DE1001455C2 - Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier Zubereitungen basischer Antihistaminika - Google Patents
Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier Zubereitungen basischer AntihistaminikaInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT:
kl 30h 2/36
INTERNAT. KL. A 61 k 17.NO VEMBER 1955
24. JANUAR 1957
25. JULI 1957
STIMMT ÜBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT
1 001 455' (SA 19050 IV a / 30 h)
Fast alle Antihistaminika haben die Eigenschaft, widerlich kratzend zu schmecken. Bei oraler Gabe flüssiger
Antihistaminpräparate macht sich darüber hinaus noch nachträglich eine lokal anästhesierende Wirkung im
Halse bemerkbar, die das Einnehmen derartiger Präparate insbesondere bei Kindern sehr erschwert bzw. ganz
unmöglich macht. Wahrscheinlich aus diesem Grunde sind Antihistaminsäfte bis auf sehr wenige Ausnahmen auch
nicht auf dem Markt. Bei den wenigen Ausnahmen sind die genannten unangenehmen Eigenschaften nicht beseitigt.
Nachdem mit den gebräuchlichen Geschmackskorrigentien kein zufriedenstellendes Resultat erzielt werden
konnte, wurde versucht, fast unlösliche Salze der Antihistaminika herzustellen mit dem Ziel, die Geschmacksempfindung
dadurch zu mindern. Als fast unlöslich erwiesen sich die Salze der mittleren und höheren Fettsäuren
(besonders die Palmitate und Stearate) sowie die Salicylate. Alle diese Verbindungen waren jedoch unverändert
unangenehm im Geschmack.
Es ist daher überraschend, daß die ebenfalls fast unlöslichen gerbsauren Salze der Antihistaminika die
beschriebenen unangenehmen Eigenschaften der anderen löslichen oder unlöslichen Verbindungen nicht haben.
Diese gerbsauren Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem man die durch Äquivalenztitration ermittelten
stöchiometrischen Anteile der Antihistaminbase und der Gerbsäure in Alkohol umsetzt. Beim Eindampfen der
alkoholischen Lösung im Vakuum erstarrt das gebildete gerbsaure Salz zu einem glasharten Schaum, der sich leicht
zu einem fast weißen geschmacklosen Pulver verreiben läßt. Nach dieser Methode erhalt man beispielsweise
geschmackfreie gerbsaure Salze folgender Antihistaminika : 1 - ρ - Chlorbenzyl - 2 - pyrrolidylmethylbenzimidazol,
1 - Phenyl -1 - pyridyl - (2') - 3 -dimethylaminopropan, Pyrrolidyl-äthyl-phenyl-benzylamin, N-Dimethylaminoäthyl-N-p-chlorbenzyl-aminopyridin,
Dimethylaminoäthylbenzhydryläther, p-Brombenzyl-pyridyl-dimethylaminoäthylamin,
2-Phenylbenzylamihomethylimidazolin, N-(2'-Dirnethylamino-2'-methyl)-äthylphenothiazin,
N-Pyrrodyl-N-p-methoxybenzyl-N'.N'-dimethyläthylendiamin,
4-Phenylbenzyl-amino-N-methyl-piperidin.
. . ' " ■ .
Die Verarbeitung der gerbsauren Salze auf handelsfähige
Zubereitungen zur oralenAnwendung, wieTabletten, Pillen, Dragees, geschieht nach üblichen Methoden. Eine
bevorzugte Arzneimittelform sind Säfte, die man durch Suspension der feinstgemahlenen gerbsauren Salze in
wäßrigem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von pH-Puffern und Suspensionshilfsmitteln, nach an sich
bekannter Arbeitsweise herstellt.
22 g 1 -p-Chlorbenzyl^-pyrrolidylmethylbenzimidazol ■'
und 23,3 g Gerbsäure werden heiß in 200 ml Alkohol Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier
Zubereitungen basischer Antihistaminika
Patentiert für: Schering Aktiengesellschaft, Berlin
Dr. Hans Richter, Berlin-Steglitz, ist als Erfinder genannt worden
gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zu einem spröden Schaum »aufgezogen« und
in geeigneter Weise zu einem mikrokristallinen Pulver verarbeitet. Aus dieser Substanz wird eine beständige
Suspension hergestellt, die nicht mehr mit den eingangs erwähnten Nachteilen behaftet ist.
Man kann auch in wäßriger Lösung die äquimolären Mengen der Antihistaminsalze mit einer neutralisierten
Gerbsäurelösung umsetzen. Das dabei anfallende Produkt ist für die weitere Verarbeitung jedoch weniger geeignet,
da es meist in schmieriger Konsistenz anfällt.
28,4 g N-(2'-Dimethylamino-2'-methyl)-äthylphenothiazin werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer
etwa 50° warmen Lösung von 30 g Gerbsäure in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man den in 'Wasser praktisch unlöslichen Gerbsäurekomplex, der im Gegensatz zur
Base und deren mehr oder weniger löslichen Salzen geschmacklos und nicht reizend ist.
In künstlichem Magensaft ist der Gerbsäurekomplex leicht löslich mit den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile.
25,4 g Dimethylaminoäthylbenzhydriläther werden, wie in Beispiel 3, mit 27 g Gerbsäure umgesetzt.
■ ■ . . 709 603/222
Claims (3)
- 3 4Man erhält gleichfalls einen Gerbsäurekomplex mit den Weise zunächst in gerbsaure Salze und dann erst in dieobenerwähnten vorteilhaften Eigenschaften. üblichen Arzneimittelzubereitungen überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-"** . ■ zeichnet, daß man die gerbsauren Salze als Suspen-5 sionen in an sich bekannter Weise auf Säfte ver-PatentansprOche: arbeitet.
- 3. Verfahren nach Anspruch! und 2, dadurch 1. Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der freienZubereitungen basischer Antihistaminika, dadurch Antihistaminbasen mit Gerbsäure in stöchiometrischemgekennzeichnet, daß man letztere in an sich bekannter io Mengenverhältnis in alkoholischer Lösung vornimmt.©€09767/396 1.57 (709 605/222 7. 57)
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