DE1004614B

DE1004614B - Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Anlagerungsverbindungen

Info

Publication number: DE1004614B
Application number: DEB31592A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Vierling; Dr Med Heinz Oettel; Dr Med Gertrud Wilhelm
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1954-06-26
Filing date: 1954-06-26
Publication date: 1957-03-21

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man stickstoffhaltige Anlagerungsprodukte erhält, wenn man Äthylenimin oder seine am Kohlenstoffatom alkylierten Derivate mit ungesättigten Epoxyverbindungen, die sich von konjugierten Diolefinen ableiten, umsetzt.

Läßt man Äthylenimin oder seine am Kohlenstoffatom alkylierten Derivate auf Olefinepoxyde der obenerwähnten Art, gegebenenfalls in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen gegen die Ausgangsstoffe indifferenten Lösungsmittel, zweckmäßig unter 100°, erforderlichenfalls unter Kühlung, einwirken, so erhält man vorwiegend monomolekulare, wasserlösliche Verbindungen. Für diese Umsetzung kommen z. B. Äthylenimin oder seine C-Alkylsubstitutionsprodukte, wie C-Butyläthylenimin, in Betracht. Unter der Bezeichnung »am Kohlenstoffatom alkyliertes Derivat« des Äthylenimins ist auch Spirocyclohexanäthylenimin zu verstehen. Geeignete olefinische Epoxyde sind z. B. Butadienmonoxyd und Isoprenmonoxyd. Als Lösungsmittel ist z. B. Wasser verwendbar, das am Ende der Umsetzung abdestilliert werden kann. Das zurückbleibende Umsetzungsprodukt kann von den durch Nebenreaktion entstandenen höhermolekularen Anlagerungsverbindungen durch Vakuumdestillation abgetrennt werden.

Es ist bekannt, daß man die Eigenschaften der Umsetzungsprodukte von Äthylenimin oder seiner Polymerisate mit reaktionsfähiges Halogen enthaltenden organischen Verbindungen, mit organischen Säuren oder deren Abkömmlingen durch weitere Umsetzung mit gesättigten Alkylenoxyden verbessern kann. Ebenfalls ist es bekannt, daß man, ausgehend von Äthylenimin oder seinen Polymerisaten, einander gleichwertige stickstoffhaltige Kondensationsprodukte durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit gesättigten Alkylenoxyden erhält.

Die nach dieser Erfindung erhaltenen Verbindungen beschleunigen die Vulkanisation des Kautschuks. Einige von ihnen wirken cytostatisch und übertreffen dabei die bisher bekannten und therapeutisch verwendeten Cytostatika in vieler Hinsicht.

Im Gegensatz zu beispielsweise 1,4-Dimethylsulfonoxybutan, 6-Mercaptopurin und 2, 5-Diäthyleniminobenzochinon sind sie in Wasser unbeschränkt löslich und daher therapeutisch besonders leicht anwendbar. Sie können z. B. parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan) und perkutan verabreicht oder aber in Tropfenform der Trinkflüssigkeit zugesetzt und dadurch peroral zugeführt werden. Es besteht auch die Möglichkeit, sie in gleicher Weise in anderen Lösungsmitteln zu verabreichen oder sie zusammen mit geeigneten Trägerstoffen zu Pillen, Zäpfchen und Pasten zu verarbeiten. Ein besonderer Vorzug der neuen Verbindungen ist, daß sie in Form der verdünnten Lösungen versprüht und dadurch eingeatmet werden können. Auf diese Weise können sie z. B. bei Lungentumoren direkt auf das erkrankte Gewebe ein-

Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Anlagerungsverbindungen

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik
Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Dr. Karl Vierling, Heidelberg, Dr. med. Heinz Oettel und Dr. med. Gertrud Wilhelm, Ludwigshafen/Rhein,

sind als Erfinder genannt worden

wirken. Das gleiche gilt auch für Spülungen von inneren Organen, z. B. bei Blasen-, Mastdarm- oder Gebärmuttertumoren.

Auch hinsichtlich ihrer Haltbarkeit bieten die neuen Verbindungen Vorzüge, da z. B. Hexamethylolmelamin und 2, 4, 6-Triäthylenimino-l, 3, 5-triazin bei längerem Stehen zum Teil oder vollständig in einen höhermolekularen Zustand übergehen. Dagegen ist z. B. die nach Beispiel 1 hergestellte Verbindung in unverdünntem Zustand in geschlossenen Gefäßen ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen praktisch unbeschränkt lange haltbar.

Besonders bemerkenswert ist die vorzügliche wachstumshemmende Wirkung der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen auf Tiertumoren, und zwar in gut verträglichen Mengen, die keine oder keine wesentliche Gewichtsabnahme der Tiere herbeiführen. Dies zeigen die im folgenden wiedergegebenen Untersuchungsbefunde an sieben bekannten Impftumoren von Maus und Ratte (Ehrlichscher Mäuseascitestumor, Sarkom 37 und Crockersarkom der Maus, Walkertumor 256 der Ratte, Benzpyrensarkom, Methylcholanthrensarkom und Yoshida-Ascitestumor der Ratte).

Ratten mit dem Yoshida-Ascitestumor konnten z. B.

durch fünfmalige Behandlung mit je 10 mg je kg des nach Beispiel 1 hergestellten Äthyleniminooxybutens völlig geheilt werden. Alle Tiere lebten noch ^χ/₄ Jahr nach der Tumorübertragung und zeigten keinerlei Ascites oder festes Tumorgewebe, während die zehn nicht behandelten Kontrolltiere innerhalb von durchschnittlich 12 Tagen an ihrer Tumorerkrankung starben und bei der Sektion neben festem Tumorgewebe eine durchschnittliche Ascitesmenge von 11,9 g aufwiesen.

Die Versuchsergebnisse an den übrigen Tiertumoren zeigen die Tabellen 1 bis 6.

Tabelle 7 gibt einen Überblick über die mit völlig gleichartiger Versuchsanordnung gewonnenen Ergebnisse der Prüfung mehrerer Vergleichsverbindungen, die bereits seit langem als Cytostatika angewandt werden.

609 840/405

Aus dieser Übersicht ergibt sich, daß im, Gegensatz zu den neuen Verbindungen keine der geprüften bekannten Vergleichsverbindungen an allen Tiertumoren wirksam ist. Als wirksam wurden hierbei nur Verbindungen bezeichnet, die in verträglichen Mengen bei Ascitestumoren zu einer statistisch gesicherten Verlängerung der Lebensdauer oder Herabsetzung der Ascitesmenge, bei festen Tumoren zu einer statistisch bemerkenswerten Herabsetzung des Tumorgewichtes der behandelten gegenüber den Kontrolltieren führten. Am Methylcholanthrensarkom der Ratte wirkt sogar nur eine, am Benzpyrensarkom keine der bekannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen führen außerdem im Tierversuch bei mehreren Verabreichungsarten zu einer starken Senkung der Leukozytenzahl, ohne daß hierbei das rote Blutbild beeinflußt wird, so daß sie auch bei leukämischen Erkrankungen verwendet werden können.

Tabelle Untersuchungen am Sarkom 37 der Maus Versuchsgruppe

Kontrollgruppe

35

a) Dosis: 5 mal 5 mg j e kg intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht 0,20 g 1,28 g

Änderung des Körpergewichts + 0,3 g +1,Ig

Vorzeitig gestorbene Tiere.. 0 von 10 0 von Tumorhemmung 84 %

b) Dosis: 5 mal 10 mg je kg

intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht 0,18 g 1,38 g

Änderung des Körpergewichts + 0,6 g +2,0

Vorzeitig gestorbene Tiere.. 0 von 10 0 von

Tumorhemmung 87 %

c) Dosis: 5 mal 5 mg je kg intraperitoneal
Durchschnittliches Tumorgewicht 0,21g 0,52 g

Änderung des Körpergewichts +1,5 g +1,6 g

Vorzeitig gestorbene Tiere.. 0 von 10 0 von Tumorhemmung 60 %

a) Verbindung nach Beispiel 1

b) Verbindung nach Beispiel 4

c) Verbindung nach Beispiel 2

Tabelle Untersuchungen am Crockersarkom 180 der Maus

Versuchsgruppe

Kontrollgruppe

a) Änderung des Körper

gewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere.. Tumorhemmung

b) Dosis: 5 mal 25 mg je kg intraperitoneal

- Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere..

Tumorhemmung

Dosis: 5 mal 10 mg je kg

intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitiggestorbene Tiere ..

Tumorhemmung

c) Dosis: 5 mal 25 mg je kg intraperitoneal
Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung desKörpergewichts Vorzeitig gestorbene Tiere.. Tumorhemmung

a) Verbindung nach Beispiel 1

b) Verbindung nach Beispiel 4

c) Verbindung nach Beispiel 2

+ 1,2 g 0 von 83%

0,09 g

-1,9 g 0 von

91%

0,33 g

+ 0,4 g 0 von 72%

0,94 g -0,8 g 1 von 50%

+ 0,7 g 0 von

1,02 g

+ 0,3 g 0 von

1,16 g

— 0,6 g 0 von

1,88 g — 0,2 g 0 von

Tabelle Untersuchungen am Ehrlichschen Mäuseascitestumor

	45	d)	50	Dosis	Tier	Durch	Durch
40 Pro			mg je kg	zahl	schnittliche	schnittliche
dutt		intra		Lebensdauer	Ascitesmenge
		peritoneal	10	(Tage)	(g)
a)	Kontrolle	10	12,9	8,8
5 X 7,5	9	14,1	3,5
Kontrolle	10	13,4	8,3
5 X 10	10	20,5	3,0
5x5	10	19,5	6,2
Kontrolle	9	13,3	9,2
5 X 20	10	22,8	6,3
5 X 10	15,7	6,1

a) Dosis: 5 mal 7,5 mg je kg intraperitoneal

Durchschnitthches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere..

Tumorhemmung

Dosis: 5 mal 5 mg je kg intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht

Versuchsgruppe

0,03 g

— 1,8 g 0 von 98%

0,30 g

Kontrollgruppe

55

60

a) Verbindung nach Beispiel 1

c) Verbindung nach Beispiel 2

d) Verbindung nach Beispiel 6

Tabelle 4 Untersuchungen am Walkertumor 256 der Ratte

1,35 g

j- 2,2 g a) Dosis: 10 mal 7,5 mg je kg

von 10 65 intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

1,78 g 7° Vorzeitig gestorbene Tiere..

Versuchsgruppe

0,8 g

f 13,0 g 1 von

Kontrollgruppe

46,9 g

+ 41,6 g 2 von

a) Tumorhemmung

Dosis: 10 mal 25 mg je kg peroral

Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere..

Tumorhemmung

c) Dosis: 10 mal 10 mg je kg intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere..

Tumorhemmung

a) Verbindung nach Beispiel 1 c) Verbindung nach Beispiel 2

Versuchsgruppe

98%

0,0 g

+ 6,0 g 0 von 100 %

2,7 g

f 10,6 g 0 von 93%

Kontrollgruppe

28,0 g

+ 39,6 g 0 von

40,8 g

+ 51,8 g 2 von

Tabelle Untersuchungen am Benzpyrensarkom der Ratte

a) Vorzeitig gestorbene Tiere..

Tumorhemmung

b) Dosis: 40 mg je kg je Tag intraperitoneal
Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere.. Tumorhemmung

a) Verbindung nach. Beispiel 1

b) Verbindung nach Beispiel 4

lo

Versuchsgruppe

0 von 73%

18,6 g

+ 26,6 g 0 von 53%

Kontrollgruppe

0 von

39,3 g

+ 52,6 g 0 von

20

Tabelle Untersuchungen am Methylcholanthrensarkom der Ratte

a) Dosis: 15 mg je kg je Tag intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Versuchsgruppe

11,6 g 11,2 g

KontroH-gruppe

a) Dosis: 10 mal 10 mg je kg

intraperitoneal

Durchschnittliches Tumorgewicht

Änderung des Körpergewichts

Vorzeitig gestorbene Tiere.. 43,6 g Tumorhemmung

55,4 g 35 a) Verbindung nach Beispiel 1

Versuchsgruppe

15,7 g

f 10,6 g 0 von 53%

Kontiollgruppe

33,7 g

+ 30,4 g 0 von

Tabelle 7
Ergebnisse

Vergleichsprodukte Feste Tumoren

Sarkom
37

(Maus) Sarkom
180

(Maus)

Walker-Tumor

(Ratte)

Benzpyren sarkom

(Ratte)

Methylcholan- thrensarkom

(Ratte)

Ascitestumoren

nach Ehrlich Yoshida

(Maus) I (Ratte)

Colchicin

Desacetyl-methyl-colchicin

Äthylurethan

1, 4-Bismethyl-sulfonoxybutan

6-Mercaptopurin

Trichlor-triäthylaminchlorhydrat

2, 4, 6-Triäthylenimino-l, 3, 5-triazin

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Ge- 6o Druck und darauf bei 60 bis 63° und 3 mm Druck das ■wichtsteile. Äthyleniminooxybuten der mutmaßlichen Formel

Beispiel 1

= CH-CH-CH₅-N:

OH

'CH₂

Zu der Lösung von 1 Mol Butadienmonoxyd in ¹I₂ Mol Wasser wird unter Rühren die Lösung von 2 Mol Äthylenimin in ¹Z₂ Mol Wasser innerhalb von 1 Stunde getropft, wobei man das Reaktionsgemisch durch Kühlung auf

unterhalb 25° hält. Nach weiterem sechsstündigem als leicht bewegliche Flüssigkeit abdestilliert. Seine Stehen wird das Wasser der Mischung bei gewöhnlichem 70 Jodzahl, durch Hydrierung ermittelt, beträgt 269 bei

Verwendung eines Platinkatalysators, sie beträgt 211 bei Verwendung eines Palladiumkatalysators. In Anwesenheit von Borfluorid polymerisiert sich die Verbindung unter Temperaturanstieg zu einem zähen Harz.

Beispiel 2

Zu 175 Teilen Butadienmonoxyd läßt man 210 Teile Äthylenimin tropfen. Nach einigen Minuten beginnt

OH

unter Selbsterwärmung die Umsetzung. Man kühlt die Mischung so, daß die Temperatur 30° nicht übersteigt. Nach mehrstündigem Stehen werden 160 Teile des Reaktionsproduktes im Vakuum abdestilliert. Bei 160 bis 165° und 2 mm Druck lassen sich noch 40 Teile eines dimeren und bei 210 bis 220° 15 Teile eines vermutlich trimeren Nebenproduktes abdestillieren. Der dimeren Verbindung kann die Formel

,CH₂

zukommen.

HC = CH — CH-CH₂-N;

H₂C-CH₂-CH-CH₂-N; OH CH₂
CH₂

Beispiel 3

Zu 35 Teilen Butadienmonoxyd in 10 Teilen Wasser läßt man 50 Teile C-Butyläthylenimin innerhalb 1 Stunde tropfen und erwärmt noch 6 Stunden auf dem Wasserbad. Durch Destillieren der Mischung bei 140 bis 150° und 3 mm Druck erhält man 30 Teile einer Verbindung der mutmaßlichen Zusammensetzung

H₂C = CH — CH — CH₂- N; OH , GH — Cxi«— Gxio— GJtIo— CiL

Beispiel 4

30 Teile Butadienmonoxyd und 30 Teile C-Methyläthylenimin werden unter Rühren zusammengegeben. Nach 12 Stunden erwärmt man das Gemisch einige Stunden auf 60° und destilliert nach dem Entfernen der nicht umgesetzten Bestandteile das entstandene C-Methyläthyleniminooxybuten bei Kp._x = 58 bis 60° ab. Man erhält 30 Teile der wasserlöslichen Verbindung.

Beispiel 5

Zu 11 Teilen Cyclohexadien-(1, 3)-monoxyd (hergestellt nach der Methode von Pummerer und Reindel, Berichte der dtsch. ehem. Gesellschaft, Bd. 66, 1933, S. 335) werden 20 Teile Äthylenimin und 4 Teile Wasser gegeben. Nach dreitägigem Stehen der Mischung bei Zimmertemperatur destilliert man nach dem Entfernen der nicht umgesetzten Bestandteile das entstandene Äthyleniminooxycyclohexen bei Kp.₀₎₃ = 95 bis 98° ab. Man erhält 10 Teile der wasserlöslichen Verbindung.

Beispiel 6

Zu 10 Teilen Isoprenmonoxyd gibt man unter Rühren 11 Teile Äthylenimin und 5 Teile Wasser, wobei man das Reaktionsgemisch durch Kühlen auf unterhalb 35° hält. Nach mehrstündigem Stehen der Mischung destilliert man die nicht umgesetzten Bestandteile und danach bei Kp.₀,₂ = 40 bis 43° 8 Teile des wasserlöslichen Äthyleniminooxyisopentens ab.

Beispiel 7

Zu 18 Teilen l-Vinylcyclohexen-(l)-monoepoxyd-(l, 2) (hergestellt nach der Methode von Pummerer und Reindel, Berichte der dtsch. ehem. Gesellschaft, Bd. 66, 1933, S. 335) gibt man unter Rühren 3 Teile Wasser und 13 Teile Äthylenimin. Man erwärmt die Mischung 10 Stunden auf 50° und destilliert die nicht umgesetzten Bestandteile und danach bei Kp.₀,₂ = 82° 11 Teile des wasserlöslichen Vinyläthylenirninooxycyclohexans ab.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Anlagerungsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthylenimin oder seine am Kohlenstoff alkylierten Abkömmlinge mit ungesättigten Epoxyverbindungen, die sich von konjugierten Diolefmen ableiten, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 651797, 714 585; britische Patentschrift Nr. 466 344; Arzneimittelforschung, Bd. 4, 1954, S. 691 bis 703.

© 609 840/405 3.57