phosphat-, Sulfonat-, Carboxylat-, Thiocarboxylat- oder Dithiocarbonsäureester und deren reduktive Abspaltung mit Organozinnhydrid oder Organosilan in Gibberellin A7 überführt (M. H. Beale, J. MacMillan, EP 7240). Von der gleichen Arbeitsgruppe wurde 1985 ein weiteres Verfahren zur Synthese von GA7 aus GA3 durch Umsetzung von 3-Acetyl-GA3-methylester mit Methylchlortormylformiat zum Methoxalylester und dessen Reduktion mit Tri-n-butylzinnhydrid/a,a'-Azoisobutyronitril zu 3-Acetyl-GA7-methylester sowie anschließende Hydrolyse zugänglich. Auf gleichem Wege wurde auch GA4 aus 3-Acetyl-GA|-methylester dargestellt (S. C. Dolan, J. MacMillan, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1985,1588). Aus 3-epi-GA|-methylester läßt sich durch Umsetzung mit Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Pyridin zur 3,13-Dichlor-Verbindung und anschließende Reduktion mit Tri-n-butylzinnhydrid/c^a'-Azoisobutyronitril GA9-methylester darstellen (M.H.Beale, P.Gaskin, P.S.Kirkwood, J.MacMillan, J. Chem. Soc, PerkinTrans I, 885[198O]; J.Z.Dun, B.M.Fraga, J.R.Hanson, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1,161 (1981)).
Die bisher beschriebenen Verfahren z'jr Abspaltung der 13-Hydroxy-Gruppe zu 13-unsubstituierten Gibberellinen erfordern schwer zugängliche Reagenzien, aufwendige Reinigungsverfahren für Zwischenstufen oder verlaufen in geringer Ausbeute.
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, 13-unsubstituierte Gibberellinderivate, insbesondere die Vorstufen zu natürlich vorkommenden, jedoch schwer zugänglichen Gibberellinen sowohl für die praktische Anwendung im Bereich pflanzlicher Wachstums- und Entwicklungsregulatoren als auch für die Forschung bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, natürlich vorkommende Gibberelline und Gibberellinderivate herzustellen, die in Position 13 des ent-GibberHIan-Grundgerüsts unsubstituiert sind.
Überraschenderweise lassen sich 13-unsubstituierte Gibberelline über die 13-Chlor Verbindungen der allgemeinen Formel Il herstellen. Als Ausgangsstoff setzt man ein Gibberellinderivat der allgemeinen Formel I, das in Position 13 eine. Hydroxygruppe besitzt und in dem alle weiteren Hydroxygruppen geschützt sind, ein. Es wird auf im Prinzip bekannte Weise (vgl. M. H. Beale, P.Gaskin.P.S.Kirkwood.J.lvlacMillan.J.Chem.SocPerkinTransl.eeBligSOliJ.Z.Dun, B.M.Fraga.J.R.Hanson, J.Chom.Soc, Perkin Trans 1,161 [1981 J) unter Schutzgas mit Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Pyridin oder einem alkylierten Pyridin, wie z. B. Collidin, zur 13-Chlor-Verbindung der allgemeinen Formel Il umgesetzt. Erfindungsgemäß überführt man diese durch Reduktion mit einem Organozinnhydrid in Gegenwart eines Radikalkettenstarters, insbesondere mit der Kombination Tri-n-butyl-zinnhydrid/a.a'-Azoisobutyronitril, in einem absoluten aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzen oder Toluen, in die 13-Desoxy-Verbindung der allgemeinen Formel III und erhält daraus durch Abspaltung der Schutzgruppen in R1, R3 und R6 auf bekannte Weise das entsprechende 13-unsubstituierte Gibberellin. In den allgemeinen Formeln I bis III stehen R', P.3 und R6 unabhängig voneinander für H, OAc (von C2 bis C7) bzw. OSiMe3 sowie R2, R4 und R6 für H oder R2 und R4 bzw. R4 und Re gemeinsam für die Δ1- bzw. A2-Doppelbindung, R7 für COOR oder CH2COOR. R bedeutet in den allgemeinen Formeln I und Il Phenacyl oder durch Halogen, Nitro, Alkyl (von Ci bis C5), Alkoxy (von C| bis C5) oder Trifluormethyl substituiertes Phenacyl und in der allgemeinen Formel III H.
Die den Ausgangsstoffen zugrunde liegenden Gibberelline oder Gibberellinderivate mit 13-Hydroxy-Gruppe werden auf bekannte Weise hergestellt (siehe G.Adam, Chr. Bergner, M. Lischewski, A. Schierhorn, G. Sembdner, B.Voigt und
L. Kutschabsky; Gibberellins - Synthesis and Bioactivity in ,Innovative Approaches in Drug Research' [Editor A. F. Harms], Elsevier, Amsterdam 11986], 171; N.Takahashi [Editor), Chemistry of Plant Hormones, CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida, 1986).
Um zu gewährleisten, daß lediglich die 13ständige Hydroxygruppe umgesetzt wird, ist es erforderlich, daß in den Ausgangsverbindungen alle weiteren Hydroxygruppen mit Schutzgruppen versehen sind. So können diese Hydroxygruppen beispielsweise durch Acyl- (ζ. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl) oder Silylgruppen (z. B.
Trimethylsilyl) geschützt werden.
Der Einsatz von Phenacylestern oder substituierten Phenacylestern (z. B. halogen-, nitro-, alkyl-, alkoxy- oder trifluoi methylsubstituiert) in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist deshalb besonders vorteilhaft, weil bei der Organozinnhydrid-Reduktion der 13-Chlor-Verbindungen überraschenderweise diese Esterschutzgruppen gleichzeitig und in guten Ausbeuten abgespalten werden.
Die Umsetzung zu den 13-Chlor-Verbindungen und die Substitution des 13ständigen Chlors durch Wasserstoff verlaufen bevorzugt in der Siedehitze in guten Ausbeuten.
Um das freie 13-Desoxy-gibberellin zu erhalten, spaltet man nach der Reduktion die Schutzgruppen nach üblichen Methoden wieder ab, z. B. die Acetylschutzgruppen mit K2CO3 in Methanol bei Raumtemperatur.
Die Isolierung der hergestellten Verbindungen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Reaktionsprodukte durch Chromatographie gereinigt.
Die 13-Chlor-Verbindungon der allgemeinen Formel Il sind neu und als Ausgangsstoffe für strukturmodifizierte Gibberellin-Verbindungen mit veränderter biologischer Wirksamkeit von Interesse.
Zu den über das erfindungsgemäße Verfahren herstellbaren Verbindungen gehören schwer zugängliche natürlich vorkommende Gibberelline, die für die praktische Anwendung als pflanzliche Wachstums- und Entwicklungsregulatoren sowie für die biochemische Forschung von Bedeutung sind.
Nachfolgende Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die darin angegebenen speziellen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken.
Ausführungsbeispiele
417mg 3-Acetyl-GA3-phenacylester werden in 1,5ml absol. Pyridin mit 650mg Triphenylphosphin und 4ml absol. Tetrachlorkohlenstoff in einer Inertgasatmosphäre4 Stdn. am Rückfluß erhitzt und das Reaktionsprodukt nach Abkühlung durch Chromatographie an 20g Kieselgel gereinigt (Fraktionen zu 20 ml). Elution mit Benzin/Ethylacetat 8:2 v/v liefert in den Fraktionen 27-45 379mg (86%) S-Acetyl-IS-chlor-GArphenacylester, der aus Aceton/n-Hexan in Nadeln vom Schmp. 170 bis 174°C und [α]2,4 + 152,0° (c = 0,257, Ethanol) kristallisiert.
420mg 3-Acetyl-13-chlor-GA3-phenacylester werden in 4ml absol. Benzen mit 1,5ml Tri-n-butyl-zinnhydrid und 100mg α,α'-Azoisobutyronitril 6Stdn. unter Inertgas am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren deö Lösungsmittels i. Vak. wird der Rückstand an 30g Kieselgel (flash) chromatographiert. Elution mit Benzin/Ethylacetat liefert 233mg (75% Acetyl-GA7, das aus Aceton/n-Hexan in Nadeln vom Schmp. 190-194°C und [a]l* + 89,6° (c = 0,342; Ethanol) kristallisiert.
140mg Acetyl-GA7 werden in 6ml absol. Methanol mit 70mg K2CO3 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ansäuerung mit verdünnter Essigsäure wird das Lösungsmittel i. Vak. weitgehend abdestilliort, der Rückstand mit Wasser versetzt und die Lösung 5mal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Abdestillieren der vereinigten Extrakte werden 99mg (80%) GA7 erhalten, das aus Aceton/n-Hexan in Nadeln vom Schmp. 189-192° und [α]2,4 + 81,3° (c = 0,348; Ethanol) kristallisiert.
Analog Beispiel 1 wurde S-Acetyl-GAu-p-brom-phenacylester umgesetzt und übe'S-Acetyl-IS-chlor-GArp-brom-phenacylester Gibberellin A7 hergestellt. Ausbeute: 86% GA7
Analog Beispiel 1 wurde S-Acetyl-GAa-p-methoxy-phenacyiester umgesetzt und über S-Acetyl-U-chlor-GAa-p-methoxyphenacyloster Gibberellin A7 hergestellt. Ausbeute: 79% GA7
A.ialog Beispiel 1 wurde S-Acetyl-GAi-phenacylester umgesetzt und über S-Acetyl-IS-chlor-GAi-phenacylester Gibberellin A4 hergestellt. Ausbeute: 81 % GA4
-OH
Formel I
Formel H
Formel DI
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 13-unsubstituierten Gibberellinderivaten der allgemeinen Formel III, in der R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für H, OAc mit einer C-Kettenlänge von C2 bis C7 oder OSiMe3 sowie R2, R4 und R6 für H oder R2 und R4 bzw. R4 und R6 gemeinsam für die Δ1- bzw. Δ2-Doppelbindung und R7 für COOH oder CH2COOH stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 13-Chlor-Gibberellinverbindung der allgemeinen Formel II, in der die Substituenten R1 bis Γ\° die schon genannte Bedeutung haben und in der R7 für COOR oder CH2COOR mit R in der Bedeutung von Phenacyl oder in 4-Position des Phenylringes durch Halogen, Nitro, C1- bis C^-Alkyl, C1- bis C5 Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenacyl steht, in einem absoluten aprotischen organischen Lösungsmittel mit einem Organozinnhydrid in Gegenwart eines Radikalkettenstarters reduziert.
2. 13-Chlor-Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für H, OAc mit einer C-Kettenlänge von C2 bis C7 oder OSiMe3 sowie R2, R4 und R6 für H oder R2 und R4 bzw. R4 und R6 gemeinsam für die Δ1- bzw. A2-Doppelbindung, R7 für COOR oder CH2COOR und R für Phenacyl oder in 4-Position des Phenylringes durch Halogen, Nitro, C1- bis C5-Alkyl, C1- bis C5-Alkoxy odor Trifluormethyl substituiertes Phenacyl stehen.
3. S-Acetyl-IS-chlor-GArphenacylester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31226388A DD301434A7 (de) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Verfahren zur herstellung von 13-unsubstituierten gibberellinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31226388A DD301434A7 (de) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Verfahren zur herstellung von 13-unsubstituierten gibberellinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD301434A7 true DD301434A7 (de) | 1993-01-14 |
Family
ID=5596567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD31226388A DD301434A7 (de) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Verfahren zur herstellung von 13-unsubstituierten gibberellinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD301434A7 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996006090A1 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | The Australian National University | Ring d-modified gibberellin compounds, and preparation and use thereof |
-
1988
- 1988-01-18 DD DD31226388A patent/DD301434A7/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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